CN1276730A - α-干扰素和金刚胺用于治疗慢性丙型肝炎的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了α-干扰素与金刚胺的联合在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的应用。本发明还提供了包含α-干扰素和金刚胺的药物作为同时、分开或依次用于治疗慢性丙型肝炎感染的组合制剂。本发明进一步对慢性丙型肝炎感染的患者提供了治疗方法,它包括联合给予一定量有效治疗慢性丙型肝炎的α-干扰素和金刚胺。
Description
本发明涉及治疗慢性丙型肝炎感染的领域,即联合使用一定数量有效治疗慢性丙型肝炎的α-干扰素(IFN-α)和金刚胺进行治疗。
干扰素是天然产生的蛋白质,具有抗病毒、抗增殖和免疫活性。已知干扰素在人体中有4个不同的种类(Pestka等(1987)《生物化学研究年刊》56,727-777以及Emanual和pestka(1993)《生物化学杂志》268,12565-12569)。α-干扰素家族的主要类型是由受刺激的外周血白细胞产生的干扰素(Pestka等,loc.cit.;Havell等(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.美国72.2185-2187;Cavalieri等(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.美国74,3287-3291)和淋巴母细胞以及成髓细胞系(Familletti等,(1981)Antimicrob.Agents.Chemother.20,5-9)。α-干扰素的抗病毒作用不是通过直接影响病毒自身达到的,而是通过一种活性在一定意义上保护其靶细胞免受病毒感染而实现的。干扰素具有抗肿瘤作用,并且可影响身体的免疫***,例如它们激活巨噬细胞和NK细胞,并加强细胞膜的各种免疫学重要成分的表达。有关干扰素-cDNA的详细制备方法及其直接表达,尤其是在大肠杆菌中的表达,已成为许多出版物的主题。例如,从《自然》295(1982),503-508,《自然》284(1980),326-320,《自然》290(1981),20-26,
《核酸研究》8(1980),4057-4074,以及欧洲专利申请32134、43980和211148号可获知重组干扰素的制备方法。
α-干扰素单一疗法常用于治疗慢性丙型肝炎,但这种治疗方法不总是有效。也曾有人建议用金刚胺作为慢性丙型肝炎的单一疗法(日本Smith等,《盐酸金刚胺对慢性丙型肝炎的治疗》,美国胃肠协会会议摘要,1996年5月)。然而,这种单一疗法也不是对所有病人都会产生效应。
因此,联合疗法或许较单一疗法更为有效。
本发明因此提供了α-干扰素和金刚胺联合用于治疗慢性丙型肝炎的应用。本发明还提供了包含α-干扰素和金刚胺的药物,它们用作同时、分开或依次用于治疗慢性丙型肝炎感染的组合制剂。另外,本发明对慢性丙型肝炎感染的患者提供了一种治疗方法,它包括联合使用一定量有效治疗慢性丙型肝炎的α-干扰素和金刚胺。
本文所用的“α-干扰素”一词包括来源于任何天然物质(如白细胞、成纤维细胞、淋巴细胞)或其衍生物质(如细胞系)的那些α-干扰素、或者用重组DNA技术制备的那些。有关克隆α-干扰素的详细方法及其直接表达,尤其是在大肠杆菌中的表达,已成为许多出版物的主题。例如,从Goeddel等(1980)《自然》284,316-320,和(1981)《自然》290,20-26,以及欧洲专利32134、43980和211148号可获知重组α-干扰素的制备方法。α-干扰素有许多类型,如α1干扰素、α2干扰素;并且其亚型包括但不局限于α2A干扰素、α2B干扰素、α2C干扰素和αII干扰素(也指αII干扰素或ω干扰素)。“α-干扰素”一词也包括从Amgen或从天然和/或重组α-干扰素的混合物获得的α-干扰素共有序列。优选使用α2A干扰素。α2A干扰素的制备在欧洲专利43980号和211148号中有记载。
可以将本发明所使用的α-干扰素与聚亚烷基二醇(取代或未取代)之类的聚合物缀合形成PEGα-干扰素,例如与聚乙二醇缀合。可以通过本领域已知的各种接头完成缀合,例如欧洲专利申请公开号0510356和593868中所述,以及欧洲专利申请97108261.5号中所公开的接头。优选聚乙二醇的聚合物的分子量可以为300-30,000道尔顿,并且可以将一种或多种聚合物,优选1至3种聚合物与α-干扰素缀合。优选的α-干扰素缀合物是由α2A干扰素形成的。
在《Merck索引》第十版,373号化合物中记载有金刚胺,即三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺。其制备方法在美国专利3.152.180号中有记载。
为了实施本发明,将α-干扰素和金刚胺给患有慢性丙型肝炎感染的患者使用,其用量应足以消除或至少减轻一种或多种慢性丙型肝炎的体征或症状,这些体征或症状包括:ALT升高、抗HCV抗体阳性、HCV-RNA阳性试验证实存在HCV、慢性肝病的临床特征以及肝细胞损伤。
用于实施本发明组合疗法的α-干扰素的剂量约为1-6百万国际单位(IU),每周使用两次或三次、每隔一天或每天使用。用于实施本发明组合疗法的优选剂量约为3百万IU,每周使用三次。
用于实施本发明的金刚胺的剂量约为100-400mg/每天,优选200mg。这种每日剂量可以按单一用量每天给药一次,或者按分开量每天给药两次或三次。
金刚胺是与α-干扰素联合给患者用药的,也就是说,在患者接受金刚胺的给药的同时或不同时期,使用α-干扰素。当口服给药时,目前α-干扰素制剂是无效的,因此优选的α-干扰素的给药方法是非肠道给药,优选皮下(sc)或肌内(im)注射。可以将金刚胺以胶囊或片剂的形式口服给药,并同时经非肠道给予α-干扰素。当然,这两种药物有望通过其它给药方式例如鼻喷雾、经皮、通过栓剂、缓释剂型等方式实现。只要能传送适当的剂量而不破坏活性成分,可以使用任何给药形式。
可以通过对组合疗法与单一疗法的临床对照试验来测定治疗效果。在减轻慢性丙型肝炎的体征和症状、减少发病次数和副作用的严重性等方面对组合疗法的功效与前面的α-干扰素和金刚胺单一疗法进行了比较。对患有慢性丙型肝炎感染的3组人群进行评价:
1.以前未接受治疗的患者。
2.以前曾用α-干扰素或任何其它药物治疗、且随后复发的患者。
3.对以前用α-干扰素或任何其它药物治疗无反应的患者。
可以通过前面所述的慢性肝炎的体征和症状的减轻程度来确定组合疗法的效果。
实施例
金刚胺和α2A干扰素对丙型肝炎患者的外周血单核细胞(PBMC)中的丙型肝炎病毒的抗病毒作用
用来自HCV基因组高度保守的5’非编码区的通用引物,采用逆转录和PCR技术,对慢性丙型肝炎患者(血清抗HCV和HCV RNA阳性,患有组织学证实的慢性肝炎)的单核细胞进行分析以证明HCV RNA的存在(Navas等,《肝病学杂志》21,182-186(1994))。通过PCR产物的RFLP分析对HCV基因组进行分型和亚型分类(Navas等,《临床微生物学杂志》21,317-321(1997))。为了此研究,仅仅考虑被单基因型感染的病例,为了使多种基因型可能产生的干扰最小化,在本试验的感染人群中,主要是HCV亚型1b(Pernas等,《基因病毒学杂志》76,415-420(1995))。因此,对从15个患者中得到的HCV RNA阳性PBMC进行了治疗作用的体外分析。将从10个健康的对比供者得到的PBMC作为对照,并进行类似分析。
用Ficoll-Hypaque梯度沉降法从肝素化的静脉血中分离出PBMC。分离出***间期PBMC,用磷酸缓冲盐水冲洗两次,并将其悬浮在RPMI中。通过台盼蓝排斥法测定这些细胞的生存力。在6孔组织培养群中、在含5%CO2的湿空气中、以2×106活细胞/ml的浓度对PBMC进行培养复制,共培养7天。这些培养物保持不含丝裂原(仅有培养基),或者用单个丝裂原(植物凝集素(PHA)或脂多糖(LPS))或用PHA加上LPS(各10μg/ml)刺激培养物(Martin等《细胞因子》8,313-317(1996))。用非同位素细胞扩增法和细胞毒性测定法检测PBMC扩增和可能的药物诱导细胞毒性。
通过检验培养的单核细胞中的HCV RNA,来确定单独用金刚胺、金刚胺与α2A干扰素合用以及单独使用α2A干扰素的实验治疗作用,并与未接受治疗的患者的PBMC进行比较(Martin等,同上);前面Navas等在《肝病学杂志》21,182-186(1994)中对特异性对照进行了描述。单独用金刚胺、金刚胺与α2A干扰素合用或者单独使用α2A干扰素对健康供者的单核细胞的治疗用作对照组。用AMPLICORTM HCV MONITOR测定法检测HCVRNA的浓度变化(Roche诊断***公司,Branchburg)。
在从HCV患者和健康供者中分离培养物PBMC的过程中,生理范围内的金刚胺用量1-5μM(2μM符合治疗上推荐的血液水平;药物的每日剂量:100mg/12小时)并不影响细胞生存力,且对丝裂原的应答产生的作用较小。仅在健康供者的PBMC中进行了较高剂量金刚胺(50和500μM)的研究。50μM的用量稍微使PBMC增殖降低,而500μM的用量则产生显著的抗增殖作用。
通过一种改进的AMPLICORTM HCV MONITOR测定法进行检测,所有HCV患者的PBMC培养物,但不包括来源于供者的,都是含有或不合丝裂原的HCVRNA阳性。单独使用2μM金刚胺,和与1000IU/mlα2A干扰素组合使用,可减少70%以上HCV RNA的平均量(copies/μg RNA数)。在单个患者中,用单独1、2和5μM金刚胺以及与1000IU/ml α2A干扰素组合使用进行治疗后,出现PBMC中的HCV RNA浓度不同程度的降低(表1)。另外,在近3/15(20%)PBMC培养物中HCV RNA变成阴性(表1)。
表1.实验治疗后PBMC中的HCV RNA减少或消失的病例数(n=15)金刚胺 α2A干扰素 HCV RNA浓度的减少(μM) (IU/ml) 25% >50% >75% 阴性1 0 3 2 3 02 0 5 2 4 15 0 2 2 3 30 1000 0 2 3 21 1000 3 3 4 02 1000 3 1 3 35 1000 0 0 2 3
用剂量为2和5μM的金刚胺治疗,分别有1/15(7%)和3/15(20%)患者的PBMC培养物中的HCV RNA变为阴性,相比之下,单独使用α2A干扰素为2/15(13%)。金刚胺与α2A干扰素合用,3/15(20%)的PBMC培养物出现HCV RNA阴性。2μM金刚胺/α2A干扰素组合在单个PBMC中的HCV RNA消失方面结果较好(达20%病例;表1),较单独使用同样剂量的金刚胺作用更强。
Claims (14)
1.α-干扰素与金刚胺的联合在制备用于治疗慢性丙型肝炎感染的药物中的应用。
2.权利要求1所述的应用,其中α-干扰素的用量约为1-6百万IU,每周两次或三次、每隔一天或每天使用。
3.权利要求1所述的应用,其中金刚胺的用量为每天100-400mg,优选每天200mg。
4.权利要求1至3所述的应用,其中α-干扰素为α2A干扰素或PEG-α2A干扰素。
5.包含α-干扰素和金刚胺的药物,它们用作同时、分开或依次用于治疗慢性丙型肝炎感染的组合制剂。
6.权利要求5所述的应用,其中α-干扰素为α2A干扰素。
7.权利要求5所述的应用,其中α-干扰素为PEG-α-干扰素。
8.权利要求5所述的应用,其中α-干扰素为PEG-α2A干扰素。
9.一种治疗慢性丙型肝炎感染的方法,包括联合给予一定量有效治疗慢性丙型肝炎的α-干扰素和金刚胺。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述方法中的α-干扰素的使用量约为1-6百万IU,每周两次或三次。
11.权利要求9所述的方法,其中所述方法中的金刚胺的使用量约为每天100-400mg。
12.权利要求9至11任一项所述的方法,其中α-干扰素为α2A干扰素或PEG-α2A干扰素。
13.α-干扰素和金刚胺用于治疗慢性丙型肝炎感染的应用。
14.如本说明书所述的本发明。
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