CN1279018C

CN1279018C - 一种制备右旋α－[2－（萘氧基）乙基]苯甲胺衍生物的方法

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Publication number: CN1279018C
Application number: CN 200510012624
Authority: CN
Inventors: 陈品岗; 曹丽; 陈天度
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2005-06-22
Publication date: 2006-10-11
Anticipated expiration: 2025-06-22
Also published as: CN1709859A

Abstract

本发明涉及一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，包括使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应后，使用右旋无水酒石酸拆分得到右旋β-氨基苯丙酸，经烷基取代并还原转化为醇后，最后与α-溴代萘反应。本发明从一产生旋光化合物，即β-氨基苯丙酸开始，即对产生的旋光化合物进行了拆分，节省了随后各步骤反应的原料用量，产生的废弃左旋物量也大大降低，从而降低了产品成本。

Description

一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法

所属技术领域

本发明涉及一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物，以及其在药学上可接受的盐的方法。

背景技术

人们注意到，单胺的摄取量与多种疾病和症状有密切的关系，例如，氟西汀盐酸盐是一种选择性血清素摄取抑制剂，用于治疗抑郁症、进食障碍、酒精中毒及其它障碍性疾病。

达泊西汀(Dapoxetine)，化学名称N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(N，N-dimethyl-α-[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benyenemethanaminehydrochloride)，是一种选择性的血清素摄取抑制剂，可用于治疗忧郁症及酗酒、减肥、失忆等症，对健忘、易怒、情绪低落、孤僻有效，同时也是世界上第一个用于治疗男性早泄的口服药物。该药物是一种选择性的血清素摄取抑制剂，并且对神经元受体没有直接作用。由于该类药物不会有效地抑制其它单胺，所以在施药后预期副作用比较小。

据学术会议介绍，有超过50％的人对自己的性生活不满意。其中78.5％的人是由于年龄增长、力不从心所致，而48.8％的人是因为早泄而苦恼。达泊西汀是一种***片，起效时间在30分钟以后，有延长男性***时间三倍的功效。

根据研究，达泊西汀治疗早泄的用量为60mg，少于60mg则治疗效果差，而用量达到100mg时，90％以上的人会出现呕吐等副作用。由于只有达泊西汀的右旋体才对治疗早泄有效，而左旋体是无效物，如果使用混旋体治疗早泄，用量应达到120mg，这对使用者来讲是不安全的，所以临床实际上不能使用达泊西汀的混旋体治疗早泄。

另外，由于治疗早泄药物使用的特殊性，要求用药后，能在较短的时间内见效，甚至立竿见影。由于碱基化合物在人体内吸收很慢，起效时间长达3小时以上，故临床上需要使用上述化合物的盐类作为最终产品，以使药物的起效时间缩短5～9倍。

1988年，美国伊莱利利公司申请了α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺及其衍生物的药品专利，该专利涉及的实际上是α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的混旋体。在该专利中给出的目标化合物制备方法中，一种有效的方法是通过将苯甲醛衍生物与丙二酸及乙酸铵反应，生成相应的β-氨基苯丙酸，并进一步转化为相应的羧酸酯，再还原为醇，最后将所得的羟基中间体用碱金属氢化物处理生成相应的碱金属盐，再与含有良好离去基团的适当化合物反应，制成目标化合物。

发明内容

本发明的目的是对上述α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的制备方法进行改良，提供一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法。

本发明提供了一种制备通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，

式中，R₁和R₂各自独立地是甲基或乙基，

包括，

1、使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应，得到β-氨基苯丙酸；

2、使用右旋无水酒石酸对β-氨基苯丙酸进行拆分，得到右旋β-氨基苯丙酸；

3、使右旋β-氨基苯丙酸与通式(III)表示的化合物反应，

式中，R₁和R₂的定义同上，

得到通式(IV)表示的化合物，

式中，R₁和R₂的定义同上；

4、将通式(IV)表示的化合物再还原转化为通式(II)表示的化合物，

式中，R₁和R₂的定义同上；

5、使通式(II)表示的化合物与α-溴代萘反应，得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。

上述制备的化合物是胺类，属于碱基化合物，根据临床上的需要，最好将上述化合物转化为相应的酸加成盐类。一般用于形成这种盐的酸包括无机酸类如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸以及磷酸，有机酸类如对甲苯甲酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、酒石酸以及其它有关的有机酸。

一部分由本发明制备方法得到的，适合于本发明的药物治疗目的的化合物例子可以是：

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐；

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐；

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐；

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐；

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐；

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐；

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸盐；

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸盐；

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺乳酸盐；

等等。

在本发明的制备方法中，第一步是使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应制备β-氨基苯丙酸，该反应在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯等具有较好溶解性的介质中进行，适合的苯甲醛与丙二酸及乙酸铵的反应摩尔比可以是1∶0.8～1.3∶0.7～1.3，反应温度30～150℃。若反应温度较低，可能会延长反应时间，使产率降低。本发明利用氨基酸特有的碱性和酸性基团性质，使用酸碱溶解和沉淀的方法对β-氨基苯丙酸进行提纯处理，得到了较纯的β-氨基苯丙酸。在提纯过程中，pH值的控制对β-氨基苯丙酸的收率影响很大，本发明控制溶液的pH＝3～4。

与其它制备反应不同，本发明从一产生旋光化合物，即β-氨基苯丙酸开始，即对产生的旋光化合物进行了拆分，而不是传统的到最终产品再进行拆分。

本发明使用右旋无水酒石酸对β-氨基苯丙酸混旋体进行拆分，得到右旋β-氨基苯丙酸。β-氨基苯丙酸混旋体与右旋无水酒石酸以1∶0.75～1.4的反应摩尔比在无水的溶剂中进行反应。由于β-氨基苯丙酸的左旋体与右旋体溶解度很相似，所以不同的溶剂、不同的溶剂量及不同的温度，对于所得产品的收率及品质差别很大，优选的溶剂是异丙醇，也可以使用甲醇或乙醇，优选的β-氨基苯丙酸混旋体与溶剂的摩尔比为1∶5～20，过滤温度为10～40℃，此时获得的右旋β-氨基苯丙酸含量应在90％以上。

紧接着，本发明使用通式(III)表示的烷基胺对右旋β-氨基苯丙酸进行氨基上的烷基取代反应以合成通式(IV)表示的化合物。适合的右旋β-氨基苯丙酸与烷基胺的反应摩尔比为1∶0.75～1.35，反应在直链醇体系中进行，反应温度为溶剂的回流温度。为了提高通式(IV)反应产物的质量，本发明还对反应产物的粗品用非水溶性溶剂进行精制，优选的溶剂是氯仿、醋酸丁醋、***等。反应产物粗品与溶剂的体积比可以为1∶5～20，当然，溶剂体积大，则精制产物的品质好，但收率低。

反应的第四步是对通式(IV)表示的化合物进行，以合成通式(II)表示的醇类化合物。该反应是使通式(IV)表示的化合物与氢化铝锂按照1∶0.9～1.1的摩尔比在非极性溶剂中进行，所述的非极性溶剂如二氯苯、氯仿、氯苯、苯等，也可以是二甲基甲酰胺，反应温度不应低于10℃，否则反应很难进行。

由于(II)是液体，需要蒸发除去反应溶剂，将(II)分离出来，为了得到较好品质的(II)，回收溶剂时应保证有充分的搅拌和足够的的真空度，一般地，真空度应在680mmHg之上。

最后，使通式(II)表示的化合物与α-溴代萘反应，得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。(II)与α-溴化萘的反应摩尔比可以是1∶0.85～1.2，反应需要在极性较小的溶剂中进行，如氯苯、二氯苯、苯等，这样有利于反应生成的溴化氢的排除。反应时间应大于8小时，否则产品的收率较低。反应最终得到的(I)最好使用无水直链醇洗涤，以除去反应中残留的溶剂。

本发明是对α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物制备方法的一种改进，其最主要的改进是从产生旋光化合物，即混旋β-氨基苯丙酸开始，即进行拆分，而不是传统的得到最终产品后再进行拆分。本发明的这种工艺可以大大节省随后各步骤反应的原料用量，从而大大降低产品成本，同时，采用本发明的制备方法，产生的废弃左旋物量也大大降低，仅为传统方法的1/4。

具体实施方式

实施例1：

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备：

1、β-氨基苯丙酸的制备

将13g苯甲醛、14g丙二酸及7g乙酸铵一次性加入盛有150mlDMF的250ml三颈瓶中，搅拌下在122℃温度下回流反应8小时。反应结束后，加入1.5g活性炭趁热过滤，滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氢钠水溶液各100ml，强力搅拌半小时，静止分出水层，有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤，合并二次分出的水层，滴加15％盐酸溶液，调节溶液的pH＝3～4，将沉淀物过滤、烘干后得到12.2g的β-氨基苯丙酸，熔点mp为128～132℃。

2、右旋β-氨基苯丙酸的制备

将18gβ-氨基苯丙酸溶于180ml无水乙醇中，加入17.2g右旋无水酒石酸，回流反应4小时。反应结束后，加入0.2g活性炭趁热过滤，滤液冷却至18±0.5℃，迅速过滤，得到18.8g固体。

将上述固体加入50ml去离子水中，滴加10％盐酸溶液调节溶液的pH＝3～3.5，冷却至10℃过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节pH＝7～7.2，冷却至10℃过滤，得到右旋β-氨基苯丙酸固体，熔点mp为128～133℃。

3、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸的制备

在250ml带搅拌的三颈瓶中，加入150ml无水乙醇和16g右旋β-氨基苯丙酸，搅拌下于20℃通入5g无水二甲胺气体，20～22℃下反应2小时。反应结束后，于常压下蒸出乙醇，得到右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用10倍体积的氯仿溶解，过滤，常压下蒸出氯仿，得到14.2g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸，熔点mp为22～23℃。

4、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制备

在250ml带搅拌、内盛150mlDMF的三颈瓶中，加入19g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸和25g氢化铝锂，于34±2℃条件下反应20小时。反应结束后，过滤除去固体，滤液在680mmHg压力下蒸发回收DMF后，得到油状的右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇12.4g。

分析并按C₁₁H₁₇ON计算，

理论值：C，73.74；H，9.50；N，7.8；

实验值：C，73.50；H，9.55；N，7.82。

5、右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备

将18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇与21gα-溴代萘溶于200ml二氯苯中，于70±2℃温度下，在250ml三颈瓶中反应15小时，反应过程中不断有溴化氢气体产生，控制真空度，将溴化氢气体抽入回收罐中，直至二氯苯溶液中的溴化氢含量低于0.5％，反应完毕。将反应液冷却至0℃，保温2小时后过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥后得到右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。

6、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备

将15g右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95％乙醇的250ml三颈瓶中，加入12ml的30％盐酸溶液，回流反应30分钟后，冷却至30±1℃，滴加40％NaOH溶液，调节溶液的pH＝3～4，冷却至5℃，保温30分钟后过滤，滤饼用95％乙醇洗涤二遍，至洗液中性为止。滤饼干燥后，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐成品13.2g。

分析并按C₂₁H₂₄ONCl计算，

理论值：C，73.86；H，7.03；N，4.10；

实测值：C，73.88；H，7.00；N，4.11。

实施例2：

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备：

1、β-氨基苯丙酸的制备

将13g苯甲醛、14.2g丙二酸及7.5g乙酸铵一次性加入盛有150mlDMF的250ml三颈瓶中，搅拌下在115℃温度回流反应5小时。反应结束后，加入1.5g活性炭趁热过滤，滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氢钠水溶液各150ml，强力搅拌半小时，静止分出水层，有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤，合并二次分出的水层，滴加15％盐酸溶液，调节溶液的pH＝3～4，将沉淀物过滤、烘干后得到11.5g的β-氨基苯丙酸，熔点mp为128～131℃。

2、右旋β-氨基苯丙酸的制备

将16gβ-氨基苯丙酸溶于200ml无水甲醇中，加入18.8g右旋无水酒石酸，回流反应5小时。反应结束后，加入0.2g活性炭趁热过滤，滤液冷却至20±0.5℃，迅速过滤，得到20.0g固体。

将上述固体加入50ml去离子水中，滴加15％盐酸溶液调节溶液的pH＝3～3.5，冷却至15℃过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节pH＝7～7.2，冷却至15℃过滤，得到右旋β-氨基苯丙酸固体，熔点mp为128～132℃。

3、右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸的制备

在250ml带搅拌的三颈瓶中，加入200ml无水甲醇和18g右旋β-氨基苯丙酸，搅拌下于10℃加入12g的50％二乙胺甲醇溶液，22～24℃下反应10小时。反应结束后，于常压下蒸出甲醇，得到右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用5倍体积的醋酸丁酯溶解，过滤，常压下蒸出醋酸丁酯，得到14.0g右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸，熔点mp为22～24℃。

4、右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙醇的制备

在250ml带搅拌、内盛150ml氯仿的三颈瓶中，加入21g右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙酸和30g氢化铝锂，于64±2℃条件下反应10小时。反应结束后，过滤除去固体，滤液在680mmHg压力下蒸发回收氯仿后，得到油状的右旋β-N，N-二乙基氨基苯丙醇13.0g。

分析并按C₁₃H₂₁ON计算，

理论值：C，75.36；H，10.14；N，6.76；

实验值：C，75.35；H，10.13；N，6.75。

5、右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备

将20g右旋N，N-二乙基氨基苯丙醇与24gα-溴代萘溶于150ml苯中，于102±2℃温度下，在250ml三颈瓶中反应10小时，反应过程中不断有溴化氢气体产生，控制真空度，将溴化氢气体抽入回收罐中，直至苯溶液中的溴化氢含量低于0.5％，反应完毕。将反应液冷却至10℃，保温1小时后过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，干燥后得到右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。

6、S-(+)-N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备

将15g右旋N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有150ml95％乙醇的250ml三颈瓶中，加入10ml的30％盐酸，回流反应10分钟后，冷却至40±1℃，滴加20％NaOH溶液，调节溶液的pH＝3～4，冷却至10℃，保温30分钟后过滤，滤饼用95％乙醇洗涤二遍，至洗液中性为止。滤饼干燥后，得到S-(+)-N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐成品13.0g。

分析并按C₂₃H₂₈ONCl计算，

理论值：C，74.70；H，7.58；N，3.79；

实测值：C，74.68；H，7.58；N，3.75。

实施例3：

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐的制备：

1、β-氨基苯丙酸的制备

将13g苯甲醛、14g丙二酸及14g乙酸铵一次性加入盛有150ml苯的250ml三颈瓶中，搅拌下在62℃反应5小时。反应结束后，加入1.5g活性炭趁热过滤，滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10％碳酸氢钠水溶液各100ml，强力搅拌半小时，静止分出水层，有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤，合并二次分出的水层，滴加15％盐酸溶液，调节溶液的pH＝3～4，将沉淀物过滤、烘干后得到12.3g的β-氨基苯丙酸，熔点mp为127～132℃。

2、右旋β-氨基苯丙酸的制备

将17.5gβ-氨基苯丙酸溶于180ml异丙醇中，加入16.8g右旋无水酒石酸，回流反应3小时。反应结束后，加入0.2g活性炭趁热过滤，滤液冷却至10℃±0.5℃，迅速过滤，得到16.9g固体。

将上述固体加入50ml去离子水中，滴加10％盐酸溶液调节溶液的pH＝3～3.5，冷却至12℃过滤，滤液用10％氢氧化钠溶液调节pH＝7～7.2，冷却至12℃过滤，得到右旋β-氨基苯丙酸固体，熔点mp为129～132℃。

3、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸的制备

在250ml带搅拌的三颈瓶中，加入150ml异丙醇和20g右旋β-氨基苯丙酸，搅拌下于25℃加入10g的30％二甲胺乙醇溶液，24～28℃下反应4小时。反应结束后，于常压下蒸出异丙醇，得到右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用15倍体积的***溶解，过滤，常压下蒸出***，得到13.3g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸，熔点mp为22～23℃。

4、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制备

在250ml带搅拌、内盛150ml二氯苯的三颈瓶中，加入17g右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙酸和30g氢化铝锂，于60±2℃条件下反应30小时。反应结束后，过滤除去固体，滤液在680mmHg压力下蒸发回收二氯苯后，得到油状的右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇13.2g。

5、右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备

将18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇与25gα-溴代萘溶于200ml二氯苯中，于86±2℃温度下，在250ml三颈瓶中反应21小时，反应过程中不断有溴化氢气体产生，控制真空度，将溴化氢气体抽入回收罐中，直至二氯苯溶液中的溴化氢含量低于0.5％，反应完毕。将反应液冷却至5℃，保温2小时后过滤，滤饼用少量无水甲醇洗涤，干燥后得到右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。

6、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐的制备

将15g右旋N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95％乙醇的250ml三颈瓶中，加入45ml的30％硫酸溶液，回流反应30分钟，冷却至40±1℃，滴加40％NaOH溶液，调节溶液的pH＝3～4，冷却至10℃，保温30分钟后过滤，滤饼用95％乙醇洗涤二遍，至洗液中性为止。滤饼干燥后，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐成品14.7g。

实施例4：

S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐的制备

1、右旋β-氨基苯丙酸的制备

将13g苯甲醛、14.2g丙二酸及8g乙酸铵加入盛有120ml四氢呋喃的250ml三颈瓶内，搅拌，在96℃温度下回流反应15小时，反应结束后，加入21g右旋无水酒石酸，回流反应14小时，反应结束后，滴加15％盐酸调节溶液的pH＝3～3.5，于50℃加入0.2g活性炭搅拌30分钟，趁热过滤，滤液于室温下用10％氢氧化钠溶液调节pH＝7.2，冷至室温过滤，得到右旋β-氨基苯甲酸。

2、右旋β-N，N-二甲基氨基苯丙醇的制备

在250ml带搅拌的三颈瓶内，加入150mlDMF及15g右旋β-氨基苯丙酸，于15℃加入15g的30％二甲胺乙醇溶液，于22±1℃反应6小时。反应结束后，加入30g氢化铝锂，于60℃±2℃反应18小时。反应结束后，趁热过滤，滤液蒸去DMF，得到12.0gβ-N，N-二甲基氨基苯丙醇。

3、S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐的制备

将18g右旋N，N-二甲基氨基苯丙醇与22gα-溴代萘溶于180ml的氯苯中，于95℃±1℃反应12小时，反应结束后，用真空泵抽取溴化氢，至溶液中溴化氢浓度在0.5％以下，蒸去氯苯。加入200ml的工业乙醇，搅拌下加入16g酒石酸，回流反应15分钟，冷至室温，再滴加40％氢氧化钠溶液，调节pH＝5～6，冷至0℃过滤，滤饼用95％乙醇洗至中性，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐成品17.2g。

右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物作为延长男性***时间的药物，使用时是以口服制剂，包括片剂、胶囊、口服液而被应用的，使用剂量为20～200mg/次。在制备上述制剂时应辅以赋形剂、崩解剂、粘结剂、矫味剂、填充剂，包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤晶素、甲基纤维素、甘草酸、蛋白糖、果糖等。

应用例1：

应用以下成分制备片剂(以每万片计)：

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐 1kg

羟丙基甲基纤维素 1.2kg

可溶性淀粉 2.2kg

微晶纤维素 1kg

糊精 0.3kg

蛋白糖 0.01kg

乳糖 0.5kg

总计 6.11kg。

应用例2：

应用以下成分制备胶囊剂(以每万粒硬胶囊计，1号胶囊装)：

S-(+)N，N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐草酸 0.5kg

淀粉 1.5kg

糊精 0.55kg

总计 2.55kg。

应用例3：

应用以下成分制备口服液(每瓶20ml)：

S-(+)N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐 30mg

乳酸 0.1mg

果糖 0.01kg

水 15ml

总计 20ml。

Claims

1、一种制备通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，

式中，R₁和R₂各自独立地是甲基或乙基，

包括使通式(II)表示的化合物，

式中，R₁和R₂的定义同上，与α-溴代萘反应，其特征是，

使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应，得到β-氨基苯丙酸，右旋无水酒石酸拆分后，得到右旋β-氨基苯丙酸，再与通式(III)表示的化合物反应，

式中，R₁和R₂的定义同上，得到通式(IV)表示的化合物，

式中，R₁和R₂的定义同上；

通式(IV)表示的化合物再还原转化为通式(II)表示的化合物。

2、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是将制备的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物进一步转化为酸的加成盐。

3、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是将苯甲醛与丙二酸及乙酸铵按照1∶0.8～1.3∶0.7～1.3的摩尔比，在30～150℃的温度下反应，制备β-氨基苯丙酸。

4、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是将β-氨基苯丙酸混旋体与右旋无水酒石酸以1∶0.75～1.4的摩尔比在无水溶剂中反应，拆分得到右旋β-氨基苯丙酸。

5、根据权利要求4所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是所述的无水溶剂是异丙醇、甲醇或乙醇。

6、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是右旋β-氨基苯丙酸与通式(III)表示的化合物按照1∶0.75～1.35的摩尔比反应制备通式(IV)表示的化合物。

7、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是使通式(IV)表示的化合物与氢化铝锂按照1∶0.9～1.1的摩尔比在非极性溶剂中反应，合成通式(II)表示的化合物。

8、根据权利要求7所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是所述的非极性溶剂是二氯苯、氯仿、氯苯、苯、二甲基甲酰胺中的一种。

9、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，其特征是通式(II)表示的化合物与α-溴代萘按照1∶0.85～1.2的摩尔比反应，得到通式(I)表示的化合物。