CN1281455A - 作为d2和d3型多巴胺和5ht1a和5ht2型含血清素受体配位体的8－氮杂二环[3.2.1]辛烷－3－甲胺衍生物 - Google Patents

作为d2和d3型多巴胺和5ht1a和5ht2型含血清素受体配位体的8－氮杂二环[3.2.1]辛烷－3－甲胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1281455A
CN1281455A CN98811940A CN98811940A CN1281455A CN 1281455 A CN1281455 A CN 1281455A CN 98811940 A CN98811940 A CN 98811940A CN 98811940 A CN98811940 A CN 98811940A CN 1281455 A CN1281455 A CN 1281455A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
dihydro
azabicyclic
octane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98811940A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1140526C (zh
Inventor
B·马拉布特
M·塞夫林
P·乔治
J·P·默利
D·德佩雷蒂
J·罗伊
D·马赫尼克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9712583A external-priority patent/FR2769629B1/fr
Priority claimed from FR9712580A external-priority patent/FR2769628B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Publication of CN1281455A publication Critical patent/CN1281455A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1140526C publication Critical patent/CN1140526C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

通式(Ⅰ)的化合物,其中U表示通式(A)和通式(B)的基团,其中V表示氢或卤素原子、(C1－C3)烷基或一个或两个(C1－C3)烷氧基,W和X分别表示两个氧原子,或氧原子和CH2基团,或CH2基团和氧原子,或氧原子和CO基团,n表示0或1,当U表示通式(A)基团时R表示丙基,或当U表示通式(B)基团时R表示氢原子或(C1－C3)烷基,Y表示一个或多个选自氢、卤素、(C1－C3)烷基和(C1－C3)烷氧基的原子或基团,Z表示两个氢原子或氧原子。

Description

作为D2和D3型多巴胺和5HT1A和5HT2型含血清素受体配位 体的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺衍生物
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物：
Figure 9881194000041
其中U表示A)或者一个通式(A)的2，3-二氢-1H-茚-2-基B)或者一个通式(B)的杂环基团
Figure 9881194000043
其中
V表示氢或卤素原子、(C1-C3)烷基或一个或两个(C1-C3)烷氧基，
W和X分别表示两个氧原子，或氧原子和CH2基团，或CH2基团和氧原子，或氧原子和CO基团，
n表示0或1，
当U表示通式(A)的2，3-二氢-1H-茚-2-基时R表示丙基，或当U表示通式(B)的杂环基团时R表示氢原子或(C1-C3)烷基，
Y表示一个或多个选自氢、卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的原子或基团，
Z表示两个氢原子或一个氧原子。
在托烷环系的哌啶单元的所谓“椅式”构象中，本发明的化合物可存在两种形式的几何异构体，即α或内异构形式，其中托烷环系(氮杂二环辛烷)的3位上的CH2基团是轴位上，和β或外异构形式，其中所述CH2基团在平伏位置。
本发明的化合物还可以碱的形式或与酸形成加成盐形式存在。
当U表示通式(A)的2，3-二氢-1H-茚-2-基时，本发明的化合物相应于通式(ⅠA)：
Figure 9881194000051
它们可根据如下方案ⅠA中所示的方法制备。
方案1A
Figure 9881194000061
方案ⅠA(续)
式(ⅡA)的8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]-辛烷-3-羧酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨基化二甲基铝和通式(ⅢA)的2，3-二氢-1H-茚-2-胺衍生物，其中V是如上定义的，在惰性溶剂，例如甲苯中在0-100℃的温度下反应得到通式(ⅣA)的化合物，它通过混合碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0-60℃的温度下还原得到通式(ⅤA)化合物。该化合物经过用丙酰氯在氯代溶剂，例如二氯甲烷中，在碱，例如三乙胺存在下在0-40℃的温度下酰化得到通式(ⅥA)的酰胺，它通过混合碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0-60℃的温度下还原得到通式(Ⅰa)化合物，它相应于其中Y表示氢原子和Z表示两个氢原子的通式(ⅠA)化合物。为制备通式(ⅠA)的另一种化合物，例如通过催化氢化进行脱苄基化反应得到通式(ⅦA)的胺，最后该胺与其中Y是如上定义的，Z表示氧原子和T表示氯原子的通式(ⅧA)的酰氯在氯代溶剂，例如二氯甲烷，在碱，例如三乙胺存在下，在20-40℃的温度下反应或与其中Y是如上定义的，Z表示两个氢原子和T表示卤素原子的通式(ⅧA)的卤代衍生物在非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在碱例如碳酸钾存在下，在20-100℃的温度下反应。
其中X表示氢的通式(ⅢA)的2，3-二氢-1H-茚-2-胺是可以购得的，通式(ⅢA)的2，3-二氢-1H-茚-2-胺的取代衍生物可通过Can.J.Chem.(1974)52 381-389中描述的类似方法制备。
通式(ⅡA)的8-(苯基甲基)-8氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯可以用J.Med.Chem.(1974)37 2831中描述的类似方法制备。
当U表示通式(B)的杂环基团时，本发明的化合物相应于通式(ⅠB)
Figure 9881194000081
它们可根据如下方案1B-3B所述的方法制备。
方案1Ba
根据方案ⅠBa、ⅠBb和ⅠBc，其中W和X分别表示氧原子和n表示1的通式(ⅠB)化合物通过式(ⅡA)的8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]-辛烷-3-羧酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨基化二甲基铝和通式(ⅡB)的2，3-二氢-苯并二噁烷-2-甲胺衍生物，其中Ⅴ是如上定义的，在惰性溶剂例如甲苯中在0-100℃的温度下，反应得到通式(ⅣB)的化合物，它通过混合碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂例如四氢呋喃中，在0-60℃的温度下还原制备。
得到相应于通式(ⅠB)的通式(ⅠBa)化合物，其中R和Y分别表示氢原子和Z表示两个氢原子。
如果需要在通式中R表示氢原子或烷基的最终化合物，通式(ⅠBa)的化合物随后用方案ⅠBb或ⅠBc所示的方法之一处理。
根据案ⅠBb首先通过双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯在氯代溶剂，例如二氯甲烷中作用保护通式(ⅠBa)化合物的仲胺官能团得到通式(ⅤB)化合物，其中Boc表示1，1-二-甲基乙氧基羰基。该化合物通过催化氢化脱苄基化，由此得到的通式(ⅥB)化合物随后与其中Y是如上定义的和Hal表示氯原子的通式(ⅦB)的酰氯在氯代溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下，在20-40℃的温度下反应，得到通式(ⅧB)的化合物，它用三氟乙酸脱保护仲胺官能团得到通式(ⅠBb)化合物。
方案1Bb
Figure 9881194000111
方案1Bc
Figure 9881194000121
最后，如果需要，该化合物经混合碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂例如四氢呋喃中反应得到通式(Ⅰba)化合物。
根据方案ⅠBc，通式(ⅠBa)化合物通过用混合乙酸-甲酸酐或C2-C3酰氯，在氯代溶剂例如二氯甲烷中，在0-40℃的温度下，酰化得到通式(ⅨB)化合物，其中R’表示氢原子或甲基或乙基，该酰化化合物随后用混合碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂例如四氢呋喃中还原得到通式(ⅠBb)化合物，R”表示(C1-C3)烷基。
除了胺脱保护步骤之外，如有关通式(ⅤB)化合物所示处理该化合物。
按方案2B，其中X表示氧原子，W表示氧原子或CH2基团，R表示氢原子和n表示1的通式(ⅠB)化合物通过使其中Ⅴ是如上定义的和G表示离去基团例如卤素原子或甲磺酰氧或4-甲基苯磺酰氧基团的通式(ⅪB)化合物与其中Y、Z和R是如上定义的通式(ⅫB)的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺在溶剂例如乙腈中，在碱例如碳酸钾存在下反应制备。
按方案3B，其中X表示CO基团，W表示氧原子，R表示氢原子和n表示1的通式(ⅠB)化合物通过使其中Ⅴ是如上定义的通式(ⅩⅢB)化合物与其中Y、Z和R是如上定义的通式(ⅫB)的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺在溶剂例如丙-2-醇中，在催化量的盐酸存在下反应制备。
方案1B-3B所述方法中用的起始化合物可根据文献，尤其是专利申请EP-0193400和EP-00113138，和J.Med.Chem.(1983)，26823，J.Med.Chem.(1989)32 1402和J.Med.Chem.(1994)372831中描述的相同或类似的方法制备。
如下实施例说明本发明的许多化合物的制备方法，元素微量分析和IR和RMN谱证实得到的化合物的结构。
在实施例标题的圆括号中所示的数值相应于以下表A和B的第1栏中的数值。
在化合物名称中，连字符“-”构成名称的部分，下划线“-”仅用于表示换行符；如果换行符在该点未出现，它应去掉，不应被正常连字符或空格替代。
实施1A(化合物4A)
外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(methanamine)(E)-2-丁烯二酸酯(5∶2)
1A.1 外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺
在氩气中将20ml甲苯加入250ml三颈圆底烧瓶中，缓慢加入1.48g(20.4 mmol)2M三甲基铝的庚烷溶液，混合物在冰、水和盐浴中冷却至0℃，滴加3.64g(27.4mmol)2，3-二氢-1H-茚-2-胺，混合物在50℃加热几分钟，然后在该温度下加入3.6g(13.2mmol)8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯，将混合物回流4小时。
将其冷却到0℃，加入24ml水进行水解，得到的混合物在硅藻土上过滤，滤液在硫酸钠上干燥，过滤，减压蒸发溶剂。
蒸发残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的97/3-93/7混合物洗脱。
得到4.56g固体。
熔点：129℃。
1A.2 外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
将悬浮在30ml四氢呋喃中的0.56g(14.7mmol)氢化锂铝在氩气中加入250ml三颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至0℃，加入溶解在50ml四氢呋喃中的2.65g(7.35mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺，将混合物回流12小时。
将混合物冷却到0℃，用1N含水氢氧化钠水解过量的氢化物，通过过滤除去不溶解的物质，滤液用硫酸钠干燥，过滤溶液，减压浓缩。
得到2.55g油状产物，通过将溶解在200ml乙醇中的1.7g(14.7mmol)富马酸加入2.55g碱在50ml乙醇中的溶液制备其盐，减压蒸发溶剂，残余物从甲醇和乙醇的4/1混合物中重结晶。
得到2.9g富马酸盐。
熔点：216.5-219℃。
1A.3 外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-甲基]丙酰胺盐酸盐
在氩气气氛中将溶解在15ml二氯甲烷中的0.95g(2.74mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺加入三颈圆底烧瓶中，加入0.31g(3.02mmol)三乙胺，最后滴加溶解在5ml二氯甲烷中的0.27g(2.88mmol)丙酰氯，混合物在室温下搅拌5小时。
混合物用50ml水洗涤三次，有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的98/2-92/8混合物洗脱。
得到0.9g碱。
通过将在2-丙醇中的25ml 0.1N盐酸溶液加入0.9g(22.4mmol)碱在10ml乙酸乙酯中的溶液制备盐酸盐，减压蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯和2-丙醇的9/1混合物中重结晶。
得到0.65g白色固体。
熔点：208-210℃。
1A.4 外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(5∶2)
将悬浮在20ml四氢呋喃中的0.34g(8.94mmol)氢化锂铝在氩气中加入250ml三颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至0℃，加入溶解在40ml四氢呋喃中的1.8g(4.47mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-甲基]丙酰胺，将混合物回流6小时。
将混合物冷却到0℃，用1N含水氢氧化钠水解过量的氢化物，通过过滤除去不溶解的物质，滤液在硫酸钠上干燥，过滤溶液，减压浓缩。
得到1.6g油状产物。
通过将溶解在250ml乙醇中的0.96g(8.24mmol)富马酸加入1．6g(4.12mmol)碱在100ml乙醇中的溶液制备二富马酸盐，减压蒸发溶剂，固体残余物从乙醇和甲醇的95/5混合物中重结晶。
在过滤和干燥后，得到1.3g富马酸盐(5∶2)。
熔点：190-191℃。
实施例2A(化合物5A)
外-8-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
2A.1外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺
制备在40ml中的1.75g(4.5mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺的悬浮液，加入0.5g 10％披钯碳，在帕尔装置中在约0.32Mpa的压力下在45℃进行氢化。
在冷却到室温后，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，将油状残余物溶解在氨水溶液中，用***提取.有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩。
得到1.1g油状黄色残余物，该产物用于以下步骤，无需进一步纯化。
2A.2 外-8-[(4-氯苯基)甲基]-N-(2，3-二-氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
在氩气气氛下将溶解在45ml的N，N-二甲基甲酰胺中的2.94g(9.8mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺、2.2g(10.7mmol)1-溴甲基-4-氯苯、2.7g(19.6mmol)碳酸钾和0.1g碘化钠加入100ml三颈圆底烧瓶中，将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却，倾入150ml冰水中，用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的100/0-90/10混合物洗脱。
得到4.0g碱，通过将溶解在50ml乙醇中的2.1g(18.8mmol)富马酸加入溶解100ml乙醇中的4.0g(9.4mmol)碱中制备富马酸盐，减压蒸发溶剂，残余物从乙醇中重结晶。
得到2.62g白色固体。
熔点：198-199℃。
实施例3A(化合物3A)
外-8-(3-氯苯甲酰基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
在氩气气氛下将溶解在18ml的二氯甲烷中的0.75g(2.51mmol)外-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺加入50ml三颈圆底烧瓶中，加入0.51g(5.03mmol)三乙胺，随后缓慢加入0.88g(5.02mmol)3-氯苯甲酰基氯，将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倾入100ml水中，用乙酸乙酯提取。分离出有机相，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1-98/2混合物洗脱。
得到0.2g碱，通过将在2-丙醇中的5ml 0.1N盐酸溶液加入0.2g(0.42mmol)碱在10ml乙酸乙酯中的溶液制备盐酸盐，减压蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯和2-丙醇的95/5混合物中重结晶。
得到0.12g白色固体。
熔点：213-215℃。
实施例4A(化合物14A)
外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
4A.1 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺
采用实施例1A.1中所述的方法，从4.64g(24mmol)4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺和3.8g(13.9mmol)8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯开始，得到4.1g固体，该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
4A.2 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺
采用实施例1A.2中所述的方法，从4.85g(11.5mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺和0.88g(23mmol)氢化锂铝开始，得到4.6g油状产物，该产物用于如下步骤，无需进一步纯化。
4A.3 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-甲基]丙酰胺
采用实施例1A.3的方法，从4.6g(11.3mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺，1.3g(12.8 mmol)三乙胺1.13g(12.2mmol)丙酰氯开始，在用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的98/2-92/8混合物洗脱，得到4.7g油状产物，该产物用于下一步骤，无需进一步的纯化。
4A.4 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
采用实施例1A.4的方法，从4.7g(10.1mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-甲基]丙酰胺和0.78g(20.6mmol)氢化锂铝开始，在用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的96/4-88/12混合物洗脱，得到4.5g油状产物，为黄色油状物。
将1.0g(2.23mmol)产物溶解在100ml乙醇中，加入在100ml乙醇中的0.52g(4.46mmol)富马酸，减压蒸发溶剂，固体残余物在乙醇中重结晶。
得到0.68g富马酸盐(2∶1)。
熔点：187-189℃。
实施例5A(化合物13A)
外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
5A.1 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺
采用实施例2A.1中所述的方法，从4.95g(11mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺和1.2g10％披钯碳开始，得到3.4g油状产物，该产物用于如下步骤，无需进一步纯化。
5A.2 外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
采用实施例3A的方法，从1.1g(3.07mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺，0.62g(6.14mmol)三乙胺和1.13g(6.12mmol)3-乙氧基苯甲酰氯开始，在用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1-96/4混合物洗脱后，得到1.43g油状化合物。
通过将在2-丙醇中的30ml 0.1N盐酸溶液加入1.43g(2.82mmol)碱在30ml乙醇中的溶液制备盐酸盐，减压蒸发溶剂，固体残余物从乙酸乙酯和乙醇的9/1混合物中重结晶。
得到0.56g白色固体。
熔点：161-163℃。
实施例6A(化合物12A)
外-8-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
采用实施例3A的方法，从1.25g(3.49mmol)外-N-(4，7-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺，0.71g(6.96mmol)三乙胺1.4g(6.96mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯开始，在用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的99/1-96.5/3.5混合物洗脱，得到1.5g黄色油状化合物。
通过将在2-丙醇中的30ml 0.1N盐酸溶液加入1.5g(2.87mmol)碱在30ml乙醇中的溶液制备盐酸盐，减压蒸发溶剂，固体残余物从乙酸乙酯和乙醇的9/1混合物中重结晶。
得到1.12g白色固体。
熔点：134-136℃。
实施例1B(化合物1B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
1B.1 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺
在氩气中将20ml三甲基铝的在甲苯中的2M溶液加入500ml三颈圆底烧瓶中，混合物冷却至0℃，滴加溶解在150ml甲苯中的7.75g(39.7mmol)2，3-二氢-1，4-二噁烷-2-甲胺，混合物在50℃加热，然后在该温度下加入溶解在35ml甲苯中的6.9g(25.1mmol)8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸乙酯，将混合物回流8小时。
将混合物冷却到0℃，加入50ml水进行水解，混合物通过硅藻土过滤，滤液在硫酸钠上干燥，溶液过滤，减压蒸发溶剂。
残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的95/5混合物洗脱。
得到8.4g化合物油状物。
1B.2 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
将悬浮在50ml四氢呋喃中的5g(131mmol)氢化锂铝在氩气中加入11三颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至0℃，加入溶解在420ml四氢呋喃中的8.4g(21.4mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酰胺，将混合物回流15小时。
将混合物冷却到0℃，用1N含水氢氧化钠水解过量的氢化物，通过过滤除去不溶解的物质，滤液在硫酸钠上干燥并减压浓缩。
得到7.3g油状产物。
取出2.9g(7.6mmol)产物，加入溶解在乙醇中的1.8g(15.5mmol)富马酸，蒸发溶剂，残余物从2-丙醇的中重结晶。
得到1.3g白色固体。
熔点：105-107℃。
实施例2B(化合物15B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
2B.1 1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯
在氮气气氛中将溶解在18ml二氯甲烷中的7.3g(193mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺加入三颈圆底烧瓶中，加入4.6g(21mmol)溶解在18ml二氯甲烷中的二(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯，混合物在室温下搅拌24小时。
减压蒸发溶剂，残余物溶解在100ml***中，溶液水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩溶液。
得到8.8g粗产物，用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的92.5/7.5混合物洗脱。
得到7.7g化合物油状物。
2B.2 1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基)氨基甲酸酯
制备在240ml乙醇中的7.4g(15.45mmol)1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯的溶液，加入3.5g 10％披钯碳，在帕尔装置中在约0.32Mpa的压力下在35℃进行氢化。
在冷却到室温后，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。
得到5.23g油状残余物，该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
2B.3 1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯
在氮气气氛下将2g(5.15mmol)1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基)氨基甲酸酯、52ml的N，N-二甲基甲酰胺和0.71g(5.15mmol)碳酸钾加入250ml三颈圆底烧瓶中，将混合物加热至50℃，加入1g(5.66mmol)4-甲氧基苯甲酰氯，混合物在50℃搅拌10小时。
减压蒸发溶剂，在残余物中加入50ml水和300ml乙酸乙酯，分离出有机相，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的92/8混合物洗脱。
得到2.5g化合物，该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
2B.4 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
将2.5g(48mmol)1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(4-甲氧基苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯、25ml二氯甲烷和25ml三氟乙酸加入100ml三颈圆底烧瓶中，将混合物回流8小时。
冷却混合物，滴加30ml含水10N氢氧化钠溶液，分离出水相，用二氯甲烷提取，用水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的96/4混合物洗脱。
得到0.85g碱，通过加入用气体盐酸饱和的***转化为盐酸盐。
得到0.45g白色固体。
熔点：93-110℃。
实施例3B(化合物12B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(3-氟苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
3B.1 1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(3-氟苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯
采用实施例2B.3的方法，从3.5g(9mmol)1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-(8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基甲基)氨基甲酸酯和1.57g(99mmol)3-氟苯甲酰氯，在催化量的碘化钾存在下，得到2.7g油状化合物，该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
3B.2 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(3-氟苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
采用实施例2B.4的方法，从2.7g(5，28mmol)1，1-二甲基乙基外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-[[8-(3-氟苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]氨基甲酸酯开始，用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的96.5/3.5混合物洗脱，得到1.6g化合物碱。
通过用在2-丙醇中的0.1N盐酸溶液处理0.5g碱制备盐酸盐，蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶。
最终分离得到0.4g白色固体。
熔点：206-209℃。
实施例4B(化合物4B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(1∶1)
在氮气气氛中将0.25g(6.6mmol)氢化锂铝、10ml四氢呋喃和溶解在60ml四氢呋喃中的1g(2.4mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(3-氟苯甲酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺加入250ml三颈圆底烧瓶中，将混合物在回流温度下搅拌2小时，随后在室温下搅拌24小时。
将混合物冷却到0℃，用1N含水氢氧化钠水解过量的氢化物，通过过滤除去不溶解的物质，滤液在硫酸钠上干燥，过滤溶液，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的93/7混合物洗脱。
得到0.6g碱，将其溶解在5ml乙醇中，加入0.35g(3mmol)富马酸，通过冷却使产物结晶。
得到0.2g富马酸盐。
熔点：132-134℃。
实施例5B(化合物8B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
5B.1 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]丙酰胺
将3g(7.9mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺、100ml二氯甲烷和0.75g(8.7mmol)溶解在10ml二氯甲烷中的丙酰氯加入250ml三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌20小时。
混合物用50ml水洗涤三次，有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的96/4混合物洗脱。得到1.6g化合物，该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
5B.2 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺(E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)
将0.3g(7.4mmol)氢化锂铝和15ml四氢呋喃在氮气中加入100ml三颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至0℃，加入溶解在32ml四氢呋喃中的1.6g(3.7mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-N-[[8-(苯基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基]丙酰胺，将混合物回流7小时。
将混合物冷却到0℃，用1N含水氢氧化钠水解过量的氢化物，通过过滤除去不溶解的物质，滤液在硫酸钠上干燥，过滤溶液，减压浓缩滤液。由溶解在5ml乙醇中的1.45g(3.44mmol)碱和溶解在10ml乙醇中的0.8g(6.9mmol)富马酸制备富马酸盐。经过滤收集沉淀，在乙醇中重结晶。
得到1.1g白色固体。
熔点：190-191℃。
实施例6B(化合物21B)
外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(4-甲基苯甲酰基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
6B.1 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺
在氮气气氛下将3.45g(8.2mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(苯基甲基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺、70ml甲醇、3.4g10％披钯碳和3.4g甲酸铵加入250ml圆底烧瓶中，混合物回流2小时。使混合物冷却，过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗涤，在硫酸钠上干燥和过滤，减压浓缩滤液。得到1.8g化合物，产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
6B.2 外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-(4-甲基苯甲酰基)-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
在氮气气氛中将1g(3mmol)外-N-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-N-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺、10ml四氢呋喃、10ml乙酸乙酯和0.31g(3mmol)加入100ml三颈圆底烧瓶中，将混合物冷却至0℃，滴加溶解在1ml乙酸乙酯中的0.51g(3.3mmoL)4-甲基苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌5小时。
通过过滤除去三乙胺盐酸盐，减压浓缩滤液，残余物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩滤液。
得到1.4g碱，通过加入30ml用气体盐酸饱和的***制备盐酸盐。
在重结晶后，得到0.65g白色固体。
熔点：95-112℃。
实施例7B(化合物22B)
8-苯甲酰基-N-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
制备0.6g(1.9mmol)(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯，1g(4.1mmol)8-苯甲酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺和0.26g(1.9mmol)碳酸钾在11ml乙腈中的悬浮液，回流加热18小时。
加入少量的碘化钾和附加的0.15g碳酸钾，混合物再回流加热8小时。
过滤除去不溶解的物质，减压浓缩滤液，残余物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤，减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和甲醇的80/20和70/30混合物洗脱。
用在2-丙醇中的0.1N盐酸溶液制备盐酸盐。
得到0.4g固体。
熔点：148.5-151.5℃。
实施例8B(化合物24B)
8-苯甲酰基-N-[(4-氧代-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-3-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐
将在10ml 2-丙醇中的1.71g(6.1mmol)8-苯甲酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐、0.2g(6.3mmol)仲甲醛和几滴浓盐酸加入三颈圆底烧瓶中，混合物回流加热5分钟，加入溶液在10ml 2-丙醇中的0.78g(5.3mmol)2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮，持续回流加热18小时。
冷却混合物，经滤液直接回收盐酸盐。
得到1.26g固体。
熔点：187-189℃。
实施例9B(化合物29B)
(S)-外-8-苯甲酰基-N-[8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
9B.1(S)-8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-甲醇
该化合物的制备在Tet.Letters(1992)33 6283-6283中已描述。
9B.2 (8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基(R)-4-甲基苯磺酸酯
将410mg(2.1mmol)(S)-8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-甲醇溶解在5ml吡啶中，加入398mg(2.1mmol)4-甲基苯磺酰氯，混合物在室温下搅拌20小时。将混合物倾入30ml冰冷却的水中，用15ml乙酸乙酯提取两次，有机相用1N盐酸水溶液，随后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在硫酸钠上干燥。过滤溶液，减压蒸发溶剂，残余物溶解在戊烷中，收集胶质固体，用戊烷洗，减压干燥。
分离出405mg化合物，产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
9B.3 (S)-外-8-苯甲酰基-N-[8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
在惰性气氛中制备380mg(1.08mmol)(8-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基(R)-4-甲基苯磺酸酯、530mg(2.16mmol)8-苯甲酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺和180mg(1.3mmol)碳酸钾在50ml乙腈中的悬浮液，混合物回流加热57小时。
减压蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷和水中，分离出有机相，用水洗涤至中性pH并过滤，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的98/2和95/5混合物洗脱。
用在2-丙醇中的0.1N盐酸溶液制备盐酸盐。
最终分离出135mg固体。
熔点：210-211℃[α]20 D=-53°(c=0.1，MeOH)
实施例10B(化合物31B)
(S)-外-8-苯甲酰基-N-[7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
10B.1 (7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基(R)-4-甲基苯磺酸酯
该化合物的制备方法在专利申请WO97/3071，第42-43页中描述。
10B.2 (S)-外-8-苯甲酰基-N-[7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺盐酸盐(1∶1)
制备1.1g(3.1mmol)(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基(R)-4-甲基苯磺酸酯，1.5g(6.2mmol)8-苯甲酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲胺和515mg(3.7mmol)碳酸钾在20ml乙腈中的悬浮液，混合物回流加热48小时。
减压蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷和水中，分离出有机相，洗涤至中性pH，在硫酸钠上干燥并过滤，减压蒸发溶剂，残余物用硅胶醉色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇的98/2和95/5混合物洗脱。
用在2-丙醇中的0.1N盐酸溶液制备盐酸盐。
最终分离出230mg固体。
熔点：164.5-167℃[α]20 D=-56°(c=0.1，MeOH)
如下表A和表B说明本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
表A
N°     V     Y     Z  Isom     Sel     F(℃)
 1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13A14A     HHHHHH4,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)24,7-(OCH3)2     H3-OCH2CH33-ClH4-Cl3-ClH3-Cl3-OCH34-Cl3,4-Cl23,4-(OCH3)23-OCH2CH3H  OOOH，HH，HH，HOOOOOOOH，H     ββββββββββββββ HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1fum 5∶2fum 2∶1fum 2∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1fum 2∶1     206-208,5144-146,5213-215190-192198-199210-211138-141222,5-225213-214,5226-228215-217134-136161-163187-189
氮杂二环辛烷环系的几何异构形式在“Isom”栏中说明。
在“Salt”栏中，“HCl”表示盐酸盐，“fum”表示(E)-2-丁烯二酸盐或富马酸盐；说明了酸∶碱摩尔比。
表B
Figure 9881194000291
     N°  X  W  n     Z     V     Y     R  Isom     Sel     F(℃)
    1B2B3B4B5B6B7B8B9B10B11B12B13B     OOOOOOOOOOOOO     OOOOOOOOOOOOO  1111111111111  H,HH,HH,HH,HH,HH,HH,HH,HOOOOO     HHHHHHHHHHHHH     H3-OCH33-OCH2CH33-F3-Cl3-CH34-ClHH3-OCH33-OCH2CH33-F3-Cl     HHHHHHH(CH2)2CH3HHHHH    βββββββββββββ  fum 2∶1fum 2∶1fum 1∶1fum 1∶1fum 2∶1fum 2∶1fum 2∶1fum 2∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1     105-10777-85126-129132-134111-116142-146206-207190-19180-90181-183192-194206-20991-100
N° X W n Z V Y R Isom Sel     F(℃)
 14B15B16B17B18B19B20B21B22B23B24B25B26B27B28B29B30B     OOOOOOOOOCH2COCOCOOOOO  OOOOOOOOCH2OOOOOOOO  11111111111111111  OOOOOOOOOOOOOOOOO     HHHH7-Cl5-FHHHHH7-CH35-CH35-OCH38-OCH38-OCH38-OCH3     3-CH34-OCH34-Cl4-CH3HHH4-CH3HHHHHHHHH     HHHHHH(CH2)2CH3(CH2)2CH3HHHHHHHHH    βββββββββββββββ(S)-β(R)-β  HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1     213-21493-110123-124217,5-219217,5-219104-10980-11595-112148,5-151,584-104187-189(d)181-183,5189-191122-123218,5-220210-211[α]D 20=-53°211-213[α]D 20=+52°
 N°  X  W  n     Z     V     Y     R  Isom     Sel     F(℃)
31B32B33B34B35B36B37B OOOOOOO OOOOOOO 1111111 OOOOOOO 7-Cl7-Cl8-OCH38-OCH37-Cl7-Cl6-F HH4-CH33-OCH2CH33-CH33-OCH3H HHHHHHH (S)-β(R)-ββββββ HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1HCl 1∶1     164,5-167[α]D 20=-56°181-183[α]D 20=+57°175-176102-103128-130190-193,5115
作为指引，给出了含有W和X的杂环中的原子编号，主要是为了定位取代基V；尤其是当X表示CH2或CO基团时，这不必符合命名规则。
氮杂二环辛烷环系的几何异构形式在“Isom”栏中说明。术语(R)和(S)涉及2，3-二氢-1，4-二噁烷环中的2位上的原子。
在“Salt”栏中，“-”表示化合物是碱形式，“HCl”表示盐酸盐，“fum”表示(E)-2-丁烯二酸盐或富马酸盐；说明了酸∶碱摩尔比。
在“F(℃)”栏中，“(d)”表示分解时的熔点。化合物29B-32B的旋光率用(c=0.1，MeOH)给出。
本发明的化合物进行一系列的药理学试验，它显示其作为治疗活性物质的价值。
在大鼠纹状体中与D2型多马胺能受体的亲和力的研究
化合物替代特殊标记的配位体，螺环哌啶酮(下文称为“[3H]螺环哌啶酮”，由Briley和Langer.，在Eur.J.Pharmacol.(1978)，50，283中描述)对大鼠纹状体中存在的D2受体的结合。
所使用的动物是150-250g雄性Sprague-Dawley大鼠，在断头后，取出大脑，切除纹状体。组织用PolytronTM研磨机在50体积(即每5m1 100mg新鲜组织)的50mMTris-HCl缓冲液中磨碎，缓冲液含有氯化钠(120mM)、氯化钾(5mM)，pH值调节至7.4。匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以40000 xg离心10分钟，将沉淀物重新悬浮于新鲜冷缓冲液中。最后，最终的沉淀物悬浮在相同体积的缓冲液中，加入维生素C(0.1％最终浓度)和优降灵(10μM最终浓度)，混合物在37℃培养10分钟。
[3H]螺环哌啶酮(New England Nuclear，比活20-40mCi/mmol)的结合通过在存在或不存在试验化合物下，用最终体积为1ml的放射配位体(0.25nM)在37℃培养100μl的膜悬浮液20分钟测定。非特异结合在浓度为10μM的氟哌啶酮存在下测定。在培养后，通过用WhatmanGF/BTM过滤器过滤回收膜，过滤器用两体积的5ml的冰冷却的缓冲液洗涤两次。在闪烁液体中提取过滤器，用液体闪烁法以50-60％的功效测量放射性。对于每个试验化合物，结果用IC50表示，即抑制[3H]螺环哌啶酮50％结合的浓度，由图解或数学方法计算。本发明的化合物的IC50值在0.05-2μM之间。在牛noyau caude中与D3多巴胺能受体的亲和力的研究。
进行有关这些化合物与D3多巴胺能受体的亲和力的体外研究，所述受体由牛noyau caude的膜制剂得到，基本上如Schoemaker H.在Eur.J.Pharmacol.(1993)，242，R1-R2中所述。
在实验当天，融化贮存于-80℃下的牛noyau caude(CollectOrgane，Paris，France)，在10体积缓冲液(10mMTris，1mM EDTA，pH7.5，25℃)在4℃下用Poly tronTM(位置5，30秒)匀化。匀浆以2500g离心1分钟(SorvallTM离心机，装有SS34转子)。回收上清液，在35000g下离心15分钟，沉淀物通过重新悬浮在10体积缓冲液中洗涤，匀化和离心，最终的沉淀物悬浮在10体积的缓冲液中，在37℃预培养10分钟。
匀浆在35000g下离心15分钟，沉淀物经每m1100mh最初组织的比例重新悬浮在培养缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，50μM8-羟基喹啉，0.005％维生素C，25℃下pH7.5)中。
在存在或不存在试验化合物下，在试管中膜悬浮液(150μl)在0.8nM[3H]7-0H-DPAT(比活120-160Ci/mmol.AmershamTM)存在下在最终体积为1ml的培养缓冲液中在23℃下培养60分钟，所述缓冲液含有0.2μM zolpi dem盐酸盐和1mg牛血清白蛋白。通过在BrandelHarvester M-48TM中用What manGF/BTM过滤器过滤停止培养，过滤器用牛血清白蛋白(0.1％)预处理30分钟。在每个反应介质用4ml缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，25℃下pH7.4)预稀释后，试管用4ml该缓冲液清洗两次。
拆开过滤器，在烘箱中于120℃干燥10分钟，用液体闪烁色谱仪测定过滤器上残留的放射性。在1μM多巴胺存在下测定非特异结合。
对于各种浓度的试验化合物，计算[3H]7-OH-DPAT特异结合的抑制百分数，随后确定IC50，抑制50％结合的浓度。
本发明的化合物的IC50值约为0.05μM-2μM。
与5-HT1A型含血清素受体的亲和力研究
化合物替代特殊标记的配位体，[3H]-8-羟基-2-二正丙基氨基四氢萘(下文称为“[3H]-8-OH-DPAT”，由Gozlan等在Nature(1983)，305，140中描述)对大鼠海马中存在的5-HT1A受体的结合。
所使用的动物是160-200g雄性Sprague-Dawley大鼠，在断头后，取出大脑，切除海马。组织用Ultra-Turrax PolytronTM机在10体积的(用盐酸调节pH至7.4)50mMTris-HCl缓冲液(即每ml 100mg新鲜组织)中以半最大速度研磨30秒。匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以40000xg离心10分钟，将沉淀物重新悬浮于新鲜冷缓冲液中。最后，最终的沉淀物悬浮在缓冲液中得到每ml缓冲液50mg起始组织的50mM浓度，混合物在37℃培养10分钟。[3H]-8-OH-DPAT(1nM)的结合通过在250μl缓冲液的最终体积中培养50μl膜悬浮液测定，所述缓冲液含有10μM优降灵和3μM paroxetine。在37℃培养25分钟后，通过用WhatmanGF/BTM过滤器过滤回收膜，过滤器用5ml的冰冷却的缓冲液的等分液洗涤两次。在闪烁液体中取出过滤器，用液体闪烁法测量放射性。[3H]-8-OH-DPAT的特异结合定义为在过滤器上残留的放射性数量，它可以通过用10μM 5-羟基色胺共同培养抑制。在1nM[3H]-8-OH-DPAT浓度下，特异结合表示过滤器上收集的总放射性的90％。
对于各种浓度的试验化合物，测定抑制[3H]-8-OH-DPAT结合的百分数，然后测定IC50浓度，即抑制50％结合的浓度。
本发明的化合物的IC50值在0.1-500nM之间。
对5-HT2型含血清素的受体的亲和力的研究
本发明的化合物还进行替代螺环哌啶酮与大鼠大脑皮质的含血清素(5-HT2)受体结合的体外研究。
为进行试验，取出大鼠大脑，解剖出皮质，在0℃在10体积的混合物中匀化，每升所述混合物含有pH=7.4的50mmolTris/HCl缓冲液、120mmol氯化钠和5mmol氯化钾。匀化混合物以40000xg离心10分钟，随后回收沉淀物，通过重新悬浮在相同的缓冲混合物中洗涤，再次匀化，离心，小丸的这种处理进行两次。最后，最终的沉淀物在相同的缓冲液混合物中以每1ml缓冲液100mg湿组织的比例稀释。
在0.3nmol/l的试验化合物的浓度下，组织在10μmol/l优降灵存在下在37℃下预培养10分钟，随后在37℃下在[3H]螺环哌啶酮(比活：15-30Ci/mmol)存在下培养20分钟。
随后通过用WhatmanGF/BTM过滤器过滤回收膜，过滤器用5ml的冰冷却的缓冲液洗涤两次。用液体闪烁法测量过滤器上残留的放射性。
为评价化合物的活性，画出以替代药物的浓度为函数的[3H]螺环哌啶酮特异结合的抑制百分数的曲线。图解测定IC50浓度，抑制50％特异结合的浓度。
特异结合定义为被100μmol/l 5-HT替代的结合。
本发明的化合物的IC50浓度值在0.02-5μM之间。
试验结果显示，本发明的化合物对D2-型和D3-型多巴胺能受体和对于5-HT1A-型和5-HT2-型含血清素受体具有强亲和力。这些结果建议化合物可用于治疗与多巴胺和含血清素传递机能障碍有关的疾病和病理，尤其是D2-型和D3-型多巴胺能受体和对于5-HT1A-型和5-HT2-型含血清素受体。
因此，它们可用于治疗精神病，尤其是精神***症(不足形式和多产形式)和由神经安定药引起的急性和慢性锥体束外综合症，用于治疗各种形式的焦虑、恐慌发作、恐怖症、强制性强迫疾病，用于治疗各种形式的抑郁，包括精神病抑郁，用于治疗由于酒精滥用或戒除引起的疾病、性行为障碍、食疾病和用于治疗偏头痛。
为此，它们可以是用于口腔或肠胃外给药的与任何合适的赋形剂结合的任何形式，可以是1-1000mg的日剂量。

Claims (5)

1．通式(Ⅰ)的化合物，为纯几何异构体或该异构体的混合物：
Figure 9881194000021
其中U表示A)通式(A)的2，3-二氢-1H-茚-2-基
Figure 9881194000022
B)通式(B)的杂环基团
Figure 9881194000023
其中
V表示氢或卤素原子、(C1-C3)烷基或一个或两个(C1-C3)烷氧基，
W和X分别表示两个氧原子，或氧原子和CH2基团，或CH2基团和氧原子，或氧原子和CO基团，
n表示0或1，
当U表示通式(A)的2，3-二氢-1H-茚-2-基团时R表示丙基，或当U表示通式(B)的杂环基团时R表示氢原子或(C1-C3)烷基，
Y表示一个或多个选自氢、卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的原子或基团，
Z表示两个氢原子或氧原子。
2．权利要求1的化合物，其特征在于它具有通式(ⅠA)：其中V、Y和Z是如权利要求1中所定义的。
3．权利要求1的化合物，其特征在于它具有通式(ⅠB)：
Figure 9881194000032
其中V、W、X、Y和Z是如权利要求1中所定义的。
4．药物，其特征在于它由权利要求1-3之一的化合物组成。
5．药物组合物，其特征在于它含有与赋形剂结合的权利要求1-3之一的化合物。
CNB988119404A 1997-10-09 1998-10-07 作为d2和d3型多巴胺和5ht1a和5ht2型含血清素受体配位体的8－氮杂二环[3.2.1]辛烷－3－甲胺衍生物 Expired - Fee Related CN1140526C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/12583 1997-10-09
FR97/12580 1997-10-09
FR9712583A FR2769629B1 (fr) 1997-10-09 1997-10-09 Derives de 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9712580A FR2769628B1 (fr) 1997-10-09 1997-10-09 Derives de n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-n-propyl-8- azabicyclo[3.2.1.]octane-3-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1281455A true CN1281455A (zh) 2001-01-24
CN1140526C CN1140526C (zh) 2004-03-03

Family

ID=26233854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988119404A Expired - Fee Related CN1140526C (zh) 1997-10-09 1998-10-07 作为d2和d3型多巴胺和5ht1a和5ht2型含血清素受体配位体的8－氮杂二环[3.2.1]辛烷－3－甲胺衍生物

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6221879B1 (zh)
EP (1) EP1021442B1 (zh)
JP (1) JP4505135B2 (zh)
KR (1) KR20010015717A (zh)
CN (1) CN1140526C (zh)
AR (1) AR017300A1 (zh)
AT (1) ATE212631T1 (zh)
AU (1) AU746935B2 (zh)
BG (1) BG64859B1 (zh)
BR (1) BR9812752A (zh)
CA (1) CA2305468C (zh)
CO (1) CO5011097A1 (zh)
CZ (1) CZ290679B6 (zh)
DE (1) DE69803689T2 (zh)
DK (1) DK1021442T3 (zh)
EE (1) EE04347B1 (zh)
ES (1) ES2171306T3 (zh)
HK (1) HK1029108A1 (zh)
HU (1) HUP0102086A3 (zh)
IL (2) IL135520A0 (zh)
NO (1) NO325170B1 (zh)
NZ (1) NZ503829A (zh)
PL (1) PL186998B1 (zh)
PT (1) PT1021442E (zh)
RU (1) RU2203281C2 (zh)
SI (1) SI1021442T1 (zh)
SK (1) SK283080B6 (zh)
TR (1) TR200000942T2 (zh)
TW (1) TW444014B (zh)
UA (1) UA58476C2 (zh)
WO (1) WO1999019325A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
EP1812389B1 (en) * 2004-10-14 2011-08-17 Abbott GmbH & Co. KG Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
GT200600078A (es) 2005-02-17 2007-04-12 Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquil condensados
TWI475015B (zh) 2010-03-11 2015-03-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Ｎ－醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽
EP3230255B1 (en) 2014-12-09 2020-03-18 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
CN114403335A (zh) * 2014-12-09 2022-04-29 以西结·戈兰 酒精饮料替代品
KR102128782B1 (ko) 2018-09-20 2020-07-01 한양대학교 에리카산학협력단 트로페인(Tropane) 알칼로이드 화합물 및 순차적 산화반응을 이용한 이의 제조방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5592384A (en) * 1978-12-30 1980-07-12 Beecham Group Ltd Compound having pharmacological activity
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
US4910302A (en) 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
FR2659323B1 (fr) 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
FR2702211B1 (fr) 1993-03-04 1995-06-02 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ503829A (en) 2002-03-28
SI1021442T1 (en) 2002-08-31
EE200000207A (et) 2001-04-16
CZ20001278A3 (cs) 2000-07-12
SK5042000A3 (en) 2001-03-12
CA2305468A1 (en) 1999-04-22
PL339764A1 (en) 2001-01-02
IL135520A (en) 2007-07-24
JP4505135B2 (ja) 2010-07-21
WO1999019325A1 (fr) 1999-04-22
EP1021442A1 (fr) 2000-07-26
US6221879B1 (en) 2001-04-24
CN1140526C (zh) 2004-03-03
NO20001810L (no) 2000-06-09
BG104309A (en) 2001-05-31
PT1021442E (pt) 2002-06-28
CA2305468C (en) 2007-09-25
AU9446898A (en) 1999-05-03
TW444014B (en) 2001-07-01
DK1021442T3 (da) 2002-05-13
EE04347B1 (et) 2004-08-16
EP1021442B1 (fr) 2002-01-30
UA58476C2 (uk) 2003-08-15
HUP0102086A3 (en) 2002-09-30
BR9812752A (pt) 2000-08-29
HUP0102086A2 (hu) 2001-12-28
HK1029108A1 (en) 2001-03-23
AU746935B2 (en) 2002-05-09
DE69803689T2 (de) 2002-10-10
SK283080B6 (sk) 2003-02-04
NO325170B1 (no) 2008-02-11
CO5011097A1 (es) 2001-02-28
JP2001519431A (ja) 2001-10-23
TR200000942T2 (tr) 2000-09-21
RU2203281C2 (ru) 2003-04-27
IL135520A0 (en) 2001-05-20
ATE212631T1 (de) 2002-02-15
PL186998B1 (pl) 2004-04-30
AR017300A1 (es) 2001-09-05
BG64859B1 (bg) 2006-07-31
DE69803689D1 (de) 2002-03-14
KR20010015717A (ko) 2001-02-26
CZ290679B6 (cs) 2002-09-11
ES2171306T3 (es) 2002-09-01
NO20001810D0 (no) 2000-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1231478C (zh) 光学活性的哌啶中间体的制备方法和该中间体
CN1273451C (zh) 哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途
CN1026788C (zh) ***类抗真菌剂的制备方法
CN100351236C (zh) 用作5－羟色胺－6配体的1－杂环基烷基－3－磺酰基－吲哚衍生物，其制备方法和用途
CN1291986C (zh) 抗胆碱能剂,其制备方法及其作为药物的用途
CN1047385C (zh) 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物
CN1675205A (zh) 新的奎宁环衍生物及其用途
CN1882541A (zh) N－[苯基(烷基－2－哌啶基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备和治疗用途
CN1602196A (zh) 作为腺苷调节剂的2－氨基苯并噻唑脲
CN1620290A (zh) 作为5－羟色胺－6配体的吲哚基烷基胺衍生物
CN1027368C (zh) 新型取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1326440A (zh) 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CN1230432C (zh) 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途
CN1054374C (zh) 新(硫代)环烷基并[b]吲哚化合物及制法和药物组合物
CN1030986C (zh) 制备吡咯并吡嗪的方法
CN1140526C (zh) 作为d2和d3型多巴胺和5ht1a和5ht2型含血清素受体配位体的8－氮杂二环[3.2.1]辛烷－3－甲胺衍生物
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1437596A (zh) 苯基哌嗪基衍生物
CN1293073C (zh) 作为5－羟色胺－6配体的杂环基烷氧基－、－烷硫基－和－烷基氨基吲哚衍生物
CN1223591C (zh) 具有nk－1受体拮抗活性的哌嗪肟衍生物
CN1031262C (zh) 环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃
CN1088928A (zh) 新的4，5-二氢-4-氧代-吡咯并[1，2-α]喹喔啉酮
CN1305462A (zh) 具有止喘、抗***反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,5和3－o－取代1h－吲唑类化合物,其制备方法以及作为药物的应用
CN1208333C (zh) 主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物
CN1167682C (zh) 毒蕈碱拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SANOFI - AVENTIS

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ST. SANOFI - SYNTHELABO CORPORATION

CP03 Change of name, title or address

Address after: France

Patentee after: Sanofi-Aventis

Address before: France

Patentee before: Sanofi-Synthelabo

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040303

Termination date: 20121007