CN1279018C - 一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法 - Google Patents
一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,包括使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应后,使用右旋无水酒石酸拆分得到右旋β-氨基苯丙酸,经烷基取代并还原转化为醇后,最后与α-溴代萘反应。本发明从一产生旋光化合物,即β-氨基苯丙酸开始,即对产生的旋光化合物进行了拆分,节省了随后各步骤反应的原料用量,产生的废弃左旋物量也大大降低,从而降低了产品成本。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物,以及其在药学上可接受的盐的方法。
背景技术
人们注意到,单胺的摄取量与多种疾病和症状有密切的关系,例如,氟西汀盐酸盐是一种选择性血清素摄取抑制剂,用于治疗抑郁症、进食障碍、酒精中毒及其它障碍性疾病。
达泊西汀(Dapoxetine),化学名称N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(N,N-dimethyl-α-[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benyenemethanaminehydrochloride),是一种选择性的血清素摄取抑制剂,可用于治疗忧郁症及酗酒、减肥、失忆等症,对健忘、易怒、情绪低落、孤僻有效,同时也是世界上第一个用于治疗男性早泄的口服药物。该药物是一种选择性的血清素摄取抑制剂,并且对神经元受体没有直接作用。由于该类药物不会有效地抑制其它单胺,所以在施药后预期副作用比较小。
据学术会议介绍,有超过50%的人对自己的性生活不满意。其中78.5%的人是由于年龄增长、力不从心所致,而48.8%的人是因为早泄而苦恼。达泊西汀是一种***片,起效时间在30分钟以后,有延长男性***时间三倍的功效。
根据研究,达泊西汀治疗早泄的用量为60mg,少于60mg则治疗效果差,而用量达到100mg时,90%以上的人会出现呕吐等副作用。由于只有达泊西汀的右旋体才对治疗早泄有效,而左旋体是无效物,如果使用混旋体治疗早泄,用量应达到120mg,这对使用者来讲是不安全的,所以临床实际上不能使用达泊西汀的混旋体治疗早泄。
另外,由于治疗早泄药物使用的特殊性,要求用药后,能在较短的时间内见效,甚至立竿见影。由于碱基化合物在人体内吸收很慢,起效时间长达3小时以上,故临床上需要使用上述化合物的盐类作为最终产品,以使药物的起效时间缩短5~9倍。
1988年,美国伊莱利利公司申请了α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺及其衍生物的药品专利,该专利涉及的实际上是α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的混旋体。在该专利中给出的目标化合物制备方法中,一种有效的方法是通过将苯甲醛衍生物与丙二酸及乙酸铵反应,生成相应的β-氨基苯丙酸,并进一步转化为相应的羧酸酯,再还原为醇,最后将所得的羟基中间体用碱金属氢化物处理生成相应的碱金属盐,再与含有良好离去基团的适当化合物反应,制成目标化合物。
发明内容
本发明的目的是对上述α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的制备方法进行改良,提供一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法。
本发明提供了一种制备通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,
式中,R1和R2各自独立地是甲基或乙基,
包括,
1、使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应,得到β-氨基苯丙酸;
2、使用右旋无水酒石酸对β-氨基苯丙酸进行拆分,得到右旋β-氨基苯丙酸;
3、使右旋β-氨基苯丙酸与通式(III)表示的化合物反应,
式中,R1和R2的定义同上,
得到通式(IV)表示的化合物,
式中,R1和R2的定义同上;
4、将通式(IV)表示的化合物再还原转化为通式(II)表示的化合物,
式中,R1和R2的定义同上;
5、使通式(II)表示的化合物与α-溴代萘反应,得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。
上述制备的化合物是胺类,属于碱基化合物,根据临床上的需要,最好将上述化合物转化为相应的酸加成盐类。一般用于形成这种盐的酸包括无机酸类如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸以及磷酸,有机酸类如对甲苯甲酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、酒石酸以及其它有关的有机酸。
一部分由本发明制备方法得到的,适合于本发明的药物治疗目的的化合物例子可以是:
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐;
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐;
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐;
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐;
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐;
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐;
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸盐;
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺草酸盐;
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺乳酸盐;
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺乳酸盐;
等等。
在本发明的制备方法中,第一步是使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应制备β-氨基苯丙酸,该反应在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯等具有较好溶解性的介质中进行,适合的苯甲醛与丙二酸及乙酸铵的反应摩尔比可以是1∶0.8~1.3∶0.7~1.3,反应温度30~150℃。若反应温度较低,可能会延长反应时间,使产率降低。本发明利用氨基酸特有的碱性和酸性基团性质,使用酸碱溶解和沉淀的方法对β-氨基苯丙酸进行提纯处理,得到了较纯的β-氨基苯丙酸。在提纯过程中,pH值的控制对β-氨基苯丙酸的收率影响很大,本发明控制溶液的pH=3~4。
与其它制备反应不同,本发明从一产生旋光化合物,即β-氨基苯丙酸开始,即对产生的旋光化合物进行了拆分,而不是传统的到最终产品再进行拆分。
本发明使用右旋无水酒石酸对β-氨基苯丙酸混旋体进行拆分,得到右旋β-氨基苯丙酸。β-氨基苯丙酸混旋体与右旋无水酒石酸以1∶0.75~1.4的反应摩尔比在无水的溶剂中进行反应。由于β-氨基苯丙酸的左旋体与右旋体溶解度很相似,所以不同的溶剂、不同的溶剂量及不同的温度,对于所得产品的收率及品质差别很大,优选的溶剂是异丙醇,也可以使用甲醇或乙醇,优选的β-氨基苯丙酸混旋体与溶剂的摩尔比为1∶5~20,过滤温度为10~40℃,此时获得的右旋β-氨基苯丙酸含量应在90%以上。
紧接着,本发明使用通式(III)表示的烷基胺对右旋β-氨基苯丙酸进行氨基上的烷基取代反应以合成通式(IV)表示的化合物。适合的右旋β-氨基苯丙酸与烷基胺的反应摩尔比为1∶0.75~1.35,反应在直链醇体系中进行,反应温度为溶剂的回流温度。为了提高通式(IV)反应产物的质量,本发明还对反应产物的粗品用非水溶性溶剂进行精制,优选的溶剂是氯仿、醋酸丁醋、***等。反应产物粗品与溶剂的体积比可以为1∶5~20,当然,溶剂体积大,则精制产物的品质好,但收率低。
反应的第四步是对通式(IV)表示的化合物进行,以合成通式(II)表示的醇类化合物。该反应是使通式(IV)表示的化合物与氢化铝锂按照1∶0.9~1.1的摩尔比在非极性溶剂中进行,所述的非极性溶剂如二氯苯、氯仿、氯苯、苯等,也可以是二甲基甲酰胺,反应温度不应低于10℃,否则反应很难进行。
由于(II)是液体,需要蒸发除去反应溶剂,将(II)分离出来,为了得到较好品质的(II),回收溶剂时应保证有充分的搅拌和足够的的真空度,一般地,真空度应在680mmHg之上。
最后,使通式(II)表示的化合物与α-溴代萘反应,得到通式(I)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。(II)与α-溴化萘的反应摩尔比可以是1∶0.85~1.2,反应需要在极性较小的溶剂中进行,如氯苯、二氯苯、苯等,这样有利于反应生成的溴化氢的排除。反应时间应大于8小时,否则产品的收率较低。反应最终得到的(I)最好使用无水直链醇洗涤,以除去反应中残留的溶剂。
本发明是对α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物制备方法的一种改进,其最主要的改进是从产生旋光化合物,即混旋β-氨基苯丙酸开始,即进行拆分,而不是传统的得到最终产品后再进行拆分。本发明的这种工艺可以大大节省随后各步骤反应的原料用量,从而大大降低产品成本,同时,采用本发明的制备方法,产生的废弃左旋物量也大大降低,仅为传统方法的1/4。
具体实施方式
实施例1:
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备:
1、β-氨基苯丙酸的制备
将13g苯甲醛、14g丙二酸及7g乙酸铵一次性加入盛有150mlDMF的250ml三颈瓶中,搅拌下在122℃温度下回流反应8小时。反应结束后,加入1.5g活性炭趁热过滤,滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10%碳酸氢钠水溶液各100ml,强力搅拌半小时,静止分出水层,有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤,合并二次分出的水层,滴加15%盐酸溶液,调节溶液的pH=3~4,将沉淀物过滤、烘干后得到12.2g的β-氨基苯丙酸,熔点mp为128~132℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制备
将18gβ-氨基苯丙酸溶于180ml无水乙醇中,加入17.2g右旋无水酒石酸,回流反应4小时。反应结束后,加入0.2g活性炭趁热过滤,滤液冷却至18±0.5℃,迅速过滤,得到18.8g固体。
将上述固体加入50ml去离子水中,滴加10%盐酸溶液调节溶液的pH=3~3.5,冷却至10℃过滤,滤液用10%氢氧化钠溶液调节pH=7~7.2,冷却至10℃过滤,得到右旋β-氨基苯丙酸固体,熔点mp为128~133℃。
3、右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸的制备
在250ml带搅拌的三颈瓶中,加入150ml无水乙醇和16g右旋β-氨基苯丙酸,搅拌下于20℃通入5g无水二甲胺气体,20~22℃下反应2小时。反应结束后,于常压下蒸出乙醇,得到右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用10倍体积的氯仿溶解,过滤,常压下蒸出氯仿,得到14.2g右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸,熔点mp为22~23℃。
4、右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙醇的制备
在250ml带搅拌、内盛150mlDMF的三颈瓶中,加入19g右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸和25g氢化铝锂,于34±2℃条件下反应20小时。反应结束后,过滤除去固体,滤液在680mmHg压力下蒸发回收DMF后,得到油状的右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙醇12.4g。
分析并按C11H17ON计算,
理论值:C,73.74;H,9.50;N,7.8;
实验值:C,73.50;H,9.55;N,7.82。
5、右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备
将18g右旋N,N-二甲基氨基苯丙醇与21gα-溴代萘溶于200ml二氯苯中,于70±2℃温度下,在250ml三颈瓶中反应15小时,反应过程中不断有溴化氢气体产生,控制真空度,将溴化氢气体抽入回收罐中,直至二氯苯溶液中的溴化氢含量低于0.5%,反应完毕。将反应液冷却至0℃,保温2小时后过滤,滤饼用少量无水乙醇洗涤,干燥后得到右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备
将15g右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95%乙醇的250ml三颈瓶中,加入12ml的30%盐酸溶液,回流反应30分钟后,冷却至30±1℃,滴加40%NaOH溶液,调节溶液的pH=3~4,冷却至5℃,保温30分钟后过滤,滤饼用95%乙醇洗涤二遍,至洗液中性为止。滤饼干燥后,得到S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐成品13.2g。
分析并按C21H24ONCl计算,
理论值:C,73.86;H,7.03;N,4.10;
实测值:C,73.88;H,7.00;N,4.11。
实施例2:
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备:
1、β-氨基苯丙酸的制备
将13g苯甲醛、14.2g丙二酸及7.5g乙酸铵一次性加入盛有150mlDMF的250ml三颈瓶中,搅拌下在115℃温度回流反应5小时。反应结束后,加入1.5g活性炭趁热过滤,滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10%碳酸氢钠水溶液各150ml,强力搅拌半小时,静止分出水层,有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤,合并二次分出的水层,滴加15%盐酸溶液,调节溶液的pH=3~4,将沉淀物过滤、烘干后得到11.5g的β-氨基苯丙酸,熔点mp为128~131℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制备
将16gβ-氨基苯丙酸溶于200ml无水甲醇中,加入18.8g右旋无水酒石酸,回流反应5小时。反应结束后,加入0.2g活性炭趁热过滤,滤液冷却至20±0.5℃,迅速过滤,得到20.0g固体。
将上述固体加入50ml去离子水中,滴加15%盐酸溶液调节溶液的pH=3~3.5,冷却至15℃过滤,滤液用10%氢氧化钠溶液调节pH=7~7.2,冷却至15℃过滤,得到右旋β-氨基苯丙酸固体,熔点mp为128~132℃。
3、右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙酸的制备
在250ml带搅拌的三颈瓶中,加入200ml无水甲醇和18g右旋β-氨基苯丙酸,搅拌下于10℃加入12g的50%二乙胺甲醇溶液,22~24℃下反应10小时。反应结束后,于常压下蒸出甲醇,得到右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用5倍体积的醋酸丁酯溶解,过滤,常压下蒸出醋酸丁酯,得到14.0g右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙酸,熔点mp为22~24℃。
4、右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙醇的制备
在250ml带搅拌、内盛150ml氯仿的三颈瓶中,加入21g右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙酸和30g氢化铝锂,于64±2℃条件下反应10小时。反应结束后,过滤除去固体,滤液在680mmHg压力下蒸发回收氯仿后,得到油状的右旋β-N,N-二乙基氨基苯丙醇13.0g。
分析并按C13H21ON计算,
理论值:C,75.36;H,10.14;N,6.76;
实验值:C,75.35;H,10.13;N,6.75。
5、右旋N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备
将20g右旋N,N-二乙基氨基苯丙醇与24gα-溴代萘溶于150ml苯中,于102±2℃温度下,在250ml三颈瓶中反应10小时,反应过程中不断有溴化氢气体产生,控制真空度,将溴化氢气体抽入回收罐中,直至苯溶液中的溴化氢含量低于0.5%,反应完毕。将反应液冷却至10℃,保温1小时后过滤,滤饼用少量无水甲醇洗涤,干燥后得到右旋N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的制备
将15g右旋N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有150ml95%乙醇的250ml三颈瓶中,加入10ml的30%盐酸,回流反应10分钟后,冷却至40±1℃,滴加20%NaOH溶液,调节溶液的pH=3~4,冷却至10℃,保温30分钟后过滤,滤饼用95%乙醇洗涤二遍,至洗液中性为止。滤饼干燥后,得到S-(+)-N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐成品13.0g。
分析并按C23H28ONCl计算,
理论值:C,74.70;H,7.58;N,3.79;
实测值:C,74.68;H,7.58;N,3.75。
实施例3:
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐的制备:
1、β-氨基苯丙酸的制备
将13g苯甲醛、14g丙二酸及14g乙酸铵一次性加入盛有150ml苯的250ml三颈瓶中,搅拌下在62℃反应5小时。反应结束后,加入1.5g活性炭趁热过滤,滤液于720mmHg压力下蒸干。蒸干物中加入氯仿和10%碳酸氢钠水溶液各100ml,强力搅拌半小时,静止分出水层,有机层再加入100ml碳酸氢钠水溶液洗涤,合并二次分出的水层,滴加15%盐酸溶液,调节溶液的pH=3~4,将沉淀物过滤、烘干后得到12.3g的β-氨基苯丙酸,熔点mp为127~132℃。
2、右旋β-氨基苯丙酸的制备
将17.5gβ-氨基苯丙酸溶于180ml异丙醇中,加入16.8g右旋无水酒石酸,回流反应3小时。反应结束后,加入0.2g活性炭趁热过滤,滤液冷却至10℃±0.5℃,迅速过滤,得到16.9g固体。
将上述固体加入50ml去离子水中,滴加10%盐酸溶液调节溶液的pH=3~3.5,冷却至12℃过滤,滤液用10%氢氧化钠溶液调节pH=7~7.2,冷却至12℃过滤,得到右旋β-氨基苯丙酸固体,熔点mp为129~132℃。
3、右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸的制备
在250ml带搅拌的三颈瓶中,加入150ml异丙醇和20g右旋β-氨基苯丙酸,搅拌下于25℃加入10g的30%二甲胺乙醇溶液,24~28℃下反应4小时。反应结束后,于常压下蒸出异丙醇,得到右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸粗品。将粗品于室温下用15倍体积的***溶解,过滤,常压下蒸出***,得到13.3g右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸,熔点mp为22~23℃。
4、右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙醇的制备
在250ml带搅拌、内盛150ml二氯苯的三颈瓶中,加入17g右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙酸和30g氢化铝锂,于60±2℃条件下反应30小时。反应结束后,过滤除去固体,滤液在680mmHg压力下蒸发回收二氯苯后,得到油状的右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙醇13.2g。
5、右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺的制备
将18g右旋N,N-二甲基氨基苯丙醇与25gα-溴代萘溶于200ml二氯苯中,于86±2℃温度下,在250ml三颈瓶中反应21小时,反应过程中不断有溴化氢气体产生,控制真空度,将溴化氢气体抽入回收罐中,直至二氯苯溶液中的溴化氢含量低于0.5%,反应完毕。将反应液冷却至5℃,保温2小时后过滤,滤饼用少量无水甲醇洗涤,干燥后得到右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。
6、S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐的制备
将15g右旋N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺加入盛有200ml95%乙醇的250ml三颈瓶中,加入45ml的30%硫酸溶液,回流反应30分钟,冷却至40±1℃,滴加40%NaOH溶液,调节溶液的pH=3~4,冷却至10℃,保温30分钟后过滤,滤饼用95%乙醇洗涤二遍,至洗液中性为止。滤饼干燥后,得到S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺硫酸盐成品14.7g。
实施例4:
S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐的制备
1、右旋β-氨基苯丙酸的制备
将13g苯甲醛、14.2g丙二酸及8g乙酸铵加入盛有120ml四氢呋喃的250ml三颈瓶内,搅拌,在96℃温度下回流反应15小时,反应结束后,加入21g右旋无水酒石酸,回流反应14小时,反应结束后,滴加15%盐酸调节溶液的pH=3~3.5,于50℃加入0.2g活性炭搅拌30分钟,趁热过滤,滤液于室温下用10%氢氧化钠溶液调节pH=7.2,冷至室温过滤,得到右旋β-氨基苯甲酸。
2、右旋β-N,N-二甲基氨基苯丙醇的制备
在250ml带搅拌的三颈瓶内,加入150mlDMF及15g右旋β-氨基苯丙酸,于15℃加入15g的30%二甲胺乙醇溶液,于22±1℃反应6小时。反应结束后,加入30g氢化铝锂,于60℃±2℃反应18小时。反应结束后,趁热过滤,滤液蒸去DMF,得到12.0gβ-N,N-二甲基氨基苯丙醇。
3、S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐的制备
将18g右旋N,N-二甲基氨基苯丙醇与22gα-溴代萘溶于180ml的氯苯中,于95℃±1℃反应12小时,反应结束后,用真空泵抽取溴化氢,至溶液中溴化氢浓度在0.5%以下,蒸去氯苯。加入200ml的工业乙醇,搅拌下加入16g酒石酸,回流反应15分钟,冷至室温,再滴加40%氢氧化钠溶液,调节pH=5~6,冷至0℃过滤,滤饼用95%乙醇洗至中性,得到S-(+)-N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐成品17.2g。
右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物作为延长男性***时间的药物,使用时是以口服制剂,包括片剂、胶囊、口服液而被应用的,使用剂量为20~200mg/次。在制备上述制剂时应辅以赋形剂、崩解剂、粘结剂、矫味剂、填充剂,包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤晶素、甲基纤维素、甘草酸、蛋白糖、果糖等。
应用例1:
应用以下成分制备片剂(以每万片计):
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐 1kg
羟丙基甲基纤维素 1.2kg
可溶性淀粉 2.2kg
微晶纤维素 1kg
糊精 0.3kg
蛋白糖 0.01kg
乳糖 0.5kg
总计 6.11kg。
应用例2:
应用以下成分制备胶囊剂(以每万粒硬胶囊计,1号胶囊装):
S-(+)N,N-二乙基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐草酸 0.5kg
淀粉 1.5kg
糊精 0.55kg
总计 2.55kg。
应用例3:
应用以下成分制备口服液(每瓶20ml):
S-(+)N,N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺酒石酸盐 30mg
乳酸 0.1mg
果糖 0.01kg
水 15ml
总计 20ml。
Claims (9)
2、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是将制备的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物进一步转化为酸的加成盐。
3、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是将苯甲醛与丙二酸及乙酸铵按照1∶0.8~1.3∶0.7~1.3的摩尔比,在30~150℃的温度下反应,制备β-氨基苯丙酸。
4、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是将β-氨基苯丙酸混旋体与右旋无水酒石酸以1∶0.75~1.4的摩尔比在无水溶剂中反应,拆分得到右旋β-氨基苯丙酸。
5、根据权利要求4所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是所述的无水溶剂是异丙醇、甲醇或乙醇。
6、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是右旋β-氨基苯丙酸与通式(III)表示的化合物按照1∶0.75~1.35的摩尔比反应制备通式(IV)表示的化合物。
7、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是使通式(IV)表示的化合物与氢化铝锂按照1∶0.9~1.1的摩尔比在非极性溶剂中反应,合成通式(II)表示的化合物。
8、根据权利要求7所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是所述的非极性溶剂是二氯苯、氯仿、氯苯、苯、二甲基甲酰胺中的一种。
9、根据权利要求1所述的制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法,其特征是通式(II)表示的化合物与α-溴代萘按照1∶0.85~1.2的摩尔比反应,得到通式(I)表示的化合物。
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