CN1279666A - 新的npy拮抗剂 - Google Patents

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T·德尔姆布拉
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Abstract

本发明提供药用式(Ⅰ)化合物,其中Ar1、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书中给出的意义,这些化合物可以用作神经肽Y的拮抗剂,尤其可以用于治疗心血管疾病如血管收缩。

Description

新的NPY拮抗剂
发明的领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其涉及神经肽Y拮抗剂、此类化合物作为药物的用途、含有这些化合物的药用组合物以及它们的合成途径。
背景
神经肽Y(NPY)为由36个氨基酸组成的肽。近年来，人们发现NPY为外周交感神经***的重要的共递质。
人们假设(见Pharmacological Reviews(1996)48，113)交感神经的激活不仅仅是由于去甲肾上腺素的神经元释放，而且是由于交感神经末梢同时释放NPY的结果。
已知释放的NPY可以引发心脏(冠状动脉)和大部分外周器官的血管的显著收缩。人们认为这种NPY的血管收缩作用是由称为Y1的受体亚型介导的。
释放的NPY也可以作用于自主神经末端以抑制神经递质的释放，从而由于减少了乙酰胆碱的释放来降低心脏迷走紧张。人们认为NPY的这种作用是由称为Y2的受体亚型介导的。
人们也鉴定了其它的NPY受体亚型，包括Y3、Y4、Y5和Y6亚受体。虽然人们对于这些亚受体准确的功能知道的还不够详尽，但是人们认为Y5亚受体与喂养和进食调节有关(见Exp．Opin．Invest．Drugs，6，437(1997))。
人们发现在数种心血管疾病包括心绞痛、心肌梗塞和高血压中NPY的血浆浓度增加。而且，显示情感压力可以引起血浆NPY水平的显著增加(见Circulation(1994)90，Ⅰ—268，Abstract No．1445)。这些观察表明NPY在心肌缺血心脏疾病和高血压中的显著的致病作用。而且，通过引起冠状动脉血管收缩和降低迷走紧张，NPY可以使患者易于产生心室纤维性颤动和突发性心脏病死亡。
因此人们预期有效的NPY拮抗剂可以特别用于治疗心血管疾病。
现有技术
NPY的非肽拮抗剂已在下列文献中公开：欧洲专利申请614921、747357、747356和747378，国际专利申请WO 94／17035、WO 97／19911、WO 97／19913、WO 97／19914、WO 96／22305、WO96／40660、WO 96／12490、WO 97／09308、WO 97／20820、WO20821、WO 97／20822和WO 97／20823和美国专利号US 5，552，411和US5，567，714。
欧洲专利申请747357、747356和747378公开了为Y1亚受体拮抗剂的二氢吡啶衍生物。
国际专利申请WO 96／12490、WO 97／09308和美国专利号5，567，714公开了为Y1亚受体拮抗剂的苯并噻吩和吲哚衍生物。
国际专利申请WO 96／40660公开了为Y1亚受体拮抗剂或部分Y1亚受体激动剂的苄胺衍生物。
美国专利号US5，552，411公开了为Y1亚受体拮抗剂的喹啉衍生物。
国际专利申请WO 97／20820、WO 97／20821、WO 97／20822和WO 97／20823公开了为Y5亚受体拮抗剂的喹唑啉衍生物，这些化合物适用于治疗进食性疾病。
在国际专利申请WO 96／22305中公开的化合物为Y2亚受体拮抗剂，也适用于治疗进食性疾病。在这些化合物中特别公开了N—(二苯基丙酰基)—精氨酸的苯丙氨酰胺衍生物。
在欧洲专利申请614911和国际专利申请WO 94／17035中公开的化合物是Y1亚受体拮抗剂还是Y2亚受体拮抗剂未提及。
国际专利申请WO 94／17035公开了部分为NPY拮抗剂的氨基酸衍生物，包括(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—[(4—羟基苯基)—甲基]精氨酰胺。在相对于上述分子的(4—羟基)取代的苯基的α—位碳原子上取代基的存在未提及也未建议。
我们吃惊地发现在相对于上述苯基的α—位碳原子上含有取代基的上述化合物的新类似物是相当好的NPY的拮抗剂。
发明公开
因此，根据本发明我们提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物(此后共称为“本发明的化合物”)：其中
Ar1代表下式的结构片段：
Figure 9881133600132
或者代表1—或2—萘基，后一基团任选被一个或多个选自OH、卤代或C1—7烷氧基的取代基取代；
R1代表C(O)NH2、C1—4烷基(任选被一个或多个选自羟基或氨基的取代基取代或作为末端)，或者与R7(在Ar1中的)一起形成C2—3亚烷基；
R4代表H、C1—7烷基或C1—4亚烷基苯基(其中后一基团即苯基任选被一个或多个选自OH或C1—4烷氧基的取代基取代)；
R5和R6独立代表H、OH、C1—4烷基、C1—4烷氧基或卤代；
R7代表H、OH，或者与R1一起形成C2—3亚烷基；
R8代表H、卤代、OH、C1—7烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、—(CH2)nC(O)N(R10)R11、—(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11或—O(CH2)nC(O)OR10；
R9代表H、卤代、OH或C1—7烷氧基；
R2、R3、R10和R11独立代表H或C1—7烷基；且
n代表1、2、3或4。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。可以提及的具体的盐包括盐酸盐、乙酸盐和樟脑磺酸盐。
本发明的化合物可以显示互变异构。所有的互变异构形式及其混合物均包括在本发明范围内。
本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以显示旋光和／或非对映异构。所有这些非对映异构体均可以用常规技术如层析或分级结晶来分离。用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离外消旋物或化合物的其它混合物来分离各种立体异构体。通过在不引起外消旋或差向异构的条件下使适当的旋光活性原料反应，可以制备所需的旋光异构体。也可以通过衍生化如通过使中间体与纯手性酸反应、通过用常规方法(如HPLC和硅胶层析)分离非对映体衍生物并再转化为旋光纯的中间体，也可以获得所需的旋光异构体。所有这些立体异构体均包括在本发明范围内。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R11可以代表的烷基基团可以为线性的或分支的、可以为环状的或无环的、可以为饱和的或不饱和的和／或可以任选被氧间断。R5、R6、R8和R9可以代表并且可以取代Ar1和R4的烷氧基基团可以为线性的或分支的、可以为环状的或无环的、可以为饱和的或不饱和的和／或可以任选被氧间断。R4可以代表的亚烷基苯基的亚烷基部分可以为线性的或分支的，和／或可以为饱和的或不饱和的。R1和R7可以一起代表的亚烷基基团可以为线性的或分支的，和／或可以为饱和的或不饱和的。
R5、R6、R8和R9可以代表并且可以取代Ar1的卤代基团包括氟、氯、溴和碘。
下列结构片段的碳原子上的波浪线代表该片段键合的位置：缩写列于本说明书结尾处。优选的式Ⅰ化合物包括这样一些化合物，其中：R1代表C(O)NH2、CH2OH、乙基或特别是甲基；R2代表H；R3代表H或甲基；R4代表H；R5代表OH、卤代、甲基、甲氧基，或者特别是H；R6代表OH、卤代、甲基、甲氧基，或者特别是H；R7代表H；R8代表OCH3、溴代、—CH2C(O)NH2、—CH2N(H)C(O)NH2或特别是OH；
R9代表H；
R10代表H；
R11代表H。
优选的式Ⅰ化合物包括这样的化合物，其中相对于下列片段的Ar1的α—位的碳原子为：
(a)R—构型，当R1代表C1—4烷基时；和
(b)S—构型，当R1代表C(O)NH2或CH2OH时，所述片段如下：
上述片段的碳原子上的波浪线代表该片段键合的位置
本发明优选的化合物包括下列化合物：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(苄基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(1—(4—羟基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；和(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺。
本发明特别优选的化合物包括下列化合物：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；和(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺。
制备
根据本发明，我们也提供制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
(a)在适当的碱(如DiPEA或三乙胺)和适当的有机溶剂(如DMF、THF或其混合物)存在下、于室温，使其中Ar1、R1、R2、R3、R5和R6与上述定义相同的式Ⅱ化合物
Figure 9881133600191
与式Ⅲ化合物或其硫酸氢盐反应来制备式Ⅰ化合物，式Ⅲ化合物如下：
RaSC(=NR4)NH2     Ⅲ其中Ra代表C1—4烷基(如甲基)，且R4与上述定义相同；
(b)如在适当的碱(如DiPEA或三乙胺)和适当的有机溶剂(如DMF)存在下、于室温，使上述定义的式Ⅱ化合物与1H—吡唑—1—甲脒或其氢卤酸盐反应，来制备其中R4代表H的式Ⅰ化合物；
(c)如在适当的碱(如DiPEA或三乙胺)和适当的有机溶剂(如乙腈或DMF)存在下、于室温至70℃之间，使上述定义的式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物或其硫酸氢盐反应来制备式Ⅰ化合物，式Ⅳ化合物如下：
RaOC(=NR4)NH2     Ⅳ其中Ra和R4与上述定义相同；
(d)如在适当的碱(如DiPEA或三乙胺)和适当的有机溶剂(如乙腈或DMF)存在下、于室温至70℃之间，使上述定义的式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物反应，来制备其中R4代表H的式Ⅰ化合物，式Ⅴ化合物如下：
Figure 9881133600201
其中m代表2或3；
(e)如在适当的溶剂(如DMF)存在下，于室温使其中Rb代表C1—4烷基(如甲基)，Ar1、R1、R2、R3、R5和R6与上述定义相同的式Ⅵ化合物：与式Ⅶ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，式Ⅶ化合物如下：
R4NH2      Ⅶ其中R4与上述定义相同；
(f)如在适当的碱(如三乙胺或DiPEA)和适当的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下，于—10℃至回流温度下(如—10℃至30℃)，使其中Ar1、R1、R2、R3和R4与上述定义相同的式Ⅷ化合物：与式Ⅸ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，式Ⅸ化合物如下：
Figure 9881133600212
其中R5和R6与上述定义相同；
(g)如在适当的碱(如DiPEA、吡啶或碳酸氢钠)和适当的有机溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，存在或不存在微量DMF)存在下，于室温或室温以下使上述定义的式Ⅷ化合物与式Ⅹ化合物反应，来制备式Ⅰ化合物，式Ⅹ化合物如下：
Figure 9881133600213
其中R5和R6与上述定义相同；
(h)在适当的肽偶合体系(如BOP试剂)、碱(如三乙胺)和适当的有机溶剂(如乙腈)存在下，于室温或室温以下使上述定义的式Ⅷ化合物与式Ⅺ化合物反应，来制备式Ⅰ化合物，式Ⅺ化合物如下：
Figure 9881133600221
其中R5和R6与上述定义相同。
在类似于上述的式Ⅰ化合物制备(步骤(f))的条件下，通过使式Ⅻ化合物：其中A1、R1、R2和R3与上述定义相同，与上述定义的式Ⅸ化合物反应，可以制备式Ⅱ化合物。
或者如在类似于上述的式Ⅰ化合物制备(步骤(g))的条件下，通过使上述定义的式Ⅻ化合物与上述定义的式Ⅹ化合物反应，也可以制备式Ⅱ化合物。
或者如在类似于上述的式Ⅰ化合物制备(步骤(h))的条件下，通过使上述定义的式Ⅻ化合物与上述定义的式Ⅺ化合物反应，也可以制备式Ⅱ化合物。
如在适当的溶剂体系(如二氯甲烷或甲醇或其混合物)存在下、于室温，通过使其中A1、R1、R2、R3、R5和R6与上述定义相同的式ⅩⅢ化合物：
Figure 9881133600231
与适当的烷基碘反应，可以制备式Ⅵ化合物。
如根据上述的式Ⅰ化合物合成方法(分别为步骤(a)、(b)和(c))，通过使上述定义的式Ⅻ化合物与式Ⅲ化合物(或其硫酸氢盐)、1H—吡唑—1—甲脒(或其氢卤酸盐)或式Ⅳ化合物(或其硫酸氢盐)反应，也可以制备式Ⅷ化合物。
如在适当的肽偶合体系(如BOP试剂和HOBT或EDC)、碱(如DiPEA、三乙胺或二异丙基胺)和适当的有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷或其混合物)存在下，于室温使式ⅩⅣ化合物与(R)—鸟氨酸(或其衍生物)反应，来制备式Ⅻ化合物，式ⅩⅣ化合物如下：
Figure 9881133600232
其中Ar1、R1、R2和R3与上述定义相同。
或者在适当的有机溶剂(如二氯甲烷)和如果式ⅩⅣ化合物为盐的话在适当的碱(如三乙胺或DiPEA)存在下、于室温，使上述定义的式ⅩⅣ化合物或其氢卤酸盐与(R)—鸟氨酸2—硝基苯酯反应，也可以制备式Ⅻ化合物。
通过使上述定义的式Ⅱ化合物与异硫氰酸酯在适当的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下、于室温下反应，接着如在适当的溶剂如甲醇存在下用碱水溶液(如碳酸钾)处理，可以制备式ⅩⅢ化合物或其衍生物(如苯甲酰基衍生物)。
式ⅩⅣ化合物是商业上可得到的、是文献中可知的或者可用已知技术获得。例如在本领域技术人员熟知的条件下，通过相应的式ⅩⅤ化合物的还原胺化可以制备其中R2和R3均代表H的式ⅩⅣ化合物，式ⅩⅤ化合物如下：
Figure 9881133600241
其中Ar1和R1与上述定义相同。
根据已知的技术可以分离旋光活性的式ⅩⅣ化合物，并且随后可在不引起外消旋或差向异构的条件下(如前述条件下)将其用于合成相应的式Ⅻ、Ⅱ和Ⅰ化合物。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅤ化合物是商业上可得到的、是文献中可知的或者可用已知技术如前述的技术获得。
用本领域技术人员熟知的技术可以对式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物中的芳族基团上的取代基进行互变。
用常规技术可以从本发明化合物的反应混合物中分离本发明的化合物。
本领域技术人员可以理解：在上述的合成过程中可能需要用保护基团对中间体化合物的官能团进行保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基、脒基、胍基和羧酸。适当的羟基保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。氨基、脒基和胍基的适当保护基团包括叔丁氧基羰基、9—芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。脒基和胍基氮可以是一保护的或二保护的。羧酸的适当保护基团包括C1—6烷基酯或苄酯。
官能团的保护和去保护可以在任何上述反应步骤之前或之后进行。
根据为本领域技术人员熟知的和上述的技术可以除去保护基团。
许多前述的中间体化合物的保护的衍生物可获自商业。
本领域技术人员可以理解为了以另外的方式和在某些情况下以更方便的方式获得式Ⅰ化合物，前述单独的反应步骤可以以不同的顺序进行，和／或单独的反应可以在总途径的不同阶段进行(即可以通过具体的反应将取代基加至前述不同的中间体上和／或在其上进行化学转化)。这可能不需要或者需要保护基团。因此，所涉及的化学的顺序和类型应指出保护基团的需要和类型以及进行所述合成的顺序。
保护基团的使用全面描述于JWF McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(Plenum Press 1973)和TW Greene&PGM Wutz的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版，Wiley—Interscience(1991)中。
本领域技术人员也可以理解尽管制备的某些式Ⅰ化合物的保护的衍生物在最后的去保护阶段前本身不具有药理活性，但是也可以将它们胃肠外或经口给药，然后它们在体内代谢为药理活性的本发明的化合物。因此，将这些衍生物描述为“前体药物”。
所有式Ⅰ化合物的前体药物均包括在本发明的范围内。
医疗和药学用途
由于本发明的化合物具有药理活性，因此它们是有用的。所以可将它们用作药物。
因此根据本发明的另一方面，提供本发明的化合物作为药物的用途。
具体地讲，本发明的化合物为有效的NPY拮抗剂，如下列所述试验证明。
因此，我们预期本发明的化合物可以用于治疗NPY介导的疾病／紊乱，如心血管疾病。
因此，本发明的化合物可以用于治疗冠状心脏疾病如心绞痛、心肌梗塞和X综合征以及高血压和慢性心功能不全。
根据本发明的另一个方面，提供治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予患有或易于患有此类疾病的患者治疗有效量的本发明的化合物。
本发明也可以用于治疗据认为NPY起致病作用的其它疾病，如慢性肾衰竭、肿瘤性疾病如嗜铬细胞瘤、感染、偏头痛、甲状腺功能亢进以及肥胖症和糖尿病。
人们发现本发明的化合物为NPY亚受体Y1的选择性拮抗剂，如可用下列描述的试验证明。
因此，人们发现本发明的化合物具体可用于抑制血管收缩和以其为特征的疾病，如偏头痛、Horton氏综合征、雷诺病、蛛网膜下出血后的血管痉挛、心绞痛、冠状动脉梗塞、心力衰竭、心律失常、高血压、内毒素性休克和中风。
根据本发明的另一个方面，提供治疗血管收缩的方法，该方法包括给予患有或易于患有此类疾病的患者治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物。
药用制剂
一般而言，本发明的化合物可以以含有以游离碱或药学上可接受的非毒性有机酸或无机酸加成盐的药学上可接受的剂型的药用制剂形式通过经口、静脉、皮下、颊内、直肠、经皮、鼻内、气管、支气管、其它胃肠外途径或通过吸入形式给药。根据所治疗的疾病和患者情况以及给药途径，可以以变化的剂量给予所述组合物。
也可以将本发明化合物与其它用于治疗心血管疾病的药物联合给予，所述药物如B—肾上腺素能受体拮抗剂、ACE—抑制剂、利尿剂和钙拮抗剂。
因此根据本发明的另一个方面，提供药用制剂，它包括本发明的化合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
在治疗人类时，经口给药每天给予的本发明化合物的适当剂量约为0．1—1mg／kg体重，胃肠外给药每分钟为0．001—0．1mg／kg体重。
我们观察到本发明的化合物具有这样的优点，即它们比上述现有技术已知的化合物具有更少的副作用。
本发明的化合物也具有这样的优点，即与现有技术已知的化合物相比它们更有效、毒性更小、作用时间更长、具有更广泛的活性、作用更强、更容易吸收或还具有其它有用的药理性质。
生物学试验
试验A
与NPY Y1／Y2受体的体外结合
(a)制备含有受体的膜
(ⅰ)Y1受体
将大鼠脑皮质的主要部分用于此制备。经二氧化碳窒息、随后放血将大鼠(雄性或雌性Sprague—Dawley大鼠，体重150—250g)致死。切出脑并置于冰冷缓冲液(0．3M蔗糖，5mM Hepes；pH7．4)中。
用10个体积的冰冷的缓冲液稀释该物质，切割成小片，并首先用polytrone搅匀，随后在Potter—Elvehjem匀浆器中以最大速度进行10个冲程的匀化。
于4℃、650×g将匀浆物离心10分钟。于4℃、33000×g下将上清液离心19分钟。通过将沉淀溶解于缓冲液中并重复上一个离心步骤将沉淀洗涤一次。将最后的沉淀溶于少量补充有10％(v／v)甘油的缓冲液(每克组织0．3—1ml)中。将各等份(约200μl)在甲醇和干冰中快速冷冻，于—80℃储存待用。
根据Bradford(Anal．Biochem．(1976)72，248)所述方法，用Bio—Rad试剂盒测定蛋白浓度。Y1制备物含有约70—80％Y1受体。
(ⅱ)Y2受体
用当地屠宰场(Farmek Ekonomisk，F_rening，Varberg，瑞典)获得的猪脾脏进行该制备。制备方法与上述Y1受体的制备方法相同。得到的膜含有约80—90％Y2受体。
(b)受体结合测定
在一般试验中，将300μg含有Y1受体或Y2受体的膜与3H—NPY和不同浓度的受试混合物混合。用测定缓冲液(137mM NaCl，2．7mMKCl，2．1mM MgCl2，1．8mM CaCl2，0．2％(w／v)牛血清白蛋白，20mMHepes，pH7．4)稀释膜和配体。于30℃将这些样品孵育60分钟，将这些试管置于冰中终止结合反应。用Millipore过滤装置在玻璃纤维滤膜上过滤这些样品以分离未结合和结合的同位素标记的配体。用液体闪烁计数测定滤膜上的放射活性。
在高浓度(0．1μM)未标记的NPY存在下估计非特异性结合(非NPY相关的结合)。总结合(不存在NPY／受试化合物)与非特异性结合之间的差异表示为特异性结合，并且在每个试验的最大响应下使用。
试验B
受试化合物对麻醉大鼠NPY的作用
使用得自Charles River UK的雄性Sprague—Dawley大鼠(300—450g)。首先以70mg／kg的剂量i．p．给予戊巴比妥钠将所述动物麻醉。以尾动脉连续输注(12—20mg／kg／h)维持麻醉。经直肠探针测定体温，通过加热垫和加热灯将体温维持于37．5—38．0℃。切开大鼠气管(PE240)以有助于自发呼吸。在右侧和左侧颈静脉***导管(PE25)以输注NPY和受试化合物。在尾动脉***导管(PE25)以测定血压(BP)并持续输注麻醉。用传导仪(156PC)测定平均动脉压，用速率计由搏动动脉压力信号测定心率。解剖左侧肾动脉，将小探针置于动脉周围(Transonic 0．7VB42)以测定肾血流量。
将所有信号记录于纸记录仪(Grass Polygraph)上，并用标准PC进行数字化。进样速度为每秒10个样品，计算平均值，每2秒钟储存一次。然后由计算机程序计算给药前测定的与对照值相比的下列变化：平均动脉压、心率和肾血流量。
上述手术制备完成并稳定30分钟后，以20分钟的间隔静脉给予NPY(4μg／kg／20sec)。给予NPY稳定读数两次后，用20分钟以增加的剂量(0．625—40μg／kg／min)静脉给予受试化合物。10分钟后，再给予NPY。如果受试化合物以剂量依赖方式减弱进一步NPY治疗的心血管作用，那么则认为该受试化合物是有活性的。
通过下列实施例说明本发明。
实施例
总论
薄层层析用硅胶进行，采用下列洗脱***：氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(77∶18∶5)，采用EM Science第5714—3板(***A)；甲醇∶二氯甲烷(1∶9)，用EM Science第5714—3板(***B)；氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(88．5∶10∶1．5)，采用Whatman第4420 222板(***C)；氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)，采用Whatman第4420 222板(***D)；[吡啶∶乙酸∶水(55∶25∶20)]∶乙酸乙酯(1∶1)，采用Whatman第4420 222板(***E)；[吡啶∶乙酸∶水(55∶25∶20)]∶乙酸乙酯(1∶2)，采用Whatman第4420 222板(***F)。制备性TLC板为Analtech Uniplate硅胶GF(20×20cm，锥形层(tapered layer)；catalog号81013)。
实施例1
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温、氮气下，向磁力搅拌的Nα—(Boc)—Nδ—(Cbz)—(R)—鸟氨酸(3．6g，9．9mmol)、BOP试剂(4．4g，9．9mmol)和HOBT(1．3g，9．9mmol)的200ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)悬浮液中加入DiPEA(5．2ml，30mmol)。5分钟后，所有的固体均溶解。向产生的溶液中加入(R)—4—甲氧基—α—甲基苄胺(1．5g，9．9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。于室温下将该溶液搅拌2小时，然后减压浓缩得到稠的油状物。将残留物溶于500ml乙酸乙酯中，用5％柠檬酸水溶液(2×300ml)、水(300ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×300ml)和盐水(2×300ml)依次洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，过滤并减压蒸发，得到5．0g(100％)为淡黄色固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．39(s，9H)，1．40—1．75(m，7H)，3．03—3．18(m，2H)，3．72(s，3H)，4．00—4．10(m，1H)，4．89—5．00(m，1H)，5．03(s，2H)，6．83(d，2H)，7．22(d，2H)，7．25—7．35(m，5H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
于室温下，将在乙酸乙酯(300ml)中的(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(14．0g，得自上述步骤(a))用氯化氢饱和的乙酸乙酯(HCl／EtOAc，300ml)处理5小时。浓缩该溶液，得到为可压碎的泡沫状物的粗副标题化合物(12．9g)，将其不经纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．70—1．90(m，4H)，3．08(t，2H)，3．74(s，3H)，3．87(m，1H)，5．01(m，1H)，5．06(s，2H)，6．87(d，2H)，7．27(d，2H)，7．30—7．48(m，5H)。
(c)2—硝基苯基二苯基乙酸酯
将二苯基乙酸(30．0g，141mmol)和邻—硝基苯酚(39．3g，282mmol)的吡啶(250ml)溶液冷却至0℃。于0℃加入N，N’—二环己基碳二亚胺(27．6g，134mmol)。于0℃将该溶液搅拌数小时，温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释产生的多相溶液并过滤。浓缩滤液得到稠的油状物，将其溶于最少量的温异丙醇中。冷却后，副标题化合物开始从溶液中结晶。收集结晶并真空干燥，得到为灰白色粉末的副标题化合物(37．3g，82％)。
mp83—85℃。
1HNMR(CDCl3)δ5．38(s，1H)，7．14(d，1H)，7．20—7．45(m，11H)，7．60(t，1H)，8．07(d，1H)。
(d)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(12．9g，29．6mmol，得自上述步骤(b))和2—硝基苯基二苯基乙酸酯(9．5g，29．6mmol；得自以上步骤(c))在二氯甲烷(600ml)中混合。加入三乙胺(4．5g，44．4mmol)。于室温下，将产生的黄色溶液搅拌60小时。经TLC检测偶合完成后，加入一个体积的0．5N NaOH，将该溶液搅拌数分钟。分离有机层，再用二氯甲烷将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为淡黄色固体的粗品产物(16．6g)。将该产物溶于二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯混合液中，浓缩至形成固体。收集该固体并干燥，得到为白色固体的纯品产物(3．2g)。浓缩滤液得到固体，将该固体经硅胶层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)作为洗脱液。浓缩适当的组分又得到为白色固体的纯品产物(8．8g)。
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．38(d，3H)，1．20—1．58(m，2H)，1．62—1．80(m，2H)，3．03(m，1H)，3．32(m，1H)，3．72(s，3H)，4．68(m，1H)，4．80—5．08(m，4H)，6．72(d，1H)，6．78(d，2H)，7．02—7．45(m，17H)。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
向(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(5．7g，9．6mmol，得自上述步骤(d))和HCl(2N，6ml)的甲醇(200ml)溶液中通入氮气，然后加入10％Pd／C(w／w，530mg)。向多相溶液中短暂通入氢气，然后于1atm氢气下搅拌3小时。当经TLC分析检测去保护反应完成后，通过硅藻土垫过滤该溶液以去除催化剂。然后减压蒸发滤液，得到粗品产物。将滤液蒸发获得的残留物溶于水(300m1)中，用***(2×50ml)洗涤。用浓氢氧化铵将水层的pH调至12，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(硫酸钠)并过滤。减压蒸发滤液，得到4．2g(95％)为白色固体的副标题化合物(游离碱)。
1HNMR(CD3OD)δ1．30—1．48(m，2H)，1．35(d，3H)，1．50—1．80(m，2H)，2．52(t，2H)，3．72(s，3H)，4．32—4．42(m，1H)，4．85—4．95(m，1H)，5．05(s，1H)，6．82(d，2H)，7．18(d，2H)，7．20—7．30(m，10H)。
(f)(R)—Nω，Nω—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
用N，N1—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(2．80g，7．80mmol)处理在DMF(35ml)中的(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(得自上述步骤(e)的游离碱，3．26g，7．09mmol)，搅拌60小时。真空浓缩，得到粗品产物(5．7g可压碎的泡沫状物)，将其经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到为白色、可压碎泡沫状物的副标题化合物纯品(5．4g)。
Rf0．4(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．34(d，3H)，1．25—1．68(m，3H)，1．78(m，1H)，3．12—3．45(m，2H)，3．78(s，3H)，4．47(m，1H)，4．88—5．10(m，4H)，5．18(s，2H)，6．67(d，1H)，6．83(d，2H)，6．95—7．45(m，22H)，8．30(m，1H)。
(g)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向在乙酸(300ml)中的(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(5．40g，7．10mmol，得自上述步骤(f)中通入通入氮气，然后加入10％Pd／C(w／w，1．10g)。向该多相溶液中短暂通入氢气，然后于1atm氢气下搅拌4小时。当经TLC分析检测去保护反应完成后，通过硅藻土垫过滤该溶液以去除催化剂。然后减压蒸发滤液，得到粗品产物。将粗品乙酸盐溶于HCl／MeOH中，用活性炭处理，过滤，浓缩并于55—60℃真空干燥5小时，得到为灰白色固体的副标题化合物(3．47g)。
mp115—120℃
Rf0．4(***D)
[α]D 25=+53．2°(c=0．98，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．25—1．87(m，4H)，2．98—3．17(m，2H)，3．77(s，3H)，4．41(m，1H)，4．92(m，1H)，5．14(s，1H)，6．84(d，2H)，7．08—7．45(m，12H)。
13CNMR(CD3OD)δ23．8，26．8，30．5，42．0，49．8，55．0，56．2，59．0，115．2，128．5，129．8，130．2，137．2，141．4，158．8，160．5，173．0，175．2。
实施例2
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺
根据以上实施例实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(4．1g，11mmol)、BOP试剂(4．9g，11mmol)、HOBT(2．9g，22mmol)和DiPEA(12ml，67mmol)的乙腈(200ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))制备，接着用(R，S)—α—乙基苄胺(1．5g，11mmol)处理。后处理后得到为稠的油状物的副标题化合物(5．4g)，放置后固化。
1HNMR(CDCl3)δ0．80—0．95(m，3H)，1．30—1．65(m，4H)，1．38+1．40(s，9H)，1．70—1．90(m，2H)，3．02—3．20+3．0—3．45(m，2H)，4．10—4．30(m，1H)，4．25—5．25(m，3H)，6．75—6．88(m，1H)，7．18—7．42(m，10H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺盐酸盐
将(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺(5．4g，11mmol，得自上述步骤(a))悬浮于乙酸乙酯(30ml)中，加入HCl／EtOAc(100ml)。于室温下，将该混合物磁力搅拌1小时，然后减压蒸发，得到为稠的油状物的副标题化合物粗品，其适合于不经纯化用于下一个步骤。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺
将粗品(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺盐酸盐(得自上述步骤(b))溶于二氯甲烷(100ml)中，加入固体二苯基乙酰氯(2．5g，12mmol)。在冰／水浴上冷却烧瓶，磁力搅拌并在氮气下用1分钟滴加DiPEA(6．0ml，33mmol)。使该混合物温热至室温，于该温度下搅拌1．5小时。用100ml二氯甲烷稀释该溶液，用饱和的硫酸氢钾(200ml)、水(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(150ml)依次洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发，得到为褐色固体的副标题化合物(4．9g，77％)。
1HNMR(CDCl3)δ0．72—0．89(m，3H)，1．25—1．90(m，6H)，2．92—3．15+3．25—3．44(m，2H)，4．58—5．12(m，4H)，6．50—6．70(m，1H)，7．00—7．40(m，20H)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺
根据以上实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺(2．5g，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(150mg)、50ml MeOH(不加入HCl)制备，反应时间为2．5小时，得到为淡白色固体的副标题化合物(1．8g，95％，游离碱)。
Rf0．55和0．48(***A)
1HNMR(CD3OD)δ0．75—0．90(m，3H)，1．30—1．90(m，6H)，2．10—2．30(br s， 2H)，2．50—2．70(m，2H)，4．35—4．50(m，1H)，4．60—4．72(m，1H)，5．00+5．10(s，1H)，7．10—7．40 (m，15H) 。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺盐酸盐
用HCl／EtOAc处理(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺(得自上述步骤(d))的样品，然后减压蒸发至恒重，得到副标题化合物的盐酸盐。
mp170—180℃(分解)
1HNMR(CD3OD)δ0．75—0．90(m，3H)，1．45—1．95(m，6H)，2．75—2．95(m，2H)，4．35—4．52(m，1H)，4．62—4．75(m，1H)，5．03+5．10(s，1H)，7．10—7．40(m，15H)，8．15—8．30(m，1H)，8．35—8．50(m，1H)。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺盐酸盐
根据类似于文献(J．Org．Chem．，57，2497(1992))所述的方法制备该标题化合物。于氮气下将(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鸟氨酰胺(0．78g，1．8mmol，游离碱)、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．27g，1．8mmol)和DiPEA(1．2ml，7．0mmol)在3ml无水DMF中的混合物磁力搅拌18小时。用40ml二氯甲烷稀释产生的溶液，滴加***至溶液变得稍微浑浊。磨擦溶液以诱导固体形成，过滤产生的固体，用二氯甲烷和***洗涤，然后于40℃真空干燥，得到300mg(33％)为白色固体的标题化合物的盐酸盐。
mp112—114℃
Rf=0．24(***A)
1HNMR(CD3OD)δ 0．75—0．90(m，3H)，1．40—1．90(m，6H)，3．06—3．10+3．10—3，20(m，2H)，4．40—4．50(m，1H)，4．60—4．70(m，1H)，5．05+5．10(s，1H)，7．15—7．88(m，15H)。
实施例3
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．00g，13．6mmol)、(R，S)—4—羟基—α—甲基苄胺(1．87g，13．6mmol)、BOP(9．0g，20．3mmol)和三乙胺(2．5ml，代替DiPEA)的乙腈(100ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))制备，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(6．12g)。该物质的NMR光谱与非对映体混合物相符。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(6．1g，得自上述步骤(a))、EtOAc(150ml)和HCl／EtOAc(150ml)制备，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(8．6g)。该化合物的NMR数据与非对映体混合物相符。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
用二苯基乙酸(3．32g，15．6mmol)、BOP(6．92g，15．6mmol)和三乙胺(4．36ml，31．3mmol)在300ml乙腈中处理(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(6．0g，14．2mmol，得自上述步骤(b))。将该反应混合物进行水处理，在100g硅胶上进行粗品产物的层析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(4．1g)。该化合物的NMR光谱与非对映体混合物相符。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(4．1g，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(1．2g)、MeOH(300ml)和浓盐酸(1ml，代替2N HCl)制备，得到为白色固体的副标题化合物(1．9g)。该物质的NMR光谱与非对映体混合物相符。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据实施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(游离碱，150mg，0．311mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(45．6mg，0．311mmol)和DiPEA(0．06ml，0．622mmol)在2ml无水DMF中制备。浓缩该反应混合物，将残留物加于制备性TLC板上，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)展开，得到标题化合物(50mg)。该物质的NMR光谱与非对映体混合物相符。
1HNNMR(CD3OD)δ1．36(d，3H)，1．9—1．36(m，4H)，3．15(m，2H)，4．40(m，1H)，4．86(m，1H)，5．06+5．11(s，1H)，6．68(d，2H)，6．70(d，2H)，7．03(d，2H)，7．06(d，2H)，7．29(m，10H)
实施例4
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯
将Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(25．0g，68．2mmol)和邻—硝基苯酚(19．0g，136．4mmol)的吡啶(250ml)溶液冷却至0℃。于0℃加入二环己基碳二亚胺(13．4g，64．8mmol)。于0℃将该溶液搅拌数小时，温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释产生的多相溶液并过滤。减压浓缩滤液得到稠的油状物。将该油状物溶于最少量的温异丙醇中并搅拌。真空过滤收集产生的沉淀，用异丙醇和***依次洗涤。浓缩异丙醇／***滤液，从异丙醇中结晶得到第二批产物。于室温下将合并的产物溶于乙酸乙酯中并过滤。浓缩乙酸乙酯，得到为固体的副标题化合物。
mp96—98℃
1HNMR(CD3OD)δ1．48(s，9H)，1．60—1．90(m，4H)，2．00—2．15(m，1H)，3．22(t，2H)，4．35—4．42(m，1H)，5．08(s，2H)，7．20—7．38(m，6H)，7．49(t，1H)，7．76(t，1H)，8．12(d，1H)。
(b)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
将Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(33g，66．8mmol，得自上述步骤(a))和(R)—4—羟基—α—甲基苄胺(9．3g，68．2mmol)于二氯甲烷(600ml)中混合。于室温下将产生的黄色溶液搅拌4小时。当经TLC检测偶合反应完成后，减压浓缩该溶液，得到粗品产物。将该粗品物质溶于乙酸乙酯中，用0．5N NaOH(2×300ml)、饱和的硫酸氢钾(2×300ml)和盐水(2×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到30．1g(61．9mmol，93％)副标题化合物。
mp64—105℃
[α]D 22=+50．2°(c=1．0，MeOH)
Rf 0．29(2∶1乙酸乙酯∶己烷，硅胶TLC板)
MS486 m／z
1HNMR(CD3OD)δ1．45(s，9H)，1．75—1．49(m，7H)，3．08(m，2H)，4．05(m，1H)，4．93(m，1H)，5．05(m，2H)，6．65(m，1H，NH)，6．72(d，2H)，6．95(m，1H，NH)，7．11(d，2H)，7．33(m，5H)，8．12(d，1H，NH)
(c)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(30，1g，61．98mmol，得自上述步骤(b))、EtOAc(250ml)和HCl／EtOAc(150ml)制备，经硅胶层析(用二氯甲烷∶甲醇80∶20洗脱)后得到副标题化合物(15．5g，60％)。
mp200—203℃
[α]D 21+39．7°(c=1．0，MeOH)
MS386 m／z
Rf0．28(二氯甲烷∶甲醇80∶20)
1HNMR(CD3OD)δ1．48(d，3H)，1．89—1．48(m，4H)，3．09(t，2H)，3．80(m，1H)，5．05(s，2H)，4．95(m，1H)，6．83(d，2H)，7．15(d，2H)，7．33(m，5H)
(d)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(28．1g，66．6mmol，得自上述步骤(c))溶于四氢呋喃(500ml)中，缓慢加入固体碳酸氢钠(22．4g，266．4mmol，4eq)。然后用30分钟缓慢滴加二苯基乙酰氯(21．4g，66．60mmol)的THF溶液。用TLC分析监测该反应。反应完成后，真空去除溶剂，将残留物溶于THF、EtOAc和MeOH混合液中，用饱和的碳酸氢钠、水、饱和的硫酸氢钾和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩至干，得到29．2g(0．050mol，76％)副标题化合物。
mp171—175℃
[α]D 22+15．1°(c=1．0，DMF)
Rf0．68(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．42(m，2H)，1．60(m，1H)，1．74(m，1H)，3．03(m，2H)，4．39(m，1H)，4．95(m，1H)，5．02(s，2H)，5．08(s，1H)，6．71(d，2H)，6．80(m，1H，NH)，7．10(d，2H)，7．3(m，15H)，8．1(d，1H，NH)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐
根据类似于上述实施例1(e)的方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(26．8g，46．23mmol，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(2．5g)和HOAc(1L，代替HCl／MeOH)制备，与甲苯共沸后得到24．3g副标题化合物。
mp120—145℃(分解)
[α]D 23+57．1°(c=1．0，MeOH)
MS446 m／z
Rf0．11(***B)
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．61(m，3H)，1．80(m，1H)，1．95(s，3H，HOAc)，2．81(t，2H)，4．40(m，1H)，5．09(s，1H)，6．71(d，2H)，7．08(d，2H)，7．28(m，10H)
(f)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
根据类似于上述实施例1(f)的方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐(5．5g，11．8mmol，得自上述步骤(e))和N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(6．14g，17．1mmol)、另外还使用DiPEA(4．0ml，22．9mmol)在100ml DMF中制备，得到6．6g为白色泡沫状物的副标题化合物。
mp58—74℃
[α]D 22=+35．3°(c=1．0，MeOH)
Rf0．88(乙酸乙酯)
1HNMR(CD3OD)δ1．31(d，3H)，1．40(m，2H)，1．55(m，1H)，1．59(m，1H)，3．19(m，2H)，4．40(m，1H)，4．81(q，1H)，5．05(s，1H)，5．06(s，2H)，5．18(s，2H)，6．69(d，2H)，7．05(d，2H)，7．4—7．1(m，20H)。
(g)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(6．6g，得自上述步骤(f))、HOAc(160ml)和10％Pd／C(w／w，1．1g)制备，得到2．75g标题化合物。
mp150—153℃
[c]D 23=+57．4°(c=1．0，MeOH)
Rf0．44(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．50(m，2H)，1．69(m，1H)，1．79(m，1H)，3．09(m，2H)，4．39(m，1H)，4．86(q，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．09(d，2H)，7．25(m，10H)，8．15(d，1H，NH)，8．38(d，1H，NH)。
实施例5
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(14．0g，28．7mmol)和(S)—4—甲氧基—α—甲基苄胺(5．0g，33．1mmol)在二氯甲烷(400ml)制备，反应时间为60小时。用0．5N NaOH、盐水、硫酸氢钾水溶液和盐水处理反应混合物。干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到固体(14．3g)，将其不经纯化使用。
Rf0．50(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅胶TLC板)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(14．3g，粗品，得自上述步骤(a))、EtOAc(300ml)和HCl／EtOAc(300ml)制备，反应时间为5小时。浓缩该溶液得到为可压碎泡沫状物的粗品产物(13．3g)，将其不经纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．55—1．70(m，2H)，1．80—1．95(m，2H)，3．18(t，2H)，3．76(s，3H)，3．84(m，1H)，4．98(m，1H)，5．08(s，2H)，6．88(d，2H)，7．28(d，2H)，7．28—7．38(m，5H)。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(13．3g，30．5mmol，得自上述步骤(b))和2—硝基苯基二苯基乙酸酯(9．8g，30．5mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(4．6g，45．8mmol)和二氯甲烷(600ml)制备，反应时间为60小时。将该反应混合物进行水溶液处理，干燥，过滤并浓缩，得到为固体的粗品产物。将该产物溶于二氯甲烷中，浓缩至固体开始形成。加入***以沉淀出更多的固体。收集固体并干燥，得到为白色固体的副标题化合物(13．5g)。
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3)
1HNMR(CDCl3)δ1．38(d，3H)，1．35—1．62(m，2H)，1．72—1．80(m，2H)，3．09(m，1H)，3．34(m，1H)，3．78(s，3H)，4．58(m，1H)，4．75—5．12(m，4H)，6．56(d，1H)，6．78(d，2H)，6．90(d，1H)，7．02—7．40(m，17H)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(6．3g，10．6mmol，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(3．2g)、MeOH(500ml)以及浓盐酸(20ml)于氢气下制备，反应时间为60小时，得到为固体的粗品产物(5．1g)。用氢氧化铵处理该固体，得到为固体的游离碱(4．7g)，将其经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(80∶20)洗脱。浓缩含有产物的组分，得到为固体的副标题化合物纯品(3．2g)。
Rf0．4(甲醇∶氢氧化铵30∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．08—1．47(m，5H)，1．62—1．88(m，2H)，2．47—2．72(m，2H)，3．78(s，3H)，4．48(m，1H)，4．92(s，1H)，4．97(m，1H)，6．78(d，2H)，6．95—7．45(m，12H)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)的方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(游离碱，1．75g，3．81mmol，得自上述步骤(d))和N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(1．50g，4．19mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)制备，反应时间为18小时。真空浓缩得到粗品产物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到为白色固体的副标题化合物纯品(2．3g)。
Rf0．6(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．15—1．72(m，3H)，1．37(d，3H)，1．85(m，1H)，3．15—3．40(m，2H)，3．77(s，3H)，4．49(m，1H)，4．85—5．07(m，4H)，5．18(s，2H)，6．68—6．82(m，3H)，6．95—7．45(m，22H)，8．32(m，1H)。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(2．8g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(1．5g)、甲醇(225ml)和浓盐酸(21ml)(甲醇和浓盐酸代替乙酸)在氢气中制备，反应时间为18小时。从甲醇∶***和异丙醇∶***中结晶，得到为白色固体的副标题化合物(0．75g)。
mp148—153℃
Rf0．3(***D)
[α]D 25=—9．7°(c=1．0，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．45—1．92(m，4H)，3．15(t，2H)，3．78(s，3H)，4．43(t，1H)，4．88(m，1H)，5．09(s，1H)，6．80(d，2H)，7．17(d，2H)，7．15—7．38(m，10H)。
13C NMR(CD3OD)δ23．0，26．8，30．4，42．4，55．0，56．2，59．0，115．4，128．4，130．0，130．4，137．0，141．2，159．0，160．6，173．2，175．4
实施例6
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(4．4g，9．1mmol，见上述实施例1(c))和(—)—1—(4—溴代苯基)乙胺(2．0g，10．0mmol)在二氯甲烷中制备，反应时间为18小时。真空浓缩含有产物的溶液，得到黄色固体，将其不经纯化使用。
Rf0．40(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅胶TLC板)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(9．1mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)制备，反应时间为2小时。浓缩该溶液得到为黄色可压碎泡沫状物的粗品产物(5．4g)，将其不经纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．55—1．70(m，2H)，1．80—1．95(m，2H)，3．18(t，2H)，3．88(t，1H)，5．02(m，1H)，5．12(s，2H)，7．28(d，1H)，7．28—7．45(m，5H)，7．48(d，2H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(9．1mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．9g，9．1mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(3．7g，36．4mmol)和二氯甲烷(300ml)制备，反应时间为40小时。将该反应混合物进行水溶液处理，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为固体的粗品产物(6．1g)。将该产物经硅胶层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)洗脱。浓缩适当的组分，得到为白色固体的纯品产物(4．2g)。
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．34(d，3H)，1．35—1．95(m，4H)，3．08(m，1H)，3．32(m，1H)，4．62(m，1H)，4．75—5．12(m，4H)，6．63(d，1H)，6．85—7．45(m，19H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．50g，0．78mmol，得自上述步骤(c))悬浮于二氯甲烷∶乙腈(20ml，1∶3)中，冷却至0℃。于0℃加入三甲基甲硅烷基碘(0．17g，0．86mmol)，于0℃将该反应物搅拌2小时(随着反应的进行固体溶解)。当经TLC检测去保护完成后，用水骤冷该反应物，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水(1×)、1N硫代硫酸钠(1×)和盐水(2×)洗涤。用二氯甲烷萃取合并的水性洗涤液。合并有机物，加入三乙胺(5ml)。将该混合物放置18小时，转移至分液漏斗中，用盐水(3×)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的粗品产物(0．40g)。粗品产物经硅胶层析，用甲醇∶二氯甲烷(3∶7)和甲醇∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到为灰白色固体的副标题化合物(游离碱，0．25g)。
Rf0．5(***D)
1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．30—1．54(m，2H)，1．63(m，1H)，1．78(m，1H)，2．70(t，2H)，4．43(m，1H)，4．88(m，1H)，4．99(s，1H)，7．08(d，2H)，7．18—7．42(m，12H)。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(游离碱，0．20g，0．39mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．06g，0．39mmol)、三乙胺(0．08g，0．78mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(1ml)制备，反应时间为5小时。真空浓缩该溶液，粗品产物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱。将洗脱的化合物转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．17g)。
mp136—140℃
Rf 0．4(***D)
[α]D 25=—15．3°(c=1．0，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．48—1．92(m，4H)，3．18(t，2H)，4．41(m，1H)，4．87(m，1H)，5．08(s，1H)，7．18(d，2H)，7．10—7．38(m，10H)，7．36(d，2H)。
实施例7
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(2．2g，4．5mmol，见上述实施例4(a))和(+)—1—(4—溴代苯基)乙胺(1．0g，5．0mmol)在二氯甲烷(75ml)中制备，反应时间为18小时。真空浓缩含有产物的溶液，得到黄色固体，将其不经纯化使用。
Rf0．40(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅胶TLC板)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(d)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．46g，4．5mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(75ml)和HCl／EtOAc(50ml)制备，反应时间为2小时。浓缩该溶液得到为黄色可压碎泡沫状物的粗品产物(2．4g)，将其不经纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．48(d，3H)，1．65—1．90(m，4H)，3．12(t，2H)，3．90(t，1H)，5．00(m，1H)，5．08(s，2H)，7．25(d，2H)，7．25—7．40(m，5H)，7．48(d，2H)。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(2．01g，4．5mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．4g，4．5mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(1．8g，18mmol)和二氯甲烷(300ml)制备，反应时间为40小时。将该反应混合物进行水溶液处理，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为固体的粗品产物(2．9g)。将该产物经硅胶层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)洗脱。浓缩含有产物的组分，得到为白色固体的副标题化合物(2．5g)。
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．35(d，3H)，1．20—1．98(m，4H)，3．03(m，1H)，3．32(m，1H)，4．71(m，1H)，4．80—5．12(m，4H)，6．68(d，1H)，7．05(d，2H)，7．12—7．50(m，17H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例6(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．00g，1．56mmol，得自上述步骤(c))、乙腈(30ml)、二氯甲烷(10ml)和三甲基甲硅烷基碘(0．34g，1．70mmol)制备，反应时间为1．5小时，然后再用三甲基甲硅烷基碘(0．14g，0．70mmol)处理，反应时间为0．5小时。用三乙胺(10ml)处理，得到为油状物的粗品产物(1．00g)。该产物经硅胶层析，用甲醇洗脱，然后用甲醇∶氢氧化铵(30∶1)洗脱，得到为灰白色可压碎泡沫状物的副标题纯化合物(游离碱，0．57g)。
Rf0．5(甲醇∶氢氧化铵30∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．22—1．45(m，2H)，1．40(d，3H)，1．52—1．83(m，2H)，2．58(t，2H)，4．38(m，1H)，4．91(m，1H)，5．07(s，1H)，7．11—7．35(m，12H)，7．43(d，2H)。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鸟氨酰胺(游离碱，0．42g，0．83mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．13g，0．83mmol)、三乙胺(0．17g，1．66mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(4ml)制备，反应时间为18小时。真空浓缩该溶液，粗品产物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱。将洗脱的化合物转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．31g)。
mp115—120℃
Rf 0．4(***D)
[C]D 23=+49．8°(c=1．0，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ1．40(d，3H)，1．75—1．88(m，4H)，3．02—3．17(m，2H)，4．39(m，1H)，4．88(m，1H)，5．14(s，1H)，7．18(d，2H)，7．13—7．50(m，10H)，7．43(d，2H)。
实施例8
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
将DiPEA(5．4ml，31mmol)加至EDC×HCl(6．0g，31mmol)、N—c—Boc—N—δ—Cbz—(R)—鸟氨酸(7．7g，21mmol)、(±)—3—甲氧基—α—甲基苄胺(3．2g，21mmol)的二氯甲烷(100ml)搅拌混合液中。于室温下将该混合物搅拌18小时，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，用盐水洗涤三次。分离有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到无色油状物，将其上样于湿硅胶柱上(柱∶50mm直径×100mm高)，用20％乙酸乙酯的己烷溶液(500ml)洗脱，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液(500ml)洗脱，最后用100％乙酸乙酯(500ml)洗脱。将第10—13份(每份75ml)合并并浓缩，得到10．1g为无色玻璃状物的产物(90％)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(10g，19．3mmol，得自上述步骤(a))制备，用HCl／EtOAc(100ml)使其去保护，得到7．7g(100％)副标题化合物。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(8．6g，19．3mmol，得自上述步骤(b))和二苯基乙酰氯(4．85g，21mmol)在四氢呋喃(75ml)中混合、并于—5℃搅拌制备。加入1M碳酸钠溶液(21ml，42当量)，剧烈搅拌，然后用3小时温热至室温。将该混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用5％柠檬酸溶液和饱和的碳酸氢钠溶液依次洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到副标题化合物(8．7g，73．7％)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．3g，3．76mmol，得自上述步骤(c))制备，在HOAc(代替MeOH)中使其去保护。然后将该化合物溶于HCl／MeOH中，并浓缩至干，从乙腈和乙酸乙酯中得到为HCl盐的副标题化合物(1．8g，94％)。
mp173—175℃
1HNMR(CD3OD，非对映体的混合物)δ6．7—7．4(m，14H)，5．1(s，1H)，4．9(m，1H)，4．45(m，1H)，3．72(s，3H)，2．9(m，2H)，1．5—1．9(m，4H)，1．38(d，3H)
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(1．75g，3．4mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(1．33g，3．7mmol)在DMF(2．5ml)和1．5当量的DiPEA中制备。根据TLC分析，反应于2小时完成。层析后，将副标题产物直接用于下一步骤。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(1．7g，2．2mmol，得自上述步骤(e))在HOAc(100ml)中制备，得到1．1g为乙酸盐粗品的标题化合物。将该盐溶于甲醇中，缓慢加入1N盐酸至浑浊。形成结晶，过滤收集并干燥，得到0．55g(46％)的标题化合物。
mp103—108℃
1HNMR(300MHz，CD3OD)(非对映体的混合物)δ6．7—7．4(m，14H)，5．1(s，1H)，4．95(m，1H)，4．45(m，1H)，3．7(s，3H)，3．1(m，2H)，1．35—1．9(m，4H)，1．32(d，3H)。
实施例9
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．0g，13mmol)、BOP试剂(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制备，接着加入1．8ml(13mmol)(R)—α—甲基苄胺，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经硅胶塞柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到5．9g(92％)为淡黄色固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．3—1．8(m，16H)，3．2(m，2H)，4．05(m，1H)，5．0—5．1(m，3H)，7．1—7．4(m，10H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(5．9g，13mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(30ml)，然后用HCl／EtOAc(100ml)，去保护反应时间为3．5小时，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(2．9g，13mmol)，接着用1分钟加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反应过夜，处理步骤中用二氯甲烷(100ml)稀释。减压部分浓缩有机层，形成沉淀后将其过滤，得到1．7g(24％)为固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．4(m，5H)，1．6(m，1H)，1．75(m，1H)，3．05(m，2H)，4．4(m，1H)，4．75(m，1H)，5．02(s，2H)，5．08(s，1H)，6．9(m，可交换的，1H)，7．1—7．4(m，20H)，8．25(m，可交换的，1H)
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(1．7g，3．0mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HOAc(75ml)制备，反应时间为过夜。将粗品乙酸盐转化为副标题化合物，将其不经进一步纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．6(m，3H)，1．8(m，1H)，2．85(m，2H)，4．45(m，1H)，4．95(m，1H)，5．1(s，1H)，7．2—7．4(m，15H)。
(d)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(0．50g，1．0mmol，得自上述步骤(c))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．40g，1．1mmol)和DiPEA(0．3ml，1．6mmol)制备，得到0．58g(73％)为固体的副标题化合物。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．6g，0．8mmol，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(w／w，200mg)、HOAc(25ml)制备，反应时间为过夜。将粗品乙酸盐转化为盐酸盐，得到0．4g(99％)为固体的标题化合物。
mp111—116℃
Rf 0．46(***D)
[α]D 24=+51．0°(c=0．65，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ7．20—7．36(m，15H)，5．10(s，1H)，4．97(q，1H)，4．43(t，1H)，3．08(m，2H)，1．42—1．85(m，4H)，1．41(d，3H)。
实施例10
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．0g，13mmol)、BOP试剂(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制备，接着加入(S)—α—甲基苄胺(1．8ml，13mmol)，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经硅胶塞柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到5．9g(92％)为淡黄色固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．2—1．8(m，16H)，3．2(m，2H)，4．05(m，1H)，4．9—5．1(m，3H)，7．1—7．4(m，10H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(5．9g，13mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(30ml)，然后用HCl／EtOAc(100ml)，去保护反应时间为3．0小时，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(3．0g，13mmol)，接着用1分钟加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反应过夜，处理步骤中用二氯甲烷(100ml)稀释。从二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇中结晶，得到3．4g(47％)为固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．8(m，1H)，3．2(m，2H)，4．45(m，1H)，4．85(m，1H)，5．02(s，1H)，5．08(s，2H)，7．1—7．4(m，20H)
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(2．0g，3．5mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，150mg)、HOAc(100ml，代替甲醇)，反应时间为过夜。将粗品乙酸盐转化为副标题化合物盐酸盐，将其不经进一步纯化使用。
1HNMR(CD3OD)δ1．4(d，3H)，1．65(m，3H)，1．85(m，1H)，2．9(m，2H)，4．45(m，1H)，4．95(m，1H)，5．05(s，1H)，7．15—7．4(m，15H)。
(d)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(0．50g，1．0mmol，得自上述步骤(c))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．40g，1．1mmol)和DiPEA(0．3ml，1．6mmol)，得到0．59g(74％)为固体的副标题化合物。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．6g，0．8mmol，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(w／w，200mg)、HOAc(25ml)制备，反应时间为过夜。将粗品乙酸盐转化为盐酸盐，得到0．4g(99％)为固体的标题化合物。
mp112—118℃
Rf=0．46(***D)
[α]D 25=—2．6°(c=1．1，MeOH)
1HNMR(CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．49—1．90(m，4H)，3．18(m，2H)，4．46(t，1H)，4．95(q，1H)，5．06(s，1H)，7．20—7．32(m，15H)。
实施例11
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(6．25g，12．8mmol，见上述实施例4(a))、(R，S)—α—环丙基—4—甲氧基苯甲胺盐酸盐(3．01g，14．1mmol)和DiPEA(1．99g，15．4mmol)在二氯甲烷(200ml)中制备，反应时间为3小时，接着再加入DiPEA(1ml)和(R，S)—α—环丙基—4—甲氧基苯甲胺盐酸盐(0．5g)并搅拌15分钟。浓缩该反应混合物并将其溶于乙酸乙酯中。用水、饱和的硫酸氢钾水溶液、水、饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯液，然后干燥。浓缩有机物，得到为非对映体混合物的黄色固体(7．40g)。将粗品物质不经进一步纯化使用。从乙酸乙酯∶***∶己烷中结晶制备分析用样品。
mp122—125℃
Rf0．50(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅胶TLC板)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺(5．6g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)制备，反应时间为18小时。加入***沉淀盐酸盐，收集并干燥，得到为微灰色固体的副标题化合物(3．8g)。
Rf0．3(氯仿∶甲醇∶乙酸9．0∶1．0∶0．1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD，非对映体复杂混合物)δ0．28—0．42(m)，0．52—0．65(m)，0．88—0．98(m)，1．15—1．98(m)，3．02—3．20(m)，3．72(s)，3．74(s)，3．75—3．95(m)，4．20—4．30(m)，5．02—5．13(m)，6．83—6．90(m)，7．18—7．40(m)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺盐酸盐(2．0g，4．3mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．4g，4．3mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(0．7g，6．5mmol)和二氯甲烷(150ml)制备，于室温下反应18小时，于回流下反应4小时。将该反应混合物经水溶液处理，干燥，过滤并浓缩，得到为黄色固体的粗品产物(2．8g)。将该产物经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)依次洗脱。浓缩含有产物的组分，得到为淡黄色固体的副标题化合物纯品(2．2g)。
Rf0．4(己烷∶乙酸乙酯1∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD，非对映体复杂混合物)δ0．25—0．36(m)，0．45—0．60(m)，0．80—0．98(m)，1．00—1．92(m)，2．95—3．16(m)，3．73(s)，3．74(s)，4．16—4．28(m)，4．38—4．50(m)，4．70—4．85(m)，4．98—5．08(m)，6．72—6．87(m)，7．05—7．40(m)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺(2．0g，3．23mmol，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(1．0g)、甲醇(250ml)和浓盐酸(5ml)于氢气下制备，反应时间为60小时，得到粗品产物。制备游离碱得到固体(1．1g)，将其经硅胶层析，用甲醇∶氢氧化铵(15∶1)洗脱。
浓缩含有产物的组分，得到为灰白色固体的副标题化合物纯品(0．6g，Rf0．4(甲醇∶氢氧化铵30∶1，硅胶TLC板))，将其用
HCl／MeOH处理，得到为白色固体的副标题化合物的盐酸盐。
mp190—197℃
1HNMR(CD3OD，非对映体的混合物)δ0．81—0．97(m，2H)，1．10—1．40(m，2H)，1．52—1．93(m，5H)，2．78—2．94(m，2H)，3．78(s，3H)，4．45(m，1H)，4．77(m，1H)，5．08(s，1H)，5．12(s，1H)，6．75—6．87(m，2H)，7．08—7．40(m，14H)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．46g，0．88mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．35g，0．97mmol)、三乙胺(0．27g，2．64mmol，代替DiPEA)和四氢呋喃(30ml，代替二甲基甲酰胺)制备，反应时间为18小时。真空浓缩得到粗品产物，将其经硅胶层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到纯品副标题化合物(0．24g)。
Rf 0．3(己烷∶乙酸乙酯1∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD，非对映体复杂的混合物)δ0．77—0．90(m)，1．08—1．94(m)，3．12—3．42(m)，3．77(s)，3．78(s)，4．38—4．55(m)，4．73—4．87(m)，4．88—5．22(m)，6．62—6．87(m)，6．90—7．48(m)，8．22—8．40(m)。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺(0．24g，0．30mmol，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(0．12g)、甲醇(75ml)和浓盐酸(1ml)(用甲醇和浓盐酸代替乙酸)于氢气下制备，反应时间为15小时，得到粗品产物，将其经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，得到为固体的标题化合物(0．16g)。
mp105—115℃
Rf 0．3(***D)
1H NMR(CD3OD，非对映体混合物)δ0．80—0．93(m)，1．07—1．92(m)，3．03—3．20(m)，3．78(s)，4．35—4．47(m)，4．62—4．95(m)，5．13(s)，5．16(s)，6．25—6．88(m)，7．08—7．45(m)，8．10—8．26(m)。
13CNMR(CD3OD)δ14．5，21．0，27．0，30．5，40．0，42．2，54．5，55．2，56．2，59．0，115．0，128．4，129．0，129．8，130．2，136．2，141．0，158．8，160．4，173．2，175．2。
实施例12
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(5．0g，11．5mmol，见上述实施例4(a))和异丙苯基胺(1．55g，11．5mmol)以及160ml二氯甲烷制备。将该反应混合物加热至回流2小时。将混合物浓缩至干，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6．1g为黄色油状物的副标题化合物。
Rf0．93(***B)
(b)(R)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，将(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(6．0g，得自上述步骤(a))用EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(50ml)处理，反应时间为24小时。将该反应混合物浓缩至干，用***研磨，得到3．68g为白色固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．95—1．5(m，4H)，1．64(s，3H)，1．66(s，3H)，3．14(t，2H)，3．89(m，1H)，5．06(s，2H)，7．45—7．1(m，10H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(3．6g，8．57mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(3．44g，10．8mmol，见上述实施例1(c))和三乙胺(1．5ml，10．8mmol)在二氯甲烷(100ml)中制备。将该反应混合物搅拌12小时，经水溶液处理。将该产物经250ml硅胶层析，用乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到4．26g副标题化合物。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，将(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(4．21g，得自上述步骤(c))用10％Pd／C(200mg)在150ml甲醇和1ml浓盐酸中处理，得到3．88g副标题化合物。
mp126—128℃
MS(CI／异丁烷)444m／z
Rf0．53(乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵47∶47∶6)
1HNMR(CD3OD)δ1．48(s，3H)，1．58(s，3H)，1．78(m，2H)，1．55(m，2H)，2．61(t，2H)，4．41(m，1H)，5．05(s，1H)，7．4—7．05(m，15H)。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—双(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(2．0g，4．2mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(2．4g，6．2mmol)、1ml DiPEA和50ml二甲基甲酰胺，得到1．1g为白色固体的副标题化合物。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—双(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．5g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(0．1g)、浓盐酸(0．4ml)和甲醇(50ml)(用浓盐酸和甲醇代替乙酸)，得到62mg标题化合物。
mp140—143℃
Rf0．43(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵46∶46∶7)
1HNMR(CD3OD)δ1．55(s，3H)，1．59(s，3H)，1．90—1．40(m，4H)，3．16(m，2H)，4．44(m，1H)，4．81(m，1H)，5．08(s，1H)，7．4—7．0(m，15H)，8．0(s，1H，NH)，8．38(d，1H，NH)。
实施例13
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(3．7g，10mmol)、BOP试剂(4．4g，10mmol)、HOBT(2．7g，20mmol)和DiPEA(5．0ml，30．0mmol)在乙腈(200ml，代替乙腈∶二氯甲烷1∶1)中制备，接着加入(R，S)—1—茚满胺(indanamine)(1．3ml，10mmol)。处理后得到4．0g(83％)为固体的副标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ1．30—1．90(m，7H)，1．40(s，9H)，2．45—2．62(m，1H)，2．75—3．05(m，2H)，3．05—3．22+3．25—3．50(m，2H)，4．15—4．32(m，1H)，4．82—5．00(m，2H)，5．18—5．33(m，1H)，5．35—5．55(m，1H)，6．60—6．70(m，1H)，7．05—7．40(m，9H)
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺(1．6g，3．2mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(10ml)，然后用HCl／EtOAc(125ml)，去保护反应时间为1小时，然后用二氯甲烷(125ml)、二苯基乙酰氯(0．74g，3．6mmol)，接着用1分钟加入DiPEA(1．7ml，9．7mmol)，反应1小时后，处理步骤中用二氯甲烷(125ml)稀释，得到1．8g(100％)副标题化合物。
1HNMR(CDCl)δ1．40—1．90(m，7H)，2．40—2．55(m，1H)，2．72—2．96(m，2H)，3．00—3．18+3．25—3．53(m，2H)，4．55—4．72(m，1H)，4．75—4．96(m，2H)，5．25—5．95(m，1H)，6．55—6．65+6．78—6．95(m，1H)，7．05—7．40(m，19H)。
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺(1．2g，2．2mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，500mg)、甲醇(100ml，不加入盐酸)制备，反应时间为2．5小时，得到0．82g(90％)为淡白色固体的副标题化合物。
Rf0．54(***A)
1HNMR(CDCl3)δ1．35—1．90(m，7H)，2．40—2．95(m，5H)，4．40—4．55(m，1H)，4．90(s，1H)，5．30—5．45(m，1H)，6．95—7．40(m，14H)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺盐酸盐
用HCl／EtOAc处理(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)鸟氨酰胺样品(得自上述步骤(c))，然后减压蒸发。从甲醇∶***中结晶，得到副标题化合物的盐酸盐。
mp220—225℃(分解)
1HNMR(CD3OD)δ1．60—2．00(m，7H)，2．30—2．50(m，1H)，2．72—3．00(m，4H)，4．35—4．98(m，1H)，5．12(s，1H)，5．25—5．35(m，1H)，7．05—7．40(m，14H)，7．95—8．12(m，1H)，8．45—8．55(m，1H)。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例2(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺(0．54g，1．3mmol，得自上述步骤(c)的游离碱)、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．20g，1．3mmol)和DiPEA(0．8ml，5mmol)。再用乙酸乙酯洗涤产物，得到0．19g(28％)为白色固体的标题化合物。
mp130—140℃
Rf=0．16(***A)
1HNMR(CD3OD)δ1．50—1．95(m，7H)，2．35—2．52(m，1H)，2．75—3．00(m，2H)，3．08—3．20(m，2H)，4．35—4．45(m，1H)，5．10(s，1H)，5．28—5．38(m，1H)，7．05—7．40(m，14H)。
实施例14
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(8．0g，22mmol)、BOP试剂(9．7g，22mmol)、HOBT(3．0g，22mmol)和DiPEA(11．3ml，65．0mmol)在160ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制备，接着加入外消旋α—氨基苯基乙酰胺(3．3g，22mmol)，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经硅胶塞柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到8．0g(73％)为固体的副标题化合物的非对映体混合物。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)鸟氨酰胺的混合物(8．0g，16mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(250ml)，然后用HCl／EtOAc(60ml)，去保护反应时间为2小时，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(3．7g，16mmol)，接着用10分钟加入吡啶(12ml，0．15mol，代替DiPEA)，反应过夜，处理步骤中用二氯甲烷(100ml)和部分乙酸乙酯稀释以帮助溶解。将所述产物溶于甲醇和乙酸混合液中并滤除固体对该粗品产物进行纯化。减压浓缩滤液，得到6．0g(63％)为固体的副标题化合物的混合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．75(m，1H)，3．05(m，2H)，4．4(m，1H)，4．9—5．1(m，4H)，7．2—7．5(m，20H)
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺乙酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺(6．0g，10mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，600mg)、HOAc(200ml，代替甲醇)的混合物，反应时间为过夜。使粗品产物混合物从乙酸∶乙酸乙酯中结晶，得到副标题化合物(0．5g，94％)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)鸟氨酰胺
将上述步骤(c)的母液放置过夜，然后又得到结晶，为副标题化合物(0．42g，8％)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鸟氨酰胺(0．4g，0．8mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．3g，0．8mmol)和DiPEA(0．2ml，1．1mmol)，但是加入四氢呋喃(5ml)作为助溶剂。粗品产物经从乙酸乙酯中结晶纯化，得到0．40g(64％)为固体的副标题化合物。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺(0．25g，0．33mmol，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HCl／MeOH(50ml)制备，反应时间为过夜。将粗品产物经柱层析纯化，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱，得到0．16g(91％)标题化合物。
mp110—115℃
Rf=0．58(***D)
实施例15
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．0g，13mmol)、BOP试剂(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制备，接着加入外消旋4—甲氧基—α—氨基苯基乙酰胺(2，5g，13mmol)的混合物，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经从乙酸乙酯∶甲醇中结晶纯化，得到4．5g(62％)为固体的副标题化合物的非对映体混合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．43(s，9H)，1．49—1．85(m，4H)，3，12(m，2H)，3，76和3．79(2s，3H)，4．08(m，1H)，5．02(s，1H)，5．08(s，1H)，5．33(m，1H)，6．89(d，2H)，7．32(m，7H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺盐酸盐
将(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]鸟氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺(4．5g，8．5mmol)的混合物溶于25mlMeOH中，加入100ml HCl／EtOAc。于室温下将该混合物磁力搅拌1小时，然后减压蒸发，得到粗品(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺盐酸盐非对映体。从MeOH∶EtOAc中结晶，得到1．3g(32％)极性更大的副标题非对映体。
Rf0．36(***C)
1HNMR(CD3OD)δ1．5(m，2H)，1．8(m，2H)，3．1(m，2H)，3．7(s，3H)，3．95(m，1H)，4．95(d，2H)，5．38(s，1H)，6．9(d，2H)，7．3(m，2H)。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺
向(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺盐酸盐(1．2g，2．6mmol，得自上述步骤(b))和吡啶(4ml，49mmol)的二氯甲烷(80ml)和DMF(2．5ml)混合液中加入二苯基乙酰氯(0．59g，2．6mmol)，将产生的混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，使残留物分配于甲醇∶乙酸乙酯(1∶2)之间，用硫酸氢钾溶液稀释。分离有机层，减压浓缩，用水洗涤产生的固体去除无机盐。得到0．95g(59％)为白色固体的副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．75(m，1H)，3．08(m，2H)，3．75(s，3H)，4．4(m，1H)，5．0—5．1(s，s，m，4H)，5．28(s，1H)，6．85(d，2H)，7．15—7．4(17H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺乙酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺(0．95g，1．4mmol，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(w／w，120mg)、HOAc(100ml，代替甲醇)，反应过夜。使粗品乙酸盐从甲醇∶乙酸乙酯中结晶，得到0．84g(99％)为固体的副标题化合物。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鸟氨酰胺乙酸盐(0．49g，1．0mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．35g，0．99mmol)和DiPEA(0．25ml，1．4mmol)。通过从乙酸乙酯∶甲醇中结晶纯化该产物，得到0．43g(70％)为固体的副标题化合物。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺(0．42g，0．53mmol，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HOAc(75ml)制备，反应时间为过夜。将粗品乙酸盐经转化为盐酸盐，然后用甲醇∶乙酸乙酯研磨，得到0．15g(52％)标题化合物。
mp140—158℃
Rf=0．56(***E)
1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．91(m，4H)，3．12(t，2H)，3．79(s，3H)，4．41(t，1H)，5．08(s，1H)，5．31(s，1H)，6．82(d，2H)，7．18—7．35(m，12H)
实施例16
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(4．0g，9．22mmol，见上述实施例4(a))和(S)—(+)—苯基甘氨醇(glycinol)(1．26g，9．22mmol，1eq)以及160ml二氯甲烷制备。将该反应混合物搅拌过夜，然后用饱和的硫酸氢钾水溶液、饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。用***研磨残留物，得到3．8g为白色固体的副标题化合物。
Rf0．48(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅胶TLC板)
1HNMR(DMSO—d6)δ1．36(s，9H)，1．80—1．37(m，4H)，2．95(q，2H)，3．55(m，2H)，3．95(m，1H)，4．81(m，2H)，5．0(s，2H)，6．79(d，1H)，7．41—7．21(m，10H)，8．11(d，1H，NH)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(3．2g，6．6mmol，得自上述步骤(a))、25ml MeOH和100ml HCl／EtOAc，得到2．0g为白色结晶的副标题化合物。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(2．0g，4．74mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．67g，5．21mmol，见上述实施例1(c))和三乙胺(0．726ml，5．21mmol)在二氯甲烷(150ml)中制备。将该反应混合物加热至回流1小时，接着进行标准水溶液处理，得到1．78g为白色固体的副标题化合物。
1HNMR(DMSO—d6)δ1．71—1．2(m，4H)，2．91(m，2H)，3．52(m，2H)，4．42(m，1H)，4．82(m，2H)，5．0(s，2H)，5．15(s，1H)，7．5—7．1(m，15H)，8．35(m，2H，NH)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(1．78g，得自上述步骤(c))和10％Pd／C(200mg)在100ml甲醇和1．0ml浓盐酸中制备，得到1．15g为白色泡沫状物的副标题化合物。
Rf0．44(乙酸乙酯∶己烷4∶1)
1HNMR(DMSO—d6)δ1．52(m，3H)，1．62(m，1H)，2．70(m，2H)，3．50(m，2H)，4．43(m，1H)，5．19(s，1H)，7．25(m，15H)，8．51(d，1H，NH)，8．61(d，1H，NH)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(0．5g，1．12mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．603g，1．68mmol)、DiPEA(0．2ml)和二甲基甲酰胺(15ml)，得到0．386g副标题化合物。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法制备，采用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．250g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(200mg)并用含有1ml浓盐酸的50ml甲醇代替乙酸，得到78mg标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．57(m，2H)，1．71(m，1H)，1．86(m，1H)，3．14(t，2H)，3．70(m，2H)，4．53(m，1H)，5．08(s，1H)，7．35(m，15H)
实施例17
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(5．0g，11．5mmol，见上述实施例4(a))、(R)—(—)—苯基甘氨醇(1．58g，11．5mmol)以及160ml二氯甲烷制备，得到3．9g为白色固体的副标题化合物。
Rf0．60(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅胶TLC板)
1HNMR(DMSO—d6)δ1．66—1．25(m，4H)，1．40(s，9H)，2．95(q，2H)，3．56(m，2H)，3．96(m，1H)，4．82(m，2H)，5．05(s，2H)，6．85(d，1H，NH)，7．45—7．2(m，10H)，8．15(d，1H，NH)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(3．8g，7．82mmol，得自上述步骤(a))、50mlMeOH和100ml HCl／EtOAc，得到2．68g为白色结晶的副标题化合物。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(2．6g，6．16mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．37g，7．39mmol，见上述实施例1(c))和三乙胺(1．28ml，9．24mmol)在二氯甲烷(150ml)中制备，得到2．5g为白色、结晶物质的副标题化合物。
1HNMR(DMSO—d6)δ1．38(m，2H)，1．51(m，1H)，1．67(m，1H)，2．99(m，2H)，3．52(m，2H)，4．38(m，1H)，4．81(m，2H)，5．02(s，2H)，5．10(s，1H)，7．40—7．05(m，15H)，8．2(d，1H，NH)，8．45(d，1H，NH)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺(2．5g，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(200mg)、100ml甲醇和1．0ml浓盐酸，得到1．8g为白色泡沫状物的副标题化合物。
Rf0．52(乙酸乙酯∶己烷4∶1)
1HNMR(DMSO—d6)δ1．52(m，3H)，1．72(m，1H)，2．73(m，2H)，3．52(m，2H)，4．41(m，1H)，4．75(m，2H)，4．85(m，1H)，5．11(s，1H)，7．25(m，15H)，8．45(d，1H，NH)，8．55(d，1H，NH)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例1(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)鸟氨酰胺盐酸盐(0．5g，1．12mmol)、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．603g，1．68mmol)、DiPEA(0．2ml)和二甲基甲酰胺(15ml)，得到0．351g副标题化合物。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法制备，采用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．250g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(200mg)并用含有1ml浓盐酸的50ml甲醇代替乙酸，得到69mg标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．50(m，2H)，1．68(m，1H)，1．81(m，1H)，3．08(m，2H)，3．60(m，2H)，4．46(m，1H)，4．92(m，1H)，5．11(s，1H)，7．34(m，15H)。
实施例18
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例11(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(4．83g，9．91mmol，见上述实施例4(a))与(S)—4—甲氧基—α—羟甲基苄胺盐酸盐(2．22g，10．90mmol)和三乙胺(1．50g，14．87mmol，代替DiPEA)在150ml二氯甲烷中制备，反应时间为18小时。用水、1N HCl和盐水对该反应混合物进行水溶液处理。干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到为黄色固体的副标题化合物(4．0g)，将其不经纯化使用。
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇90∶10，硅胶TLC板)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(4．0g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)，反应时间为18小时。加入***沉淀盐酸盐，收集并干燥，得到为白色固体的副标题化合物(2．3g)。
1HNMR(CD3OD)δ1．45—1．57(m，2H)，1．78—1．92(m，2H)，3．10(t，2H)，3．72(s，3H)，3．68—3．82(m，2H)，3．98(t，1H)，4．98(m，1H)，5．03(s，2H)，6．88(d，2H)，7．25(d，2H)，7．25—7．40(m，5H)。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(2．32g，5．13mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．81g，5．65mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(0．78g，7．70mmol)和二氯甲烷(150ml)制备，反应时间为60小时。将该反应混合物用水溶液进行处理，干燥，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的粗品产物(3．39g)。粗品产物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱。浓缩适当的组分，得到为白色固体的副标题化合物纯品(2．85g)。
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇95∶5，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．35—1．84(m，4H)，2．97—3．15(m，2H)，3．52—3．72(m，2H)，3．75(s，3H)，4．46(m，1H)，4．88(m，1H)，5．04(s，2H)，5．09(s，1H)，6．84(d，2H)，7．12—7．45(m，17H)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．85g，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(1．40g)、甲醇(200ml)和浓盐酸(2ml)于氢气下反应6小时，得到为固体的粗品产物(2．6g)。通过从甲醇∶***中结晶获得为白色固体的副标题化合物纯品(1．58g)。
mp202—205℃
Rf0．50(甲醇∶氢氧化铵30∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．52—1．95(m，4H)，2．86(t，2H)，3．62—3．75(m，2H)，3．78(s，3H)，4．47(m，1H)，4．88(m，1H)，5．15(s，1H)，6．86(d，2H)，7．18(d，2H)，7．15—7．43(m，10H)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．50g，0．98mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．38g，1．07mmol)和三乙胺(0．15g，1．46mmol，代替DiPEA)以及二甲基甲酰胺(10ml)，反应时间为18小时。真空浓缩，得到粗品产物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物纯品(0．66g)。
Rf0．2(二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．15—1．88(m，4H)，2．62(t，1H)，3．17—3．42(m，2H)，3．61—3．85(m，2H)，3．77(s，3H)，4．54(m，1H)，4．89—5．24(m，6H)，6．82(d，2H)，7．02—7．54(m，22H)，8．32(m，1H)。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．58g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(0．25g)和乙酸(50ml)于氢气下制备，反应时间为5小时。将粗品产物(0．42g)经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，得到为固体的标题化合物(0．15g)。
mp80—90℃
Rf0．4(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．93(m，4H)，3．01—3．18(m，2H)，3．66—3．72(m，2H)，3．78(s，3H)，4．46(m，1H)，4．87(m，1H)，5．17(s，1H)，6．84(d，2H)，7．17(d，2H)，7．20—7．38(m，10H)。
实施例19
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例11(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(3．11g，6．38mmol，见上述实施例4(a))、(R)—4—甲氧基—α—羟甲基苄胺盐酸盐(1．43g，7．02mmol)和三乙胺(0．97g，9．57mmol，代替DiPEA)在100ml二氯甲烷中制备，反应时间为18小时。用水、1N HCl和盐水对该反应混合物进行水溶液处理，干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体(3．69g)，将其不经纯化使用。
Rf0．50(***B)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(3．7g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)，反应时间为18小时。浓缩该溶液，得到为黄色可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(3．3g)，将其不经纯化使用。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(3．33g，7．37mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．60g，8．10mmol，见上述实施例1(c))、三乙胺(2．23g，22．11mmol)和二氯甲烷(200ml)制备，反应时间为60小时。将得到的黄色溶液用水溶液进行处理，干燥，过滤并浓缩，得到为灰白色固体的粗品产物(4．76g)。粗品产物经硅胶层析两次，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱。浓缩含产物的组分，得到为白色固体的副标题化合物(0．63g)。
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇95∶5，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．44—1．90(m，4H)，3．02—3．18(m，2H)，3．55—3．70(m，2H)，3．68(s，3H)，4．48(m，1H)，4．92(m，1H)，5．03(s，1H)，5．07(s，2H)，6．78(d，2H)，7．06—7．45(m，17H)。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．63g，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(0．30g)、甲醇(100ml)和浓盐酸(1ml)于氢气下反应18小时，得到为固体的副标题化合物粗品(0．57g)，将其不经纯化使用。
mp208—212℃
Rf0．5(甲醇∶氢氧化铵30∶1，硅胶TLC板)
1HNMR(CD3OD)δ1．58—1．97(m，4H)，2．95(t，2H)，3．58—3．82(m，2H)，3．78(s，3H)，4．52(m，1H)，4．87(m，1H)，5．06(s，1H)，6．80(d，2H)，7．15(d，2H)，7．12—7．42(m，10H)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法制备，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．57g，1．11mmol，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．44g，1．22mmol)、三乙胺(0．17g，1．67mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(10ml)，反应时间为60小时。真空浓缩得到粗品产物，将其经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物纯品(0．48g)。
Rf0．3(二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)，硅胶TLC板)
1HNMR(CDCl3)δ1．42—1．98(m，4H)，2．85—3．02(m，1H)，3．15—3．37(m，2H)，3．55—3．86(m，2H)，3．77(s，3H)，4．56(m，1H)，4．82—5．23(m，6H)，6．78(d，2H)，6．92—7．54(m，22H)，8．36(m，1H)。
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω,Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．48g，得自上述步骤(e))、10％Pd／C(0．25g)和乙酸(50ml)于氢气下制备，反应时间为18小时。将粗品产物(0．37g)经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，得到为固体的标题化合物(0．11g)。
mp80—90℃
Rf0．4(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．50—1．95(m，4H)，3．16(t，2H)，3．58—3．77(m，2H)，3．76(s，3H)，4．50(t，1H)，4．87(m，1H)，5．08(s，1H)，6．81(d，2H)，7．17(d，2H)，7．20—7．35(m，10H)。
实施例20
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．34g，14．56mmol)、(S)—4—羟基—α—甲基苄胺(2．0g，14．56mmol)、BOP试剂(9．67g，21．9mmol)、三乙胺(2．5ml，代替DiPEA)在乙腈(100ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))中制备，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(6．7g)。粗品的1HNMR与结构相符。
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据以上实施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(5．1g，得自上述步骤(a))、乙酸乙酯(100ml)和HCl／乙酸乙酯(100ml)制备，分离后得到3．3g为褐色固体的副标题化合物。
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据实施例3(c)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(3．3g，7．8mmol，得自上述步骤(b))、二苯基乙酸(1．82g，8．6mmol)、BOP(3．79g，8．58mmol)和三乙胺(4．0ml，1．1eq)在300ml乙腈中制备，得到895mg副标题化合物。
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1，45(m，2H)，1．61(m，1H)，1．78(m，1H)，3．08(m，2H)，4．40(m，1H)，4．89(q，1H)，5．03(s，1H)，5．04(s，2H)，6．68(d，2H)，7．05(d，2H)，7．4(m，15H)，8．08(d，1H，NH)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(895mg，得自上述步骤(c))、10％Pd／C(300mg)在含有HCl(0．5ml)的甲醇(100ml)中制备，得到65mg副标题化合物。
Rf0．66(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
1HNMR(CD3OD)δ1．36(d，3H)，1．66(m，3H)，1．85(m，1H)，2．90(m，2H)，4．41(m，1H)，5．07(s，1H)，6．68(d，2H)，7．05(d，2H)，7．3(m，10H)，8．1(d，1H，NH)，8．40(d，1H，NH)。
(e)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．5g，得自上述步骤(d))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．4g)和DiPEA(0．2ml)在二甲基甲酰胺(10ml)中制备，得到0．526g为白色泡沫状物的副标题化合物。
Rf0．90(乙酸乙酯)
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法制备，用甲醇和HCl饱和的乙酸乙酯处理(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(250mg，得自上述步骤(e))、HOAc(10ml)和10％Pd／C(0．2g)，得到125mg标题化合物。
mp146—148℃
Rf0．18(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．55(m，2H)，1．66(m，1H)，1．82(m，1H)，3．11(m，2H)，4．41(q，1H)，4．90(q，1H)，5．07(s，1H)，6．58(d，2H)，7．05(d，2H)
实施例21
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(2．5g，6．7mmol)、BOP试剂(3．3g，7．4mmol)、HOBT(1．1g，7．4mmol)、DiPEA(5．8ml，33mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1)(100ml)，接着加入(R，S)—4—甲氧基—α—甲基苄胺(1．0g，6．7mmol，在5ml乙腈中)。处理后，将粗品产物不经进一步纯化使用。副标题化合物粗品的的产量为3．3g(100％)。
1HNMR(CDCl3)δ1．38—1．72(m，5H)，1．49+1．51(s，9H)，1．72—2．00(m，2H)，3．10—3．28+3．35—3．55(m，2H)，3．28+3．33(s，3H)，4．18—4．40(m，1H)，4．82—5．25(m，3H)，6．68—6．80(m，1H)，6．82—6．95(m，2H)，7．22—7．45(m，7H)
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(3．3g，6．7mmol，得自上述步骤(a))、HCl／EtOAc(75ml)，去保护反应时间为30分钟，然后用四氢呋喃(200ml，代替二氯甲烷)、二苯基乙酰氯(1．7g，7．4mmol)，接着用5分钟加入DiPEA(4．7ml，27mmol)，反应1小时。减压蒸发溶剂，将产生的残留物溶于二氯甲烷(300ml)中进行后处理。纯化粗品物质，得到2．0g(51％)为可压碎泡沫状物的副标题化合物。
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．0g，3．4mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，500mg)、乙醇(150ml，代替甲醇)和浓盐酸(1ml)，反应时间为2小时，得到为泡沫状物的副标题化合物(1．5g，87％)。使样品从乙腈中结晶。
mp198—201℃
(d)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例4(f)所述方法，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(1．08g，2．17mmol，得自上述步骤(c))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．780g，2．17mmol)和三乙胺(0．6ml，4．35mmol)在四氢呋喃(40ml)中制备，得到720mg为白色固体的副标题化合物。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(440mg，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(100mg)、乙醇(20ml)和浓盐酸(0．2ml)于氢气下制备，反应时间为18小时，得到174mg为白色固体的标题化合物。
[α]D 20=+21．8°(c=2．0，甲醇)
mp=84—88℃
Rf=0．47(二氯甲烷∶甲醇80∶20)
1HNMR(CD3OD)δ1．62(d，3H)，1．62—2．20(m，3H)，3．42(m，2H)，4．05(s，3H)，4．48(m，1H)，5．20(q，1H)，5．38(s，0．5H)，5．41(s，0．5H)，7．10(d，2H)，7．13(d，2H)，7．48(d，2H)，7．51(d，2H)，7．68—7．51(m，10H)
实施例22
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．0g，13mmol)、BOP试剂(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)、DiPEA(7．1ml，40mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1；100ml)，接着加入(R)—(+)—N，α—二甲基苄胺(2．0ml，13mmol)，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到6．0g(91％)副标题化合物。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(5．0g，10mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(75ml)然后HCl／EtOAc(75ml)，去保护反应时间为2小时，然后用二氯甲烷(50ml)、二苯基乙酰氯(2．4g，10mmol)，接着用1分钟加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反应过夜，在处理步骤中用二氯甲烷(100ml)稀释。粗品物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到1．6g(26％)副标题化合物。
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(1．6g，2．8mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(75ml)，反应过夜。粗品乙酸盐经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)依次洗脱，得到1．2g(98％)副标题化合物。
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例1(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．50g，1．1mmol，得自上述步骤(c))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．40g，1．1mmol)、DiPEA(0．41ml，2．4mmol)和四氢呋喃(20ml，代替二甲基甲酰胺)。粗品产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到0．62g(79％)为固体的副标题化合物。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—双(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．62g，0．89mmol，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(50ml)制备，反应过夜。将粗品乙酸盐转化为盐酸盐，然后用甲醇研磨，得到0．12g(25％)为固体的标题化合物。
mp233—235℃
Rf0．50(***D)
[α]D 21=+109．7°(c=0．31，甲醇)
1HNMR(CD3OD)δ1．46和1．66(2d，3H)，1．50—1．90(m，4H)，2．59和2，73(2s，3H)，3．16(m，2H)，4．88(m，1H)，5．03和5．10(2s，1H)，5．38和5．88(2m，1H)，7．15—7．37(m，10H)
实施例23
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(a)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸(5．0g，13mmol)、BOP试剂(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)、DiPEA(7．1ml，40mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1，100ml)，接着加入(S)—(—)—N，α—二甲基苄胺(2．0ml，13mmol)，然后搅拌过夜。处理后，将粗品产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到5．5g(83％)副标题化合物。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例2(b)和2(c)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(5．3g，11mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(75ml)然后HCl／EtOAc(75ml)，去保护反应时间为2．5小时，然后用二氯甲烷(50ml)、二苯基乙酰氯(2．6g，11mmol)，接着用1分钟加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反应过夜，在处理步骤中用二氯甲烷(100ml)稀释。粗品物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到1．9g(30％)副标题化合物。
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺
根据上述实施例1(e)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鸟氨酰胺(1．9g，3．3mmol，得自上述步骤(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(75ml)，反应过夜。粗品乙酸盐经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)依次洗脱，得到1．4g(96％)副标题化合物。
(d)(R)—(Nω，Nω’)—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺
根据上述实施例1(f)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．50g，1．1mmol，得自上述步骤(c))、N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．40g，1．1mmol)、DiPEA(0．41ml，2．4mmol)和四氢呋喃(20ml，代替二甲基甲酰胺)。粗品产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到0．71g(91％)为固体的副标题化合物。
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(g)所述方法，用(R)—(Nω，Nω’)—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．70g，1．0mmol，得自上述步骤(d))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(50ml)制备，反应过夜。将粗品乙酸盐转化为盐酸盐，然后用甲醇研磨，得到0．15g(28％)为固体的标题化合物。
mp251—253℃
Rf0．50(***D)
[α]D 21=—21．2°(c=0．34，甲醇)
1HNMR(CD3OD)δ1．40和1．51(2d，3H)，1．52—1．92(m，4H)，2．70和2．72(2s，3H)，3．03—3．24(m，2H)，4．90(m，1H)，5．05和5．08(2s，1H)，5．28和5．90(2m，1H)，7．17—7．39(m，10H)
实施例24
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温下，将Nα—Boc—Nδ—(Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(0．9g，1．86mmol，见上述实施例4a)、(R，S)—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)—乙胺(0．48g，1．86mmol)、三乙胺(0．39ml，2．79mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液搅拌5小时。真空浓缩产生的黄色溶液，残留物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱。合并含有所需产物的组分并真空浓缩，得到0．67g(67％)为可压碎泡沫状物的副标题化合物。
Rf0．5(二氯甲烷∶甲醇95∶5)
1HNMR(CDCl3)δ0．28—0．38(m，2H)，0．58—0．68(m，2H)，1．26(m，1H)，1．34—1．88(m，16H)，3．14(m，1H)，3．42(m，1H)，3．71和3．78(d，2H)，4．22(m，1H)，4．78—5．27(m，5H)，6．68(m，1H)，6．79—6．87(m，2H)，7．21(d，2H)，7．26—7．41(m，5H)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
用HCl／EtOAc(10ml)处理(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．67g，1．30mmol，得自上述步骤(a))的EtOAc溶液。搅拌5小时后，真空浓缩该反应物，得到0．62g(100％)可压碎泡沫状物。
Rf0．3和0．4(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
1HNMR(CD3OD)δ0．28—0．37(m，2H)，0．52—0．65(m，2H)，1．21(m，1H)，1．38—1．53(m，3H)，1．55—1．68(m，2H)，1．71—1．93(m，2H)，3．02—3．22(m，2H)，3．69—3．90(m，3H)，4．89—5．11(m，3H)，6．79—6．88(m，2H)，7．16—7．38(m，7H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温下，将2—硝基苯基二苯基乙酸酯(0．42g，1．30mmol，见上述实施例1(c))、(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．62g，1．30mmol，得自上述步骤(b))和三乙胺(0．54ml，3．90mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液搅拌18小时。真空浓缩产生的黄色溶液，经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱。合并含有所需产物的组分并浓缩，得到0．71g(86％)副标题化合物。
Rf0．5(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ0．27—0．39(m，2H)，0．57—0．68(m，2H)，1．24(m，1H)，1．32—1．90(m，7H)，3．08(m，1H)，3．37(m，1H)，3．70和3．76(d，2H)，4．63(m，1H)，4．79—5．12(m，5H)，6．53(m，1H)，6．79(d，2H)，6．88(m，1H)，7．13(d，2H)，7．14—7．41(m，15H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺
于0℃，向(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．71g，1．12mmol，得自上述步骤(c))的乙腈(40ml)溶液中加入TMSI(0．21ml，1．46mmol)。在冰中将产生的溶液搅拌1小时，然后用水骤冷。随后加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液。分离乙酸乙酯层，用1M硫代硫酸钠(一次)和盐水(两次)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(88．5∶10∶1．5)洗脱。合并含有所需产物的组分并真空浓缩，将其转化为盐酸盐，得到0．17g(30％)副标题化合物。
Rf0．60(***C)
1HNMR(CD3OD)δ0．29—0．38(m，2H)，0．55—0．66(m，2H)，1．23(m，1H)，1．30—1．85(m，7H)，2．57和2．62(t，2H)，3．73—3．82(m，2H)，4．38(m，1H)，4．88(m，1H)，5．05和5．08(s，1H)，6．78和6．83(d，2H)，7．08—7．37(m，12H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．17g，0．34mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒盐酸盐(0．05g，0．34mmol)和三乙胺(0．07g，0．68mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液搅拌24小时。真空浓缩该溶液，残留物经硅胶层析，用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱。合并含有所需化合物的组分并真空浓缩，然后将其转化为盐酸盐，得到0．12g(61％)为固体的标题化合物。
Rf0．5(***D)
1HNMR(CD3OD)δ0．32—0．38(m，2H)，0．57—0．66(m，2H)，1．24(m，1H)，1．38(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．05—3．18(m，2H)，3．78(d，2H)，4．41(m，1H)，4．87(m，1H)，5．07和5．12(s，1H)，6．77和6．82(d，2H)，7．11—7．17(m，2H)，7．18—7．37(1，10H)
实施例25
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(3．11g，6．37mmol)、(R)—4—苄氧基—α—甲基苄胺盐酸盐(1．68g，6．37mmol)、TEA(1．94g，19．10mmol)和二氯甲烷(200ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的黄色溶液，得到粗品副标题化合物，将其直接用于下一步骤。
Rf0．70(***B)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺粗品(6．37mmol，得自上述步骤(a))、EtOAc(200ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反应时间为3小时。浓缩产生的多相溶液至100ml，在***中制成淤浆，收集固体并干燥，得到为白色固体的副标题化合物(2．5g，75％)。
Rf0．30(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
1HNMR(CD3OD)δ1．38—1．58(m，2H)，1．47(d，3H)，1．72—1．90(m，2H)，3．08(t，2H)，3．87(t，1H)，4．88—5．12(m，5H)，6．95(d，2H)，7．17—7．43(m，12H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法制备，于室温下采用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(2．5g，4．88mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．6g，4．88mmol，见上述实施例1(c))、TEA(1．5g，14．64mmol)和二氯甲烷(200ml)，反应时间为18小时，接着于回流下再加入2—硝基苯基二苯基乙酸酯(0．6g)和TEA(0．7g)，反应时间为18小时。浓缩产生的溶液并经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物纯品(2．9g)。
Rf0．60(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ1．27—1．59(m，6H)，1．75(m，1H)，3．04(m，1H)，3．40(m，1H)，4．68(m，1H)，4．78—5．06(m，6H)，6．58(d，1H)，6．87(d，2H)，6．95(d，1H)，7．16(d，2H)，7．18—7．43(m，20H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺
根据上述实施例6(d)所述方法制备，于0℃下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．0g，1．49mmol，得自上述步骤(c))、三甲基甲硅烷基碘(0．33g，1．64mmol)和乙腈(35ml)，反应时间为2小时。将产生的多相溶液进行水溶液处理，经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88．5∶10∶1．5)洗脱，得到为固体的副标题化合物(0．7g)。
Rf0．40(***C)
1HNMR(CDCl3)δ1．22—1．43(m，2H)，1．36(d，3H)，1．62—1．83(m，2H)，2．50—2．67(m，2H)，4．49(q，1H)，4．93(s，1H)，4．97(t，1H)，5．04(s，2H)，6．88(d，2H)，7．09—7．45(m，17H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例6(e)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．38g，0．71mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．10g，0．71mmol)、TEA(0．14g，1．42mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的溶液，残留物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶浓氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，将其转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．32g)。
mp148—152℃
Rf0．50(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．41—1．87(m，4H)，3．02—3．18(m，2H)，4．41(t，1H)，4．92(q，1H)，5．06(s，2H)，5．11(s，1H)，6．92(d，2H)，7．17(d，2H)，7．18—7．46(m，15H)
实施例26
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol，见上述实施例4(a))、(R，S)—4—苯氧基—α—甲基苄胺(1．3g，6．15mmol)和二氯甲烷(150ml)，反应时间为24小时。浓缩产生的黄色溶液，经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(依次为98∶2和95∶5)洗脱，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物(2．6g)。
Rf0．60(CH2Cl2∶MeOH95∶5)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．6g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(50ml)，反应时间为22小时。浓缩产生的溶液，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(2．4g)，将其直接用于下一步骤。
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．54(m，4H)，1．63(m，1H)，1．75—1．96(m，2H)，3．10(t，1H)，3．20(t，1H)，3．87(m，1H)，4．87—5．12(m，3H)，6．92—6．98(m，4H)，7．10(m，1H)，7．22—7．38(m，9H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(2．4g，4．82mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．5g，4．82mmol，见上述实施例1(c))、TEA(0．7g，7．23mmol)和二氯甲烷(250ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的黄色溶液并经硅胶层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(依次为5∶1和3∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物(2．4g)。
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ1．12—1．63(m，6H)，1．78(m，1H)，3．07(m，1H)，3．31(m，1H)，4．65(m，1H)，4．78—5．13(m，4H)，6．67(t，1H)，6．82—7．43(m24H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，于1个氢气压下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．4g，得自上述步骤(c))、浓盐酸(2ml)、甲醇(200ml)和10％Pd／C(w／w，0．5g)，反应时间为4小时。过滤产生的溶液并浓缩，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(2．1g)，将其直接用于下一步骤。
mp190—195℃
Rf0．50(***C)
1HNMR(CD3OD)δ1．35—1．45(m，3H)，1．54—1．95(m，4H)，2．82—2．97(m，2H)，4．44(m，1H)，4．93(m，1H)，5．08和5．15(s，1H)，6．78—6．98(m，4H)，7．02—7．41(m，15H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例6(e)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．50g，0．90mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．13g，0．90mmol)、TEA(0．36g，3．60mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的多相溶液，残留物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶浓氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，将其转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．35g)。
mp87—95℃
Rf0．50(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．47—1．90(m，4H)，3．08—3．19(m，2H)，4．42(m，1H)，4．94(m，1H)，5．10和5．17(s，1H)，6．82—6．98(m，4H)，7．04—7．38(m，15H)
实施例27
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol)、(R，S)—4—苯基—α—甲基苄胺(1．3g，6．77mmol)和二氯甲烷(150ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的黄色溶液，经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物(3．4g)。
Rf0．50(二氯甲烷∶甲醇95∶5)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺(3．4g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的溶液，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(3．2g)，将其直接用于下一步骤。
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
1HNMR(CD3OD)δ1．43—1．57(m，4H)，1．65(m，1H)，1．77—1．98(m，2H)，3．11(m，1H)，3．20(t，1H)，3．88(m，1H)，4．99(s，1H)，5．03—5．14(m，2H)，7．23—7．48(m，10H)，7．54—7．62(m，4H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(3．2g，6．53mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．1g，6．53mmol，见上述实施例1(c))、TEA(1．7g，16．33mmol)和二氯甲烷(250ml)，反应时间为60小时。浓缩产生的黄色溶液得到固体。用热二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇消化该固体粗品，得到为固体的副标题化合物(1．2g)。浓缩滤液、接着经硅胶层析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯5∶1和3∶1依次洗脱)，又得到部分物质，为固体副标题化合物(2．3g)。
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ1．33—1．68(m，6H)，1．78(m，1H)，3．02—3．23(m，2H)，4．48(m，1H)，4．93—5．11(m，4H)，7．18—7．49(m，24H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，于一个氢气压下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．2g，得自上述步骤(c))、浓盐酸(1ml)、甲醇(100ml)和10％Pd／C(w／w，0．3g)，反应时间为18小时。过滤产生的溶液并浓缩，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(1．0g)，将其直接用于下一步骤。
mp205—210℃
Rf0．50(***C)
1HNMR(CD3OD)δ1．44(d，3H)，1．58—1．97(m，4H)，2．84—2．98(m，2H)，4．48(m，1H)，4．98(m，1H)，5．13和5．19(s，1H)，7．12—7．61(m，19H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例6(e)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．50g，0．92mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．13g，0．92mmol)、TEA(0．37g，3．68mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的多相溶液，残留物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶浓氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，将其转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．22g)。
mp100—105℃
Rf0．50(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．46—1．93(m，4H)，3．04—3．20(m，2H)，4．45(m，1H)，4．98(m，1H)，5．09和5．14(s，1H)，7．12—7．61(m，19H)
实施例28
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol，见上述实施例4(a))、(R，S)—1—(2—萘基)乙胺(1．2g，6．77mmol)和二氯甲烷(150ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的黄色溶液，经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到为油状物的副标题化合物(4．1g)。
Rf0．40(二氯甲烷∶甲醇95∶5)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺(4．1g，得自上述步骤(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的溶液，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(3．6g)，将其直接用于下一步骤。
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐粗品(3．6g，7．81mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．5g，7．81mmol，见上述实施例1(c))、TEA(2．0g，19．53mmol)和二氯甲烷(250ml)，反应时间为60小时。浓缩产生的黄色溶液，经硅胶层析，用二氯甲烷和乙酸乙酯(依次为5∶1和3∶1)洗脱，得到为固体的副标题化合物(3．8g)。
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ1．32—1．92(m，4H)，1．49(d，3H)，3．06(m，1H)，3．38(m，1H)，4．62—5．22(m，5H)，6．59(m，1H)，7．04—7．37(m，16H)，7．38—7．49(m，2H)，7．54—7．83(m，4H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(e)所述方法制备，于1atm氢气下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺(3．8g，得自上述步骤(c))、浓盐酸(2ml)、甲醇(200ml)和10％Pd／C(w／w，0．8g)，反应时间为18小时。过滤产生的溶液并浓缩，得到为可压碎泡沫状物的副标题化合物粗品(3．3g)，将其直接用于下一步骤。
mp65—75℃
Rf0．50(***C)
1HNMR(CD3OD)δ1．47—1．53(m，3H)，1．54—1．96(m，4H)，2．82—2．97(m，2H)，4．48(m，1H)，5．03—5．18(m，2H)，7．08—7．49(m，13H)，7．68—7．85(m，4H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例6(e)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．50g，0．97mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒一盐酸盐(0．14g，0．97mmol)、TEA(0．39g，3．88mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的多相溶液，残留物经硅胺层析，用甲醇∶氯仿∶浓氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，将其转化为盐酸盐，得到为白色固体的标题化合物(0．31g)。
mp85—95℃
Rf0．50(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．32—1．93(m，7H)，2．98—3．17(m，2H)，4．43(m，1H)，5．04—5．18(m，2H)，7．07—7．49(m，13H)，7．68—7．84(m，4H)
实施例29
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例4(b)所述方法制备，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鸟氨酸邻—硝基苯基酯(5．2g，10．6mmol，见上述实施例4(a))、(R)—1—(1—萘基)乙胺盐酸盐(2．0g，11．7mmol)和二氯甲烷(150ml)，反应时间为48小时。浓缩产生的黄色溶液，得到为固体的副标题化合物粗品(7．5g)，将其直接用于下一步骤。
Rf0．40(二氯甲烷∶甲醇95∶5)
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例1(b)所述方法制备，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺(7．5g，得自上述步骤(a))、EtOAc(150ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反应时间为6小时。用***稀释产生的多相溶液，收集固体并干燥，得到为白色固体的副标题化合物(4．8g)。
Rf0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)
1HNMR(CD3OD)δ1．36—1．52(m，2H)，1．58—1．90(m，5H)，2．92—3．10(m，2H)，3．91(m，1H)，4．74—5．02(m，3H)，5．88(m，1H)，7．18—7．37(m，4H)，7．38—7．61(m，5H)，7．76(d，1H)，7．87(d，1H)，8．08(d，1H)
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例1(d)所述方法制备，采用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(4．8g，10．46mmol，得自上述步骤(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(3．4g，10．46mmol，见上述实施例1(c))、TEA(2．7g，26．15mmol)和二氯甲烷(200ml)，反应时间为60小时。过滤产生的多相溶液。用***洗涤滤饼并干燥，得到为白色固体的副标题化合物(3．4g)。
Rf0．70(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
1HNMR(CDCl3)δ1．22—1．78(m，7H)，2．96(m，1H)，3．32(m，1H)，4．52—4．97(m，4H)，5．82(m，1H)，6．59(d，1H)，7．03(d，1H)，7．08—7．52(m，19H)，7．69(d，1H)，7．80(d，1H)，7．98(d，1H)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺
根据上述实施例6(d)所述方法制备，于0℃采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鸟氨酰胺(1．0g，1．63mmol，得自上述步骤(c))、三甲基甲硅烷基碘(0．36g，1．79mmol)和乙腈(60ml)，反应时间为3．5小时。将产生的多相溶液经水溶液处理，经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88．5∶10∶1．5)洗脱，得到为固体的副标题化合物(0．5g)。
Rf0．50(***C)
1HNMR(CD3OD)δ1．25—1．43(m，2H)，1．52—1．81(m，2H)，1．58(d，3H)，2．47(t，2H)，4．42(m，1H)，5．08(s，1H)，5．78(q，1H)，7．17—7．33(m，10H)，7．40—7．54(m，4H)，7．78(d，1H)，7．88(d，1H)，8．06(d，1H)
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
根据上述实施例6(e)所述方法制备，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺(0．42g，0．88mmol，得自上述步骤(d))、1H—吡唑—1—甲脒—盐酸盐(0．14g，0．88mmol)、TEA(0．18g，1．76mmol)和二甲基甲酰胺(8ml)，反应时间为18小时。浓缩产生的溶液，残留物经硅胶层析，用甲醇∶氯仿∶浓氢氧化铵(3∶6∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0．38g)。
mp128—135℃
Rf0．50(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．37—1．85(m，4H)，1．58(d，3H)，2．94—3．14(m，2H)，4．43(t，1H)，5．11(s，1H)，5．81(q，1H)，7．15—7．33(m，10H)，7．38—7．56(m，4H)，7．78(d，1H)，7．88(d，1H)，8．06(d，1H)
实施例30
(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸盐
(a)(R)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
向(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(66．26g，139mmol，见上述实施例4(b))的甲醇(400ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，3．53g)。于1atm氢气下搅拌18小时后，通过硅藻土过滤该反应物以去除催化剂，减压浓缩滤液，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(43．2g，123mmol)。
Rf0．2(***B)
(b)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
向(R)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(11．47g，0．33mmol，得自上述步骤(a))的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入N—N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(11．8g，0．33mmol)。于室温下将该溶液搅拌过夜，接着减压去除溶剂。产生的油状物经硅胶塞柱(7．5cm×12．5cm)层析，首先用二氯甲烷(800ml)洗脱去除Rf较高的杂质。然后用乙酸乙酯(600ml)洗脱，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(14．67g)。
Rf0．45(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
(c)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
用HCl／EtOAc(300ml)处理(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(11．2g，16．4mmol，得自上述步骤(b))的乙酸乙酯(300ml)溶液，于室温下搅拌过夜。产物以白色残留物沉淀出来，从中倾出溶剂。向残留物中加入甲醇(100ml)，接着加入***(50ml)。将该混合物制成匀浆，然后减压浓缩，得到为白色可压碎泡沫状物的副标题化合物(10．2g，100％)。
Rf0．89(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
(d)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
用(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)—苯基乙酰氯(0．933mmol，1．1eq)在乙酸乙酯(25ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(25ml)中处理(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐(0．5g，0．848mmol，得自上述步骤(c))。于室温下将该反应物搅拌1．5小时。分离有机层，用硫酸氢钾溶液(25ml)和盐水(50ml)洗涤有机层。然后用硫酸钠干燥有机物，浓缩得到为白色泡沫状物的副标题化合物(650mg)。
Rf0．65(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
(e)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸盐
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(700mg，0．99mmol，得自上述步骤(d))的乙酸(50ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤以去除催化剂。真空浓缩滤液。在乙酸乙酯∶***(100ml，3∶1)中研磨后，分离到为灰白色固体的标题化合物(560mg，0．97mmol)。
Rf0．52(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
mp136—142℃
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，1．90(s，3H)，3．09(m，2H)，3．80(s，3H)，4．39(m，1H)，4．87(m，1H)，5．05(s，1H)，6．69(d，2H)，6．82(m，2H)，7．15(m，2H)，7．18—7．37(m，7H)
实施例31
(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺
用(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰氯(0．880mmol，1．0eq)处理(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(371mg，0．880mmol，得自上述实施例1(b))的乙酸乙酯(10ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(10ml)的双相溶液，并于室温下搅拌2小时。然后分离有机物，用硫酸氢钾溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并浓缩。使残留物从热乙酸乙酯中结晶，得到为白色固体的副标题化合物(163mg)。
Rf0．48(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．81(m，4H)，2．25(s，3H)，3．01(m，2H)，4．40(m，1H)，4．87(m，1H)，5．05(s，1H)，6．71(d，2H)，6．9—7．37(m，12H)
(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
根据与上述实施例1(e)类似的方法制备。向(R)—N5—(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(160mg，0．262mmol，得自上述实施例(a))的甲醇(100ml)溶液中加入2N HCl(5ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(120mg，0．262mmol)。
Rf0．20(***B)
(c)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
根据与上述实施例1(f)类似的方法制备。用N，N’—双(Cbz)—S—甲基异硫脲(0．120g，0．335mmol)和DiPEA(2ml)处理(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(120mg，0．262mmol，得自上述步骤(b))的二甲基甲酰胺(15ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌18小时。减压去除溶剂，将产生的残留物经硅胶层析。用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脱，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(160mg)。
Rf0．65(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
(d)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸盐
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(122mg，0．183mmol，得自上述步骤(c))的乙酸(50ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时，通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，得到为白色泡沫状物的标题化合物(101mg)。
Rf0．50(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
mp110—116℃
1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，1．90(s，3H)，2．26(s，3H)，3．09(m，2H)，4．38(m，1H)，4．87(m，1H)，5．02(s，1H)，6．69(d，2H)，6．9—7．37(m，11H)
实施例32
(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
用(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰氯(1．27mmol，1．5eq)的乙酸乙酯(25ml)和饱和的碳酸氢盐溶液(25ml)处理(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐(0．5g，0．848mmol，见上述实施例30(c))。于室温下将该反应物搅拌1．5小时。分离有机层，用硫酸氢钾(25ml)和盐水(50ml)洗涤。然后用硫酸钠干燥有机物，浓缩得到为白色泡沫状物的副标题化合物(674mg，100％)。
Rf0．80(***B)
(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(670mg，0．84mmol，得自上述步骤(a))的甲醇(50ml)溶液中加入2N HCl(1．0ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤该反应混合物去除催化剂，真空浓缩滤液。在乙酸乙酯∶***(100ml，3∶1)中研磨后，分离得到为灰白色固体的标题化合物(400mg，0．72mmol)。
Rf0．51(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
mp120—125℃
1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．08(m，2H)，4．39(m，1H)，4．90(m，1H)，5．08(s，1H)，6．70(d，2H)，7．05(d，2H)，7．1—7．4(m，9H)
实施例33
(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐(1．26g，2．1mmol，得自上述实施例30(c))的乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠双相溶液中加入4，4’—二氯二苯基乙酰氯。于室温下将该反应混合物搅拌3．5小时。分离有机层，用硫酸氢钾(100ml)和盐水(150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(920mg，1．15mmol)。
Rf0．80(***B)
(b)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(800mg，1．00mmol，得自上述步骤(a))的甲醇(40ml)溶液中加入2N HCl(1ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时，然后通过硅藻土过滤该反应物，浓缩滤液，在乙酸乙酯∶***(100ml，3∶1)中研磨后得到为灰白色固体的标题化合物(436mg，0．735mmol)。
Rf0．22(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
mp141—146℃
1HNMR(CD3OD)δ1．32(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．08(m，2H)，4．35(m，1H)，4．90(m，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．1(d，2H)，7．15—7．4(m，8H)
实施例34
(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐(0．821g，1．39mmol，得自上述实施例30(c))的四氢呋喃(40ml)溶液中加入(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酸(0．188g，1．39mmol)、BOP(0．62g，1．39mmol)、HOBT(0．188g，1．39mmol)和DiPEA(0．48ml，2．78mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜，接着减压去除四氢呋喃。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氢钾溶液(100ml)和盐水(150ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩，得到为白色泡沫状物的副标题化合物(480mg，0．566mmol)。
Rf0．60(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(480mg，0．566mmol，得自上述步骤(a))的甲醇(50ml)溶液中加入浓盐酸(5滴)和10％Pd／C(w／w，40mg)。于1atm氢气下将该反应物搅拌20小时。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，在乙酸乙酯∶***(70ml，3∶1)中研磨后得到为灰白色固体的标题化合物(305mg，0．565mmol)。
Rf0．35(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵6∶3∶1)
mp129—136℃
1HNMR(CD3OD)δ1．34(d，3H)，1．41—1．85(m，4H)，3．08(m，2H)，4．38(m，1H)，4．85(m，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．05(d，2H)，7．15—7．4(m，9H)
实施例35
(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(苯甲酰氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
向(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．0g，4．35mmol，见上述实施例4(e))的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0．59ml，4．35mmol)。于室温下将该反应混合物搅拌24小时。然后真空浓缩该反应物，将残留物溶于乙酸乙酯中。收集向乙酸乙酯溶液中加入***产生的沉淀产物，将其干燥得到2．25g(83％)为白色固体的副标题化合物。将产生的物质不经鉴定使用。
Rf=0．80(***B)
(b)(R)—N5—(氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R)—N5—(苯甲酰氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(2．25g，3．6mmol，得自上述步骤(a))、甲醇(250ml)、水(250ml)和碳酸钾(1．49g，10．8mmol)混合，于室温下搅拌24小时。然后使该反应混合物分配于乙酸乙酯(250ml)和盐水(250ml)之间。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1．86g(99％)为白色泡沫状物的副标题化合物。
Rf0．55(***B)
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．47(m，2H)，1．52(m，1H)，1．77(m，1H)，3．4(m，2H)，3．76(s，3H)，4．42(m，1H)，4．90(q，1H)，5．07(s，1H)，6．85(d，2H)，7．18(d，2H)，7．19—7．4(m，10H)
(c)(R)—N5—[甲硫基(亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N5—(氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．46g，2．81mmol，得自上述步骤(b))和碘代甲烷(0．21ml，3．38mmol)的二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)溶液搅拌18小时。真空浓缩该反应物，将残留物溶于最少量的甲醇中。向该溶液中加入乙酸乙酯以开始结晶。收集到1．38g(75％)副标题化合物，将其不经鉴定用于下一步骤。
Rf0．15(***B)
(d)(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温下，将(R)—N5—[甲硫基(亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(1．38g，2．09mmol，得自上述步骤(c))、二氯甲烷(100ml)、Cbz—Cl(0．75ml，5．22mmol)、水(100ml)和碳酸钾(1．16g，8．36mmol)混合，搅拌18小时。分离有机层，用硫酸氢钾溶液(两次)、碳酸氢钠溶液(两次)和盐水(两次)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。合并含有所需产物的组分并真空浓缩，得到0．65g(39％)副标题化合物。将该物质不经鉴定使用。
Rf0．85(二氯甲烷∶甲醇9∶1)
(e)(R)—N5—(Cbz)—N5—[乙氨基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温下，将(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．5g，0．63mmol，得自上述步骤(d))和乙胺(70％的水溶液(w／w)，0．08ml，0．94mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液搅拌1小时。真空去除二甲基甲酰胺，将残留物溶于乙酸乙酯中。用硫酸氢钾溶液、0．5N氢氧化钠溶液和盐水依次洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到0．33g副标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
(f)(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向(R)—N5—(Cbz)—N5—[乙氨基(Cbz—亚氨基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．21g，0．30mmol，得自上述步骤(e))的甲醇(30ml)溶液中加入浓盐酸(2滴)和10％Pd／C(w／w，0．050g)。于室温、1atm氢气下将该反应混合物搅拌18小时，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到0．15g(90％)标题化合物。
Rf0．52(乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵47∶47∶6)
1HNMR(CD3OD)δ1．17(t，3H)，1．38(d，2H)，1．50(m，2H)，1．59(m，1H)，1．80(m，1H)，3．11(m，2H)，3．17(q，2H)，3．75(s，3H)，4．40(m，1H)，4．85(q，1H)，5．13(s，1H)，6．81(d，2H)，7．19(d，2H)，7．22—7．38(m，10H)。
实施例36
(R)—Nω—(苄基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N5—[苄氨基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺
于室温下，将(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．25g，0．312mmol，见上述实施例35(d))和苄胺(0．05ml，0．476mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液搅拌过夜。真空去除二甲基甲酰胺，将残留物溶于乙酸乙酯中。用硫酸氢钾溶液、0．5N氢氧化钠溶液和盐水依次洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到0．25g副标题化合物。将该物质直接用于下一步骤。
Rf0．74(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45—1．79(m，4H)，3．42(m，2H)，3．64(m，3H)，4．29(s，2H)，4．38(m，1H)，4．85(m，1H)，5．01(s，4H)，5．08(s，1H)，6．79(d，2H)，7．05(d，2H)，7．15—7．4(m，27H)
(b)(R)—Nω—(苄基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
向(R)—N5—(Cbz)—N5—[苄氨基(Cbz—亚氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．248g，0．288mmol，得自上述步骤(a))的甲醇(50ml)溶液中加入浓盐酸(2滴)和10％Pd／C(w／w，0．080g)。于室温、1atm氢气下将该反应混合物搅拌过夜，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物(0．168g，98％)。
Rf0．23(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵47∶47∶6)
mp126—130℃
1HNMR(CD3OD)δ1．32(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．11(m，2H)，3．71(s，3H)，4．31(s，2H)，4．35(m，1H)，4．90(m，1H)，5．10(s，1H)，6．81(d，2H)，7．15—7．4(m，17H)
实施例37
(R)—Nω—(1—(4—羟基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺
将盐酸(1ml)和10％Pd／C(w／w，1．1g)加至(R)—Nω，Nω’—双(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺(6．6g，8．7mmol，见上述实施例4(f))的甲醇溶液中。于1atm氢气下将该反应物搅拌18小时，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，得到灰白色泡沫状物。将该物质上样于硅胶柱(5cm×20cm高)上，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)混合物洗脱。收集组分(每份5ml)，进行HPLC分析。合并含有标题化合物的组分并浓缩，得到白色泡沫状物(12mg)。上述使用的HPLC方法在Microsorb MV氰基柱(25cm×4．6mm)上进行，用水∶乙腈∶三氟乙酸(65∶35∶0．1)洗脱，流速为1ml／min。于254nm监测洗脱液。发现标题化合物的保留时间为9．16min。
Rf0．53(***D)
mp128—135℃
FABMSm／z=608
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45(d，3H)，1．51(m，2H)，1．60(m，1H)，1．72(m，1H)，3．10(m，2H)，4．38(m，1H)，4．62(m，1H)，4．90(m，1H)，5．12(s，1H)，6．71(d，2H)，6．78(d，2H)，7．08(d，2H)，7．12(d，2H)，7．2—7．4(m，18H)
实施例38
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—鸟氨酸
将1N氢氧化钠(75ml)加至(R)—N5—(Cbz)—鸟氨酸盐酸盐(7．5g，25mmol)的四氢呋喃(114ml)搅拌悬浮液中。原料溶解后立即加入二苯基乙酰氯(6．7g，26．3mmol)。于室温下将该反应物搅拌3小时，然后用冷的1N盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品产物。经硅胶快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到副标题化合物(10．5g，91％)。
Rf0．22(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
1HNMR(CD3OD)δ1．53(m，2H)，1．71(m，1H)，1．79(m，1H)，3．09(t，2H)，4．40(m，1H)，5．05(s，2H)，5．09(s，1H)，7．12—7．45(m，15H)。
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R，S)—1—[4—(氨基羰基甲基)苯基]乙胺(0．72g，4．04mmol)、BOP试剂(1．79g，4．04mmol)、HOBT(0．55g，4．04mmol)和DiPEA(1．4ml，8．08mmol)加至(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鸟氨酸(1．86g，4．04mmol，得自上述步骤(a))的四氢呋喃(200ml)溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氢钾溶液(100ml)、0．5N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。使产生的粗品产物从乙酸乙酯中结晶，得到为白色结晶固体的副标题化合物(0．560g，0．90mmol，22％)。
Rf0．69(***B)
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐
将乙酸(3．2ml，56．6mmol)和10％Pd／C(w／w，70mg)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．56g，0．90mmol，得自上述步骤(b))的甲醇(20ml)搅拌溶液中。于1atm氢气下将该反应物搅拌4小时，通过硅藻土过滤以去除催化剂，浓缩滤液，得到为白色固体的副标题化合物(0．48g，0．84mmol，39％)。
Rf0．10(***B)
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐(0．48g，0．88mmol，得自上述步骤(c))、1H—吡唑—1—甲脒盐酸盐(0．14g，0．97mmol)和三乙胺(0．50ml，3．52mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液搅拌24小时。真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱。合并含有所需化合物的组分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0．34g，0．60mmol，68％)。
Rf0．36(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．55—1．74(m，4H)，3．05(m，1H)，3．11(m，1H)，3．55(m，2H)，4．42(q，1H)，5．01(s，0．5H)，5．11(s，0．5)，7．15—7．45(m，14H)
实施例39
(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R，S)—1—[4—(氨基羰基氨基甲基)苯基]乙胺(0．73g，3．77mmol)、BOP试剂(1．67g，3．77mmol)、HOBT(0．51g，3．77mmol)、DiPEA(1．3ml，67．54mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)加至(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鸟氨酸(1．74g，3．77mmol，见上述实施例38(a))的四氢呋喃(200ml)溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氢钾溶液(100ml)、0．5N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到为淡黄色固体的副标题化合物(1．24g，1．95mmol，52％)。
Rf0．59(***B)
1HNMR(CD3OD)δ1．45(dd，3H)，1．57(m，2H)，1．71(m，2H)，2．64(m，1H)，3．08(m，2H)，4．25(s，2H)，4．90(q，1H)，5．11(s，1H)，5．45(s，2H)，7．0—7．4(m，19H)
(b)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
将TMSI(0．36ml，2．54mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．24g，1．95mmol，得自上述步骤(a))的乙腈(20ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌1．5小时，然后用1N HCl(10ml)骤冷。副标题化合物从溶液中结晶出来，为白色固体(0．52g，1．04mmol，53％)。
Rf0．10(***B)
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．52g，1．04mmol，得自上述步骤(b))、1H—吡唑—1—甲脒盐酸盐(0．152g，1．04mmol)和三乙胺(0．58ml，4．15mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液搅拌24小时。真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱。合并含有所需化合物的组分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0．17g，0．30mmol，29％)。
Rf0．44(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．37(m，3H)，1．55—1．74(m，4H)，3．05(m，1H)，3．15(m，1H)，4．25(s，2H)，4．39(q，1H)，5．05(s，0．5H)，5．09(s，0．5)，7．0—7．4(m，14H)
实施例40
(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基)—鸟氨酸
将2N氢氧化钠(200ml)和4，4’—二氯二苯基乙酰氯(14．2mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—鸟氨酸盐酸盐(4．73g，15．6mmol)的四氢呋喃(250ml)搅拌溶液中。搅拌18小时后，分离有机层并浓缩。将产生的残留物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸(125ml)和盐水(125ml)洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到为黄色泡沫状物的副标题化合物(4．79g，9．05mmol，64％)。
Rf0．10(***B)
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R，S)—1—[4—(氨基羰基甲基)苯基]乙胺(0．72g，4．04mmol)、BOP试剂(1．79g，4．04mmol)、HOBT(0．55g，4．04mmol)和DiPEA(1．4ml，8．08mmol)加至(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鸟氨酸(2．14g，4．04mmol，得自上述步骤(a))的四氢呋喃(200ml)溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氢钾溶液(100ml)、0．5N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。使产生的粗品产物从乙酸乙酯中结晶，得到为白色结晶固体的副标题化合物(0．88g，1．27mmol，34％)。
Rf0．69(***B)
(c)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐
将乙酸(3．2ml，56．6mmol)和10％Pd／C(w／w，70mg)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺(0．88g，1．27mmol，得自上述步骤(b))的甲醇(20ml)搅拌溶液中。于1atm氢气下将该反应混合物搅拌4小时，通过硅藻土过滤以去除催化剂，真空浓缩滤液，得到为白色固体的副标题化合物(0．56g，0．98mmol，44％)。
Rf0．10(***B)
(d)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺乙酸盐(0．55g，0．89mmol，得自上述步骤(c))、1H—吡唑—1—甲脒盐酸盐(0．14g，0．98mmol)和三乙胺(0．50ml，3．56mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液搅拌24小时。真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱。合并含有所需化合物的组分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0．31g，0．49mmol，55％)。
Rf0．30(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．49—1．74(m，4H)，3．06(m，1H)，3．15(m，1H)，3．50(m，2H)，4．41(q，1H)，5．08(s，0．5H)，5．12(s，0．5)，7．20—7．37(m，12H)
实施例41
(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺
将(R，S)—1—[4—(氨基羰基氨基甲基)苯基]乙胺(0．73g，3．77mmol)、BOP试剂(1．67g，3．77mmol)、HOBT(0．51g，3．77mmol)、DiPEA(1．3ml，67．54mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)加至(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鸟氨酸(1．99g，3．77mmol，见上述实施例40(a))的四氢呋喃(200ml)溶液中。于室温下将该反应物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氢钾溶液(100ml)、0．5N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到为淡黄色固体的副标题化合物(1．60g，2．27mmol，60％)。
Rf0．55(***B)
1HNMR(CD3OD)δ1．45(dd，3H)，1．55(m，2H)，1．74(m，2H)，2．6(m，1H)，3．04(m，2H)，4．22(s，2H)，4．90(q，1H)，5．01(s，1H)，5．50(s，2H)，7．0—7．4(m，17H)
(b)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐
将TMSI(0．42ml，2．95mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺(1．6g，2．27mmol，得自上述步骤(a))的乙腈(20ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中。于室温下将反应物搅拌1．5小时，然后用1N HCl(10ml)骤冷。副标题化合物从溶液中结晶出来，为白色固体(0．52g，0．91mmol，41％)。
Rf0．10(***B)
(c)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺盐酸盐
于室温下，将(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鸟氨酰胺盐酸盐(0．52g，0．91mmol，得自上述步骤(b))、1H—吡唑—1—甲脒盐酸盐(0．134g，0．91mmol)和三乙胺(0．51ml，3．64mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液搅拌24小时。真空浓缩该反应物，残留物经硅胶层析，用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(6∶3∶1)洗脱。合并含有所需化合物的组分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0．142g，0．218mmol，24％)。
Rf0．43(***D)
1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．50—1．77(m，4H)，3．05(m，1H)，3．15(m，1H)，4．26(s，2H)，4．41(q，1H)，4．90(q，1H)，5．01(s，0．5H)，5．11(s，0．5)，7．0—7．4(m，12H)
实施例42
在上述试验A中对实施例1—41的标题化合物进行了测试，发现它们的IC50值均低于5．0μM(Y1受体)
缩写
ACE=          血管紧张肽转化酶
Boc=          叔丁氧基羰基
BOP=          1—苯并***氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻
Cbz=          苄氧基羰基
dec．=        分解
DiPEA=       二异丙基乙胺
DMF=         N，N—二甲基甲酰胺
DMSO=        二甲基亚砜
EDC=                     1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳二亚胺
Et2O=                 ***
EtOAc=                  乙酸乙酯
HCl=                    盐酸
×HCl=                 盐酸盐
HCl／EtOAc=           用氯化氢饱和的乙酸乙酯
HCl／MeOH=            用氯化氢饱和的甲醇
HOAc=                   乙酸
HOBT=                   N—羟基苯并***
MeOH=                   甲醇
NMR=                     核磁共振
NPY=                     神经肽Y
Pd／C=                披钯碳
PE=                      聚乙烯
TEA=                     三乙胺
TLC=                     薄层层析
THF=                     氢呋喃
TMSI=                    三甲基甲硅烷基碘

Claims (33)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物：其中
Ar1代表下式的结构片段：或者代表1—或2—萘基，后一基团任选被一个或多个选自OH、卤代或C1—7烷氧基的取代基取代；
R1代表C(O)NH2、C1—4烷基(任选被一个或多个选自羟基或氨基的取代基取代或作为末端)，或者与R7(在Ar1中的)一起形成C2—3亚烷基：
R4代表H、C1—7烷基或C1—4亚烷基苯基(其中后一基团即苯基任选被一个或多个选自OH或C1—4烷氧基的取代基取代)；
R5和R6独立代表H、OH、C1—4烷基、C1—4烷氧基或卤代；
R7代表H、OH，或者与R1一起形成C2—3亚烷基：
R8代表H、卤代、OH、C1—7烷氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、—(CH2)nC(O)N(R10)R11、—(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11或—O(CH2)nC(O)OR10；
R9代表H、卤代、OH或C1—7烷氧基；
R2、R3、R10和R11独立代表H或C1—7烷基；且
n代表1、2、3或4。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1代表C(O)NH2、CH2OH、乙基或甲基。
3．权利要求2的式Ⅰ化合物，其中R1代表甲基。
4．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R2代表H。
5．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R3代表H或甲基。
6．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R4代表H。
7．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R5代表H、OH、卤代、甲基或甲氧基。
8．权利要求7的式Ⅰ化合物，其中R5代表H。
9．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R6代表H、OH、卤代、甲基或甲氧基。
10．权利要求9的式Ⅰ化合物，其中R6代表H。
11．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R7代表H。
12．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R8代表OCH3、溴代、—CH2C(O)NH2、—CH2N(H)C(O)NH2或OH。
13．权利要求12的式Ⅰ化合物，其中R8代表OH。
14．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R9代表H。
15．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R10代表H。
16．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R11代表H。
17．前述权利要求中任何一项的式Ⅰ化合物，其中相对于下列片段的Ar1的α—位的碳原子当R1代表C1—4烷基时为R—构型：
18．权利要求1—16中任何一项的式Ⅰ化合物，其中相对于下列片段的Ar1的α—位的碳原子当R1代表C(O)NH2或CH2OH时为S—构型：
Figure 9881133600042
19．权利要求1的化合物，它选自：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—环丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚满基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羟基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羟基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—环丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—苄氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(苄基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(1—(4—羟基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；或(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺。
20．权利要求1的化合物，它为：(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺；或(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羟基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羟基苯基)乙基]精氨酰胺。
21．药用制剂，它含有权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
22．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物用作药物。
23．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗由神经肽Y介导的疾病。
24．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗心血管疾病。
25．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗由神经肽Y介导的疾病的药物中的用途。
26．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗心血管疾病的药物中的用途。
27．治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予患有或易于患有此类疾病的患者治疗有效量的权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物。
28．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗由神经肽Y亚受体Y1介导的疾病。
29．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗血管收缩。
30．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗由神经肽Y亚受体Y1介导的疾病的药物中的用途。
31．权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗血管收缩的药物中的用途。
32．治疗血管收缩的方法，该方法包括给予患有或易于患有此类疾病的患者治疗有效量的权利要求1—20中任何一项所定义的化合物或其药学上可接受的衍生物。
33．制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
(a)使式Ⅱ化合物
Figure 9881133600081
其中Ar1、R1、R2、R3、R5和R6与权利要求1中定义相同，与式Ⅲ化合物或其硫酸氢盐反应：
RaSC(=NR4)NH2   Ⅲ其中Ra代表C1—4烷基，且R4与权利要求1定义相同；
(b)对于其中R4代表H的式Ⅰ化合物而言，使上述定义的式Ⅱ化合物与1H—吡唑—1—甲脒或其氢卤酸盐反应；
(c)使上述定义的式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物或其硫酸氢盐反应：
RaOC(=NR4)NH2    Ⅳ其中Ra如以上所定义，R4与权利要求1定义相同；
(d)对于其中R4代表H的式Ⅰ化合物而言，使上述定义的式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物反应：
Figure 9881133600082
其中m代表2或3；
(e)使其中Rb代表C1—4烷基，Ar1、R1、R2、R3、R5和R6与权利要求1中定义相同的式Ⅵ化合物：
与式Ⅶ化合物反应：
R4NH2    Ⅶ其中R4与权利要求1定义相同；
(f)使其中Ar1、R1、R2、R3和R4与权利要求1中定义相同的式Ⅷ化合物：与式Ⅸ化合物反应：其中R5和R6与权利要求1中定义相同；
(g)使上述定义的式Ⅷ化合物与式Ⅹ化合物反应：
Figure 9881133600101
其中R5和R6与权利要求1中定义相同；或者
(h)使上述定义的式Ⅷ化合物与式Ⅺ化合物反应：
Figure 9881133600102
其中R5和R6与权利要求1中定义相同。
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