CN1269720A - 增加骨容量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及增加骨容量的新方法,该方法包括激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径。本发明还涉及一种治疗或预防骨疾病的方法,其中通过给予FP激动剂来产生激活。

Description

增加骨容量的方法
                            技术领域
本发明涉及增加骨容量的新方法，这些方法包括激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径。本发明还涉及一种治疗或预防骨疾病的方法，其中激活作用通过给予FP激动剂来产生。
                            发明背景
在骨质疏松症中，骨重建过程中产生了一种不平衡，骨质吸收的速度快于骨形成的速度。尽管在大多数个体(男性和女性都有)中，随着他们的衰老都会出现一定程度的这种不平衡现象，但是它在较年轻的骨质疏松症患者中更为严重，尤其是患有绝经后骨质疏松症形式的那些患者中。骨质丢失加速还可能由于服用药物(例如皮质激素)、卧床时间过长、肢体废用和微重力而引起。骨质丢失的后果是骨小梁被完全除去以及骨结构劣化，从而使其留下的骨的强度不成比例地减少。
认为要使骨完全回复至正常强度，就应形成新的骨小梁，以恢复骨结构并增加骨量。还认为，当正常结构的恢复不仅伴随了强度增加，而且还伴随了恢复至正常刚度和减震能力时，则骨折的可能性就更小。患其它骨疾病(如骨关节炎、Paget疾病、牙周病以及骨折)的对象也可从恢复骨量和正常骨结构的治疗中受益。
人们已经尝试用各种药理活性化合物来治疗骨疾病，目的是减缓骨质进一步丢失或是净增加骨质量。例如，有只减缓骨质进一步丢失的抗吸收剂(如双膦酸盐)。另外，有已知的骨同化代谢剂，如PTH和PGE2。但是，没有一种药物能构建出与丢失的骨的类型在结构上或构造上非常相似的骨。
已知PTH和PGE2均刺激cAMP和蛋白激酶C/胞内钙途径。通常，认为刺激cAMP途径是必需的，且足以建骨。这种想法至少部分根据的是只提高cAMP的PTH类似物增加了骨小梁厚度，而只增加PKC/Ca++的PTH类似物不增加骨量的观察。这种想法还根据了这样一个观察结果，即，选择性刺激主要与cAMP途径偶联的EP2受体的PGE2类似物增加了骨容量。PCT出版物WO 98/27976。
除了建造出与丢失的骨类型很不相似的骨外，这些已知的同化代谢剂(如PTH和PGE2)还有几个缺点，从而限制了它们在全身给药上的满意程度。例如，尽管***素的特征是它们在特定的***素受体处有活性，但是它们的活性不局限于任一***素受体。因此，已知***素的全身给药会引起副作用，如发炎、以及表面刺激、平滑肌收缩、支气管收缩和血管收缩。非选择性的***素类似物的全身给药同样会引起副作用。
因此，仍然需要开发一种使骨恢复的方法，产生在结构上和构造上基本上类似于丢失的骨类型的骨。
                            发明概述
已经出人意料地发现，主要激活成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径的药物比其它同化代谢剂明显改善了骨质量。特别佳的药剂是对FP受体有选择性的药剂。特别佳的对FP受体有选择性的药剂是非天然存在的FP激动剂。特别佳的非天然存在的FP激动剂对FP受体的选择性比对其它兴奋性***素受体的选择性高，选择性的比值至少约为1∶10，更佳的至少约1∶20，最佳的至少约1∶50。还要佳的非天然存在的FP激动剂对FP受体的选择性比对其它所有***素类受体的选择性高，选择性之比至少约1∶10，更佳的至少约1∶20，最佳的至少约1∶50。
还进一步发现，主要激活成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径的药剂通过形成新的骨小梁增加了骨小梁数，增加了骨容量和骨量而同时维持了正常的骨周转率，并增加了骨内膜表面的形成而不除去现存皮质中的骨质。
因此，本发明涉及增加骨容量的方法，增加骨小梁数的方法，和治疗骨疾病的方法，这些方法是主要激活成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径。
                           附图详述
图1示出了蛋白激酶C/胞内Ca++途径。
                           发明详述
本发明涉及增加骨容量的方法，增加骨小梁数的方法，和治疗骨疾病的方法，方法是主要激活成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径(＂PKC/Ca++途径＂)。
术语的定义和使用
本文所用的术语“激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径”指，激活与7个跨膜受体蛋白相关的Gq蛋白家族，这种激活作用引发了含有蛋白激酶C(PKC)和Ca++的胞内信使级联反应。
本文所用的术语“同化代谢剂”指增加骨质的药剂。
本文所用的术语“骨疾病”指骨需要修复或补充的疾病。可能需要骨修复或补充的病情包括：骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症、男性和女性老年性骨质疏松症和皮质激素诱导的骨质疏松症)、骨关节炎、Paget疾病、骨软化、多发性骨髓瘤和其它形式的癌、长期卧床休息、肢体慢性废用、厌食症、微重力(microgravity)、外源和内源性性腺机能不全、骨折、骨不连合、缺损、假体修复植入等。
本文所用的术语“骨周转率”指每单位时间内的骨吸收和形成，它通过使荧光标记物参入骨中、荧光和明视场显微术、以及组织形态测量(histomorphometry)技术或通过测定骨代谢标记物来测定或估计。例如，对象可能在3个月内吸收并补充(更新)了其约3％的骨骼。关于组织形态测量技术的进一步描述可在Eriksen等人编写、Raven出版社1994年出版的《骨组织形态测量法》中找到。
本文所用的术语“骨容量”指矿化基质占据骨的百分数。矿化基质容量的测定或估计可用组织形态测量法、计算机X线断层照相术或磁共振成象来实现。可用二维测定来估计三维容量。关于组织形态测量技术的进一步描述可在Eriksen等人编写、Raven出版社1994年出版的《骨组织形态测量法》中找到。
本文所用的术语“兴奋性***素受体”指引起平滑肌收缩或内部钙贮库释放的***素类受体。这些受体包括，但不局限于，FP、EP1、EP3、TP1和TP2。
本文所用的术语“FP”是***素类F的缩写。
本文所用的术语“FP激动剂”指对FP受体有亲和性的化合物，它导致含FP受体的细胞、组织或生物体中产生可测定的生物活性(包括但不局限于胞内钙水平的升高或平滑肌收缩)。证明化合物FP活性的全细胞、组织和生物体试验是本领域中熟知的。一种特别有用的试验是Brann等人在1996年第1卷第1期《生物分子筛选杂志》(J.Biomole.Screen)中描述的R-SATTM试验。
本文所用的术语“FP受体”指已知的人FP受体、它们的剪接变体，以及优先结合PGF2α的未曾描述的受体。人FP受体公开在PCT出版物WO 95/00551中。
本文所用的术语“可测定(量)的”指生物效应是能重现的，且与试验的基线变异性明显不同。
本文所用的术语“非天然存在”指药剂不是用生物学方法从哺乳动物中衍生获得的。
本文所用的术语“成骨细胞”指成骨细胞谱系的细胞，其包括前体细胞或祖细胞、前成骨细胞(pre-osteoblast)、成骨细胞、骨内膜细胞和骨细胞。
本文所用的术语“主要”指，成骨细胞PKC/Ca++途径比cAMP途径优先被药剂激活。PKC/Ca++途径比cAMP途径优先被激活可用各种实验来测定。例如，可用在Albert等人编著、Garland出版社于1994年出版的《细胞分子生物学》中第183页描述的钙指示剂Fura-2试验来测定细胞内的Ca++浓度，可用J Bilezikian等人编著、Academic Press 1996年的《骨生物学原理》1205页中描述的试验来测定细胞内cAMP。为了直接比较这两个途径，激活比为1定义成：100％的PGE2对PKC/Ca++途径的最大激活作用除以100％的PEG2对cAMP途径的激活作用。达到最大激活所需的PGE2浓度可能差两个数量级。优先激活将表示该比值升高至高于1，较佳的约高于2，更佳的约高于3.5，最佳的约高于5，其中途径激活剂可以增加PKC/Ca++途径的激活(例如至PGE2的125％)或减少cAMP途径的激活(例如至PGE2的75％)。
本文所用的术语“***素类似物”指在结构上与***素相似的非天然存在的化合物。
本文所用的术语“***素受体”或“***素类受体”指结合***素的天然存在的蛋白，它在结合时改变了细胞的功能。***素受体可表征为兴奋性或舒缓性。这些受体包括，但不局限于，FP、EP1、EP2、EP3、EP4、DP、IP、TP1和TP2。Coleman等人在1994年第6卷第2期《药理综述》(Pharmacological Reviews)第205-229页中进一步讨论了这些受体。
本文所用的术语“选择性”指对一特异性受体的激活比其它受体优先，这可根据证明受体活性的全细胞、组织或生物体试验(如上述的R-SATTM试验)来定量测定。化合物的选择性通过比较其在相关受体上的EC50(或ED50，如果采用生物体试验的话)来确定。例如，化合物在FP受体上的EC50为8nM、在EP1受体上的EC50为80nM，其对FP受体与对EP1受体的选择性比值为1∶10。
本文所用的术语“对象”指需要治疗的活的脊椎动物，如哺乳动物(尤其是人)。
本文所用的术语“骨小梁数”指每单位体积松质骨的个体骨小梁数，其用组织形态测量法、计算机X线断层照相术或磁共振成象通过二维显示或三维样品来测定或估计。
化合物
本发明的药剂主要激活成骨细胞PKC/Ca++途径。途径如图1所示。用于本发明的药剂通过主要激活成骨细胞PKC/Ca++途径来增加骨容量。特别佳的药剂是对FP受体有选择性的药剂。对FP受体有选择性的特别佳的药剂是非天然存在的FP激动剂。特别佳的非天然存在的FP激动剂对FP受体较其对其它兴奋性***素受体的选择性比值至少约1∶10，更佳的至少约1∶20，最佳的至少约1∶50。还要佳的非天然存在的FP激动剂，其对FP受体较其对所有其它***素类受体的选择性的比值至少约为1∶10，更佳的至少约为1∶20，最佳的至少约1∶50。
特别有用的非天然存在的选择性FP激动剂是***素类似物。这些化合物的例子是具有以下通式的***素类似物：
Figure A9880888400081
其中：
R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R2、CH2OH、S(O)2R2、C(O)NHR2、C(O)NHS(O)2R2、或四唑；其特征在于，R2是烷基、杂烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
X是(CH2)n，其中n为0至3，NH、S或O；和
Y是取代或未取代的环烷基或芳族部分。
具有上述结构的***素类似物包括：氯前列醇(Estrumate)、氟前列醇(Equimate)、噻前列素、阿法前列醇、地前列酯、氟氧前列素、拉坦前列素(latanoprost)、13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四失碳(tetranor)***素F1α、17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三失碳(trinor)***素F2α、13，14-二氢-18-噻吩基-18-二失碳(dinor)***素F1α和它们的类似物。
本发明的其它***素类似物包括9-α，11-α，15-α-三羟基-16-(3-氯苯氧基)-ω-四失碳-前列-4-顺-13-反-二烯酸及其类似物。其它的***素类似物也公开在《类花生四烯酸CRC手册：***素和相关脂质》(CRC Handbook of Eicosanoids：Prostaglandinsand Related Lipids，第I卷，Chemical and Biochemical Aspects，B部，Anthony L.Willis，CRC Press(Boca Raton，1987)表4，80-97页，纳入本文作参考)及其参考文献中。
使用方法
上述药剂可用来增加骨容量、通过形成新的骨小梁来增加骨小梁数，增加骨重量而不增加骨周转率，增加骨内膜表面的形成而不除去现存皮质中的骨质。另外，通过给予这些药剂而形成的骨质量比通过给予其它骨同化代谢剂(包括E系列的***素)形成的骨质量要好。此骨质量(quality)是指骨基质(无机的和有机的)、骨的量或容量、影响总体强度和抗骨折性能的骨结构的组合。因此，这些药剂还可用于治疗和预防各种骨疾病。
用来增加骨容量和治疗骨疾病的较佳的给药途径是经皮和皮下给药，例如注射或微丸。其它较佳的给药途径包括口服、舌下和鼻内给药。
全身给予本发明的非天然存在的FP激动剂的剂量范围约为每天0.01-1000微克/千克体重，较佳的是每天约0.05-100微克/千克体重，最佳的是每天约0.1-50微克/千克体重。预计血浆水平在约0.01-500ng/毫升范围内，更佳的在约0.05-100ng/毫升范围内，最佳的在约0.1-50ng/毫升范围内。
尽管这些剂量根据的是每日给药比例，但也可用每周或每月的累计剂量来计算临床需求。本发明的非天然存在的FP激动剂可以比每日一次更频繁给药(以一周剂量计)。本发明的非天然存在的FP激动剂也可以不如每日一次那样频繁给药(以一周剂量计)。因此，可以将一周剂量分成3、4、5、6或7份每日剂量，较佳的是分成5、6或7份每日剂量。
剂量可以根据受治疗的患者、受治疗的病情、受治疗病情的严重程度、以及实现所需效果的给药途径而变。
还进一步发现，非天然存在的FP激动剂延长给药(也称为“延长输送”)出人意料地产生了副作用和所需骨效应分离的改进的给药效果。就是说，本文所用的术语“延长给药”或“延长输送”指在至少约6小时至最高24小时内，将每日的总剂量输送入对象的循环***中。较佳的延长输送期为至少约12个小时至最高24小时。延长给药的例子包括通过能在24小时内输送每日总剂量的经皮贴剂或皮下泵给予非天然存在的FP激动剂。
据信，延长给药所导致的血浆浓度曲线变平减轻了副作用，同时保留了骨的效果。还相信，给予半衰期长的非天然存在的FP激动剂同样会导致血浆浓度曲线变平而不用延长给药。
下列非限制性的实施例有助于进一步描述本发明药剂的应用。
                           实施例1
将FP激动剂氟前列醇给予骨量减少、且经医师诊断患骨质疏松症的65岁老妇。她每天接受经皮贴剂治疗，该贴剂在24小时内输送10微克/千克(体重)的氟前列醇。继续此治疗24个月，此时经双重能量X线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测定，其脊椎骨量与治疗开始时的脊椎骨量相比大大增加。
                          实施例II
将FP激动剂氟前列醇给予骨量减少、且经医师诊断患骨质疏松症的63岁老妇。她接受可植入的皮下泵的治疗，该皮下泵在24小时内输送10微克/千克(体重)的氟前列醇。继续该治疗12个月，此时，经双重能量X线吸收测定法测定，其脊椎骨量与治疗开始时的脊椎骨量相比大大增加。
药物配方
本发明的药物配方包含安全有效量的非天然存在的FP激动剂以及药学上可接受的载体。
“安全有效量”在本文中指，在合理的医学评价范围内，化合物或组合物的量高得足以明显改善被治疗的症状和/或病情，但低得足以避免严重的副作用(有合理的疗效/风险比)。用于本发明方法的药剂安全有效量将根据接受治疗的具体病情、接受治疗的病人的年龄和身体情况、病情的严重程度、治疗的持续时间、并存的治疗情况、具体使用的药剂、具体使用的药学上可接受的赋形剂等医师知识和技能范围内的因素而不同。
除化合物外，本发明组合物还包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”在本文中指一种或多种适合给予对象的相容的固体或液体填充稀释剂或包囊物质。术语“相容的”在此指组合物中组份能够与化合物以及它们彼此之间相互掺和，这种掺和的方式在一般使用情况下不发生明显降低组合物药效的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以便适合给予待受治疗的对象。
可以用作药学上可接受的载体或组分的物质的一些例子有糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；赋形剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液。
与化合物结合使用的药学上可接受的载体的选择基本上根据化合物的给药方式来确定。本发明的非天然存在的FP激动剂可以全身给药，包括经皮给药、口服和/或肠胃外给药，包括皮下或静脉内注射和/或鼻内给药。
待使用的药剂(较佳的是非天然存在的FP激动剂)的合适用量可用动物模型的常规实验方法来确定。这种模型包括，但不局限于，患骨质疏松症的完整的切除卵巢的大鼠模型、患骨质疏松症的雪貂、犬和非人灵长类模型、以及骨质疏松症的废用模型。
给予非天然存在的FP激动剂的较佳的方法是经皮给药。较佳的经皮剂型包括经皮贴剂、乳膏、软膏、凝胶等。给予非天然存在的FP激动剂的另一较佳的方法是通过单位剂型作皮下注射。用于注射的较佳的单位剂型包括无菌水、生理盐水的溶液或它们的混合物。所述溶液的pH应被调节至约为7.4。
其它较佳的剂型包括鼻、直肠、舌下和口服剂型。用于注射或外科植入的合适载体包括水凝胶、控制或缓释装置、聚乳酸(polylactic acid)和胶原基质。植入装置可用非天然存在的FP激动剂涂覆。可将非天然存在的***素FP激动剂溶于缓冲液中，并与胶原凝胶混合，然后涂覆到植入装置的多孔末端上。
较佳的口服剂型包括，例如脂质体、脂类乳剂、蛋白骨架(proteinaceous cage)和药学上可接受的赋形剂。
本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”包括本领域技术人员已知的任何生理惰性的、在药理上无活性的材料，它与选择使用的具体活性组分的物理和化学特性相容。药学上可接受的赋形剂包括，但不局限于，聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、缓冲***、表面活性剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、药用色素和颜料。
下列非限制性实施例描述了本发明的配方。
                          实施例III
用常规方法，如混合和直接压片，制得片剂形式的药物配方(组合物)，其配方如下：
            组分                    用量(毫克/片)
          氟前列醇                        5
         微晶纤维素                      100
        淀粉乙醇酸钠                     30
          硬脂酸镁                        3
每日口服上述片剂一次，持续6个月，患骨质疏松症的患者的骨容量大大增加。
                            实施例IV
用常规方法制得液体形式的药物组合物，其配方如下：
            组分                                 用量
          氯前列醇                               5毫克
     磷酸盐缓冲生理盐水                          10毫升
        羟苯甲酸甲酯                            0.05毫升
每日皮下给予1.0毫升上述组合物一次，持续6个月，患骨质疏松症的患者的骨容量大大增加。
尽管已经描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员显然能不脱离本发明的精神和范围而对本文公开的组合物作各种变化和改动。

Claims (23)

1.主要激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径的药物在生产用于增加对象体内骨容量的药剂中的应用。
2.主要激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径的药物在生产用于增加对象体内骨小梁数的药剂中的应用。
3.主要激活对象的成骨细胞蛋白激酶C/胞内钙途径的药物在生产用于治疗对象骨疾病的药剂中的应用。
4.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，药物是非天然存在的选择性FP激动剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它兴奋性***素受体更具选择性，选择性比值至少为1∶10。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它所有***素类受体更具选择性，选择性比值至少为1∶10。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它兴奋性***素受体更具选择性，选择性比值至少为1∶20。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它所有***素类受体更具选择性，选择性比值至少为1∶20。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它兴奋性***素受体更具选择性，选择性比值至少为1∶50。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂对FP受体比对其它所有***素类受体更具选择性，选择性比值至少为1∶50。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂是***素类似物。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，药剂允许经皮输送非天然存在的FP激动剂。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，***素具有下列通式：
Figure A9880888400031
其特征在于：
R1是CO2H、C(O)NHOH、CO2R2、CH2OH、S(O)2R2、C(O)NHR2、C(O)NHS(O)2R2、或四唑；特征是R2是烷基、杂烷基、碳环脂族环、杂环脂族环、芳环或杂芳环；
X是(CH2)n，其中n为0至3，NH、S或O；和
Y是取代或未取代的环烷基或芳族部分。
14.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，***素类似物是氟前列醇。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，药剂允许经皮输送氟前列醇。
16.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂选自氯前列醇(Estrumate)、氟前列醇(Equimate)、噻前列素、阿法前列醇、地前列酯、氟氧前列素、9-α，11-α，15-α-三羟基-16-(3-氯苯氧基)-ω-四失碳-前列-4-顺-13-反-二烯酸、17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三失碳-***素F2α、13，14-二氢-18-噻吩基-18-二失碳***素F1α、13，14-二氢-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四失碳***素F1α、拉坦前列素和它们的类似物。
17.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，骨疾病选自骨质疏松症、骨关节炎、Paget疾病、骨软化和骨折。
18.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，骨疾病是骨质疏松症。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，非天然存在的FP激动剂是氟前列醇。
20.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，骨疾病是绝经后骨质疏松症。
21.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，药剂允许延长给予非天然存在的FP激动剂。
22.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，药剂允许在至少20小时内输送非天然存在的FP激动剂。
23.根据权利要求1、2或3所述的应用，其特征在于，药剂没有大大增加对象的骨周转率。
CN98808884A 1997-09-09 1998-09-04 增加骨容量的方法 Pending CN1269720A (zh)

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