CN1270709C - 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法，本发明将噻托溴铵和氨基酸的混合溶液喷雾干燥后，形成超微粉，再与适量的重结晶乳糖混合后填充胶囊或制备成其它合适的剂型，经专用给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道的肺部给药制剂，用于治疗慢性阻塞性疾病。本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得的制剂粉末流动性好，剂量准确，有效部位沉积量高，对粘膜无刺激。本发明的制备方法也可用于沙丁胺醇，沙美特罗，布地耐德，色甘酸钠等粉雾剂的制备。
Description
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种提高吸入粉雾剂有效部位沉积量的药物制剂及其制备方法，具体涉及治疗慢性阻塞性疾病的药物一噻托溴铵肺部吸入粉雾剂的药物制剂及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性疾病(COPD)是常见的、具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿引起的呼吸道疾病。随着疾病进展，将严重影响患者的工作和生活，甚至发生死亡。根据1998年Inpharma报道，COPD是世界上第五位死亡原因，在美国则为第四位死亡原因，预期到2020年将成为全世界第三位死亡原因。据Decision Resource(DR)公司最新研究显示，世界7个国家(美、法、德、意、西、英、日)45岁以上人口中的COPD发病率约为4％-6％。我国目前COPD的发病率为3.3％-5.1％，因COPD并发其他病症的死亡率甚高。
噻托溴铵是由Boehringer Ingelheim公司开发的新一代的长效抗胆碱能药物，其选择性作用于M1、M3受体，选择性比异丙托溴铵强。噻托溴铵使COPD病人的支气管扩张长达24小时，是第一种每天仅需用药一次的COPD治疗药。
目前临床常用的噻托溴铵剂型为粉雾剂，供吸入患者肺部使用。粉雾剂是一种借助患者的吸气气流，将装载于吸入装置内的药物或(和)载体微粉，经气流雾化吸入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部而起治疗作用的一类制剂，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。已知的噻托溴铵制备工艺有，1)将超音速粉碎的噻托溴铵微粉与一定粒度的乳糖制成粉末供吸入：2)将超音速粉碎的噻托溴铵微粉与一定粒度的氨基酸制成粉末供吸入。由于噻托溴铵的剂量非常小，通常每粒胶囊含噻托溴铵21.67μg，采用上述已知方法不能制得含量均匀度较为理想的粉末，而且，这两种方法制得的粉雾剂的有效部位沉积量效果往往不佳。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方法简单，剂量准确，又能充分富集于靶器官的噻托溴铵吸入粉雾剂，用于治疗慢性阻塞性疾病。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案，
本发明治疗药物的靶器官是呼吸道和肺部，可采用粉雾剂和气雾剂剂型，但由于气雾剂含有抛射剂会造成环境污染而不宜采用。
本发明将噻托溴铵药物与氨基酸类的载体混合后喷雾干燥，制成轻质的低密度复合物超微粉后，再与适量的重结晶乳糖充分混合后填充胶囊或制成其它合适的噻托溴铵吸入粉雾剂，经专用给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道肺部给药，用于治疗慢性阻塞性疾病。所制得的噻托溴铵吸入粉雾剂有很好的分剂量的准确性和较高的有效部位沉积量。
所述的噻托溴铵药物可为无水物或一水合物。
一般认为粒径在0.5-7μm的药物微粉才能到达肺部。故在工艺过程中药物需要微粉化。本发明采用的微粉化方式有喷雾干燥法、流化床超音速气流粉碎法、高速研磨法、球磨法、溶剂法等。由于噻托溴铵原料药的价格非常昂贵，采用机械粉碎法需要大量的原料药，而且得到的粒子大小不均匀，另外2-3μm是机械粉碎法的极限。鉴于此，本发明采用喷雾干燥法制备噻托溴铵-氨基酸复合物微粉，所得微粉粒径为0.5μm至10μm，优选粒径范围为0.5-5μm，完全可以满足吸入粉雾剂的粒径要求。
由于本制剂中所含主药的量非常低，为0.01-1％，故采用一定的载体，以增加体积，得到含量和装量符合要求的吸入粉末。本发明采用雾化性能优良的超低密度载体氨基酸类为赋形剂，增加主药的体积，便于混匀和分剂量，更重要的是，喷雾干燥的氨基酸具备中空的形态结构，较同样大小的实心载体密度低。之后，再加入载体重结晶乳糖，增加粉末的流动性。
所述氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组胺酸和天冬酰胺。
实验证实，载体粒径的大小对其流动性及呼吸道黏膜刺激有一定影响。载体的粒径太大，虽流动性好但对呼吸道黏膜有刺激，粒径太小则流动性不佳。本发明选用的重结晶乳糖载体平均粒径为40μm至120μm。
本发明将氨基酸与乳糖联合应用比两者分别单独使用有更好的分剂量准确性和有效部位沉积量。氨基酸与乳糖联合应用结果表明，随着氨基酸微粉比例的增加，有效部位沉积量呈上升趋势，但是氨基酸的比例太高，粉末的流动性不佳，故选用氨基酸与重结晶乳糖混合之比优选为5∶95。
表1是氨基酸与乳糖的混合比例对有效部位沉积量和流动性的影响结果。
表1
| 丝氨酸(g) | 乳糖(g) | 丝氨酸/乳糖 | 有效部位沉积量(％) | 备注 |
| 0241020 | 200198196190180 | 1/992/985/9510/90 | 1112141819 | 由于主药的含量极低，故分剂量不准确，胶囊之间的分剂量差由于主药的含量极低，故分剂量不准确，胶囊之间的分剂量差 |
本发明的药物制剂是胶囊内含有单位剂量的噻托溴铵和载体的组合物，每粒胶囊含噻托溴铵5-50μg，优选含21.67μg的噻托溴铵，胶囊中药物和赋形剂的总量为5-50mg，优选10-20mg，所述药物和载体混匀的干燥微粉可以单剂量的形式装入硬胶囊，或置于干粉吸入装置的水泡眼包装，或以药物储库的形式置于多剂量的干粉吸入装置中。
本发明粉雾剂不含抛射剂，不会造成环境污染，粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，具有以下特点：①无胃肠道降解作用；②无肝脏首过效应；③药物吸收迅速，给药后起效快；④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得的制剂粉末流动性好，剂量准确，有效部位沉积量高，对粘膜无刺激。本发明的制备方法也可用于沙丁胺醇，沙美特罗，布地耐德，色甘酸钠等粉雾剂的制备。
具体实施方式
实施例1
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵丝氨酸乳糖 | 0.4334g2.0g加至200.0g |
按上述配方量，取噻托溴铵0.8668g和丝氨酸4.0g，用去离子水溶解后配成100ml的溶液，控制进风温度130℃，出风温度80℃，气流速度10％，进样速度10％，进行喷雾干燥，得到喷雾干燥微粉，105℃干燥2h后在干燥器中保存。
称取乳糖300g，加水250ml水浴使溶，过5号砂芯漏斗，滤液室温放置24h，使结晶逐渐析出，减压真空干燥，得到重结晶乳糖。将乳糖研细，过200目筛，同样于干燥器中保存。
称取2.0g噻托溴铵一丝氨酸喷雾干燥微粉，用等量递加法加入198.0g乳糖，重复3次过200目筛，测定药物含量后，装入胶囊中。每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵为43.34μg。
实施例2
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵丝氨酸乳糖 | 0.4334g10.0g加至200.0g |
按上述配方量，同上法配制，每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵应43.43μg。
实施例3
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵丝氨酸乳糖 | 0.4334g20.0g加至200.0g |
按上述配方量，同上法配制，每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵为43.43μg。
比较不同氨基酸与乳糖混合比例，结果表明，随着氨基酸微粉比例的增加，有效部位沉积量呈上升趋势，但是氨基酸的比例太高，粉末的流动性不佳，氨基酸与乳糖混合比例5∶95效果为佳。
表2是不同氨基酸与乳糖混合比例结果。
表2
| 丝氨酸(g) | 乳糖(g) | 丝氨酸/乳糖 | 有效部位沉积量(％) | 备注 | |
| 实施例1实施例2实施例3 | 21020 | 198190180 | 1/995/9510/90 | 121819 | 由于主药的含量极低，故分剂量不准确，胶囊之间的分剂量差 |
实施例4
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵丙氨酸乳糖 | 0.2167g10.0g加至200.0g |
按上述配方量，同上法配制，每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵应为21.673μg。
实施例5
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵色氨酸乳糖 | 0.2167g20.0g加至100.0g |
按上述配方量，同上法配制，每粒硬胶囊装量约为10mg，含噻托溴铵应为21.673μg。
实施例6
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵甘氨酸 | 0.2167g200.0g |
按上述配方量，将0.2167g超音速气流粉碎的微粉与200.0g甘氨酸，粒径范围40-120μm，采用等量递加的方法混合，每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵为21.67μg。
实施例7
| 原辅料名称 | 10000粒胶囊用量 |
| 噻托溴铵乳糖 | 0.2167g加至200.0g |
按上述配方量，将0.2167g超音速气流粉碎的微粉与200.0g重结晶乳糖，粒径范围40-120μm，采用等量递加的方法混合，每粒硬胶囊装量约为20mg，含噻托溴铵为21.67μg。
比较不同制得微粉方法的流动性和有效部位沉积量，结果表明，将药物与氨基酸喷雾干燥后再与重结晶乳糖混合制得的粉末比先将药物直接微粉化后再与氨基酸或者乳糖混合制得的粉末有更好的流动性和有效部位沉积量，且含量均匀度更好。
表3是不同制得微粉方法的流动性和有效部位沉积量结果。
表3
| 制得微粉方法 | 有效部位沉积量(％) | 休止角(°) | 排空率(％) | 含量均匀度(％) |
| 氨基酸-药物微粉与重结晶乳糖混合单纯药物微粉与甘氨酸混合单纯微粉与重结晶乳糖混合 | 201213 | 435243 | 969296 | 5.2816.217.2 |
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (9)
1、一种噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于含有药物噻托溴铵和氨基酸与重结晶乳糖，通过下述方法制备；将噻托溴铵和氨基酸混合溶液喷雾干燥微粉化形成微粉，再与重结晶乳糖混合填充胶囊或置于干粉吸入装置的水泡眼包装，或以药物储库的形式置于多剂量的干粉吸入装置中，制得吸入粉雾剂；其中氨基酸为赋形剂。
2、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述药物噻托溴铵为无水物或一水合物。
3、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述氨基酸与重结晶乳糖之比为5∶95。
4、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述噻托溴铵和氨基酸混合溶液形成的微粉的粒径为0.5μm至10μm，所述重结晶乳糖粒径为40μm至120μm。
5、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述噻托溴铵和氨基酸混合溶液形成的微粉的粒径为0.5-5μm。
6、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述胶囊每粒含噻托溴铵5-50μg，胶囊中药物和赋形剂的总量为5-50mg。
7、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述胶囊每粒含噻托溴铵21.67μg，胶囊中药物和赋形剂的总量为10-20mg。
8、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述载体氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色胺酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组胺酸和天冬酰胺。
9、根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于所述微粉化的方式还选用流化床超音速气流粉碎或高速研磨或球磨。
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