CN1285866A - 用二(双胍)和聚合双胍对接触镜片进行消毒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了眼科上安全的用于接触镜片的水溶液形式的消毒溶液,该溶液包含一种双胍聚合物和一种二(双胍)的组合,以及使用该组合物用于消毒和保存接触镜片、尤其是软性接触镜片的方法。与传统的用于接触镜片的消毒产品相比,本发明可用于配制具更多便利和/或好处的产品,并能够提供更广谱、更有效和更快的整体杀菌活性。
Description
发明领域
本发明涉及处理接触镜片的新型及改进的溶液以及用这种溶液处理接触镜片的方法。尤其是,本发明涉及包含两种消毒剂,即二(双胍)和聚合双胍的新型组合的消毒体系。
发明背景
通常,广泛使用的接触镜片归入三类:(1)硬性(hard)镜片,由丙烯酸酯聚合所得到的材料,如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)所形成,(2)刚硬可透气性(rigid gas permeable,RGP)镜片,由硅氧烷丙烯酸酯和氟硅氧烷甲基丙烯酸酯所形成,以及(3)凝胶、水凝胶或软性类镜片,由聚合的亲水性或疏水性单体,如甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)所制成。刚性丙烯酸型接触镜片的特征在于低的水蒸气扩散常数、耐光、氧和水解的作用,以及仅吸收少量水性液体。由于硬性接触镜片的耐久性,加之其具有不吸收相当量水的倾向,对合适的消毒剂、清洁剂或其他镜片护理化合物的选择相对而言就并不关键。
然而,不同于硬性镜片,软性类接触镜片具有结合和浓缩相当大量的流体、环境中的污染物、水中的杂质以及镜片护理溶液中的杀菌剂和其他活性成分的倾向。在很多情况下,当使用得当时,镜片护理溶液中低含量的成分,并不导致对眼组织的刺激。然而,尤其是由于蛋白沉积物其本身对软性镜片材料的结合作用,一些消毒剂和防腐剂倾向于在镜片表面积累,并可能浓缩到潜在的有害水平,以至于当被释放时,可能引起角膜发炎和对其他眼组织产生刺激。
已发现一些抗细菌剂与接触镜片更为相容,并显示较少与镜片表面结合。在一种情况下,已发现双氯苯双胍己烷(chlorhexidine),一种双胍,与软性镜片材料的结合要比苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)小7倍。然而,如果在镜片上存在蛋白的含油泪膜沉积物,将使双氯苯双胍己烷在镜片上的吸附量为清洁镜片的2倍。美国专利4,354,952公开了含有双氯苯双胍己烷或其盐的非常稀的消毒和清洁溶液,其中还有一定量的两性或非离子型表面活性剂。发现这些溶液降低了在亲水性软性接触镜片上双氯苯双胍己烷的结合量。尽管由该发明获得了结合量的降低,但是,使用双氯苯双胍己烷确实导致了这样的折衷方案。当使用这些两性表面活性剂时,双氯苯双胍己烷的杀菌活性可能被降低。而且,据报导,如果不以合适的比例使用,除非还使用非离子型表面活性剂,否则表面活性剂和消毒剂会发生沉淀。
英国专利1,432,345公开了含有聚合双胍和一种混合磷酸盐缓冲剂的接触镜片消毒用组合物。然而,作为由该专利公开的组合物,具有17%或更高的角膜玷污值(comeal staining value),远高于患者所能接受的量。
授予Ogunbiyi等人的美国专利4,758,595公开了一种接触镜片溶液,当与硼酸盐缓冲剂组合时,具有增强的效果,所述的溶液中含有聚氨丙基双胍(PAPB),也已知为聚六亚甲基双胍(PHMB)。当用于软性类接触镜片时,将其与低毒性联系起来,这些消毒和防腐溶液对于其在低浓度下的广谱杀细菌和杀真菌活性而言是尤其值得注意的。
授予Raheja等人的美国专利5,453,435公开了一种防腐体系,该体系包含双氯苯双胍己烷和聚六亚甲基双胍的组合。已发现,该用于刚硬透气性镜片的市售产品中的防腐体系显示改进的效率和低的眼刺激性的组合。
含有PHMB和硼酸盐的组合物己在各种产品中被商业化,但用于软性接触镜片时,其量为约1ppm或更低。通常,要求提供可杀灭细菌的尽可能低的含量,同时保持所需的消毒功效水平,以为安全性和舒适性提供一个宽的余量。
一些最常见的对镜片进行消毒的产品是多用途溶液,可用来对接触镜片进行清洁、消毒和湿润,然后直接***(置于眼内)而不必冲洗。很显然,能够使用用于接触镜片护理的单一溶液是有优势的。然而,这种溶液尤其必须对眼睛是温和的,因为,正如前面所述的,当将镜片***眼睛时,这种溶液中的一些将保留镜片之上,并与眼睛接触。
采用常规的接触镜片清洁剂或消毒剂,包括多用途溶液,在处理接触镜片过程中,镜片配戴者通常需要用手指或者是手工地搓揉接触镜片(典型地是在手指和手掌之间或在手指之间)。日常“搓揉”接触镜片的必要性延长了日常护理接触镜片的时间并且增加了为此所作出的努力。许多接触镜片配戴者不愿按此规程操作,或者认为这样作过于不便。一些配戴者可能疏忽了适当的“搓揉”规程,这将导致接触镜片不舒适或者其他问题。有时,如果搓揉得过于用力,尤其是初戴镜片者有这种倾向,可能损坏镜片。当镜片的更换不能马上得到时,这会成为问题。
有资格成为“化学消毒溶液(Chemical Disinfecting Solution)”的接触镜片溶液不需要搓揉来满足生物杀伤性能的标准(用于杀灭代表性的细菌和真菌),该标准是由美国食品和药品管理局(FDA)在1997年5月1日为接触镜片护理产品制定的销售前通告(510k)指导文件。相反,接触镜片溶液,称之为“化学消毒体系(ChemicalDisinfecting System)”,尚无资格成为化学消毒溶液,仍然需要搓揉规程来通过生物杀伤性能标准。在传统上,多用途溶液(用于消毒和湿润或者用于消毒、清洁和湿润)已有资格成为化学消毒体系,但无资格成为化学消毒溶液。
化学消毒溶液一般要求比化学消毒体系具有更有效或更强的消毒剂。然而,溶液的这种更强的细菌杀灭效能更有可能显示出毒性或对镜片配戴者的舒适性有负面影响。例如,用于其他方面的许多非常有效的细菌杀灭剂,如漱口药、化妆品或香波等,虽说用在这些产品中是足够安全的,但对眼科上使用毒性太大,尤其是用于软性镜片时,这是因为上述的软性镜片有结合化学物质的倾向性以及对眼组织的刺激性。类似地,在用于软性接触镜片的溶液中,这些细菌杀灭剂的浓度可能必须在其他产品中使用的或者是用于其他类型的镜片的溶液中的浓度范围的低限内,尤其是在将接触镜片***眼睛之前不将该溶液从接触镜片上冲洗除去时更应如此。
因此,要求获得一种接触镜片溶液,同时提供(1)提高的生物杀伤活性的水平和/或更宽的生物杀灭谱,以及(2)对眼组织的低量级毒性,使得在该溶液被用来处理接触镜片之后,镜片可以被置于眼内,而不必洗去镜片上的溶液。而仍然具有挑战性的,是还要求获得一种化学消毒溶液,这种溶液用于软性接触镜片,并且允许在用该溶液浸泡和/或冲洗和再湿润后被直接置于眼内。这种产品将提供提升的功效,导致对镜片配戴者更多的保护,以抵御微生物引起的感染,同时,提供最大的方便。最后,要求这种消毒溶液的生物杀灭功效足够高,以对接触镜片就细菌和真菌而言,无论如何,在接触镜片的配戴者没有用该接触镜片溶液进行包含机械性搓揉等的规程时,最终都能获得有效的消毒、或者至少不是固有的无效的消毒。
发明概述
本发明涉及用于接触镜片的眼科上安全的消毒溶液,其包含(a)约0.10至约4.0 ppm的二盐酸盐形式的二(双胍),或对应浓度的游离碱形式的相同的二(双胍)或不同的水溶性盐,该二(双胍)具有如下通式:或其水溶性盐的形式,其中,R1和R2独立地选自由分支的或不分支的烷基、烷氧烷基或烷基硫化物基团组成的组,且n为4至16;以及(b)约0.1至约3.0 ppm的聚合双胍,具有如下通式其中,Z是有机二价桥基,在整个聚合物中可以相同或不同,n的平均值至少为3,且X1和X2独立地选自-NH2和
的组;
(c)有效量的缓冲剂;以及
(d)其量至少约为80wt%的水。
优选地,本发明的组合物还包含一种或多种表面活性剂。在本发明的一个实施方案中,该表面活性剂为中性的或非离子型表面活性剂。
本发明还涉及一种对接触镜片进行消毒、或者清洁和消毒的方法,包括将镜片浸泡在上述的水溶液中一段给定的时间,然后直接将该经处理的镜片置于配戴着眼内。在该方法的一个实施方案中,不需要用该溶液对接触镜片进行搓揉来达成必要的消毒作用。
附图的简要说明
图1为生物杀伤功效的柱状图,显示15分钟后,含有两种消毒剂,即二(双胍)和双胍聚合物的组合的溶液的生物杀伤功效与每一种消毒剂的单独溶液的生物杀伤功效的理论和的比较。相对于理论和的增加的组合功效是这种组合之最佳协同作用的量度。尤其是,图1显示了对于白色念珠菌(C.albicans)微生物在暴露于其中15分钟之后,与双胍啶和PHMB的实际对数下降相比的理论对数下降。
图2为生物杀伤功效的柱状图,显示30分钟后,含有二(双胍)和双胍聚合物之组合的溶液的生物杀伤功效与每一种消毒剂的单独溶液的生物杀伤功效的理论和的比较。尤其是图2显示了对于白色念珠菌(C.albicans)微生物在暴露于其中30分钟之后,与双胍啶和PHMB的实际对数下降相比的理论对数下降
发明的详细描述
正如上面所描述的,本发明涉及一种水溶液形式的包含组合使用的双胍聚合物与二(双胍)的组合物,以及使用该组合物用来消毒和/或保存接触镜片、尤其是软性接触镜片的方法。其最佳协同作用在提供提高的功效的同时提供了最大的方便,因此,较之于常规的用于接触镜片的消毒产品,提供了更好的保护,而不致于受到微生物的侵害。基于常用于测试的代表性的细菌和真菌,按本发明的溶液在整个微生物的范围内提供了更广谱、更有效和更快的整体杀菌活性。尤其是,本发明的消毒溶液在低浓度时对于包括但不限于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿铜假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、白色念珠菌(Candidaalbicans)和腐皮镰孢菌(Fusarium solani)的广谱微生物是有效的。
消毒溶液通常被定义为含有一种或多种活性组分(例如,杀菌剂和/或防腐剂)的接触镜片护理产品,所述的活性组分具有足够的浓度以在所建议的最短浸泡时间内杀灭在接触镜片表面上的有害微生物。所建议的最短浸泡时间是包括在用于该消毒溶液的包装说明书中的。术语“消毒溶液”不排除该溶液也被用作保存溶液(preservingsolution)使用的可能性,或者该消毒溶液还可用于其他用途,如日常清洁、冲洗和存放接触镜片的可能性,而视具体的配方而定。本发明的溶液,和其容器或瓶以及包装,包括按照特定规程使用的说明书结合起来,可以被认为是新的和改进的用于接触镜片护理的试剂盒、包装或者***。
术语“软性镜片”是指具有一定比例的亲水性重复单元,从而使得在使用过程中镜片的含水量至少为20wt%的镜片。在此使用的术语“软性接触镜片”一般是指在较小的作用力下易于弯曲的那些接触镜片。典型地,软性接触镜片是由具有特定比例的衍生自甲基丙烯酸羟乙酯和/或其他亲水性单体、典型的与一种交联剂交联的重复单元的聚合物的配方制造的。但是,较新的软性镜片是由高-Dk含硅氧烷材料制造的。
对于接触镜片溶液而言,术语“眼科上安全”是指用该溶液处理的接触镜片,不需冲洗,对于直接置于眼内一般是安全的,即,该溶液对于日常的经由被该溶液湿润的接触镜片而与眼睛的接触是安全的并且是舒适的。眼科上安全的溶液具有与眼睛相容的张力(tonicity)和pH,并包含一些材料,这些材料的量按照ISO标准和美国FDA(食品和药品管理局)的规定而言是非毒性的。
可用于对软性接触镜片进行清洁、化学消毒、存放和冲洗的溶液在此被称之为“多用途溶液”。多用途溶液不排除这样一种可能性,即一些配戴者,例如,那些对化学消毒剂或其他化学试剂特别敏感的配戴者可能宁可在将接触镜片***眼睛之前用另一种溶液,例如,灭菌盐水溶液,冲洗或湿润接触镜片。术语“多用途溶液”也不排除不是基于每日的周期性清洁剂或者说是典型地基于每周的补充清洁剂的使用以除去蛋白质,如酶清洁剂。术语“清洁”是指溶液含有一种或多种清洁剂,所述的清洁剂具有足够的浓度以松开或者除去松散保持的镜片沉积物和接触镜片表面上的其他污染物,尤其是当结合用手指操作(如用溶液手工搓揉镜片)或者结合辅助设备,来搅动与镜片接触的溶液,如一种机械清洁辅助设备时使用。含表面活性剂溶液的临界胶束浓度是评价其清洁效率的一种方式。
术语“有效的多用途溶液”近似地是指可用于日常的化学消毒、存放和冲洗接触镜片的溶液,该溶液不要求清洁接触镜片,但该溶液仍然排除了对任何用于日常清洁的其他溶液的需要,也即,不需要每天都将其他溶液与本发明的溶液联合起来或结合起来使用。虽然这些溶液也包含其本身能在一定程度上松脱或阻止镜片沉积物的表面活性剂或其他试剂,但这些溶液不必能够清洁接触镜片。因此,有效的多用途溶液仅用于有限使用时间的镜片,如即弃型或者经常替换型镜片。
常规地,市场上的多用途溶液需要包括接触镜片与多用途溶液机械搓揉的规程,以提供所需的消毒。这种规程是政府管理机关(如FDA或美国食品和药品管理局)对无资格成为化学消毒溶液的化学消毒体系所要求的。本发明的一个优点是有可能配制出一种产品,一方面,在作为消毒剂和湿润剂使用时足够温和,另一方面,能够满足美国FDA制定的用于接触镜片护理产品的化学消毒溶液的生物杀伤性能标准(1997年5月1日),该标准不包括镜片搓揉的规程(即使该搓揉能提供进一步提高的微生物去除效果)。换言之,可选择性地配制按本发明的组合物来满足FDA或用于接触镜片消毒产品的ISO独立程序(ISO Stand-Alone Procedure)的要求。因此,有可能使这种配制品让患者较传统的消毒或消毒和清洁产品有更多的遵从并使之被更为广泛的接受。
已注意到,双胍聚合物和二(双胍)的组合提供了增强的功效,同时又不刺激眼睛或使眼睛感觉不适,这在接触镜片护理领域中永远是重要的,并且是具挑战性的。因此,以期通过双胍聚合物本身用量的提高来达到与这种组合相同的功效会对眼睛产生愈加严重的刺激。尤其是,已经发现,通过提高双胍聚合物的量本身来达到对于化学消毒溶液必须的消毒作用将会对眼睛产生不可接受的刺激。即使当使用本发明的溶液时推荐了搓揉规程,增强的生物杀伤活性会导致更好的保护而防止感染,尤其是在如果通过接触镜片的配戴者所进行的搓揉不充分或者因为忽视了或轻视了产品说明书而没有进行搓揉时更是如此。
按照本发明,用于本发明溶液的二(双胍)杀菌剂包括具有如下通式的化合物和它们的水溶性盐:其中,R1和R2独立地选自(即相同或不同)由具有4-12个、优选6-10个碳的分支或不分支的烷基,具有4-12个、优选6-10个碳原子的烷氧烷基(如醚)或烷基硫化物(如硫醚或二烷基硫化物),或者具有5-12个、优选7-10个碳原子的环烷基或环烷基-烷基组成的组;且n为4至16,优选6至10。环烷基或环烷基-烷基中的术语“环烷基”是指未取代的或取代的环烷基,其取代基是一个或多个具有1-6个碳原子的烷基、烷氧基(-OR)、或者烷基硫代(-SR)基。
在本发明的消毒溶液中,基于整个水溶液,通式(Ⅰ)的双胍的总量合适地为0.1-4.0 ppm,优选为1.0-3.0 ppm。更优选地,该二(双胍)的用量为1.5-2.5 ppm,最优选为约2.0 ppm。溶液中该二(双胍)的浓度与其杀菌效率直接相关。术语“ppm”指“百万分之一”,1.0 ppm对应于0.0001wt%。它基于组合物的总重量,在这里,是指该消毒水溶液的总重量。
在本申请中,按本发明的溶液中的二(双胍)或其他组分的量指的是配制的和在制备溶液时加入到该溶液中的量。超期(如,超过18个保存期)时,溶液中二(双胍)的分析量将有些下降。
优选地,该二(双胍)化合物为具有上述通式(Ⅰ)的化合物,其中,R1和R2独立地选自由分支的或不分支的烷基、烷氧烷基(即醚)或烷基硫化物(硫醚)基团所组成的组,且n为5-7。
上述通式(Ⅰ)中的R1和R2可以是,例如,正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、辛基、2-乙基己基、十二烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基或环己基甲基。优选的是2-乙基己基(双胍啶)、1,5-二甲基己基、1-甲基己基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、环己基甲基、2-降冰片基(norbomyl)、丙氧基辛基和丙氧基丁基。
本发明的加酸盐可以由无机或有机酸衍生得到。在最常见的情况下,优选这些盐由易溶于水的、并且提供适合于人类使用的阴离子(例如药物学上可接受的阴离子)的酸衍生得到。这些酸的实例是氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、D-葡糖酸、2-吡咯烷基(pyrrolidino)-5-羧酸、甲磺酸、碳酸、乳酸和谷氨酸。氢氯酸盐是优选的。
通式(Ⅰ)的二(双胍)具有相对疏水的端基。优选地,该化合物的log P为5-10,更优选为6-8,其中,P是游离碱的分配系数,使用如下公式,其中,C是二(双胍)在各相中的摩尔浓度,α是二(双胍)的离子化度:为了获得二(双胍)的分配系数,将该化合物在室温(26℃)下缓慢摇动后分配在用辛醇饱和的0.05M磷酸盐缓冲剂(pH11)和用磷酸缓冲剂饱和的辛醇之间。选择这两相的体积比和样品量,使得在分配后,用1-cm样品池及缓冲溶液作空白,缓冲层样品吸光度在0.2-0.9之间。通过在固定pH下操作,已知或计算pKa,P值可用上述公式计算。参见,Warner,V.和Lynch,D.,在J.Med.Chem,1979,VoL.22,No.4,在359,365页中的“双胍,Carbamidates和二双胍作为葡萄球菌突变体No.6715的抑制剂的定量构效关系(QuantitativeStructure-Activity Relationships for Biguanides,Carbamidates,andBisbiguanides as Inhibitors of Streptococcus mutans No.6715)”;和Albert和Serjeant,E.的“确定离子化和稳定常数(Determination ofIonization and Stability Constants)”,Bulter和Tanner有限公司,英国伦敦,1962,两篇文献在此均引入本文作为参考。
本发明的尤其优选的二(双胍)化合物是2-(癸基硫代甲基)-戊烷-1,5-二(5-异丙基双胍),2-(癸基硫代-甲基)戊烷-1,5-二(5,5-二乙基双胍),和己烷-1,6-(2-乙基己基双胍),后者也已知为双胍啶(alexidine)或1,1’-六亚甲基二(5-(2-乙基己基)-双胍)二盐酸盐。其他优选的二(双胍)包括1,1’-六亚甲基二(5-庚基-双胍)二盐酸盐,1,1’-六亚甲基二(5-辛基-双胍)二盐酸盐和1,1’-六亚甲基二(5-己基-双胍)二盐酸盐。
通式(Ⅰ)的双胍化合物可以通过如下通式的二氰胍与一种加酸盐形式的胺R1NH2,或者两种不同的胺R1NH2和R2NH2在100-170℃的温度下反应制备,其中,R1和R2具有与上述相同的意义,A是具有所需碳原子数的亚烷基。优选的胺盐是盐酸盐。大多数的二胺可以从各种商业途径购得。
将反应物一起加热直至反应完全。反应温度越高,反应进行得越快,但如果热稳定性会出问题的话,反应应当在较低的温度下进行较长的时间。在没有溶剂时,最方便的,是将反应物熔融在一起,但如果需要,可以使用如DMSO、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、硝基苯、环丁砜(sulpholane)、异丙醇、正丁醇、乙二醇二甲醚或水的惰性溶剂,或使用这些溶剂的混合物。
通式(Ⅵ)的二氰胍可以由已知的起始材料制备,如六亚甲基二腈,它被例如用氢和Raney镍或用硼烷在二甲基硫醚中还原成相应的二胺(Ⅷ),且,该加酸盐形式的二胺,方便地为二盐酸盐,与二氰胺钠或其他合适的盐反应,形成所需的起始材料(Ⅵ),按如下所示。 其中,M是钠,钾,锌或其他合适的盐。钠盐可以从商业途径获得。
合适的二胺的盐是,例如,二盐酸盐。将反应物一起加热直至反应完全。温度越高,反应进行得越快,但如果热稳定性有问题的话,反应应当在较低的温度下进行较长的时间。如果在这样的温度下可以形成熔融体,反应物可以在没有溶剂存在下方便地熔融在一起。如果不能,或者按另一种方式,将反应物在合适的惰性溶剂中一起加热,这些溶剂为例如上面曾提及的那些。本发明的加酸盐可以由方便的方法获得。
可以用作上述方法的起始原料的通式(Ⅸ)和(Ⅹ)的氰胍可以通过将在合适的惰性溶剂中,二氰胺钠与加酸盐(方便的为二盐酸盐)形式的合适的胺R1NH2或R2NH2反应获得。
例如,已知为双胍啶的二(双胍)可以通过如下的反应顺序获得。化合物(Ⅺ)是六亚甲基二胺二盐酸盐(MW 189,化合物(Ⅻ)是二氰胺钠,化合物ⅩⅢ是HMBDA,六亚甲基二(氰胍基),化合物(ⅩⅣ)是2-乙基-己胺盐酸盐(MW 165.7),化合物(ⅩⅤ)是双胍啶二盐酸盐,又名[1,6-二-(2-乙基己基双胍基]己烷二盐酸盐,也叫作己烷-1,6-二(2-乙基己基双胍)二盐酸盐。该化合物的分子量(MW)为581.7 g/mol,经验式C26H56N10-2HCl。化合物(ⅩⅤ)可以从各种商业途径获得,包括Sigma Chemical Co.(St.Louis,密苏里)。
合成本发明化合物的方法也公开在了欧洲专利申请公开No.0125 092(公开日14.11.84);Rose,F.L.和Swain,G.,“具有抗细菌活性的二双胍(Bisdiguanide Having Antibacterial Activity)”,J.Chem.Soc.p.4422-4425(1956);和Warner,Victor D.和Lynch,Donald,“双胍、Carbamimidates和双联胍作为葡萄球菌突变体No.6715抑制剂的定量构效关系(Quanfitafive Structure-Activity Relationships ofBisguanide,Carbamimidates,and Bidiguanides as Inhibitors ofStreptococcus Mutans No.6715)”,J.Med.Chem.,Vol.22,No.6,p.359-366(1979)中。
本发明的二(双胍)(通式Ⅰ)可以与一种或多种具有下列通式的聚合双胍和其水溶性盐组合使用:其中,Z是有机二价桥基,在整个聚合物中可以相同或不同,n的平均值至少为3,优选5到20,且X1和X2独立地选自-NH2和的组。
一个优选的水溶性聚合双胍的组将具有至少1,000的平均分子量,更优选1,000至50,000的平均分子量。这些游离碱的合适水溶性盐包括,但不限于盐酸盐、硼酸盐、醋酸盐、葡糖酸盐、磺酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
上面所公开的双胍和制备方法公开在文献中。例如,美国专利3,428,576描述了从二胺和其盐和二氰酰亚胺(dicyanimide)的二胺盐制备聚合双胍的方法。
在本发明中与二(双胍)组合使用的聚合双胍在其浓度低至0.00001 wt%(0.1ppm)时是有效的。还发现,通过将这种聚合双胍与上述通式(Ⅰ)的化合物组合使用,溶液的杀细菌活性得以增强,或其活性谱得以扩展。在本发明中,总的聚合双胍(不管是具体的盐的形式或者是否使用了游离碱)的有效量可以低至约0.000010 wt%(0.10 ppm),并高达约0.00030 wt%(3.0ppm),而不管是水溶性盐还是游离碱的形式。优选地,与上述通式(Ⅰ)化合物的总量组合的聚合双胍总量为约0.3到2.0 ppm,更优选约为0.4到1.0,最优选约0.5到0.8 ppm。
最优选的是聚合的六亚甲基双胍,可以其盐酸盐的形式从Zeneca(特拉华州Wilmington)以CosmocilTM CQ的商标购得。这样的聚合物和水溶性盐被称之为聚六亚甲基双胍(PHMB)或聚氨丙基双胍(PAPB)。在此使用的术语PHMB或PAPB是指包含一个或多个双胍,具有如下通式:其中,X1和X2如上所定义,n为1至500。
基于制备双胍的方式,落在上述通式内的主要化合物可能有不同的X1和X2基团,或者相同的基团,还有较少量的在此通式内的其他化合物。这些化合物是已知的,并且已在美国专利4,758,595和英国专利1,432,345中得以描述,在此,将这些专利引入本文作为参考。优选地,水溶性盐是n的平均值为2至15、最优选3至12的化合物。
可在本发明中使用选择性添加的消毒剂/杀菌剂组分,用来进一步加强、补充或扩展本发明的杀菌谱。这包括杀菌有效量的与该溶液相容并且不沉淀的杀菌剂,基于具体的消毒剂,其浓度范围在约0.000001至约0.5wt%,正如本领域的人员所能理解的那样。合适的补充杀菌剂包括,但不限于,硫柳汞(thimerosal),山梨酸,烷基三乙醇胺,苯基汞盐,季铵化合物和季化羟乙基纤维素(polyquatemium)共聚物,和其混合物。合适的盐在室温下溶于水,并达到至少0.5wt%的程度。这些盐包括葡糖酸盐、羟乙磺酸盐、(2-羟基乙磺酸盐)、甲酸盐、醋酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、单二乙醇酸盐(monodiglycollate)、甲磺酸盐、乳酸盐、异丁酸盐和葡庚糖酸盐。季铵化合物的代表性实例是含有正烷基二甲基苄基氯化铵的平衡混合物的组合物。用于眼科用途的季化羟乙基纤维素聚合物的一个实例包括Polyquatemium 1_(化学登记号75345-27-6),可以从Onyx公司购得。
本发明的溶液可选择性地含有至少一种表面活性剂。合适的表面活性剂可以是两性的、阳离子型的、阴离子型的、或者是非离子型的,其存在量(单独的或组合的)可以高达组合物或溶液的15%、优选高达5%(w/v)。优选的表面活性剂是两性或非离子型表面活性剂,使用时,其可赋予组合物以清洁和调理功能。表面活性剂应可以溶解在镜片护理溶液中,并且对眼组织没有刺激。许多非离子型表面活性剂包括一种或多种具有氧化烯烃(-O-R-)重复单元的链或聚合组份,其中R具有2-6个碳原子。优选的非离子型表面活性剂包括两种或更多种不同种类之氧化烯烃重复单元的嵌段聚合物,其中不同重复单元的比值决定了该表面活性剂的HLB。令人满意的非离子型表面活性剂包括脂肪酸如椰子酸(coconut)的聚乙二醇酯,聚山梨酯、高级烷烃(C12-C18)的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯醚。优选例子包括聚山梨酯20(以Tween_20的商品名得到)、聚氧乙烯(23)十二烷基醚(Brij_35)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj_52)、聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(Atlas_G 2612)。具体地由聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)加成乙二胺组成的非离子型表面活性剂具有约7,500至约27,000的分子量,其中至少40wt%的所述加成物是聚(氧化乙烯),已发现该表面活性剂以约0.01至约15wt%使用时,可特别有利地用于清洁和调理软性和硬性接触镜片。CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary(CTFA化妆品用成分辞典)对该类表面活性剂采用的名称是poloxamine。此类表面活性剂可从密执安州Wyandotte的BASFWyandotte Corp.,以“Tetronic”注册商标得到。适用于本发明中的类似系列表面活性剂是poloxamer系列,其是可以以“Pluronic”商标得到的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)嵌段聚合物(可从BASF购得)。
鉴于以上所述,从McCutcheon的清洁剂和乳化剂(McCutcheon′sDetergents and Emulsifiers,北美版,MC出版公司McCutcheon分公司,地址:Glen Rock,NJ 07452)以及CTFA国际化妆品成分手册(CTFAIntemational Cosmetic Ingredient Handbook,由华盛顿特区的TheCosmetic,Toiletry,and Fragrance Association出版)中可确定适用于本发明的各种其他的离子型以及两性和阴离子型表面活性剂。
适用于本发明组合物中的两性表面活性剂包括以商品名“Miranol”提供的一类市售物质。其他可使用的两性表面活性剂的例子是可可酰氨丙基甜菜碱,其可由商业途径从各种来源得到。
当与缓冲剂增强剂一起使用时,上述表面活性剂的用量通常为0.01至5.0%(w/w),优选为0.1至5.0%。
典型的是,本发明的用于处理接触镜片的水溶液还可用张力剂(tonicity agents)来调节,达到接近正常泪液的渗透压,相当于0.9%的氯化钠溶液或2.5%甘油溶液。将该溶液用单独的或组合的生理盐水制成基本上是等渗的,否则,如果仅是与灭菌水掺和,并且制成低渗的或制成高渗的,则镜片会失去其所需的光学参数。相对地,过量的盐水可能导致高渗溶液的形成,这将引起刺痛,对眼睛产生刺激。
本发明溶液的pH应当保持在5.0至8.0的范围内,更优选为约6.0至8.0,最优选为约6.5至7.8,可以加入合适的缓冲剂,如硼酸,硼酸钠,柠檬酸钾,柠檬酸,碳酸氢钠,TRIS,以及各种混合的磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4,NaH2PO4和KH2PO4的组合)及其混合物。硼酸盐缓冲剂是优选的,尤其是用于增强双胍的功效。通常情况下,缓冲剂以约0.05至2.5wt%范围内的量使用,优选为0.1至1.5%。本发明的消毒/防腐溶液优选包含硼酸盐缓冲体系,含有一种或多种硼酸,硼酸钠,四硼酸钾,偏硼酸钾或其混合物。
除了缓冲剂之外,在一些情况下需要在溶液中加入多价螯合剂,这是为了结合那些可能反过来与镜片和/或蛋白沉积物反应而聚集在镜片上的金属离子。乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(二钠)是优选的实例。其加入量通常在约0.01至约0.2wt%。其他合适的多价螯合剂包括葡糖酸、柠檬酸、酒石酸和它们的盐,如,钠盐。优选的多价螯合剂是在WO 97/31659中所描述的膦酸盐化合物,它们对除去蛋白沉积物也是有效的。
不论有没有其他添加剂,本发明的水溶液尤其适用于软性接触镜片。尽管如此,本发明的溶液可以配制成特定的接触镜片护理溶液,如湿润溶液,浸泡溶液,清洁和调理溶液,以及多用途型镜片护理溶液,等等,以及它们的混合物。最终地,这些溶液可以应用于眼外的或仍在眼内的接触镜片,例如,滴剂的形式。
还可以在本发明溶液中加入水溶性粘度增强剂。因为它们的润滑作用,粘度增强剂通过在镜片表面上形成一薄膜,可缓冲对眼睛的冲击力,由此提高镜片配戴者的舒适感。水溶性粘度增强剂包括纤维素聚合物,如羟乙基或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素,聚烯吡酮(povidone),聚乙烯醇,等等。此类粘度增强剂的用量通常为约0.01至约4.0wt%或更低。本发明溶液还可选择性地包括润药(demulcents)。
本发明水溶液可以按任何已知的方法有效地应用于接触镜片的消毒。镜片可以用“冷”浸泡法在室温下处理约5分钟到约12小时的时间。然后,将镜片从该溶液中取出,用相同或不同的溶液冲洗,例如,保存的等渗盐水溶液,然后再置于眼内。
正如以上所述,接触镜片配戴者通常要求在对接触镜片的日常清洁和/或进行消毒时用手指或者手工搓揉接触镜片(典型地,在一个手指和手掌之间或者在手指间)。在本发明的一个实施方案中,提供了一种方法,在将镜片移出眼睛和在镜片护理之后再置入之间,在用本发明溶液进行处理的过程中不需要搓揉。在如此方法的一个优选实施方案中,用多用途溶液或有效的多用途溶液对软性镜片进行消毒或进行消毒和清洁,这种多用途溶液是用于处理眼外镜片唯一所需的一种日常使用的溶液。因此,在本发明方法的一个实施方案中,所描述的溶液被用来处理接触镜片,而不需要搓揉,该方法包括:
(a)将未经搓揉的接触镜片在溶液中浸泡一段特定的时间,以及
(b)将经处理的接触镜片直接置于配戴者的眼内。
典型地,步骤(a)可以包括将接触镜片浸入该溶液中。浸泡可以选择性包括用人工的方法摇动或类似地搅动该溶液的容器。优选地,步骤(a)包括将接触镜片在容器中浸泡一段时间,其中,该接触镜片完全浸入该溶液中。术语“直接置于”在此是指该溶液没有被稀释或用不同的接触镜片溶液在“***”或置于眼中之前从镜片上洗去该溶液。在一个特别优选的实施方案中,该方法使用了配制成为多用途或有效的多用途溶液的产品,其中,在镜片的日常清洁中,除了酶清洁剂可能使用之外,不需要其他溶液或产品。
在根据本发明方法的另一个实施方案中,本发明溶液可用于清洁经常替换镜片(frequent replacement lens,FRL),该镜片在眼中使用不超过约3个月就要进行替换,或者是在眼中使用不超过约30天就要进行替换,或者是在眼中使用不超过约2周就要进行替换。优选的是,该镜片由包含约0.0-5 mol%的衍生自甲基丙烯酸(MAA)的重复单元、10-99 mol%衍生自甲基丙烯酸羟乙酯的重复单元、和约0.5-5mol%交联重复单元的聚合物制成的。交联重复单元可衍生自如乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙烯基苯、和三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯的单体。
下面的实施例用于说明本发明的组合物和方法。
实施例1
本实施例说明用作本发明二(双胍)的起始材料的1,6二(氰胍)己烷的制备。在400 mL1-丁醇中悬浮35.80 g(0.402 mol)的二氰胺钠(NaC2N3)。然后,加入23.60 g(0.204 mol)的1,6-己烷二胺和33.0mL浓盐酸水溶液(0.400 mol)。立即出现乳状白色沉淀,该沉淀可能是胺盐酸(amine hydrochloride)。接着,将该混合物回流3.5小时。将该悬浮液冷却至室温并过滤。用蒸馏水充分洗涤白色固体,然后在真空下干燥。产量46.38 g;93.1%。C10H18N8计算:C 48.0%;H7.20%;N 44.80%;测得:C 47.7%;H 7.40%;N 45.12%。300 MHz1HNMR(d6-DMSO)6.60 ppm(6p,br m);2.93 ppm(4p,m);1.34 ppm(4p,br s);1.15(4p,br s)。IR(KBr片,cm-1)3142(m);2943;2912;2862(w);2179(s);1658;1609(s)。
实施例2
本实施例说明用于本发明的已知为双胍啶(alexidine)的二(双胍)的制备。将1.003 g(0.004498 mol)的六亚甲基二(氰胍)置于烧瓶中。向其中加入1.474 mL(1.163g;0.008996 mol)的2-乙基己胺。然后,将0.74 mL(0.008996 mol)的浓HCl加入其中。将混合物在烧瓶中加热到H2O沸腾除去。除去H2O后,将熔融物的温度升至195℃。将温度降至150-160℃,在此温度下保持1小时。将此物质冷却至室温。所得固体可以溶解在热水中并使之结晶。
实施例3
本实施例说明聚(六亚甲基双胍)的制备,其也被称之为PAPB或PHMB,在本发明中与二(双胍)组合使用。在500 mL的蒸馏水中悬浮25.08 g(0.100 mol)的1,6-二(氰胍)己烷和18.99 g(0.100 mol)的1,6-己烷二胺二盐酸盐(1,6-hexanediamine dihydrochloride)。用稀盐酸将该混合物的pH将至6.8。然后,减压蒸馏除去水。之后,将白色固体转移至装有机械搅拌器和加热套的三颈烧瓶中。然后,将固体的致密混合物置于氮气之下,并将混合物温度上升至150-55℃。该熔融反应混合物具有蜂蜜的稠度。在将该混合物冷却至室温之前,将其在150-55℃下搅拌1-1.5小时。得到玻璃质固体的聚(六亚甲基双胍)。产量基本上是定量的。熔融范围105-125℃。300 MHz1HNMR(D2O) 3.13 ppm (21.1p,br t);2.93 ppm (2p,t);1.49 ppm (21.1p,brs);1.28 ppm(21.1p,br s)。IR(KBr 片,cm-1)3325;2301(s);2931;2858(m);2175(m-w);1631;1589;1550(s)。
实施例4
本实施例说明含有双胍啶和聚六亚甲基双胍(也称之为PHMB)之组合的本发明消毒水溶液的制备。使用了如下组分,按占该溶液总体积的重量百分数表示:
**分子量14,500,Tetronic_1107,一种乙二胺的聚(氧化丙烯)聚(氧化乙烯)嵌段共聚加合物,密执安州Wyandotte的BASF WyandotteCorp.的一个商标。
百分数(w/v) | |
PHMB | 0.00008 |
双胍啶·2HCl | 0.0002 |
Poloxamine 1107** | 1.0 |
Na2EDTA | 0.11 |
硼酸 | 0.66 |
硼酸钠 | 0.10 |
氯化钠 | 0.54 |
蒸馏水(qs) | 100.0 |
该溶液通过逐渐将80%的水加热到80℃,同时在其中溶解EDTA二钠来制备。向加热的EDTA二钠溶液中加入硼酸和硼酸钠,并使之溶解。然后,向该溶液中加入氯化钠并溶解之,接着加入表面活性剂。溶液经120℃ 45分钟高压灭菌。冷却该溶液至室温,并通过灭菌滤器加入双胍啶二(双胍)和PHMB,然后加入平衡量的蒸馏水。将该溶液包装在灭菌塑料容器中。
实施例5
本实施例说明在用于接触镜片的消毒水溶液中双胍啶和聚六亚甲基双胍(PHMB)之组合的杀菌功效。对用于接触镜片化学消毒的各种组合物的杀菌功效逐个进行了评价。
用绿铜假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,ATCC 9027)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,ATCC 6538)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens,ATCC 13880)、白色念珠菌(Candida albicans,ATCC 10231)和腐皮镰孢菌(Fusarium solani,ATCC 36031)制备微生物攻击接种体。该试验微生物在适当的琼脂上培养,并用灭菌DPBST(Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水加0.05%(w/v)聚山梨酯80)或者合适的稀释剂收获该培养物,并转移至合适的容器中。孢子悬浮液用灭菌的玻璃棉过滤,除去菌丝段片。粘质沙雷氏菌被适当地过滤(如通过1.2μ滤器)来澄清悬浮液。收获后,将该悬浮液在20-25℃下以不超过5000xg的速度离心不超过30分钟的时间。倾析出上清液,重悬在DPBST或其他合适的稀释剂中。第二次离心该悬浮液,重悬在DPBST或其他合适的稀释剂中。将所有的攻击细菌和真菌细胞悬浮液用DPBST或其他合适的稀释剂调节到1×107-108 cfu/mL。通过测定悬浮液的混浊度可以适当地估计细胞浓度,例如,使用预先选择的波长,如490nm下的分光光度计。准备一根管子,其中包含每一种攻击微生物的最少10 mL试验溶液。每一根管内的要被测试的溶液用试验微生物的悬浮液接种,其量足以达到1.0×105-106 cfu/mL的最终计数,且接种体的体积不超过样品体积的1%。接种体的分散是通过对样品进行至少15秒的涡旋得以保证的。接种样品存放在10-25℃。取接种样品1.0 mL的等分试样来确定在这段时间的消毒之后的存活计数。当建议规程的浸泡时间为4小时时,对于细菌而言,时间点为,例如1,2,3,和4小时。在附加的时间点,即≥16小时(4倍的规程时间),对酵母和霉菌进行测试。通过至少5秒的强烈涡旋,均匀混合该悬浮液。对按确定的时间间隔取出的1.0 mL等分试样在已证实的中和培养基(validated neutralizing media)中进行一适当的十倍系列稀释。悬浮液被强烈混合,并培养一段适当的时间以中和该微生物制剂。通过为细菌制备胰胨豆胨琼脂(TSA)以及为霉菌和酵母制备Sabouraud右旋糖琼脂(SDA)的三份重复的平板以适当的稀释确定这些微生物的存活计数。该细菌复苏平板在30-35℃下保温2-4天。酵母在20-30℃下保温2-4天,而霉菌复苏平板在20-25℃下保温3-7天。在可计数平板上确定菌落形成单位上的平均数。对于细菌和酵母而言,可计数平板所测得的是30-300 cfu/板,对于霉菌而言,是8-80cfu/板,除了当仅对100或10-1稀释板所观察到的菌落之外。然后,在特定的时间点,计算微生物降低的量。为了证明用于生长试验微生物的培养基的适用性,并提供初始接种浓度的估计,通过将相同等分试样的接种体分散在适当的稀释剂中,例如DPBST,采用用于按如上所述悬浮微生物的相同体积的稀释剂来制备接种体对照。在已证实的中和肉汤中接种并培养一段适当的时间之后,接种体对照必须处于1.0×105-1.0×106 cfu/mL之间。
基于称之为“用于消毒产品的独立程序(Stand-Alone Procedure)”(以下简称为“独立试验(stand-alone test)”对其性能的要求和基于接触镜片护理产品消毒功效试验,对溶液进行了评价,后者是由美国食品和药品管理局眼科设备部于1997年5月1日制定的接触镜片护理产品的销售前通告(510(k))指导文件所规定的。这个性能方面的要求可以与目前用于接触镜片消毒的ISO标准(1995年修订)相媲美。独立试验对用标准的代表性范围内的微生物接种体的消毒产品而言是一种挑战,并建立起了在预先确定的时间间隔内生存性降低(viability loss)的程度与产品在使用期间的相媲美的程度。对于给定消毒时间间隔(对应于可能的最短建议消毒时间)的首要标准是在给定的消毒时间内每mL细菌复苏的数量要降低不少于3.0 logs的平均值。每mL复苏的霉菌和酵母的数量,在最短的建议消毒时间内要降低不少于1.0 log的平均值,在4倍的最短建议消毒时间内不增加。
在上述试验步骤之后,确定在5分钟、15分钟、30分钟和4小时的时间间隔时是否通过了所述的首要性能标准。在此试验系列中,双胍啶在0.0-0.4ppm的范围内配制,与其组合的PAPB为0.0或0.8ppm,后者为目前采用的用于软性镜片商用多用途溶液中PAPB的量。结果列在下表1中。
表1
结果表明,将双胍啶加入聚六亚甲基双胍改进了杀菌功效,在约4.0 ppm时,其所具有改进的功效达到了实用的折衷,使得任何改进的杀菌功效不可能为杀菌剂在更高浓度下毒性增强的可能性所调节。对于白色念珠菌,在15分钟和30分钟的时间间隔时出现协同的效应,在2.6 ppm胍啶和0.8 ppmPAPB之组合时显示比2.6 ppm双胍啶本身和0.8 ppm PAPB本身之和更强的功效。
实施例6
本实施例说明按本发明溶液的杀菌功效。采用上述试验步骤来评价消毒溶液对抗白色念珠菌的杀菌功效,该消毒溶液例如在实施例4中制备,但其中所含的二(双胍)双胍啶的浓度在1 ppm至4ppm,双胍聚合物的浓度在0.3至1.5 ppm之间变化。5分钟浸泡后的结果显示在表2中,15分钟浸泡后的结果显示在表3中,30分钟浸泡后的结果显示在表4中,45分钟浸泡后的结果显示在表5中。表6-9对应于表2-5,比较了基于单个消毒剂之和的理论杀菌量(theoretical kill)和采用消毒剂之组合的实际杀菌量(actual kill)。采用如下公式计算:log 10(exp10(PHMB)+exp10(双胍啶))。换言之,为了计算理论的log kill,将每一个单独消毒剂的对数降低杀菌值变换为杀灭的微生物的数量,然后,将这些值加和起来,对其和进行新的对数计算。
表2
(5分钟)
表3
(15分钟)
表4
表5
表6
(5分钟)
表7
(15分钟)
表8
(30分钟)
表9
(45分钟)
上述结果显示了对抗白色念珠菌的协同效果,其中,以较好比例情况下的双胍啶和PHMB之组合的log kill高于单个消毒剂之和,其协同效果在15分钟的结果之后是显然的。在45分钟,更大比例的微生物已经被杀死,此时,这些协同作用变得不太明显。基于上述数据,图1显示了于基于分别单独含有双胍啶和PHMB的单个溶液之和理论功效相比的含有双胍啶与PHMB之组合的试验溶液对抗白色念珠菌在15分钟后的生物杀伤功效。图2显示了与理论功效相比的试验溶液在30分钟之后对抗白色念珠菌的生物杀伤功效。
尽管本发明是连同其实施例一同描述的,但这些实施例仅用于说明的目的。因此,许多变化、改进以及改动对于本领域的人员来说,依据以上的描述都将是显而易见的,因此,希望将这些变化、改进和改动都包含在后附的权利要求书的精神和范围中。
Claims (15)
1、一种用于接触镜片的眼科上安全的消毒溶液,包括一种水溶液,该水溶液包含下列组分:
(a)约0.10至约4.0 ppm的水溶性盐或游离碱形式的杀菌有效量的二(双胍),该二(双胍)具有如下通式:其中,R1和R2独立地选自由分支的或不分支的具有4-12个碳原子的烷基、具有4-12个碳原子的烷氧烷基醚或烷基硫化物基团、或具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基-烷基组成的组,且n为4至16;(b)其总量为约0.10至约3.0 ppm的聚合双胍,具有如下通式其中,Z是有机二价桥基,在整个聚合物中可以相同或不同,n的平均值至少为3,且X1和X2独立地选自-NH2和
的组;
(c)有效量的缓冲剂;以及
(d)其量至少约为80wt%的水。
2、如权利要求1所述的眼科上安全的消毒溶液,其中,所述的R1和R2独立地选自由分支的或不分支的具有6-10个碳原子的烷基、烷氧烷基醚或烷基硫化物硫醚基团组成的组,且n为4至10。
4、如权利要求1所述的眼科上安全的消毒溶液,进一步包含一种表面活性剂,其量为0.01至5.0%。
5、如权利要求4所述的眼科上安全的消毒溶液,其中,该表面活性剂是具有多个聚(氧化烯)链的中性或非离子型表面活性剂,每一种聚(氧化烯)包含(-OR)重复单元,其中,R独立地为具有2至6个碳原子的亚烷基。
6、如权利要求4所述的眼科上安全的消毒溶液,其中,该表面活性剂是包含聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)链段的嵌段共聚物的中性或非离子型表面活性剂。
7、如权利要求1所述的眼科上安全的消毒溶液,其中,该二(双胍)的量为1.0至3.0 ppm。
8、如权利要求1所述的眼科上安全的消毒溶液,其中,该聚合双胍的量为0.1至2.0 ppm。
9、一种用多用途溶液或有效的多用途溶液消毒,或清洁和消毒软性接触镜片的方法,该方法包括:
(a)将该镜片浸泡在一种溶液中,以获得该溶液对该接触镜片可接受的消毒作用,该溶液在其配方中包括如下组分:
(ⅰ)约0.1至约4.0 ppm的水溶性盐或游离碱形式的杀菌有效量的二(双胍),该二(双胍)具有如下通式:其中,R1和R2独立地选自由分支的或不分支的具有4-12个碳原子的烷基、具有4-12个碳原子的烷氧烷基醚或烷基硫化物基团、或具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基-烷基组成的组;且n为4至16;
(ⅲ)有效量的缓冲剂;和
(b)将经处理的镜片直接置于配戴者的眼内,其中(ⅰ)在置于眼内之前不需要用不同的溶液进行冲洗,并且(ⅱ)对镜片进行的日常处理不需要其他溶液。
10、如权利要求9所述的方法,其中,正如该产品的使用说明书所要求的那样,该方法不包括用该溶液搓揉该镜片。
11、如权利要求9或10所述的方法,其中,R1和R2独立地选自由分支的或不分支的烷基、烷氧烷基醚或烷基硫化物硫醚基团组成的组,且n为4至10。
12、如权利要求11所述的方法,其中,该聚合双胍为具有如下通式的聚合双胍的混合物:其中,X1和X2如上所定义,且n的平均值为5-20。
13、如权利要求9或10所述的方法,其中,该溶液用来清洁作为或准备用来在不超过约30天的配戴之后更换的镜片。
14、如权利要求13所述的方法,其中,该镜片是准备用来或作为在不超过约14天的配戴之后更换的镜片。
15、如权利要求9或10所述的方法,其中,该溶液用来清洁由一种包含约0.0至5 mol%的衍生自甲基丙烯酸(MMA)的重复单元、10至99 mol%的衍生自甲基丙烯酸羟乙基酯的重复单元和约0.5至5mol%的交联重复单元的聚合物制成的镜片。
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