CN1278433A - 一种溶栓药物,其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以叶下珠或者同属植物越南叶下珠、余甘子、珍珠草、蜜柑草为原料制成的溶栓药物,该药物的制备方法,及其在制药领域中的用途,如作为新型溶栓药用于血栓栓塞性疾病的治疗、预防和恢复,用于心肌梗塞、高血压、心绞痛、中风、脑血栓、肺栓塞和四肢动静脉栓塞以及视网膜动静脉栓塞等疾病的治疗、预防和恢复。
Description
本发明属于药物技术领域,具体地说,涉及一种以叶下珠或者同属植物越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草为原料制成的抗血栓药物,该药物的制备方法,及其在制药领域中的用途。
统计数据表明由血栓及动脉粥样硬化引起的心血管***疾病是人类主要的死亡原因和疾病之一。血栓病(脑、心、四肢梗塞等)发病率高,脑中风、心肌梗塞成为人类死亡的主要因素。脑中风中70%是脑血栓。近亿病人需抗凝、溶栓、活血化瘀治疗的高效、低价药物。血栓的形成和消除关键在于tPA(组织纤溶酶原激活物,tissue-type plasminogen activator)和PAI-1(纤溶酶原激活物的抑制剂,Plasminogen activator inhibitor-1)间的平衡。通过这两者之间的相互作用,血浆中PAI-1的活性高低调节着整个纤溶过程(Dawson etal.,Atherosclerosis 1992,95:105)。临床和实验数据显示血浆中PAI-1的活性升高是一个非常危险的因子,会导致血纤维蛋白降解作用的降低,从而引发一系列的心血管疾病,如:心肌梗塞、冠状动脉血栓形成等(Charlton,Drug of theFuture 1997,22:45)。因此,抑制PAI-1的活性是一个非常重要的治疗靶点。寻找低分子量的PAI-1抑制剂将会发现新型高效的溶栓药。目前临床上使用的溶栓药都有一个共同的缺陷即出血并发症,同时治疗费用高、半衰期短,并且由于是大分子常常易导致过敏。由于其独特的作用机理,高选择性的PAI-1抑制剂将有可能避免此副作用。对此领域近年来欧美一些发达国家的大制药集团十分感兴趣,然而至今为止已发现的小分子量PAI-1抑制剂屈指可数,英国Xenova公司有一个微生物来源的化合物已完成动物体内和体外试验,现已进入临床(Xenova)。基于以上,开发新的天然小分子PAI-1抑制剂,并将其作为新型溶栓药用于血栓栓塞性疾病的治疗、预防和恢复,用于心肌梗塞、高血压、心绞痛、中风、脑血栓、肺栓塞和四肢动静脉栓塞以及视网膜动静脉栓塞等疾病是一新的研制抗血栓药物的途径。迄今为止,现有技术还没有以叶下珠(Phyllanthusurinaria)或者其同属植物越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草为原料提取的乙醇提取物作为有效部位或有效成分制成溶栓药物的报道。
本发明的目的在于提供一种以叶下珠(Phyllanthus urinaria)、或同属植物越南叶下珠(Phyllanthus cochinchinensis)或余甘子(P.emblica)或珍珠草(P.simplex)或蜜柑草(P.matsumurae)的乙醇提取物作为有效部位制成溶栓药物,同时提供该药物的制备方法,及其在制备抗血栓栓塞药物、抗心肌梗塞药物、抗高血压药物、治疗心绞痛疾病药物、治疗中风病药物、抗脑血栓药物、抗肺栓塞药物、抗四肢动静脉栓塞药物以及抗视网膜动静脉栓塞药物中的应用。
为了实现本发明的目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种溶栓药物,以叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草为原料按照下述方法制成的药物:
取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至干得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,按干粉与可药用载体和/或赋形剂重量比为0.1∶99.9-99∶1的比例配制成固体制剂;或按常规液体制剂制备方法配制成液体制剂。
本发明还提供了上述溶栓药物的制备方法,取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至干得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,按干粉与可药用载体和/或赋形剂重量比为0.1∶99.9-99∶1的比例配制成固体制剂。
本发明同时提供了上述溶栓药物的另一种制备方法,取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至于得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,然后按常规液体制剂制备方法配制成液体制剂。
本发明还提供了上述溶栓药物在制备抗血栓栓塞、抗心肌梗塞药物、抗高血压药物、治疗心绞痛疾病药物、治疗中风病药物、抗脑血栓药物、抗肺栓塞药物、抗四肢动静脉栓塞药物以及抗视网膜动静脉栓塞药物中的应用。
上述植物的有效部位用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1~99%,优选为0.5~90%的有效部位,其余为药物学上可接受的,对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的载体是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂,将所述的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和注射(静注、肌注)两种形式给药。
口服可服用其固体或液体制剂,如粉剂、片剂、糖衣剂、胶囊、粒剂浮液、糖浆、滴丸剂型等。
注射可用其固体或液体制剂,如粉针剂、溶液型注射剂等。
为了更好地理解本发明的实质,下面用本发明的制备方法得到的上述植物的乙醇提取物提取的有效部位(以下简称PUW)及其与药用载体或赋形剂组成的药物的药理作用结果来说明它在医药领域中的应用。
1.PAI-1抑制活性筛选试验
r-PAI-1为美国Molecular lnnovations Inc.出品,尿激酶为Sigma产品,Chromozym U为德国Boehringer Mannheim出品。将所试样品按一定浓度溶于DMSO,先与r-PAI-1孵化10分钟,然后加入尿激酶和底物Chromozym U,反应开始,45分钟后用32%醋酸中断反应,405nm波长处测定底物分解产物的吸收值。根据试验测定Corilagin的IC50为10μg/ml。
2.小鼠急性毒性试验A.口服给药:ICR小鼠,雌雄各半,体重18-22g,禁食12小时后,PUW以0.4mL/10g灌胃,由于求不出半数致死量,故按最大赖受量实验要求进行实验,连续观察14天,无一只动物死亡,其最大赖受量(MTD)为5.6g/kg。A.静脉注射:ICR小鼠,雌雄各半,体重18-22g,禁食12小时后,PUW以0.2ml/10g从尾静脉注射,于20秒内注射完毕。连续观察14天,其半数致死量为259.6mg/kg(95%可信区间:222.4-303.1mg/kg)。
3.大鼠尾尖出血试验
PUW 10mg/kg从雄性SD大鼠股静脉一次性注入后,动物尾尖出血时间从生理盐水组的14.6±0.6min略延长到16.9±1.3min,而肝素100U/kg静注后,出血时间则明显延长到37.1±1.3min。表明PUW在产生更强的抗栓作用时,其对出血的影响更小。
4.PUW对花生四烯酸引起小鼠血栓形成的影响A.口服给药:从雄性小鼠尾静脉注入一定量的花生四烯酸(AA),观察30min内小鼠死亡情况,以死亡率的高低评价药物对清醒动物体内血栓形成的作用。从以75mg/kg尾静脉注射,显著性用X2检验处理,结果显示PUW 10mg/kg即具有与20mg/kg的阿司匹林相当的作用,死亡率从对照组的80%降低至53.3%。A.静脉注射:PUW 2.5mg/kg静注后,明显降低动物死亡数(P>0.05),5mg/kg的PUW静注后其作用与10mg/kg的阿司匹林相当,死亡率从对照组的80%降低到40%。
5.PUW对电刺激大鼠颈动脉血栓形成的影响
雄性SD大鼠,体重250-300g。暴露左颈总动脉并用银制电极刺激(正负电极间距为1cm)以1.5mA刺激7min,颈动脉血流量用血流量仪探测,从刺激开始到血流量为零的时间为血栓形成时间(Occlusion time,OT)。A.口服给药:生理盐水组的OT为18.1±1.6 min,阿司匹林20 mg/kg组为34.2±2.3min,PUW 10,20mg/kg组的OT分别为27.0±2.6和35.0±3.6min。A.静脉注射:生理盐水组的OT为17.7±0.8min,20mg/kg阿司匹林组为27.8±1.6min,PUW 5,10和20mg/kg组的OT分别为27.2±1.7,31.2±2.1和36.7±1.9min。结果表明5mg/kg的PUW即具有明显的抗电刺激大鼠颈动脉血栓形成作用,其强度与20mg/kg阿司匹林相当。
6.静脉血栓形成作用
雄性SD大鼠体重200-250g。用40mg/kg戊巴比妥钠麻醉,沿腹中线打开腹腔,游离下腔静脉并于左肾静脉水平结扎之,关闭腹腔。1小时后,灌胃或从股静脉给药;再过1小时,打开腹腔,收集下腔静脉内的栓子,称其湿重,然后置60℃烤厢烘烤20小时后称其干重。A.口服给药:生理盐水组血栓的干湿重分别为4.1±0.8和9.9±2.0mg。20mg/kg阿司匹林组分别为1.0±0.9和2.2±2.3mg。20mg/kg PUW组的血栓干湿重各为1.3±0.9和2.9±2.0mg。A.静脉注射:生理盐水组血栓的干湿重分别为4.1±0.5和9.9±1.8mg。10mg/kg阿司匹林组血栓的干湿重分别为2.9±0.5和6.1±1.3mg。5,10和20mg/kg PUW组血栓的干重分别是2.8±0.6,2.2±0.7和1.7±0.6mg,PUW上述剂量组的血栓湿重各为6.0±1.1,5.2±0.9和3.7±1.0mg。
7.PUW的溶栓作用:雄性SD大鼠,体重200-300g,改良Peter方法,左颈总动脉以2mA刺激5min,用血流量仪连续探测颈动脉血流量。以刺激结束后至血流量为刺激前的50%为血栓形成时间。血栓形成后20min,PUW,生理盐水及尿激酶均一次性静脉注射。给药后1h,观察血管再通情况,若出现再通,则继续观察血管开放状态1h。以≥50%或≤25%刺激前血流量者判定为再通或继后的再栓塞,血管开放程度分别为无再通(PO),再通与再栓塞交错出现(CR),和再通后持续开放(PP)三种状态,结果表明,PUW呈剂量相关性溶栓效应:5mg/kg,其再通率与2000U/kg尿激酶相当;l0mg/kg,其再通率为50%,低于2000U/kg尿激酶的60%再栓率;生理盐水组无一动物出现再通,再通后血管开放状态表现为,生理盐水组均持续栓塞;2000U/kg尿激酶开放状态与5mg/kg的PUW相似:10mg/kgPUW组,其持续再通率高于2000U/kg的尿激酶(血管开放状态,见表1)。上述结果揭示,一次性静注后,PUW有较强的溶栓和防止溶栓后再栓塞作用。
表1 一次性静注PUW溶栓后1h动脉开放状态
药物生理盐水PUW尿激酶 | 剂量(mg/kg)2ml/kg2.55.010.02000U/kg | 持续栓塞84323 | 血管开放状态分值栓塞与再通交错03334 | 持续再通01231 |
n=8雄性大鼠 |
表2 PUW对动脉血栓的溶栓作用
药物生理盐水PUW尿激酶 | 剂量(mg/kg)2ml/kg2.55.010.02000U/kg | 血栓形成时间(min)7.5±3.17.9±2.78.1±3.47.7±3.57.4±3.3 | 血流量零点时间(min)18.8±3.620.8±3.918.7±4.319.5±4.019.2±4.4 | 再通数/总数0/83/8*5/8*6/8*5/8* | 再栓数/再通数0/02/3*3/5*3/6*3/5* |
n=8雄性大鼠,x±s,*P<0.05(X2 test)与生理盐水比较。 |
上述药效学结果表明,口服和静脉注射PUW在多种血栓模型中均具有很强
的溶栓和抗血栓形成作用。
8.作用机制
PUW在体外显著提高血浆中组织型纤溶酶原激活物(tissue-typeplasminogen activator,tPA)活性,降低血浆1-型纤溶酶原激活物抑制物(type-1 plasminogen activator inhibitor,PAI-1)活性。体内试验:大鼠麻醉后,静脉注射PUW 1.0mg/kg/min 20分钟,明显降低血浆和血小板内PAI-1活性,升高tPA活性,提示PUW是通过抑制PAI-1活性并升高tPA活性来发挥抗血栓作用的。
综上所述,PUW作为一种新型溶栓药。有以下优势:
1)源于叶下珠(Phyllanthus urinaria)及其同属植物越南叶下珠(Phyllanthus cochinchinensis)、余甘子(P.emblica)、珍珠草(P.simplex),蜜柑草(P.matsumurae),资源丰富,价格低廉。提取及加工工艺简便,可批量生产。
2)口服和静脉注射均可,溶栓药效肯定,作用强。
3)克服了目前临床常用的溶栓药易致出血的副作用。
4)口服及静脉注射后基本无毒性。
5)其溶栓机制是在体内外直接抑制PAI-1活性而升高tPA活性,是迄今唯一的植物来源的天然小分子PAI-1抑制剂。
6)为心肌梗塞、高血压、心绞痛、中风、脑血栓、肺栓塞和四肢动静脉栓塞以及视网膜动静脉栓塞等疾病的预防、治疗和恢复提供了新型溶栓药。
下面结合实施例进一步对本发明的实质内容进行说明,但本发明的内容并不局限于此。
实施例1:
将采集的新鲜叶下珠(Phyllanthus urinaria)地上部分凉干、粉碎得干粉15.42Kg。然后用93%以上的工业酒精室温下提取4次,提取液在40℃下减压浓缩至干得浸膏1365g。将浸膏用正丁醇-醋酸-水(4∶1∶5)的正丁醇层溶解、悬浮。用水层萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉(PUW)401.7g。通过高压液相色谱(HPLC)检查其干粉(PUW),主要含两个成分,其中Corilagin含量大于60%(用纯corilagin作为标准品对照,按常规用HPLC方法测定含量)。按干粉与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
实施例2:
按实施例1的方法先制得叶下珠干粉(PUW),按干粉与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂,制成粉剂。
实施例3:
按实施例1的方法先制得叶下珠干粉(PUW),按干粉与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂,制成糖衣剂。
实施例4:
按实施例1的方法先制得叶下珠干粉(PUW),按干粉与赋形剂重量比为2∶1的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例5:
将采集的新鲜叶下珠(Phyllanthus urinaria)地上部分凉干、粉碎得干粉15.42Kg。然后用93%以上的工业酒精室温下提取3次,提取液在35℃下减压浓缩至干得浸膏1365g。将浸膏用正丁醇-醋酸-水(4∶1∶5)的正丁醇层溶解、悬浮。用水层萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉(PUW)401.7g。通过高压液相色谱(HPLC)检查其干粉(PUW),主要含两个成分,其中Corilagin含量大于60%(用纯corilagin作为标准品对照,按常规用HPLC方法测定含量),将干粉溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于2ml安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例6:
按实施例1或5的方法先制得叶下珠干粉(PUW),按常规口服液制法制成口服液。
实施例7:
按实施例1或5的方法先制得叶下珠干粉(PUW),将干粉溶于水溶液中,按常规制糖浆方法制成糖浆。
实施例8:
按实施例1或5的方法先制得叶下珠干粉(PUW),然后按常规滴丸剂的方法制成滴丸剂。
实施例9:
按实施例1或5的方法先制得叶下珠干粉,然后按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例10:
将采集的新鲜叶下珠越南叶下珠Phyllanthus cochinchinensis地上部分凉干、粉碎得干粉1Kg。然后用93%以上的工业酒精室温下提取4次,提取液在40℃下减压浓缩至干得浸膏90g。将浸膏用正丁醇-醋酸-水(4∶1∶5)的正丁醇层溶解、悬浮。用水层萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉25g。通过高压液相色谱(HPLC)检查其干粉(PUW),主要含两个成分,其中Corilagin含量大于60%(用纯corilagin作为标准品对照,按常规用HPLC方法测定含量)。按干粉与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
实施例11:
将采集的新鲜同属植物余甘子P.emblica枝叶凉干、粉碎得干粉5Kg。然后用93%以上的工业酒精室温下提取4次,提取液在40℃下减压浓缩至干得浸膏450g。将浸膏用正丁醇-醋酸-水(4∶1∶5)的正丁醇层溶解、悬浮。用水层萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉(PUW)150g。通过高压液相色谱(HPLC)检查其干粉,主要含两个成分,其中Corilagin含量大于60%(用纯corilagin作为标准品对照,按常规用HPLC方法测定含量)。按干粉与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
实施例12:
将采集的新鲜珍珠草P.simplex地上部分凉干、粉碎得干粉10Kg。然后用93%以上的工业酒精室温下提取4次,提取液在40℃下减压浓缩至干得浸膏985g。将浸膏用正丁醇-醋酸-水(4∶1∶5)的正丁醇层溶解、悬浮。用水层萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉280g。通过高压液相色谱(HPLC)检查其干粉,主要含两个成分,其中Corilagin含量大于60%(用纯corilagin作为标准品对照,按常规用HPLC方法测定含量)。按干粉与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
实施例13:
将采集的新鲜同属植蜜柑草P.matsumurae全草1公斤,凉干、粉碎加水煎提2次,水液经大孔吸附树脂处理得总甙,总甙经硅胶短柱层析粗分,再经纯化得化合物1-酰-3,6-六羟基联苯二甲酰基葡萄糖(Corilagin)5.07g。按Corilagin与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂,制成胶囊。
Claims (12)
1、一种溶栓药物,其特征是以叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草为原料按照下述方法制成的药物:
取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至干得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,按干粉与可药用载体和/或赋形剂重量比为0.1∶99.9-99∶1的比例配制成固体制剂;或按常规液体制剂制备方法配制成液体制剂。
2、权利要求1所述溶栓药物的制备方法,其特征是取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至干得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,按干粉与可药用载体和/或赋形剂重量比为0.1∶99.9-99∶1的比例配制成固体制剂。
3、权利要求1所述溶栓药物的制备方法,其特征是取叶下珠或越南叶下珠或余甘子或珍珠草或蜜柑草,干燥、粉碎得干粉,用甲醇、工业酒精、含水丙酮任其一种溶剂在室温下提取2-4次,提取液在30℃-40℃下减压浓缩至干得浸膏,将浸膏用正丁醇、乙酸乙酯或含少量有机酸的正丁醇混悬,用水分次萃取,合并水层,40℃减压浓缩至小体积,然后进行喷雾干燥得干粉,按常规液体制剂制备方法配制成液体制剂。
4、权利要求1所述药物在制备抗血栓栓塞药物中的应用。
5、权利要求1所述药物在制备抗心肌梗塞药物中的应用。
6、权利要求1所述药物在制备抗高血压药物中的应用。
7、权利要求1所述药物在制备治疗心绞痛疾病药物中的应用。
8、权利要求1所述药物在制备治疗中风病药物中的应用。
9、权利要求1所述药物在制备抗脑血栓药物中的应用。
10、权利要求1所述药物在制备抗肺栓塞药物中的应用。
11、权利要求1所述药物在制备抗四肢动静脉栓塞药物中的应用。
12、权利要求1所述药物在制备抗视网膜动静脉栓塞药物中的应用
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