CN1276250C - 光纤原位药物溶出度/释放度监测仪 - Google Patents
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Abstract
一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其包括光源、单色器、Y型光纤化学传感器探头、溶出仪和检测器,单色器的光源输入端接在光源上,单色器的光源输出端与Y型光纤化学传感器探头的光源输入端相接,Y型光纤化学传感器探头的检测端置于溶出仪内。本发明可用于在位实时监测,利用该光纤原位药物溶出度/释放度监测仪对固体药物制剂溶出度或释放度进行检测,除可获得与药典方法相一致的数据外,还可获得固体药物制剂刚开始进入液体的数据,由于使用了光电倍增管,因而灵敏度高,可检测微弱光信号,受光面积大,使用一个光电倍增管就可实现多通道信号检测,从而降低了仪器成本,因此,不仅减少了操作误差并且检测到更多数据,且省工省时。
Description
一、技术领域:
本发明涉及利用光纤化学传感器进行液体特性测定的监测分析仪,是一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,特别用于固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度的检查。
二、背景技术:
“固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度检查”是全世界药品鉴定必需的项目。药物溶出度测定在提高药物制剂的质量和发展新的剂型研究等方面,必不可少。溶出度方法的应用,首先是常规药品质量控制;其次,工艺改变或制剂中试放大后的质量考评;第三,新规格免做生物等效性试验的依据;此外,对于控制药物制剂质量处方设计与筛选,推算给药剂量和疗程上,在探索新剂量,研究高效、速效、缓释延效剂型等方面,都起着非常重要的作用。药厂、药检所、临床医院、药物研究和药学教育单位都需要开展此项工作。但是至今我国绝大部分单位仍然是手工取样分析操作,不仅操作繁杂并且得到的数据不完整。
由于溶出度测定在药物分析中的重要性及繁重的工作量。70年代国外开始,‘溶出度自动测定仪’成为多家大仪器公司研发的重点之一,如有美国Beckman、Hanson、Vandeikamp等公司的产品。
目前广泛使用的自动溶出度分析仪,其包括自动取样器或多道蠕动泵、溶出装置、检测仪器(可见-紫外分光光度计、电化学检测器或高效液相色谱仪)及计算机等。例如:天津大学精密仪器厂“ADUV8药物溶出自动分析检测***”,其实现了水浴恒温控制、转速可控,软件能提示样品溶出、释放试验,还能自动计算、打印溶出曲线及试验参数。第一代自动溶出度监测仪通过“多管蠕动泵”将试杯中试液分别泵入UV-Vis分光光度计或HPLC检测,减少了人工取样的繁杂工作量和操作带来的误差。但是,其未实现在位实时监测,并存在滤器易发生堵塞、微量药物吸附及测定后清洗工作量大等问题。
二、发明内容:
本发明提供了一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其解决了对液体的在位实时监测,特别解决了对固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度的在位实时监测。
本发明的技术方案是通过以下措施来实现的:一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其包括光源、单色器、Y型光纤化学传感器探头、溶出仪和检测器,单色器的光源输入端接在光源上,单色器的光源输出端与Y型光纤化学传感器探头的光源输入端相接,Y型光纤化学传感器探头的检测端置于溶出仪内,Y型光纤化学传感器探头的光源输出端接在检测器的光源输入端。
上述检测器采用单通道光电倍增管或用于连续测定药物溶出度的光纤传感器用多通道转换仪(内有光电倍增管)。
上述光源采用氘灯或氙灯或汞灯或氙/汞灯或激光器。
上述光纤化学传感器探头可采用下述三类光纤化学传感器探头之一:
其中之一为:该Y型光纤化学传感器探头包括套层、光纤和敏感膜,光纤的检测端安装有敏感膜。上述光纤的长度为25cm至250cm、直径为10.0μm至2500μm。
其中之二为:该Y型光纤化学传感器探头包括套管、光纤和反光镜,光纤的检测端安装在套管的内端部,在套管的外端部安装有反光镜,在套管的中部有不少于一个的进样口。上述光纤的长度为25cm至250cm、直径为0.1cm至2.50cm。
其中之三为:该Y型光纤化学传感器探头包括套管、光纤和反光镜,光纤的检测端安装在套管的内端部,在套管的外端部通过螺纹方式或***方式安装有调节光程杆,在调节光程杆的内端部安装有反光镜,在套管的中部有不少于一个的进样口。上述光纤的长度为25cm至250cm、直径为0.1cm至2.50cm。
在上述反光镜的内侧可安装有敏感膜。
上述反光镜外侧可镀有紫外反射膜。
上述光纤的检测端可安装有光纤聚焦镜。
上述光纤可采用Y型的单模光纤或多模光纤。
本发明可用于液体的在位实时监测,利用该光纤原位药物溶出度/释放度监测仪对固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度进行检测,除可获得与药典方法相一致的数据外,还可获得固体药物制剂刚开始进入液体的数据(这是过去手工采样无法得到的),由于使用了光电倍增管,因而灵敏度高,可检测微弱光信号,受光面积大,使用一个光电倍增管就可实现多通道信号检测,从而降低了仪器成本,因此,不仅减少了操作误差并且检测到更多的数据,且省工省时。
四、附图说明:
附图1为本发明中光纤化学传感器探头之一的主视剖视结构示意图;
附图2为本发明中光纤化学传感器探头之二的主视剖视结构示意图;
附图3为本发明中光纤化学传感器探头之三的主视剖视结构示意图;
附图4为本发明中光纤化学传感器探头之四的主视结构示意图,附图5为附图4的侧视剖视结构示意图;
附图6为本发明中光纤化学传感器探头之五的主视结构示意图。
附图7为本发明的结构示意图,附图8为附图7中溶出仪的单怀放大示意图;
附图9为利用本发明和中国药典方法(方点)对替硝唑片溶出曲线的比较图;
附图10为利用本发明和中国药典方法(方点)对萘普生缓释片溶出曲线的比较图;
附图中的编码分别为:1为套层,2为光纤,3为敏感膜,4为光纤的检测端,5为套管,6为反光镜,7为套管的内端部,8为套管的外端部,9为反光镜的内侧,10为套管的中部,11为进样口,12为调节光程杆,13为调节光程杆的内端部,14为紫外反射膜,15为光纤聚焦镜;16为溶出仪的单杯,17为搅拌浆,18为溶出仪,19为光源,20为光纤化学传感器探头,21为检测器,22为计算机,23为单色器。
五、具体实施方式:
本发明不受下述实施例的限制,可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。
下面结合最佳实施例及附图对本发明作进一步描述:
如附图7和8所示,该光纤原位药物溶出度/释放度监测仪包括光源19、单色器23、多根的Y型光纤化学传感器探头20、溶出仪18和检测器21,单色器23的光源输入端接在光源19上,单色器23的光源输出端与Y型光纤化学传感器探头20的光源输入端相接,Y型光纤化学传感器探头20的检测端置于溶出仪18内,Y型光纤化学传感器探头20的光源输出端接在检测器21的光源输入端。
其中:检测器21可采用单通道光电倍增管,或者可采用“用于连续测定药物溶出度的光纤传感器用多通道转换仪”(内有光电倍增管),其已经申请了中国专利,其公开号为:CN1309290A;光源可采用氘灯或氙灯或汞灯或氙/汞灯或激光器。
本发明中的光纤化学传感器探头可采用下列光纤化学传感器探头之一:
如附图1所示,该光纤化学传感器探头之一包括套层1、光纤2和敏感膜3,光纤的检测端4安装有敏感膜3,其光纤2的长度为25cm至250cm、直径为10.0μm至2500μm,可根据实际需要来确定具体的长度和直径,其适用于作微型光纤原位药物溶出度/释放度试验仪。
如附图2所示,该光纤化学传感器探头之二包括套管5、光纤2和反光镜6,光纤的检测端4安装在套管5的内端部7,在套管5的外端部8安装有反光镜6,在套管5的中部10有一个的进样口11,其光纤2的长度为25cm至250cm、直径为0.1cm至2.50cm,也同样根据实际需要来确定具体的长度和直径;如附图2所示,根据对不同的固体药物制剂进行溶出度或释放度的测定,制造出不同光程的光纤化学传感器探头,特别适用于对特定固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度的测定,适用于制成特定型的光纤化学传感器探头。
如附图2和3所示,该光纤化学传感器探头之三与上述光纤化学传感器探头之二的不同之处在于:在套管5的中部10有二个的进样口11。
如附图2、3、4和5所示,该光纤化学传感器探头之四与上述光纤化学传感器探头之二的不同之处在于:在套管5的中部10有一个大的侧面开口的进样口11。
如附图5和6所示,该光纤化学传感器探头之五与上述光纤化学传感器探头之四的不同之处在于:在套管5的外端部8通过螺纹方式或***方式安装有调节光程杆12,在调节光程杆12的内端部13安装有反光镜6,在套管5的中部10有一个大的侧开口的进样口11。通过调节光程杆12可调节其光程(即反光镜与光纤检测端之间的距离),从而适用于对不同固体药物制剂(片剂、胶囊剂等)溶出度或释放度的测定,因而其可作为通用型的光纤化学传感器探头,可采用紫外/可见/近红外吸收、反射及磷光/荧光/拉曼光谱辐射等光源。
为了进一步提高检测性能,如附图6所示,在反光镜6的内侧可安装有敏感膜3;为了适用于紫外光的检测,在反光镜6外侧可镀有紫外反射膜14;为了适用于较弱的光源,在光纤的检测端4可安装有光纤聚焦镜15。为了增加适应性,光纤可采用Y型光纤或分叉型光纤或不分叉型光纤或单模光纤或多模光纤。
以上技术特征构成了的本发明的最佳实施例,其具有较强的适应性和最佳实施效果,可根据实际需要增减非必要的技术特征。
本发明中的敏感膜可分别采用以下三类公开的方法得到。
①“分子探针+聚合物+增塑剂”溶剂挥发法制成均匀敏感膜;其公开的文献为:
[1]Seitz,WR.,等.基于固定指示剂的光纤化学传感器。分析化学,CRC Crit Rev,1988;19:135-139.(Seitz,WR.,et al,Chemical Sensors based on immobilizedindicators and fiber optic,Anal.Chem.,CRC Crit Rev,1988;19:135-139.)
[2]W.Rudolt Seitz.光纤化学传感器聚合物指示剂底物。生物传感器技术.(W.Rudolt Seitz.Polymeric Indicator Substrates for Fiber Optic Chemical Sensors.Biosensor Technology.)
[3]Kuit Seiler,Kemin Wang,Matthias Kuratli and Wilhelm Simon;一种基于可逆化学识别过程的乙醇选择性光纤传感膜。分析化学学报,1991;244:151-1601.(KuitSeiler,Kemin Wang,Matthias Kuratli and Wilhelm Simon;Development of anethanol-selective optode membrane based on a reversible chemical recognitionprocess.Anal.Chim.Acta,1991;244:151-1601.)
[4]Otto S.Wolfbeis.化学传感用指示剂染料。光纤化学传感器,1997,4:53-107.(Otto S.Wolfbeis.Chemical sensing using indicator dyes.Optical fiber sensor.1997,4:53-107.)
②“溶胶-凝胶”法制敏感膜(在敏感膜表面分布有网孔,排除固形物干扰),其公开的文献为:
[5]Rainer Klein,Edgar Voges.光学集成的氨传感器.荷兰分析化学杂志,(1994)349:394-398.(Rainer Klein,Edgar Voges.Integrated-optic ammonia sensor.Fresenius J Anal.Chem.(1994)349:394-398.)
[6]David J.Blyth,Sarah J.Poynter and David A.Russell,用溶胶凝胶法固定光敏蛋白的钙生物传感器。分析家,1996,12,vol.121(1975-1978).(David J.Blyth,Sarah J.Poynter and David A.Russell,Calcium Biosensing with a Sol-gelImmobilized Photo protein.Analyst,December 1996,vol.121(1975-1978).)
[7]R.C.Hughes,S.V.Patel,M.W.Jenkins,T.J.Boyle,T.J.Gardner and C.J.Brinker,基于溶胶凝胶多孔薄膜化学催化传感器。(R.C.Hughes,S.V.Patel,M.W.Jenkins,T.J.Boyle,T.J.Gardner and C.J.Brinker,Thin film Porous MembranesBased on Sol-gel Chemistry for Catalytic Sensors.)
[8]溶胶凝胶膜技术制备硫酸盐阴离子化学微传感器(Sulfate Anion-SensingChemical Microsensors Prepared by the Sol-gel Membrane Technology.)
[9]O.Lev,M.Tsionsky,L.Rabinovich,et al.有机修饰的溶胶凝胶传感器。分析化学,1995,Vol.67(1):22A-30A.(O.Lev,M.Tsionsky,L.Rabinovich,et al.Organically modified Sol-Gel Sensors.Analytical Chemistry,1995,Vol.67(1):22A-30A.)
[10]Dave B.C.,Dunn B.,Valentine J.S.et al.溶胶凝胶包埋法制备生物传感器。分析化学,1994,66(22):1120A-1127A.(Dave B.C.,Dunn B.,Valentine J.S.et al.Sol-Gel encapsulation methods for biosensors.Anal.Chem.[J],1994,66(22):1120A-1127A.)
[11]Kwang E.Chung,Esther H.Lan,Michael S.Davidson.玻璃包埋肌血球素测定水中溶解氧。分析化学,1995(67):1505-1509.(Kwang E.Chung,Esther H.Lan,MichaelS.Davidson.Measurement of dissolved oxygen in water using glass-encapsulatedMyoglobin.Anal.Chem.1995(67):1505-1509.)
[12]Upvan Narang,Paras n.Prasad,and Frank V.Bright.基于溶胶凝胶衍生化的葡萄糖生物传感器。分析化学,1994(66):3139-3144.(Upvan Narang,Paras n.Prasad,and Frank V.Bright.Glucose biosensor based on Sol-Gel-derived platform.Anal.Chem.1994(66):3139-3144.)
[13]Faida A.El-Essi,Ali Z.Abu Zuhri,Suleiman I.Al-Khalil,et al.用溶胶凝胶固定山葵过氧化酶光谱法测定酶催化产生的过氧化氢。Talanta,1997(44)2051-2058.(Faida A.El-Essi,Ali Z.Abu Zuhri,Suleiman I.Al-Khalil,et al.Spectrophometric determination of enzymatically generated hydrogen peroxideusing Sol-gel immobilized horseradish peroxidase.Talanta,1997(44)2051-2058.)
[14]L.M.Ellerby,C.R.Nishida,S.A.Yamanka,et.al.溶胶凝胶法制备包埋蛋白的透明多孔硅玻璃。科学[J],1992,225:1113-1115.(L.M.Ellerby,C.R.Nishida,S.A.Yamanka,et.al.Encapsulation of protein in transparent porous silicate glassesprepared by the sol-gel method.Science[J],1992,225:1113-1115.)
③共价键合法制备敏感膜,其公开的文献为:
[15]评价抗体固定技术的光纤荧光传感法。分析化学学报,229(1990)169-176.(Evaluation of antibody immobilization techniques for fiber optic-basedfluoroimmunosensing.Analytica Chimica Acta,229(1990)169-176.)
[16]固定酶的光纤生物传感器。生物传感技术。(Fiber Optic-Based BiosensorsUtilizing Immobilized Enzyms.Biosensor Technology.)
[17]Susan L.R.Barker,Yunde Zhao and Michael A.Marletta;基于染料标记的可溶性鸟嘌呤环化酶亚铁血红素应用于细胞的高灵敏和高选择性光纤一氧化氮生物传感器。分析化学,1999,71,2071-2075.(Susan L.R.Barker,Yunde Zhao and Mi chael A.Marletta;Cellular applications of a sensitive and selective fiber-optic NitricOxide biosensor based on a dye-labeled heme domain of soluble guanylate cyclase.Anal.Chem.1999,71,2071-2075.)
[18]Julia Cordek,Xinwen Wang and Weihong Tan;光纤探头直接固定谷氨酸盐脱氢酶用于超灵敏测定谷氨酸盐。分析化学,1999,71,1529-1533.(Julia Cordek,XinwenWang and Weihong Tan;Direct immobilization of Glutamate dehydrogenase on opticalfiber probes for ultrasensitive glutamate detection.Anal.Chem.1999,71,1529-1533.)
[19]Zhongping Chen,D.L.Kaplan and H.Gao;分子集成多层酶:用于发展一种基于化学发光的光纤生物传感器。材料科学与工程,C 4(1996)155-159.(Zhongping Chen,D.L.Kaplan and H.Gao;Molecular assembly of multiplayer enzyme:toward thedevelopment of a chemiluminescence-based fiber optic biosensor.Material Scienceand Engineering.C 4(1996)155-159.)
[20]Frank Kleinjung,Krank F.Bier and Axel Warsinke;光纤生物气体传感器用于专一性测定毫微摩尔DNA寡聚物。分析化学学报,350(1997)51-58.(Frank Kleinjung,Krank F.Bier and Axel Warsinke;Fibre-optic genosensor for specific determinationof femtomolar DNA oligomer.Analytical Chimica Acta 350(1997)51-58.)
[21]M.A.Karymov,A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov;光纤波导表面直接固定DNA用于测定分子的生物传感器。传感器和执行器B 29(1995)324-327.(M.A.Karymov,A.A.Kruchinin and Yu.A.Tarantov;Fixation of DNA directly on optical waveguidesurfaces for molecular probe biosensor development.Sensors and actuators B 29(1995)324-327.)
以上三种方法制备的敏感膜分别适用于液体或气体中各种化学成分的监测。
本发明中光纤化学传感器探头的工作原理:依据不同分析对象,分别适用于测定“紫外/可见/近红外吸收、反射及磷光/荧光/拉曼辐射光谱”的在位过程监测。
一、紫外/可见/近红外吸收或反射光谱辐射的测量:光信号由光纤反馈至检测器或分光光度计,输出信号符合以下数学表达式:
a or K:E1%、E1‰or ε/λmax、1cm。C:g/100ml、g/L or mol/L
二、荧光/磷光及拉曼光谱的辐射测量:光谱信号由光纤反馈至紫外/可见/近红外分光光度计或荧光分光光度计或检测器,信号输出符合以下数学表达式:
I(F、P or R)=Φ0×I0×ε×L×C
I(F):荧光强度、I(P):磷光强度、I(R):拉曼光强度、Φ:常数项、I0:入射光强、ε:吸光系数、L:光路、C:分析物浓度。
光谱信号由光纤反馈至检测器或荧光/磷光/拉曼光谱仪,得到荧光、磷光或拉曼光谱。
三、荧光多元猝灭光谱辐射的测量:在光纤端部装置敏感膜,有精密可调的距离,形成微量吸收池。分析物在此空间吸收来自光源的辐射(第一内过滤IFE1),减弱到达敏感膜(试剂相)的激发光,使膜发射的荧光减弱。当分析物的紫外可见光UV-VIS光谱与敏感膜的荧光光谱发生重叠时,还将吸收敏感膜的荧光(第二内过滤,IFE2),同时发生共振能量转移(FTE)或动力学猝灭。数学表达式:
第一项为动力学猝灭;第二项为静态猝灭;第三项为共振能量转移;第四项为第一内过滤;第五项为第二内过滤;F0与F分别为猝灭剂Q加入前和加入后所测得的荧光强度,[Q]为广义猝灭剂浓度,τ0为荧光衰减寿命,KQ为动力学猝灭常数,KS静态猝灭常数,Eex猝灭剂对激发光的摩尔吸光系数,Eem猝灭剂对发射光的摩尔吸光系数,b为光线通过粗灭剂的有效光程。上式经多元线性模型计算,得到两个简化数学表达式:
F0/F=Kpq[Q]+C或log(F0/F)=Kpq[Q]+C
F0/F为空白与分析物存在时的荧光强度,Kpq称表观猝灭常数,表征响应的灵敏度。C为截距。由于多因素的相容和相加,提高了测定灵敏度。响应基于物理光学原理,测定过程中不发生化学反应,因此具有良好的可逆性和长寿命。
本发明在应用时,最好通过计算机采集检测器所检测到的数据,通过对待测对象200~1100nm区间的光谱特性的实时、原位、在线分析,通过多种数学模型,建立药物浓度与光谱的对应关系。实现对分析对象实时数据采集和处理、光谱显示、溶出曲线实时动态显示、数据存储、数据管理、参数提取及报告打印的在线自动化操作,就可方便地完成药物溶出度/释放度试验全过程。
本发明的应用实例如下:
应用例1:替硝唑片溶出度试验:测定波长264nm,选择UV/VIS吸收探头,溶出曲线显示片剂快速崩解,溶出快速平稳。提取参数溶出百分率=117.33X-0.5758,R=0.9999(n=6)。平均回收率为102.2±3.0%。与2000版药典手动操作方法测定对照(方点),两种方法得到的参数一致(附图9)。
应用例2:萘普生钠片溶出度试验:测定波长330nm,选择UV/VIS吸收探头,溶出曲线显示片剂崩解缓慢,缓释时间长达4小时。与取样操作方法测定对照(方点),两种方法得到的参数一致(附图10)。
Claims (15)
1.一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于包括光源、单色器、Y型光纤化学传感器探头、溶出仪和检测器,单色器的光源输入端接在光源上,单色器的光源输出端与Y型光纤化学传感器探头的光源输入端相接,Y型光纤化学传感器探头的检测端置于溶出仪内,Y型光纤化学传感器探头的光源输出端接在检测器的光源输入端,其中,所述Y型光纤化学传感器探头包括套管、光纤和反光镜,所述光纤的检测端安装在所述套管的内端部,在所述套管的外端部安装有所述反光镜,在所述套管的中部有不少于一个的进样口。
2.一种光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于包括光源、单色器、Y型光纤化学传感器探头、溶出仪和检测器,单色器的光源输入端接在光源上,单色器的光源输出端与Y型光纤化学传感器探头的光源输入端相接,Y型光纤化学传感器探头的检测端置于溶出仪内,Y型光纤化学传感器探头的光源输出端接在检测器的光源输入端,其中,Y型光纤化学传感器探头包括套管、光纤和反光镜,光纤的检测端安装在套管的内端部,在套管的外端部通过螺纹方式或***方式安装有调节光程杆,在调节光程杆的内端部安装有反光镜,在套管的中部有不少于一个的进样口。
3.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光纤的长度为25cm至250cm、直径为0.1cm至2.50cm。
4.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于反光镜的内侧有敏感膜。
5.根据权利要求3所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于反光镜的内侧有敏感膜。
6.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于反光镜外侧镀有紫外反射膜。
7.根据权利要求5所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于反光镜外侧镀有紫外反射膜。
8.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光纤的检测端安装有光纤聚焦镜。
9.根据权利要求7所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光纤的检测端安装有光纤聚焦镜。
10.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光纤采用Y型的单模光纤或多模光纤。
11.根据权利要求9所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光纤采用Y型的单模光纤或多模光纤。
12.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于检测器采用单通道光电倍增管或用于连续测定药物溶出度的光纤传感器用多通道转换仪。
13.根据权利要求11所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于检测器采用单通道光电倍增管或用于连续测定药物溶出度的光纤传感器用多通道转换仪。
14.根据权利要求1或2所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光源采用氘灯或氙灯或汞灯或激光器。
15.根据权利要求13所述的光纤原位药物溶出度/释放度监测仪,其特征在于光源采用氘灯或氙灯或汞灯或激光器。
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