CN1267100C - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，由下述原料组成：粒径为50～600nm的齐墩果酸0.1～20wt%，表面活性剂0.1～10wt%，余量为水。其制备方法为：将齐墩果酸药用原料分散于含有表面活性剂的水中，搅拌分散，控制搅拌速度在100r/min～8000r/min，时间10分钟～3小时范围；再置于高压乳匀机中，控制压力在300bar～1500bar，循环次数2次～10次，制得药物组合物。按本发明发法制备得到的齐墩果酸药物组合物具有明显的粒径效应，齐墩果酸溶解度提高了5～12倍，体内吸收大大加快，生物利用度显著提高，其中优选的齐墩果酸药物组合物表现出较强的肝保护作用。该药物组合物可以用于多种传统制剂形式如片剂、胶囊、口服混悬剂，也可以用作注射给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
齐墩果酸是五环三萜类化合物，以游离或结合成甙的形式广泛分布于植物界，如在青叶胆、女贞子、柏木等植物中，存在。自上个世纪用于治疗肝炎以来，新的药理作用如护肝降酶作用、降血糖作用、抗血小板聚集作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、对免疫***和***反应的影响、以及对染色体损伤的保护作用等不断被发现且逐渐深入。齐墩果酸在临床上用于治疗黄疽型肝炎、慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎，目前国内有齐墩果酸片、藏茵陈胶囊等、齐墩果酸胶囊等产品应用于临床。齐墩果酸由于其抗突变、抗衰老、清除自由基等作用还作为化妆品成分被使用。
由于齐墩果酸的水溶性很差，其强疏水性影响其在胃肠道的溶出和吸收，机体对于齐墩果酸的吸收很有限，导致生物利用度低，所以，齐墩果酸所具有的药理活性并没有得到充分的发挥。
为了提高齐墩果酸生物利用度，研究者进行了大量的工作。文献报道有将齐墩果酸制成钠盐(见“齐墩果酸钠盐的制备及其溶解度”，中成药，1991，(8)：32)、乳糖缀合物(中国专利，02135748.X)、前体药物(见中国专利，93109828.9)、制成滴丸剂(见“齐墩果酸滴丸剂的制备”，沈阳药学院学报，1992，9(2)：125)。颜耀东等人研究了齐墩果酸-β-环糊精包合物(见“齐墩果酸-β-环糊精包合物的研究”，中成药，1995，17(6)：2)。向大熊等人研制了齐墩果酸固体分散体以提高齐墩果酸的溶出(见“齐墩果酸固体分散体形成和增溶机制研究”，中草药，2002，33(4)：311)。
以上文献及专利所涉及的方法在一定程度上改善了齐墩果酸的溶解性，但仍存在生物利用度低的问题。为了充分发挥齐墩果酸的药理活性，仍需要进一步增加它的体内吸收，提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种齐墩果酸平均粒径为50～600nm药物组合物及其制备方法和用途，所制得的药物组合物能作为齐墩果酸的临床给药，而使齐墩果酸具有较高的溶解度，增加体内吸收，显著提高齐墩果酸的生物利用度。
本发明提供的技术方案是：一种药物组合物，由0.1～20wt％的齐墩果酸、0.1～10wt％的表面活性剂和余量的水组成混悬液；混悬液中颗粒的平均粒径为50～600nm。
优选的齐墩果酸药物组合物混悬液中颗粒的平均粒径为50～250nm。
所述表面活性剂为吐温、泊洛沙姆、卵磷脂、司盘、胆酸盐、去氧胆酸盐中的一种或一种以上的混合物。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法：将齐墩果酸分散于含有表面活性剂的水中，搅拌分散，控制搅拌速度在100r/min～8000r/min，时间10分钟～3小时范围；再置于高压乳匀机中，控制压力在300bar～1500bar，循环次数2次～10次，制得药物组合物。
上述搅拌分散采用的方法包括使用高剪切混合乳化机、强力电磁搅拌或者其它搅拌方法等。
齐墩果酸原料粉末只能通过80目～100目的药筛，其粒径在120μm以上。由于齐墩果酸具有很强的疏水性，在水中无法直接分散均匀，因而需要加入一定量的表面活性剂，增加齐墩果酸原料粉末的亲水性，使之能在水中分散。
出于同样的考虑，采用搅拌的方法，通过调节搅拌速度和时间来控制齐墩果酸原料粉末在水中分散均匀，形成混悬液。搅拌分散采用的方法包括高剪切混合乳化机、强力电磁搅拌或者其它搅拌方法，其特征是，控制搅拌速度在100r/min～8000r/min，时间10分钟～3小时范围。
采用高压乳匀法，通过控制高压乳匀工艺，可以得到粒径为50～400mm的齐墩果酸药物组合物。
采用本发明的方法可以大大提高齐墩果酸的溶解度，增加体内吸收，提高生物利用度的效果非常显著。该药物组合物可以直接制成口服混悬液或者用于注射给药，也可以通过喷雾干燥、冷冻干燥等方法制成粉末，然后制成口服固体制剂，如片剂、胶囊等。(见《药剂学》第四版，人民卫生出版社，第163～164，232，299，314页)
采用本发明的方法制备齐墩果酸药物组合物(齐墩果酸药用原料购自四川玉鑫药业有限公司，符合国家药用原料标准，以下同)，然后经激光粒度仪(英国Malvem公司，Nano S90)检测，其中齐墩果酸的平均粒径全部达到本发明要求的粒径范围。不同高压乳匀工艺得到的齐墩果酸药物组合物的粒径范围如表1：
表1齐墩果酸药物组合物的粒径范围
| 高压乳匀工艺 | 平均粒径(nm) | 多分散系数(PI) |
| 压力300bar，循环10次 | 300～600 | 0.250～0.300 |
| 压力600bar，循环8次 | 150～450 | 0.220～0.280 |
| 压力900bar，循环10次 | 50～250 | 0.180～0.220 |
| 压力1200bar，循环6次 | 50～250 | 0.120～0.180 |
| 压力1500bar，循环2次 | 100～250 | 0.220～0.250 |
多分散系数(PI)表示体系中微粒粒径大小的分布，数值越小表示微粒的粒径分布越窄。溶解度比较实验：
取齐墩果酸药用原料10g置于50ml水中，于25℃下连续搅拌72小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液用适量甲醇稀释，用高效液相色谱法测定齐墩果酸浓度(Agilent 1100型高效液相色谱仪，Hanbon Lichrospher ODS C18色谱柱，检测波长210nm，流动相为甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺＝90∶10∶0.06∶0.03)。另取按本发明方法制备的齐墩果酸药物组合物于25℃下连续搅拌72小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液用适量甲醇稀释，用高效液相色谱法测定齐墩果酸浓度(色谱条件同上)。结果如表2：
表2齐墩果酸溶解度实验结果
| 体系 | 药用原料 | 药物组合物 |
| 浓度(μg/ml) | 4.37 | 21.89～50.82 |
可见，制成药物组合物后，齐墩果酸的饱和溶解度提高了5～12倍。动物药代动力学实验：
以市售齐墩果酸胶囊(云南玉溪万方天然药物有限公司)为对照组，作动物药代动力学实验，考察不同粒径的齐墩果酸药物组合物在动物体内的吸收和生物利用度。
实验材料：齐墩果酸胶囊(购自云南玉溪万方天然药物有限公司)；雄性SD大鼠(约200g，购自湖北省卫生防疫站)。
实验方法：
(1)以本发明方法制备的齐墩果酸药物组合物按粒径分为三组：第一组平均粒径为85nm，第二组平均粒径为238nm，第三组平均粒径为463nm。
(2)将齐墩果酸胶囊中颗粒倒出分散于水中，得齐墩果酸混悬液。
(3)雄性SD大鼠12只，随机分为两组，每组6只，分别灌胃齐墩果酸药物组合物和齐墩果酸混悬液。
(4)定时从眼眶取血，处理后，采用高效液相色谱法测定齐墩果酸的血药浓度，计算达峰时间tmax和药时曲线下面积AUC。
实验结果如下表所示：
表3齐墩果酸动物药代动力学实验结果
| 组别 | 达峰时间tmax(hr) | 最大血药浓度Cmax(μg/ml) | 药时曲线下面积AUC(μg/ml·h) |
| 第一组 | 0.45×× | 127.95× | 713.89×× |
| 第二组 | 0.78×× | 119.74× | 575.74× |
| 第三组 | 1.80× | 110.64× | 458.41 |
| 对照组 | 3.05 | 64.38 | 412.47 |
结果表明：给药后，齐墩果酸药物组合物的动物药代动力学实验结果呈现明显的粒径效应，与对照组相比，达峰时间显著缩短(×P＜0.05，××P＜0.01)，AUC显著提高(×P＜0.05，)，平均粒径越小，效果越明显。
齐墩果酸药物组合物对四氯化碳致小鼠肝损伤的保护作用
雄性、成年昆明种小鼠(30±5g)40只，随机分为四组，自由饮食。分别灌胃给以生理盐水、相同剂量(100mg/kg)的齐墩果酸原料药及依本发明方法制备的齐墩果酸药物组合物，连续给药三天；最后一次给药后，动物禁食但给以自由饮水；24小时后给以四氯化碳(1％大豆色拉油溶液)0.2ml。24小时后动物处死，取血测量血清ALT活性；取肝脏0.6g，匀浆后测量脂质过氧化产物MDA含量。结果如表3：
表4齐墩果酸药物组合物的肝保护作用
可见，相对于正常组动物，四氯化碳可以导致小鼠血清ALT活性(458％)及肝脏MDA(209％)明显升高，显示出肝脏毒性；预先给予齐墩果酸可以减小血清ALT(179％)及肝脏MDA(119％)的升高；而优选的齐墩果酸药物组合物则显示出最强的肝保护作用：血清ALT活性升高仅为94％，肝脏MDA升高仅为71％。
综上所述，按本发明方法制备得到的齐墩果酸药物组合物具有明显的粒径效应，齐墩果酸溶解度提高了5～12倍，体内吸收大大加快，生物利用度显著提高，表现出较强的肝保护作用，尤其是优选的齐墩果酸药物组合物具有更好的效果。显示齐墩果酸药物组合物具有较大的临床应用价值。
具体实施方式
下列实施例用于说明而不限制本发明。
实施例1：
称取齐墩果酸原料药6g、吐温-80 20g、注射用卵磷脂10g置于500ml水中，用高剪切混合乳化机搅拌，转速6000r/min，时间2小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为900bar，循环次数为10次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为135.7nm，多分散系数值为0.214。
实施例2：
称取齐墩果酸原料药20g，司盘-60 10g、大豆卵磷脂50g，置于200ml水中，用高剪切混合乳化机搅拌，转速3000r/min，时间50分钟。再置于高压乳匀机中，控制压力为600bar，循环次数为8次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为312.5nm，多分散系数值为0.275。
实施例3：
称取齐墩果酸原料药10g，泊洛沙姆F-68 15g，置于200ml水中，用强力电磁搅拌机搅拌，转速500r/min，时间2小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为1200bar，循环次数为6次，将得到的齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为200.2nm，多分散系数值为0.147。
实施例4：
称取齐墩果酸原料药15g，司盘-20 10g、去氧胆酸钠4g，于800ml水中，用强力电磁搅拌机搅拌，转速800r/min，时间3小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为1500bar，循环次数为2次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为237.3nm，多分散系数值为0.239。
实施例5：
称取齐墩果酸原料药80g，吐温-60 10g、蛋黄卵磷脂40g、胆酸钠5g，于600ml水中，用强力电磁搅拌机搅拌，转速600r/min，时间1小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为300bar，循环次数为10次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为521.4nm，多分散系数值0.289。
实施例6：
称取齐墩果酸原料药2g，泊洛沙姆F-68 4g，于1500ml水中，用高剪切混合乳化机搅拌，转速7000r/min，时间10分钟。再置于高压乳匀机中，控制压力为800bar，循环次数为6次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为75.6nm，多分散系数值0.235。
实施例7：
称取齐墩果酸原料药30g，泊洛沙姆F-108 15g，于200ml水中，用电磁搅拌机搅拌，转速200r/min，时间3小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为500bar，循环次数为8次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为475.2nm，多分散系数值0.241。
实施例8：
称取齐墩果酸原料药180g，吐温-20 80g和牛胆酸钠20g，于1000ml水中，用电磁搅拌机搅拌，转速8000r/min，时间3小时。再置于高压乳匀机中，控制压力为300bar，循环次数为10次，得到齐墩果酸药物组合物。用激光粒度仪检测，平均粒径为578.2nm，多分散系数值0.275。
实施例9：
取实施例1～8中制得的任一药物组合物，冻干(美国Labconco 6L冷冻干燥机)得到疏松白色粉末。取该粉末适量，与其它片剂辅料淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁充分混合，按每片20mg齐墩果酸的规格，全粉末压片，得到符合要求的齐墩果酸片剂。
实施例10：
取实施例1制得的药物组合物，加入乳糖和甘露醇各5％(重量比)，混合均匀后冻干得疏松白色粉末。灭菌后按每支10mg齐墩果酸的规格分装，得到符合要求的注射用齐墩果酸。
实施例11：
取实施例2～8中制得的药物组合物，按比例加入0.2％的羧甲基纤维素钠和0.2％的苯甲酸钠，混合均匀后按每支20mg齐墩果酸的规格分装，得到符合要求的齐墩果酸混悬剂。
实施例12：
取实施例2～8中制得的药物组合物，加入20％的微晶纤维素，混合均匀后喷雾制粒。然后加入1％的硬脂酸镁，按每粒20mg齐墩果酸的规格装胶囊，得到符合要求的齐墩果酸胶囊。
Claims (6)
1.一种药物组合物，由0.1～20wt％的齐墩果酸、0.1～10wt％的表面活性剂和余量的水组成混悬液；混悬液中颗粒的平均粒径为50～600nm。
2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于：混悬液中颗粒的平均粒径为50～250nm。
3.如权利要求1或2所述药物组合物，其特征在于：所述表面活性剂为吐温、泊洛沙姆、卵磷脂、司盘、胆酸盐、去氧胆酸盐中的一种或一种以上的混合物。
4.制备如权利要求1所述药物组合物的方法，其特征在于：将齐墩果酸分散于含有表面活性剂的水中，搅拌分散，控制搅拌速度在100r/min～8000r/min，时间10分钟～3小时范围；再置于高压乳匀机中，控制压力在300bar～1500bar，循环次数2次～10次，制得药物组合物。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于：搅拌分散采用高剪切混合乳化机搅拌或强力电磁搅拌。
6.权利要求1或2所述药物组合物在制备齐墩果酸片剂、胶囊、混悬剂或注射剂中的应用。
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