CN1263527A - 顺式取代－取代氨基环烷基吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供一种抗菌活性优良而且安全性优良的抗菌药。本发明是右式(Ⅰ)所示化合物、其盐以及它们的水合物。式中,R1:氢原子、烷基,R2:氢原子、烷基,R3、R5:氢原子,R4:羟基、卤素原子、氨基甲酰基、烷基、烷氧基、烷硫基,R6、R7:氢原子、烷基,n:1～3的整数,R4与(Ⅲ)式吡咯烷环上的取代基为顺式构型。Q表示(a)式所示部分结构。

Description

顺式取代-取代氨基环烷基吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及作为药物、兽药、渔业用药或抗菌性防腐剂有用的抗菌性化合物，还涉及含有该化合物的抗菌药、抗菌性制剂。
背景技术
自发现诺氟沙星以来，喹诺酮类合成抗菌药的抗菌活性和药动学得到了改善，多数化合物在临床上可以用作几乎对全身性感染疾病有效的化学治疗药。
但是，近年来在临床上对这些药物敏感性低的细菌日益增加。另外，例如对β-内酰胺类抗生素不敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)，对喹诺酮类合成抗菌药以外的药物具有耐受性的细菌中对喹诺酮类合成抗菌药敏感性降低的细菌也日益增加。因此，在临床上希望开发一种高效的药物。
另外，已知与非甾体类抗炎药同时服用时可以诱发痉挛，或其具有光毒性样副作用等，需要开发一种更安全的喹诺酮。
发明公开
基于上述事实，本发明人为了提供一种满足上述条件的优良化合物进行了悉心的研究，结果发现下述式(I)所示顺式取代-取代氨基环烷基吡咯烷衍生物、其盐以及它们的水合物具有广谱抗菌性，特别是对格兰氏阳性菌，包括MRSA在内对喹诺酮有耐受性的细菌，具有很强的抗菌活性，同时也具备良好的药动学、安全性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及下述式(I)所示化合物、其盐以及它们的水合物。
Figure A9880714800101
{式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，
R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，
R3和R5表示氢原子，
R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式吡咯烷环上的取代基：
Figure A9880714800102
是顺式构型。
R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，
n表示1～3的整数，
Q表示下式所表示部分结构。〔式中R8表示1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、1～6碳的卤代烷基、可以带有取代基的3～6碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷基氨基，
R9表示氢原子或1～6碳的烷硫基，
该R9与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。
R10表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基。
X1表示卤素原子或氢原子，
A1表示氮原子或式(II)所表示部分结构。(式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，而且该X2与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。)
A2和A2分别表示氮原子或碳原子，A2、A3和与其结合的碳原子以及它们之间的虚线所表示的键形成部分结构(下式)：
                ＞C＝C(A1＝)-N(R8)-或部分结构(下式)：
                ＞N-C(A1＝)＝C(R8)-
Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、1～6碳的烷基、2～7碳的烷氧基甲基或1～6碳的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。〕}
而且本发明涉及式(I)中Q为下式或下式(上式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)；所示结构的上述化合物、其盐以及它们的水合物，
式(I)中Q为式(式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)；所示结构的上述化合物、其盐以及它们的水合物，
式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基(下式)：
Figure A9880714800131
的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基(下式)：
Figure A9880714800132
的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基(下式)：
Figure A9880714800133
的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基(下式)：
Figure A9880714800141
的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
上述式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基(下式)：
Figure A9880714800142
的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R4为卤素原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R4为氟原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R4为氟原子，n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R4为氟原子，n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R8为卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R8为1，2-顺-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R8为立体化学单一的取代基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R8为(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)中的取代基R8为(1R，2S)-2-氟代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
式(I)化合物为立体化学单一的化合物的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
取代基X1为卤素原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
取代基X1为氟原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物；
8-氨基-10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物；
5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物；
5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物；
7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物；
含有上述化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的药物；
含有上述化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的抗菌药等。
另外，本发明还涉及下式所示化合物、其盐以及它们的水合物。(式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，
R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷基中1种以上的取代基，
R3和R5表示氢原子，
R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式所示取代基：
Figure A9880714800162
是顺式构型。
R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，
n表示1～3的整数。)
而且，本发明还涉及取代基R4为卤素原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
取代基R4为氟原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
取代基R4为氟原子，n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
取代基R4为氟原子，n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；
4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷、其盐以及它们的水合物等。
以下，叙述本发明式(I)所述化合物的取代基。
取代基R1表示氢原子或1～6碳的烷基，这里烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基。烷基优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
取代基R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、1～6碳的烷硫基和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基。
这里烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
该烷基被羟基取代时，烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，另外羟基更优选在烷基的末端碳原子上取代。具有羟基的烷基其碳原子数最好不超过3，优选羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。
烷基被卤素原子取代时，烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，卤素原子优选氟原子。
烷基被烷硫基取代时，烷基可以是1～6碳的直链或支链状的，烷硫基也可以是1～6碳的直链或支链状的。具有烷硫基的烷基优选烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，另外烷硫基的碳原子数也优选不超过3。更优选的物质例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
烷基被烷氧基取代时，烷基可以是1～6碳的直链或支链状的，烷氧基也可以是1～6碳的直链或支链状的。具有烷氧基的烷基优选烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，而且烷氧基的碳原子数也优选不超过3。更优选的物质例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
取代基R3和R5为氢原子。它们相对于吡咯烷环的立体构型为顺式。
取代基R4也可以表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基。
卤素原子优选氟原子或氯原子。
烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
烷氧基可以是1～6碳的直链或支链状烷氧基，优选甲氧基、乙氧基。
烷硫基可以是1～6碳的直链或支链状烷硫基，优选甲硫基、乙硫基。
被羟基取代的1～6碳的烷基可以是直链或支链状的，另外羟基的取代位置更优选烷基末端的碳原子。作为被羟基取代的1～6碳的烷基，优选的物质例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基。
具有卤素原子的烷基上的卤素原子优选氟原子、氯原子，特别优选氟原子。烷基可以是直链或支链状的烷基。
具有烷氧基的1～6碳的烷基中，任何烷基部分都可以是直链或支链状的，优选烷氧基甲基或烷氧基乙基。更优选甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基。
取代基R4与下式所示吡咯烷环上的取代基
Figure A9880714800181
是顺式构型，这是本发明化合物的一个特征。
取代基R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。
n表示1至3的整数，即环可以是环丙烷环至环戊烷环。本发明的化合物中，这部分为环状结构也是一个特征。该n特别优选1。
Q为下式或下式
Figure A9880714800192
所示缩合杂环部分结构。
取代基R8表示1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、1～6碳的卤代烷基、可以带有取代基的3～6碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷基氨基。
这里，1～6碳的烷基特别优选乙基。2～6碳的烯基优选乙烯基或1-异丙烯基。1～6碳的卤代烷基优选2-氟乙基。可以具有取代基的3～6碳的环状烷基优选环丙基和2-卤代环丙基，2-卤代环丙基的卤素原子特别优选氟原子。
可以具有取代基的芳基例如可以被选自氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子、1～6碳的低级烷基、羟基、氨基、硝基、1～6碳的低级烷氧基等取代基中的1～3个取代基取代的苯基，优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基和2-氟-4-羟基苯基等。
杂芳基是含有选自氮原子、氧原子和硫原子中1种以上杂原子的芳香族杂环化合物衍生得到的取代基。例如吡啶基、嘧啶基等。这些环上的取代基优选烷基或卤素原子等。1～6碳的烷氧基优选甲氧基。1～6碳的烷基氨基优选甲氨基。
取代基R8优选环状烷基或卤代环烷基。其中优选环丙基或2-卤代环丙基。该卤素原子优选氟原子。
R9表示氢原子或1～6碳的烷硫基，或R8与R9也可以一起形成包括一部分母核在内(包括与R8结合的A2以及与R9结合的碳原子)的环状结构。这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。这里所形成的环可以是4元环至6元环，而且该环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
取代基X1是卤素原子或氢原子，是卤素原子的场合优选氟原子。其中优选氟原子或氢原子作为取代基。
R10表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基。
烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。烯基可以是2～6碳的直链或支链状烯基，优选乙烯基。炔基可以是2～6碳的直链或支链状炔基，优选乙炔基。卤代甲基的卤素原子特别优选氟原子，其数目最好是1至3。烷氧基可以是1～6碳的烷氧基，优选甲氧基。
取代基R10优选烷基或氨基，其中优选甲基或未取代的氨基。
取代基R10为氨基、羟基或硫醇基时，它们可以被通常所使用的保护基保护起来。
这种保护基例如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基或芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
具有被这些取代基保护的取代基的化合物，作为制备中间体特别合适。
A1为下式
Figure A9880714800211
所表示的部分结构时，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基。其中氨基也可以被甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团取代。
烷基可以是1～6碳的直链或支链状烷基，优选甲基和乙基。烯基可以是2～6碳的直链或支链状烯基，优选乙烯基。炔基可以是2～6碳的直链或支链状炔基，优选乙炔基。卤代甲基的卤素原子特别优选氟原子，其数目最好是1至3。烷氧基可以是1～6碳的烷氧基，优选甲氧基。卤代甲氧基的卤素原子特别优选氟原子，其数目最好是1至3。
这些取代基中优选烷基或烷氧基。更优选的是甲基和甲氧基。
而且该X2与R8也可以一起形成包括一部分母核在内(包括与R8结合的A2以及与X2结合的碳原子)的环状结构(环的大小为4元环至7元环，可以是饱和的、部分饱和的、不饱和的。)，该环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。
这样形成的缩合环例如2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸结构，特别优选其3-(S)-甲基化合物。
A1为下式
Figure A9880714800212
所表示的部分结构时，R10与X2的组合优选R10为氨基、氢原子、羟基或1～6碳的烷基，X2为1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基、卤素原子、卤代甲氧基或氢原子的场合。
更优选的组合为R10为氨基、氢原子、羟基或甲基，X2为甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氢原子的场合。
特别优选的组合是R10为氨基、氢原子、羟基或甲基，X2为甲基或甲氧基的场合。
对于这些R10和X2，X1优选氟原子。
取代基X1和X2分别为卤素原子时，X1特别优选氟原子，X2优选氟原子或氯原子。
以下对R8的卤代环丙基进行说明。
取代的卤素原子例如氟原子和氯原子，特别优选氟原子。
这部分的立体化学构型特别优选卤素原子和吡啶酮羧酸部分相对于环丙烷环为顺式构型。
该R8的顺-2-卤代环丙基部分存在所谓对映体关系的异构体，但确认任何一种都具有很强的抗菌活性和较高的安全性。
由于本发明的化合物在吡咯烷环上存在具有环状结构部分的下式(III)所表示的取代基，因而具有优良的特性。
Figure A9880714800221
而且该取代基与取代基R4为顺式构型，这也是本发明化合物的一个特征(取代基R3与R5当然也成为顺式构型)。由于它们是顺式构型，因而本发明的化合物在安全性方面具有优良的特性。也就是说，具有急性毒性低和小核试验呈阴性等优良的特性。特别是急性毒性，式(III)取代基与取代基R4为顺式的本发明化合物显著优于式(III)取代基与取代基R4为反式的化合物。
而且，当式(III)所示取代基的环状部分为三元环时，本发明化合物的优良安全性的特性显著。而且取代基R4为氟原子时也很显著。也就是说，本发明化合物中优选的物质例如n为1且取代基R4为氟原子的化合物。
在本发明化合物即式(I)的化合物中，取代基R4与具有环状结构的式(III)的取代基是顺式构型，具体来说这部分存在下式所表示的两种。本发明人认为其中更优选
Figure A9880714800232
本发明化合物即式(I)的化合物具有存在非对映异构体的结构的场合，将本发明化合物投给人或动物时，优选投给由单一非对映异构体构成的物质。该“由单一非对映异构体构成”可以理解为不仅包括完全不含有其它非对映异构体的场合，还包括化学纯的场合。也就是说，可以解释为只要是在对物理常数和生理活性没有影响的范围内也可以含有其它非对映异构体。
另外，“立体化学单一的”是指由于化合物等具有手性碳原子存在多种异构体时，仅由其中一种构成的物质。在这种场合下，有关“单一性”的解释可以认为与上述相同。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物可以是游离型的，也可以是酸加成盐或羧基形成的盐。酸加成盐的场合，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，或醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等有机酸盐类。
另外，羧基形成的盐可以是例如锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐或三乙基胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三-(羟甲基)氨基甲烷盐等无机盐类；有机盐类中的任意一种。
另外，这些游离型吡啶酮羧酸衍生物或其酸加成盐、羧基形成的盐也能以水合物的形式存在。
另一方面，羧酸部分形成酯(-COOY)的喹啉衍生物作为合成中间体或前体药物是有用的。例如烷基酯类、苯甲基酯类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类和苯基酯类作为合成中间体是有用的。
另外，可以用作前体药物的酯是指在生物体内容易被分开生成游离型羧酸的酯，例如乙酰氧基甲酯、三甲基乙酰氧基甲酯、乙氧羰基酯、胆碱酯、二甲氨基乙酯、5-茚满基酯以及酞嗪基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲酯、3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等氧代烷基酯。
式(I)所示本发明化合物可以采用各种方法制备，作为其优选的例子，例如可以使式(IV)所表示的化合物或式(V)所表示的化合物与式(VI)所表示的化合物或其酸加成盐进行反应制得。〔式中，X3表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺酰基、或1～3碳的取代或未取代的烷基磺酰基等离去基团，
Y1可以是式(I)中定义的Y，或者是下式所表示的含硼取代基：
                            -B(Y11)Y12(式中，Y11和Y12表示氟原子或2～4碳的烷基羰基氧基。)
R8、R9、R10、A1和X1与式(I)中定义的物质相同。〕〔式中，X3表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺酰基、或1～3碳的取代或未取代的烷基磺酰基等离去基团，R8、R9、R10、A1、X1和Y与式(I)中定义的物质相同。〕
Figure A9880714800251
〔式中R111与式(I)所定义的R1相同，或表示氨基的保护基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和n与式(I)定义的物质相同。另外，取代基R4同与其结合的碳原子相邻碳原子上结合的含有环状结构的取代基部分为顺式构型。(其酸加成盐例如无机酸盐和有机酸盐。具体来说例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐类)、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐类)等有机酸盐类)。〕
反应可以使用溶剂进行或不使用溶剂进行。反应所使用的溶剂只要在反应条件下是惰性的即可，例如二甲基亚砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇或它们的混合物。
反应优选在无机碱或有机碱等酸受体存在条件下进行，所述酸受体例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐、或者三乙胺、吡啶或1，8-二氮杂二环十一碳烯等。
反应温度通常是室温至200℃，优选约25℃至150℃。反应时间为15分钟至48小时，通常是在30分钟至15小时内结束。
氨基的保护基只要是本领域通常使用的保护基即可，例如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
当Y和Y1为1～6碳的烷基、2～7碳的烷氧基甲基或1～6碳的亚烷基与苯基构成的苯基烷基时，通过一般用于羧酸酯水解的酸性处理或碱性处理，可以转化为相应的羧酸。
当Y1具有式-B(Y11)Y12所示结构时，式(IV)所示化合物与(VI)所示化合物反应后通过在酸性条件下或碱性条件下处理可以转化为相应的羧酸。
另外，在必须脱保护的场合，可以在相应于保护基的适当条件下除去保护基，得到式(I)所示的目的化合物。
式(IV)所示化合物可以由下式(VII)所表示的化合物除去Q’后生成。
Figure A9880714800261
〔式中，R111表示氢原子、1～6碳的烷基或氨基的保护基，
R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，
R3和R5表示氢原子，
R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，
该R4与下式吡咯烷环上的取代基：
Figure A9880714800271
是顺式取代。
R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，
n表示1～3的整数，
Q’表示氨基的保护基。
氨基的保护基可以选自(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。〕
式(VI)所示化合物能以盐、水合物或盐的水合物的形式存在。酸加成盐例如无机酸盐或有机酸盐。具体来说，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐类)、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐类)等有机酸盐类)。
R111与Q’均为氨基的保护基时，它们可以相同也可以不同，但是可以分别在不同反应条件下除去的氨基保护基更有利于化合物(I)的制备。
氨基的保护基R111和Q’例如可以是下述物质。即(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。
具体的说是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基；苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
式(VI)的化合物可以通过制备取代基R4所结合的碳原子以及与其相邻的碳原子之间的键为双键的化合物(吡咯啉衍生物)，再将其接触还原制得顺式化合物。另外，一旦制得取代基R4与含有环状结构的取代基部分为反式构型的化合物后，可以通过使取代基R4的构型翻转制得顺式化合物。
本发明化合物具有很强的抗菌作用，可以用作人体、动物和鱼类用药物或农药和食品的防腐剂。
本发明化合物用作人体用药物时，给药量为成人每日50g至1g，优选100mg至300mg。
另外，用于动物时，其给药量可以根据给药目的(是治疗还是预防等)、需进行处理的动物的大小、感染的病原菌种类、程度而不同，每日量一般是每1kg动物体重1mg至200mg，优选5mg至100mg。
该每日量可以1日1次或分2～4次给药。另外，必要时每日量也可以超过上述量。
本发明化合物对造成各种感染的广范围微生物具有活性，可以治疗、预防或减轻这些病原体引起的疾病。
本发明化合物可以有效抑制的细菌或细菌样微生物例如葡萄球菌属、化脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋病奈瑟氏球菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、志贺氏菌属、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形菌属、绿脓杆菌、流感病毒、不动杆菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体等。
另外，这些病原体引起的疾病例如毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、***(节)炎、瘭疽、皮下肿块、汗腺炎、聚集性痤疮、感染性粉瘤、***周围脓肿、乳腺炎、外伤·烫伤·手术创伤等的浅表性二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、扩散性细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、***炎、副***、淋菌性尿道炎、***、胆囊炎、胆管炎、细菌性痢疾、肠炎、子宫***、子宫内感染、巴多林氏囊肿、睑缘炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、冠周炎、颚炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、髓膜炎、皮肤感染等。
另外，本发明化合物对造成动物感染的各种微生物也有效，例如埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏杆菌属、嗜血杆菌属、博代氏杆菌属、葡萄球菌属、枝原菌属等。具体的疾病例如鸟类的大肠杆菌感染、鸡白痢、鸟副伤寒、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌感染、枝原体感染等；猪的大肠杆菌感染、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌感染、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎、枝原体感染等；牛的大肠杆菌感染、沙门氏菌病、出血性败血症、枝原体感染、牛胸膜肺炎、***炎等；狗的大肠杆菌败血症、沙门氏菌病、出血性败血症、子宫积脓、膀胱炎等；以及猫的渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌感染、小猫腹泻、枝原体感染等。
由本发明化合物构成的抗菌制剂可以根据给药方法选择适当的制剂，并且可以按照通常所使用的各种制剂的配制方法配制。以本发明化合物为主的抗菌制剂的剂型例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆、酏剂、油性至水性的悬浮液等口服制剂。
作为注射剂，能够在制剂中使用稳定剂、防腐剂、溶解辅助剂，也能够将可以含有这些辅助剂的溶液装入容器后，通过冷冻干燥等制成固体制剂，得到用时配制的制剂。另外，可以将一次给药量装入一个容器中，也可以将多次给药量装入一个容器中。
另外，作为外用制剂，例如溶液剂、悬浮液、乳浊液、软膏、凝胶、乳膏、洗剂和喷雾剂等。
作为固体制剂，在含有活性化合物同时还可以含有制剂学上允许的添加剂，例如填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂、润滑剂等。可以根据需要选择后混合制成制剂。
作为液体制剂例如溶液、悬浮液及乳液剂等，也可以含有添加剂，例如助悬剂、乳化剂。
本发明化合物对于动物的给药方法例如直接口服给药或混合到饲料中口服给药的方法、或者制成溶液后直接口服给药或添加到饮用水、饲料中口服给药的方法、注射给药的方法等。
将本发明化合物投给动物用的制剂可以采用本领域通常所使用的技术，适当制成散剂、细粒剂、可溶散剂、糖浆剂、溶液剂或注射剂。
以下列出制剂的配方例。制剂例1.〔胶囊剂〕
     实施例3的化合物        100.0mg
      玉米淀粉                  23.0mg
      CMC钙                     22.5mg
      羟甲基纤维素              3.0mg
      硬脂酸镁                  1.5mg
      合计                      150.0mg制剂例2. 〔溶液剂〕
      实施例5的化合物           1～10g
      醋酸或氢氧化钠            0.5～2g
      对羟基苯甲酸乙酯          0.1g
      精制水                    87.9～98.4g
      合计                      100g制剂例3. 〔饲料混合用散剂〕
      实施例7的化合物           1～10g
      玉米淀粉                  98.5～89.5g
      轻质硅酸酐                0.5g
      合计                      100g发明的最佳实施方式
以下结合实施例和参考例更详细的说明本发明，但本发明并不限定于此。另外，目的化合物的抗茵活性试验方法按照日本化学疗法学会指定的标准方法进行，其结果用MIC(μg/ml)表示。〔参考例1-1〕3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙酸乙酯
Figure A9880714800301
在氮气环境中，将氯甲基三甲基
Figure A9880714800302
氯化物(5.156g，14.85mmol)悬浮于无水四氢呋喃(30ml)中，将内部温度冷却到-55℃后，用5分钟滴加正丁基锂的1.68M正己烷溶液(8.87ml，14.90mmol)。将反应悬浊液置于冰水浴中30分钟，在室温下搅拌3小时后，将内部温度冷却到-55℃。将1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷甲醛(2.498g，13.50mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)中，将该溶液用10分钟滴加到反应悬浊液中，在-50℃下搅拌1小时，然后在冰水浴下搅拌30分钟。将反应悬浊液冷却到-78℃，用10分钟滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(17.68ml，29.70mmol)，之后在-78℃下搅拌20分钟。在该反应悬浊液中滴加氯甲酸乙酯(1.61ml，16.88mmol)后，将反应悬浊液在-78℃下搅拌1.5小时，在冰水浴下搅拌1小时。在冰水浴条件下，在反应悬浊液中加入饱和食盐水(30ml)，分离出有机层后，用二乙基醚(30ml×2)萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水(30ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，使用正已烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物2.178g(63.9％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.04(brs，1H)，4.27(q，J＝7.16Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.28(t，J＝7.16Hz，3H)，1.15(m，2H)，1.06(m，2H).〔参考例1-2〕1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-吡咯啉-3-羧酸乙酯
将N-苯甲基-N-(正丁氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺基(2.006g，7.176mmol)和3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙酸乙酯(1.136g，4.485mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(9ml)中，室温搅拌条件下，加入1.0M三氟醋酸的二氯甲烷溶液(0.72ml，0.72mmol)，将反应液搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用氯仿洗脱，得到标题化合物的无色油状物1.449g(83.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.11(m，5H)，5.17(brs，1H)，4.12(q，J＝6.83Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.72(m，2H)，3.67(s，2H)，1.44(s，9H)，1.24(t，J＝6.83Hz，3H)，1.14(m，2H)，1.01(m，2H).〔参考例1-3〕顺-1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯
Figure A9880714800321
在氮气流下，将二(二环〔2.2.1〕七-2，5-二烯)铑(I)高氯酸盐(54.5mg，0.14mmol)以及1，2-二(二苯基膦)乙烷(67.4mg，0.17mmol)溶解于干燥、脱气后的甲醇(25ml)中，在室温下搅拌10分钟。在该催化剂溶液中加入将1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-吡咯啉-3-羧酸乙酯(1.090g，2.820mmol)溶解于干燥、脱气后的甲醇(15ml)后得到的溶液，在氢气环境中(1kg/cm2)，在室温下搅拌该反应液2.5小时。在反应液中加入活性炭(1g)，室温下放置30分钟后，通过硅藻土过滤(用甲醇洗涤)，减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物1.071g(97.8％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.19(m，5H)，5.07(brs，1H)，4.13(q，J＝7.33Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.87(m，1H)，2.67(m，1H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(s，9H)，1.23(t，J＝7.33H z，3H)，0.85(m，2H)，0.69(m，2H).〔参考例1-4〕顺-1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷
Figure A9880714800331
在氮气环境中，将氢化锂铝(195.6mg，5.153mmol)悬浮于无水四氢呋喃(40ml)中，在-15℃搅拌条件下，用15分钟滴加将顺-1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.001g，2.577mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)后得到的溶液，在冰水浴条件下搅拌反应悬浊液3.5小时后，缓慢加入冷却的水(5ml)，再在室温下搅拌15分钟。通过硅藻土过滤反应悬浊液(用二乙基醚洗涤)，减压浓缩滤液，干燥，得到标题化合物的无色油状物833.9mg(93.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.00(m，5H)，5.10(brs，1H)，3.69(m，2H)，3.58(s，2H)，2.99(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.27(m，1H)，2.00(m，1H)，1.94(brs，1H)，1.74(m，1H)，1.42(s，9H)，0.90(m，1H)，0.74-0.61(m，3H).〔参考例1-5〕顺-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷
Figure A9880714800341
将顺-1-苯甲基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷(820.1mg，2.376mmol)溶解于甲醇(50ml)中，加入5％钯碳催化剂(水分：55.6％，750mg)后，在加压氢气环境中(4.5kg/cm2)搅拌一夜。通过硅藻土过滤除去催化剂后，减压浓缩滤液，得到白色非晶形标题化合物578.8mg(91.0％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.05(brs，1H)，3.72(m，2H)，3.15(m，2H)，2.82(m，2H)，2.29(m，1H)，1.94(br，2H)，1.76(m，1H)，1.42(s，9H)，0.92(m，2H)，0.82(m，1H)，0.61(m，1H).〔实施例1〕5-氨基-7-〔顺-4-(1-氨基环丙基)-3-羟甲基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure A9880714800342
将顺-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷(550.1mg，2.146mmol)溶解于二甲基亚砜(15ml)，加入三乙胺(3.5ml)、5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(300.2mg，1.020mmol)，在氮气环境下，在150℃的油浴中搅拌22小时。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(100ml)后，用10％枸橼酸水溶液(100ml)洗涤，然后用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，冰水浴条件下在残留物中滴加浓盐酸(10ml)，搅拌1小时。用二氯甲烷(20ml×4)洗涤反应水溶液后，用15％氢氧化钠水溶液将水层调节为pH12，用二氯甲烷(20ml×2)洗涤。用1N盐酸将该水溶液调节为pH7.2，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将得到的粗产物用2-丙醇/二异丙基醚重结晶精制，将得到的晶体在70℃下减压干燥18小时，得到标题化合物的黄色晶体112.4mg(25.6％)。熔点：158.8-159.9℃(分解)1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：8.39(s，1H)，3.99(m，1H)，3.80(dd，J＝11.23，5.37Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.51(d，J＝7.32，2H)，3.41(t，J＝7.81Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.37(s，3H)，1.71(q，J＝7.81，1H)，1.18(m，2H)，0.74(m，1H)，0.70(m，1H)，0.55(m，4H).元素分析值：C22H27FN4O4
计算值：C，61.38；H，6.32；N，13.02
实测值：C，61.25；H，6.32；N，12.74〔参考例2-1〕4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
在氮气环境中，将二异丙胺(3.99ml，30.4mmol)溶解于无水四氢呋喃(50ml)，冷却到-78℃后，用10分钟滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(18.1ml，30.4mmol)。在-10℃搅拌反应液20分钟后，冷却到-78℃，用15分钟滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(7.052g，23.40mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃搅拌反应液1小时后，在相同温度下用25分钟滴加N-氟苯二磺酰亚胺(11.81g，37.44mmol)的无水四氢呋喃溶液(60ml)。在-78℃搅拌反应液2小时后，升高到室温，再搅拌20分钟。冰水浴条件下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，分离有机层后，用二乙基醚(200ml×2)萃取水层。合并有机层，用水洗涤(200ml×3)后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物5.276g(70.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.76-0.81(1H，m)，0.89-0.93(1H，m)，1.09(3H，t，J＝6.84Hz)，1.24-1.34(2H，m)，1.58(3H，d，J＝7.33Hz)，2.23(1H，dq，J＝28.32，8.30Hz)，2.88-2.93(1H，m)，3.48(1H，t，J＝9.28Hz)，3.92-4.08(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝53.71，7.81Hz)，5.54(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.34(5H，m).〔参考例2-2〕4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
Figure A9880714800361
在氮气环境中，将二异丙胺(7.22ml，51.52mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，冷却到-78℃后，用15分钟滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(28.1ml，47.21mmol)。在0℃搅拌反应液10分钟后，冷却到-78℃，用20分钟滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(13.72g，42.96mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃搅拌反应液20分钟后，用20分钟滴加2，6-二叔丁基苯酚(10.63g，51.52mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃搅拌反应液10分钟后，升高到室温，冰水浴条件下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，分离有机层后，用二乙基醚(200ml×2)萃取水层。合并有机层，用水洗涤(400ml×2)后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物10.19g(74.2％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.57-0.63(1H，m)，0.78-0.84(1H，m)，1.07-1.13(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.09Hz)，1.23-1.29(1H，m)，1.54(3H，d，J＝7.32Hz)，2.59(1H，t，J＝9.77Hz)，3.05(1H，dq，J＝28.81，8.30Hz)，3.25(1H，t，J＝9.77Hz)，4.00-4.16(2H，m)，5.15(1H，dd，J＝52.73，6.35Hz)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m)〔参考例2-3〕4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-硫代吡咯烷酮
Figure A9880714800371
将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(6.86g，21.48mmo1)溶解于干燥甲苯(100ml)中，加入Lawesson试剂(5.21g，12.89mmol)，在60℃加热30分钟。将反应液放冷后，减压馏去甲苯，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物的淡黄色油状物6.49g(90.1％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.59-0.66(1H，m)，0.86-0.92(1H，m)，1.08-1.15(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.33Hz)，1.24-1.31(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.32Hz)，2.85(1H，dd，J＝11.23，9.28Hz)，3.16(1H，dq，J＝30.27，8.30Hz)，3.50(1H，dd，J＝11.23，9.28Hz)，4.04-4.15(2H，m)，5.32(1H，dd，J＝52.73，5.38Hz)，6.28-6.34(1H，m)，7.30-7.41(5H，m).〔参考例2-4〕4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷
Figure A9880714800381
将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-硫代吡咯烷酮(6.49g，19.35mmol)溶解于无水四氢呋喃(150ml)中，加入阮内镍(Raney nickel)催化剂(15ml)后，在室温下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤除去催化剂(用四氢呋喃洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二乙基醚(200ml)中，用10％氨水溶液(200ml×2)、饱和食盐水(150ml)洗涤该溶液后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到标题化合物的无色油状物5.08g(86.0％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.54-0.60(1H，m)，0.95-1.08(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.33Hz)，1.25-1.32(1H，m)，1.35(3H，d，J＝6.35Hz)，1.99(1H，t，J＝9.28Hz)，2.42(1H，t，J＝8.30Hz)，2.63(1H，ddd，J＝33.21，11.72，1.95Hz)，2.99(1H，dm，J＝28.32Hz)，3.25-3.37(2H，m)，4.03-4.16(2H，m)，5.33(1H，dm，J＝55.67Hz)，7.21-7.36(5H，m)〔参考例2-5〕1-苯甲氧基羰基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷
Figure A9880714800391
将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷(5.08g，16.63mmol)溶解于干燥二氯甲烷(50ml)中，在冰水浴条件下滴加氯甲酸苯甲酯(3.56ml，25.0mmol)。将反应液加热回流1小时后，减压馏去二氯甲烷。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物4.67g(83.7％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.71-0.78(1H，m)，1.11-1.23(2H，m)，1.24(3H，t，J＝6.84Hz)，1.29-1.37(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.10(1H，dm，J＝34.67Hz)，3.54-3.84(2H，m)，4.09-4.18(2H，m)，5.14(2H，s)，5.34(1H，ddm，J＝53.71，16.6Hz)，7.29-7.38(5H，m).〔参考例2-6〕1-〔1-苯甲氧基羰基-4-(S)-氟-3-(S)-吡咯烷基〕环丙烷羧酸
Figure A9880714800392
将1-苯甲氧基羰基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(4.67g，13.92mmol)溶解于乙醇(50ml)中，滴加1N氢氧化钠水溶液(50ml)。在40℃搅拌反应液1.5小时后，减压馏去乙醇。在残留物中加入水(50ml)，用氯仿(100ml)洗涤后，分离出水层，滴加1N盐酸将水层调节为酸性后，用氯仿(200ml×2)萃取，再用二乙基醚(100ml)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到无色非晶形标题化合物3.94g(92.1％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.79-0.89(1H，m)，1.18-1.35(2H，m)，1.37-1.47(1H，m)，2.90-3.18(2H，m)，3.50-3.84(3H，m)，5.13(2H，s)，5.31(1H，ddm，J＝53.22，15.13Hz)，7.26-7.42(5H，m).〔参考例2-7〕1-苯甲氧基羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷
Figure A9880714800401
将1-〔1-苯甲氧基羰基-4-(S)-氟-3-(S)-吡咯烷基〕环丙烷羧酸(3.22g，10.48mmol)溶解于无水乙腈(80ml)，加入N，N’-羰基二咪唑(2.55g，15.73mmol)，在室温下搅拌反应液30分钟。在相同温度下，向其中通入氨30分钟。减压浓缩反应液。在残留物中加入水(80ml)，用氯仿(80ml×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于叔丁醇(100ml)，加入四醋酸铅(7.93g，15.70mmol)，加热回流30分钟。将反应液放冷后，加入二乙基醚(50ml)和碳酸氢钠(10g)，在室温下搅拌10分钟，过滤后减压浓缩滤液。在残留物中加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到标题化合物的无色油状物3.216g(81.2％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.65-0.74(1H，m)，0.77-0.84(1H，m)，0.85-1.00(2H，m)，1.42(9H，s)，2.21(1H，ddm，J＝80.57，36.14Hz)，3.08-3.24(2H，m)，3.48-3.84(3H，m)，5.02(1H，brs)，5.13(2H，s)，5.15(1H，brd，J＝53.72Hz)，7.28-7.38(5H，m).〔实施例2〕5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐
Figure A9880714800411
将1-苯甲氧基羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(1.43g，3.78mmol)溶解于乙醇(60ml)中，加入5％钯碳催化剂(水分55.6％，1.5g)后，在氢气环境中搅拌3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用甲醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(12ml)，向其中加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.18g，3.78mmol)以及三乙胺(3ml)后，在氮气环境中，130℃下搅拌3天。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(80ml)中，用10％枸橼酸水溶液(80ml)洗涤，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，减压浓缩氯仿∶甲醇＝9∶1的洗脱液，冰水浴条件下在得到的残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌50分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0。用氯仿(100ml)洗涤水溶液后，用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(150ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。冰水浴条件下在残留物中滴加1N盐酸(2.0ml)，在相同温度下搅拌5分钟后，减压浓缩反应液(乙醇共沸3次)。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到黄色粉末状标题化合物230mg(12.1％)。熔点：213～218℃(分解)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.55-0.71(4H，m)，1.10-1.21(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，2.30(3H，s)，2.21-2.35(1H，m)，3.32(1H，t，J＝8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝25.88，12.21Hz)，3.85-3.97(2H，m)，4.11(1H，ddm，J＝40.77，12.45Hz)，4.97(1H，dm，J＝70.31Hz)，5.49(1H，brd，J＝55.18Hz)，8.27(1H，d，J＝3.42Hz).元素分析值：C21H23F3N4O3·HCl·1.25H2O
计算值：C，50.40；H，5.33；N，10.87
实测值：C，50.45；H，5.44；N，11.21〔实施例3〕5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-苯甲氧基羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(400mg，1.06mmol)溶解于乙醇(20ml)中，加入5％钯碳催化剂(水分55.6％，500mg)后，在氢气环境中搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用甲醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(8ml)，向其中加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(289mg，0.88mmol)以及三乙胺(2ml)后，在氮气环境中，100℃下搅拌26小时。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(80ml)中，用10％枸橼酸水溶液(80ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，使用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，减压浓缩洗脱液，冰水浴条件下在得到的残留物中滴加浓盐酸(5ml)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0。用氯仿(100ml×2)洗涤水溶液后，用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(200ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到黄色粉末状标题化合物170mg(42.6％)。熔点：211～213℃1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.57-0.74(4H，m)，1.12-1.27(1H，m)，1.36-1.48(1H，m)，2.24(1H，dm，J＝37.60Hz)，3.46(3H，s)，3.53(1H，t，J＝8.79Hz)，3.69(1H，dd，J＝25.40，12.21Hz)，3.86-3.94(2H，m)，4.10(1H，ddm，J＝42.48，12.70Hz)，5.00(1H，dm，J＝63.97Hz)，5.49(1H，brd，J＝54.69Hz)，8.19(1H，d，J＝3.91Hz).元素分析值：C21H23F3N4O4
计算值：C，55.75；H，5.12；N，12.38
实测值：C，55.78；H，5.20；N，12.28〔实施例4〕10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
将1-苯甲氧基羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(913mg，2.41mmol)溶解于乙醇(50ml)中，加入5％钯碳催化剂(水分55.6％，1.0g)后，在氢气环境中搅拌3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用甲醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(15ml)，加入9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸-BF2螯合物(661mg，2.01mmol)以及三乙胺(336μl，2.41mmol)后，室温下搅拌3天。减压浓缩反应液，在残留物中加入水，过滤收集析出的黄色晶体，用水洗涤。将得到的晶体悬浮于甲醇∶水＝1∶1的溶液(200ml)中，加入三乙胺(4ml)，加热回流4小时。放冷后，减压浓缩反应液，将残留物溶解于氯仿(200ml)中，用10％枸橼酸水溶液(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，冰水浴条件下在残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0，然后用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到标题化合物的淡黄色晶体459mg(56.4％)。熔点：230～231℃1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.55-0.75(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.84Hz)，2.25(1H，dm，J＝36.62Hz)，3.49(1H，t，J＝8.79Hz)，3.70(1H，dd，J＝26.37，11.72Hz)，3.88(1H，t，J＝8.79Hz)，4.10(1H，dd，J＝40.53，12.70Hz)，4.30(1H，d，J＝9.27Hz)，4.50(1H，d，J＝9.28Hz)，4.55-4.65(1H，m)，5.47(1H，dt，J＝55.17，3.42Hz)，7.53(1H，d，J＝14.16Hz)，8.33(1H，s).〔参考例3-1〕1-乙酰基环丙烷羧酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(100g，0.77mol)溶解于丙酮(500ml)，在该溶液中加入二溴乙烷(361g，1.92mol)、碳酸钾(266g，1.92mol)后，加热回流4天。过滤不溶物后，通过减压蒸馏(80℃/8mmHg)精制滤液，得到标题化合物的无色油状物78.1g(65.1％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.33Hz)，1.47(4H，s)，2.47(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.33Hz).〔参考例3-2〕3-(1-乙氧羰基环丙基)-2-氟-2-丁烯酸乙酯
在1-乙酰基环丙烷羧酸乙酯(124.5g，0.797mmol)的苯溶液(1500ml)中加入锌粉末(156.4g，2.39mol)，在加热回流的同时加入催化剂量的碘，然后用1小时滴加溴氟乙酸乙酯(94.23ml，0.797mol)的苯(200ml)溶液，加热回流1小时。冰水浴条件下，在反应液中加入1N盐酸(1000ml)后，搅拌1小时。采用分液操作从该混合物中分离出有机层，依次用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤该有机层，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物溶解于吡啶(387ml，4.78mol)，在-10℃下滴加亚硫酰氯(69.8ml，0.957mol)后，冰水浴条件下搅拌3小时。冰水浴条件下，将反应液注入到1N盐酸(2000ml)中，加入乙酸乙酯(1500ml)。通过分液操作分离出有机层，依次用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤该有机层，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物溶解于二氯甲烷(500ml)，冰水浴条件下滴加1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯(131ml，0.877mol)，室温下搅拌17小时。
加入1N盐酸(2000ml)和氯仿(1000ml)，通过分液操作分离出有机层，用饱和食盐水洗涤该有机层，用硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，得到标题化合物的油状物152.78g(78.5％)。得到的化合物是几何异构体约1∶1的混合物，不进行分离操作，直接用于下一步反应。〔参考例3-3〕4-溴-3-(1-乙氧羰基环丙基)-2-氟-2-丁烯酸(E)-乙酯
在3-(1-乙氧羰基环丙基)-2-氟-2-丁烯酸乙酯(152.78g，0.625mol)的氯仿(1500ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(111.33g，0.625mol)和催化剂量的2，2’-偶氮二(异丁腈)后，加热回流16小时。冷却反应液，减压浓缩后，加入苯(300ml)，过滤除去不溶物后，减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，得到标题化合物的黄色油状物100.5g(49.7％)。另外，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱得到4-溴-3-(1-乙氧羰基环丙基)-2-氟-2-丁烯酸(Z)-乙酯(标题化合物的几何异构体)的黄色油状物75g(37.1％)。(E)-异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.08Hz)，1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，1.52-1.62(4H，br)，4.11(2H，q，J＝7.08Hz)，4.35(2H，q，J＝7.08Hz)，4.54(2H，s).(Z)-异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝7.08Hz)，1.32(3H，t，J＝7.08Hz)，1.52-1.62(4H，br)，4.11(2H，q，J＝7.08Hz)，4.13(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.08Hz).〔参考例3-4〕4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-3-吡咯啉-2-酮
在4-溴-3-(1-乙氧羰基环丙基)-2-氟-2-丁烯酸(E)-乙酯(143mmol)的乙醇(1000ml)溶液中加入碳酸氢钠(30.08g，358mmol)，在室温下滴加1-(S)-苯基乙胺(20.31ml，158mmol)后，加热回流3小时。将反应液冷却后，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液后，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到标题化合物的油状物36.95g(81.2％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(3H，t，J＝7.08Hz)，1.22-1.30(2H，m)，1.55-1.59(2H，m)，1.62(3H，d，J＝7.33Hz)，3.76(2H，ddd，J＝128.42，18.07，5.37Hz)，4.08(2H，q，J＝7.08Hz)，5.56(1H，q，J＝7.33Hz).〔参考例3-5〕4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
在4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-3-吡咯啉-2-酮(587mg，1.85mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入阮内镍(R-100，2ml)，在5kg/cm2的氢气环境中，在室温下搅拌1小时。然后再加入阮内镍(R-100，3ml)，在相同条件下搅拌2.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用乙醇洗涤)后，减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物382mg(64.6％)。该化合物的1H-NMR数据与参考例2-2所得化合物的数据一致。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.57-0.63(1H，m)，0.78-0.84(1H，m)，1.07-1.13(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.09Hz)，1.23-1.29(1H，m)，1.54(3H，d，J＝7.32Hz)，2.59(1H，t，J＝8.30Hz)，3.05(1H，dq，J＝28.81，8.30Hz)，3.25(1H，t，J＝8.30Hz)，4.00-4.16(2H，m)，5.15(1H，dd，J＝52.73，6.35Hz)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m)〔参考例3-6〕4-(S)-(1-羧基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(12.56g，39.33mmol)溶解于乙醇(120ml)中，滴加1N氢氧化钠水溶液(120ml)。在40℃搅拌6小时后，减压馏去乙醇。用氯仿(100ml×2)洗涤残留物后，冰水浴条件下在分离得到的水层中滴加1N盐酸调节为酸性后，用氯仿(300ml×2)萃取，再用二乙基醚(300ml)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到标题化合物的无色针状晶体10.24g(89.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.65-0.75(1H，m)，0.85-0.95(1H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.26-1.36(1H，m)，1.54(3H，d，J＝7.32Hz)，2.60(1H，t，J＝7.81Hz)，3.01(1H，dq，J＝27.83，7.81Hz)，3.28(1H，t，J＝7.81Hz)，5.16(1H，dd，J＝52.74，6.35Hz)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m).〔参考例3-7〕4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮§采用霍夫曼重排的制备方法：
在4-(S)-(1-羧基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(11.90g，40.85mmol)的乙腈(160ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(13.25g，81.70ml)后，在室温下搅拌30分钟，再在40℃下搅拌30分钟。将反应液冷却到室温后，通入氨气30分钟。减压馏去溶剂后，在残留物中加入氯仿(500ml)，用水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，将得到的残留物溶解于叔丁醇(200ml)，加热到70℃后，加入四醋酸铅(纯度90％以上，24.15g，49.02mmol)，加热回流20分钟。冷却后，加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯(300ml)稀释后，过滤除去不溶物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，用硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂，得到标题化合物10.52g(71.7％)。§采用库尔提斯重排的制备方法：
在氮气流下，在4-(S)-(1-羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(3.66g，12.56mmol)中加入甲苯(100ml)，在室温下滴加三乙胺(3.50ml，25.13mmol)。将反应液混合均一后，加入二苯基磷酸叠氮化物(2.71ml，12.56mmol)，室温下搅拌1小时后，再加热回流2小时。在反应液中加入叔丁醇(100ml)，再加热回流21小时。将反应液冷却后，用快速硅胶柱色谱法处理减压浓缩得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到标题化合物的无色油状物3.30g(72.5％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.58-0.66(1H，m)，0.70-0.82(2H，m)，0.88-0.96(1H，m)，1.31(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.36-2.52(1H，m)，2.86(1H，t，J＝8.30Hz)，3.32(1H，t，J＝8.30Hz)，4.99(1H，dd，J＝52.73，6.35Hz)，4.99(1H，s)，5.46(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.42(5H，m).〔参考例3-8〕4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷
在氮气环境中，在冰冷下在4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮的四氢呋喃(120ml)溶液中滴加甲硼烷-四氢呋喃络合物的1M四氢呋喃(56.62ml)溶液后，室温下搅拌5小时。减压馏去溶剂，在残留物中加入乙醇-水(4∶1)的混合溶剂(200ml)和三乙胺(20ml)，加热回流2小时。将反应液减压浓缩后，在残留物中加入氯仿(400ml)，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，用快速硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗脱，得到标题化合物的无色油状物7.84g(99.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.54-0.62(1H，m)，0.70-0.95(3H，m)，1.35(3H，d，J＝6.35Hz)，1.42(9H，s)，2.27-2.45(2H，m)，2.46-2.56(1H，m)，2.60-2.75(1H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.29(1H，q，J＝6.35Hz)，5.06(1H，s)，5.05-5.20(1H，m)，7.20-7.32(5H，m).〔实施例5〕7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷(6.32g，18.14mmol)溶解于乙醇(150ml)中，加入10％钯碳催化剂(水分50.2％，6.0g)后，在氢气环境中40℃下搅拌36小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用乙醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(20ml)，加入6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物(4.37g，12.09mmol)以及三乙胺(5.05ml，36.23mmol)后，在室温下搅拌23小时。减压浓缩反应液后，在残留物中加入水，过滤收集析出的固体，用水洗涤。将得到的固体悬浮于甲醇∶水＝10∶1溶液(400ml)中，加入三乙胺(20ml)，加热回流4小时。放冷后，减压浓缩反应液，将残留物溶解于氯仿(500ml)中。用10％枸橼酸水溶液(500ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，采用冰水浴在残留物中滴加浓盐酸(30ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(100ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0，再用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(500ml×4)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到标题化合物的淡黄色晶体(4.09g，77.3％)。熔点：218.5～219.8℃1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ：0.57-0.74(4H，m)，1.32-1.45(1H，m)，1.48-1.60(1H，m)，2.20-2.38(1H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.58(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝25.88，13.19Hz)，3.86-3.93(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，5.05(1H，dm，J＝63.96Hz)，5.51(1H，brd，J＝54.68Hz)，7.68(1H，d，14.16Hz)，8.19(1H，d，J＝3.91Hz).元素分析值：C21H22F3N3O4
计算值：C，57.66；H，5.07；N，9.61
实测值：C，57.52；H，5.02；N，9.48〔实施例6〕10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸·盐酸盐
将4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷(1.12g，3.21mmol)溶解于乙醇(20ml)中，加入10％钯碳催化剂(水分50.2％，1.12g)后，在氢气环境中40℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用乙醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(10ml)，加入9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸-BF2螯合物(705mg，2.14mmol)以及三乙胺(0.60ml，4.29mmol)后，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，在残留物中加入水，过滤收集析出的黄色晶体，用水洗涤。将得到的晶体悬浮于含水10％的甲醇(100ml)中，加入三乙胺(5ml)，加热回流14小时。放冷后，减压浓缩反应液，将残留物溶解于氯仿(200ml)中，用10％枸橼酸水溶液(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，冰水浴条件下在残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌10分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0，然后用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。在冰水浴条件下在残留物中滴加1N盐酸(5.0ml)，在相同温度下搅拌5分钟后，减压浓缩反应液(乙醇共沸3次)。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到淡黄色粉末状标题化合物685mg(68.9％)。熔点：197～199℃(分解)1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ：0.59-0.68(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.84Hz)，2.39(1H，dt，J＝29.30，7.81Hz)，3.37(1H，t，J＝7.81Hz)，3.74-3.90(3H，m)，3.95(1H，t，J＝9.76Hz)，4.36(1H，d，J＝10.26Hz)，4.53(1H，d，J＝11.23Hz)，4.62(1H，q，J＝6.84Hz)，5.34(1H，brd，J＝54.20Hz)，7.57(1H，d，J＝13.67Hz)，8.35(1H，s).元素分析值：C20H21F2N3O4·HCl·1.25H2O
计算值：C，51.73；H，5.32；N，9.05
实测值：C，51.97；H，5.34；N，9.10〔实施例7〕5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐
将4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷(2.11g，6.06mmol)溶解于乙醇(40ml)中，加入10％钯碳催化剂(水分50.2％，2.11g)后，在氢气环境中搅拌5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用乙醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(6ml)，加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.26g，4.04mmol)以及三乙胺(14ml)后，在氮气环境中，150℃(油浴温度)下搅拌8天。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(80ml)中，用10％枸橼酸水溶液(80ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。冰水浴条件下，在残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)，用氯仿(50ml×2)洗涤后，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0，然后用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。冰水浴条件下在残留物中滴加1N盐酸(5.0ml)，在相同温度下搅拌5分钟后，减压浓缩反应液(乙醇共沸3次)。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到黄色粉末状标题化合物561mg(28.8％)。1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ：0.55-0.71(4H，m)，1.10-1.21(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，2.30(3H，s)，2.21-2.35(1H，m)，3.32(1H，t，J＝8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝25.88，12.21Hz)，3.85-3.97(2H，m)，4.11(1H，ddm，J＝40.77，12.45Hz)，4.97(1H，dm，J＝70.31Hz)，5.49(1H，brd，J＝55.18Hz)，8.27(1H，d，J＝3.42Hz).元素分析值：C21H23F3N4O3·HCl·0.5H2O
计算值：C，52.34；H，5.23；N，11.63
实测值：C，52.32；H，5.36；N，11.76〔实施例8〕8-氨基10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸
将4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷(900mg，2.58mmol)溶解于乙醇(20ml)中，加入10％钯碳催化剂(水分50.2％，900mg)后，在氢气环境中搅拌4小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用乙醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(20ml)，加入8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸(593mg，2.00mmol)以及三乙胺(3ml)，在氮气环境中，100℃(油浴温度)下搅拌25小时。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(100ml)中。用10％枸橼酸水溶液(80ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。冰水浴条件下在残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)，用氯仿(50ml×4)洗涤后，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0，然后用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物用乙醇重结晶精制后，减压干燥得到黄色粉末状标题化合物640mg(76.0％)。熔点：247～250℃(分解)1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ：0.53-0.68(4H，m)，1.45(3H，d，J＝6.98Hz)，2.18(1H，dt，J＝36.14，7.81Hz)，3.38(1H，t，J＝7.81Hz)，3.66(1H，dd，J＝25.63，12.94Hz)，3.82(1H，t，J＝10.01Hz)，3.99-4.12(3H，m)，4.32(1H，d，J＝11.24Hz)，4.44(1H，d，J＝6.98Hz)，5.43(1H，d，J＝54.69Hz)，8.13(1H，s).元素分析值：C20H22F2N4O4
计算值：C，57.14；H，5.27；N，13.33
实测值：C，56.86；H，5.26；N，13.39〔参考例4-1〕1-乙酰基环丁烷羧酸乙酯
将1，1-环丁烷二羧酸单乙酯(64.43g，374mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，在冰水浴条件下加入草酰氯(65.29ml，748mmol)，加入催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌1.5小时。馏去溶剂，用甲苯共沸2次，制得酰基氯。
另一方面，在氮气流下，将碘化铜(I)(85.52g，449mmol)悬浮于四氢呋喃(1000ml)中，-20℃下滴加甲基锂的1.4M二乙基醚溶液(294ml)，在相同温度下搅拌1小时。然后将上述酰基氯溶解于四氢呋喃(300ml)中，在相同温度下滴加，搅拌1.5小时。反应结束后，使反应温度达到室温，加入10％枸橼酸水溶液(500ml)，馏去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(1000ml)，过滤除去不溶物后，依次用5％硫代硫酸钠水溶液(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，得到标题化合物的油状物56.70g(89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，1.82-2.01(2H，m)，2.12(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，4.20-4.24(2H，m).〔参考例4-2〕1-乙氧羰基-β-羟基-β-甲基-环丁基丙酸乙酯
Figure A9880714800542
将1-乙酰基环丁烷羧酸乙酯(13.79g，81mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)中，加入锌末(10.59g)和催化剂量的碘。在加热回流条件下，滴加溴代乙酸乙酯(13.48ml，121mmol)的四氢呋喃溶液(100ml)。再将反应液加热回流1小时后，将反应液放冷，加入1N盐酸(100ml)，馏去溶剂，加入乙酸乙酯(500ml)，过滤除去不溶物后，用饱和食盐水(300ml)洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，定量的得到标题化合物的油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24-1.32(9H，m)，1.73-1.87(2H，m)，2.21-2.34(2H，m)，2.41-2.57(5H，m)，4.16-4.21(4H，m).〔参考例4-3〕3-(1-乙氧羰基环丁基)-2-丁烯酸(E)-乙酯
将1-乙氧羰基-β-羟基-β-甲基-环丁基丙酸乙酯(22.27g，86mmol)溶解于吡啶(42ml)中，-10℃下滴加亚硫酰氯(8.18ml，112mmol)。反应结束后，将反应液注入到冰水(250ml)中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机层，用1N盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残留物溶解于二氯甲烷(250ml)中，在0℃滴加1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-7-十一碳烯(12.89ml)，室温下搅拌18小时。反应结束后，馏去溶剂，加入冰水(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并有机层，用1N盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，得到标题化合物的油状物16.91g(82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝6.83Hz)，1.29(3H，t，J＝7.32Hz)，1.74-1.80(2H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.07(3H，d，J＝1.47Hz)，2.12-2.30(2H，m)，2.12-2.30(2H，m)，2.50-2.57(2H，m)，4.13-4.20(4H，m).〔参考例4-4〕4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-〔(S)-1-苯基乙基〕-3-吡咯啉-2-酮
Figure A9880714800561
将3-(1-乙氧羰基环丁基)-2-丁烯酸(E)-乙酯(16.91g，70mmol)溶解于氯仿(180ml)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.53g，70mmol)和催化剂量的偶氮二异丁腈，加热回流18小时。反应结束后，馏去溶剂，加入四氯化碳(100ml)，过滤除去不溶物后，浓缩滤液。将残留物溶解于乙醇(100ml)中，加入碳酸氢钠(11.82g，140mmol)，在室温下滴加(S)-苯基乙胺(9.87ml，77mmol)。滴加结束后，加热回流3小时。反应结束后馏去溶剂，加入二氯甲烷(300ml)，过滤除去不溶物后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到标题化合物的油状物19.57g(43％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.33Hz)，1.74-1.80(2H，m)，1.59(3H，d，J＝6.84Hz)，1.84-2.01(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.56(2H，d.J＝9.04Hz)，3.88(2H，d，J＝9.04Hz)，4.13(2H，q，J＝7.32Hz)，5.50-5.59(1H，m)，6.03(1H，s)，7.26-7.35(5H，m).〔参考例4-5〕4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-〔(S)-1-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
将4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-〔(S)-1-苯基乙基〕-3-吡咯啉-2-酮(9.57g，31mmol)溶解于乙醇(150ml)中，加入氧化铂(230mg)，在氢气环境中搅拌18小时。反应结束后，过滤反应液，浓缩后采用硅胶柱色谱法处理得到的残留物3次，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到油状的标题化合物的光学异构体A 2.3g(24％)和光学异构体B 7.1g(74％)。光学异构体A1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝6.83Hz)，1.49(2H，d，J＝7.32Hz)，1.83-1.95(4H，m)，2.38-2.54(4H，m)，2.66-2.74(1H，m)，3.01(1H，t，8.30Hz)，3.14(1H，d，J＝5.86，9.77Hz)，4.09-4.18(2H，m)，5.48(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.27-7.35(5H，m).光学异构体B1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.32Hz)，1.52(2H，d，J＝7.33Hz)，1.68-1.92(4H，m)，2.23-2.43(3H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.73-2.86(2H，m)，3.37(1H，t，J＝8.30Hz)，4.05(2H，q，J＝7.32Hz)，5.50(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.24-7.35(5H，m).〔参考例4-6〕反式4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮
Figure A9880714800571
在氮气环境中，将二异丙胺(2.55ml，18.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(120ml)中，冷却到-78℃后，用10分钟滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(11.2ml，18.2mmol)。在0℃搅拌反应液15分钟后，冷却到-78℃，用15分钟滴加4--(1-乙氧羰基环丙基)-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B，4.42g，14.01mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃搅拌反应液1小时后，在相同温度下用5分钟滴加N-氟苯二磺酰亚胺(7.07g，22.42mmol)的无水四氢呋喃溶液(25ml)。在-78℃搅拌反应液30分钟后，再升高到室温，再搅拌20分钟。冰水浴条件下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，馏去四氢呋喃后，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取水层。合并有机层，用水洗涤(200ml×3)后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到标题化合物的油状物3.88g(83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.14(3H，t，J＝6.83Hz)，1.57(2H，d，J＝6.83Hz)，1.88-2.08(4H，m)，2.33-2.58(3H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.42(1H，t，J＝9.77Hz)，3.93-4.07(2H，m)，5.18(1H，dd，J＝6.83，53.22Hz)，5.51(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.25-7.34(5H，m).〔参考例4-7〕顺式4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B)
Figure A9880714800581
在氮气环境中，将二异丙胺(2.97ml，21.19mmol)溶解于无水四氢呋喃(30ml)中，冷却到-78℃后，用5分钟滴加1.63M正丁基锂的正己烷溶液(10.8ml，17.60mmol)。在0℃搅拌反应液15分钟后，冷却到-78℃，用5分钟滴加反式4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B，4.71g，14.13mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃搅拌3分钟后，用5分钟滴加2，6-二叔丁基苯酚(4.37g，21.18mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃搅拌反应液10分钟后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200ml)，升高到室温。分离有机层后，用氯仿(100ml×2)萃取水层。合并有机层，用水洗涤(100ml×2)后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法处理残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，回收原料1.96g(42％)，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到标题化合物的油状物1.79g(38％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝6.83Hz)，1.56-1.58(3H，d，J＝6.83Hz)，1.84-2.42(6H，m)，2.83-2.97(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.36-3.43(1H，m)，4.11-4.17(2H，m)，5.07(1H，dd，J＝6.83，52.24Hz)，5.56(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.36(5H，m).〔参考例4-8〕顺式4-(1-羧基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B)
Figure A9880714800591
将顺式4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B，1.79g，5.37mmol)溶解于甲醇(10ml)中，滴加1N氢氧化钠水溶液(10ml)。在40℃下搅拌反应液18小时后，减压馏去甲醇。在残留物中加入水(50ml)，用氯仿(100ml)洗涤后，分离出水层，在该水层中滴加1N盐酸调节为酸性后，用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，定量的得到标题化合物的粗产物。〔参考例4-9〕顺式4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕吡咯烷酮(光学异构体B)
将顺式4-(1-羧基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B，1.92g，6.29mmol)溶解于无水乙腈(30ml)中，加入N，N’-羰基二咪唑(1.33g，8.20mmol)后，在60℃下搅拌反应液1小时。在室温下向其中通入氨气10分钟。减压浓缩反应液，在残留物中加入水(100ml)，用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将得到的残留物溶解于叔丁醇(50ml)，加入四醋酸铅(6.32g，14.25mmol)，加热回流1小时。反应液放冷后，加入二乙基醚(50ml)和碳酸氢钠(6g)，在室温下搅拌10分钟，过滤后减压浓缩滤液。在残留物中加入乙酸乙酯100ml，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到标题化合物的油状物1.74g(65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(9H，s)，1.92-2.21(6H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.31-3.38(1H，m)，4.87(1H，brs)，5.01(1H，dd，J＝5.86，52.73Hz)，5.52(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.30-7.38(5H，m).〔参考例4-10〕顺式1-〔1-(S)-苯基乙基〕-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟吡咯烷(光学异构体B)
Figure A9880714800602
将顺式4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟-1-〔1-(S)-苯基乙基〕-2-吡咯烷酮(光学异构体B，1.74g，4.62mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中，在0℃下加入1M甲硼烷-四氢呋喃络盐(13.86ml)后，室温下搅拌2天。反应结束后，馏去溶剂，加入水(50ml)，用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物溶解于含水80％的乙醇(40ml)中，加入三乙胺(10ml)，加热回流2小时。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残留物，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到标题化合物的油状物1.13g(67％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝6.35Hz)，1.44(9H，s)，1.65-2.58(7H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.27-3.32(1H，m)，5.14(1H，brd)，5.53(1H，brs)，7.22-7.33(5H，m).〔实施例9〕5-氨基-7-〔顺式4-(1-氨基环丁基)-3-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(光学异构体B)
Figure A9880714800611
将顺式1-〔1-(S)-苯基乙基〕-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟吡咯烷(光学异构体B，1.13g，3.12mmol)溶解于乙醇(20ml)中，加入10％钯碳催化剂(水分55.6％，1.0g)后，50℃下在氢气环境中搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂(用甲醇洗涤)后，减压浓缩滤液。将残留物溶解于二甲基亚砜(10ml)，加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.18g，3.78mmol)以及三乙胺(5ml)后，在氮气环境中，140℃下搅拌4天。放冷后，减压馏去二甲基亚砜，将残留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸橼酸水溶液(50ml)洗涤，然后用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤后减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法处理残留物，使用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，减压浓缩洗脱液，冰水浴条件下在得到的残留物中滴加浓盐酸(5ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调节为pH12.0。用氯仿(100ml)洗涤水溶液后，用1N盐酸调节为pH7.4，用氯仿(150ml×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用制备TLC(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)分离精制残留物，得到标题化合物的粗产物，用乙醇重结晶精制后，得到标题化合物157mg(17％)。熔点：177～184℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16-2.34(13H，m)，2.47-2.60(1H，m)，3.35(1H，t，J＝8.79Hz)，3.53(1H，q，J＝12.21Hz)，3.78-3.83(1H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.76-4.95(1H，m)，5.42(1H，dt，J＝3.41，55.18Hz)，6.53(2H，brs)，8.60(1H，d，J＝3.41Hz)元素分析值：C22H25F3N4O3·0.5H2O
计算值：C，57.51；H，5.70；N，12.19
实测值：C，57.59；H，5.52；N，11.89〔急性毒性〕
将5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔称为顺式化合物〕·盐酸盐(实施例2)以及5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(R)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔称为反式化合物〕·盐酸盐分别溶解于注射用蒸馏水。将得到的溶液通过静脉一次投给1组5只的5周龄Slc：ddy系雄性小鼠，观察其经过。结果如下。结果：
    化合物        用量         死亡数
    顺式化合物    150mg/kg     0/5
    反式化合物    150mg/kg     2/2*
    反式化合物    100mg/kg     2/2*
    反式化合物    50mg/kg      0/5
另外，对于上述以外的本发明化合物(实施例1、3、4、5、8和9)，确认即使同样以150mg/kg的用量给药，小鼠也没有出现死亡例。
*：由于给药之后小鼠即死亡，因此给药到第2只就停止了。(抗菌活性)菌\化合物(实施例序号)          2          3          5E.coli，NIHJ                ≤0.003      0.006    ≤0.003S.flexneli，2A 5503         ≤0.003      0.006      0.006Pr.vulgaris，08601            0.013      0.05       0.006Pr.mirabilis，IFO-3849        0.025      0.10       0.05Ser.marcescens，10100         0.05       0.20       0.10Ps.aeruginosa，32104          0.10       0.39       0.20Ps.aeruginosa，32121          0.05       0.20       0.10X.maltophilia，IID-1275       0.05       0.20       0.20S.aureus，209P              ≤0.003    ≤0.003    ≤0.003S.epidermidis，56500        ≤0.003      0.006      0.013Str.pyogenes，G-36          ≤0.003      0.013      0.006Str.faecalis，ATCC-19433      0.025      0.05       0.025S.aureus，870307              0.025      0.025      0.025菌\化合物(实施例序号)         6          8E.coli，NIHJ                 0.010      0.006S.flexneli，2A 5503          0.010      0.013Pr.vulgaris，08601           0.025      0.10Pr.mirabilis，IFO-3849       0.10       0.10Ser.marcescens，10100        0.10       0.20Ps.aeruginosa，32104         0.39       0.39Ps.aeruginosa，32121         0.10       0.20X.maltophilia，IID-1275      0.39       0.39S.aureus，209P               0.006      0.006S.epidermidis，56500         0.025      0.013Str.pyogenes，G-36           0.010      0.025Str.faecalis，ATCC-19433     0.05       0.05S.aureus，870307             0.20       0.20
工业实用性
本发明的化合物具有优良的抗菌活性和安全性，作为药物是有用的。

Claims (37)

1.下述式(I)所示化合物、其盐以及它们的水合物，{式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，
R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，
R3和R5表示氢原子，
R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式吡咯烷环上的取代基：
Figure A9880714800022
是顺式构型，
R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，
n表示1～3的整数，
Q表示下式所表示的部分结构，
Figure A9880714800031
〔式中R8表示1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、1～6碳的卤代烷基、可以带有取代基的3～6碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷基氨基，
R9表示氢原子或1～6碳的烷硫基，
该R9与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。
R10表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，
X1表示卤素原子或氢原子，
A1表示氮原子或式(II)所表示部分结构，
Figure A9880714800032
(式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，
其中氨基也可以具有甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，
而且该X2与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基)
A2和A3分别独立地表示氮原子或碳原子，A2、A3和与其结合的碳原子形成部分结构(下式)：
                  ＞C＝C(A1＝)-N(R8)-或部分结构(下式)：
                  ＞N-C(A1＝)＝C(R8)-
Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、1～6碳的烷基、2～7碳的烷氧基甲基或1～6碳的亚烷基与苯基构成的苯基烷基〕}。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q具有下式所示结构
Figure A9880714800041
或具有下式所示结构
(上式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)。
3.如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q具有下式所示结构
Figure A9880714800051
(式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基。
5.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基。
6.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。
7.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基。
8.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。
9.如权利要求1～8中任意一项所述中的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为卤素原子。
10.如权利要求1～8中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子。
11.如权利要求1～10中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，n为1或2。
12.如权利要求1～10中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，n为1。
13.如权利要求1～8中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子，n为1或2。
14.如权利要求1～8中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子，n为1。
15.如权利要求1～3、6～14中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R8为卤代环丙基。
16.如权利要求1～3、6～14中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R8为1，2-顺-2-卤代环丙基。
17.如权利要求1～3、6～14中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R8为立体化学单一的取代基。
18.如权利要求1～3、6～14中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R8为(1R，2S)-2-卤代环丙基。
19.如权利要求1～3、6～14中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R8为(1R，2S)-2-氟代环丙基。
20.如权利要求1～3、9～19中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基X1为卤素原子。
21.如权利要求20所述的化合物、其盐以及它们的水合物，卤素原子为氟原子。
22.如权利要求1～21中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)化合物为立体化学单一的化合物。
23. 10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物。
24. 8-氨基-10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物。
25. 5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物。
26. 5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物。
27. 7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物。
28.含有权利要求1～27中任意一项所述的化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的药物。
29.含有权利要求1～27中任意一项所述的化合物、其水合物、化合物的盐或其盐的水合物作为有效成分的抗菌药。
30.下式所示化合物、其盐以及它们的水合物，
Figure A9880714800071
(式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，
R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的取代基，
R3和R5表示氢原子，
R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式取代基：
Figure A9880714800072
是顺式构型，
R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，
n表示1～3的整数)。
31.如权利要求30所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为卤素原子。
32.如权利要求30所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子。
33.如权利要求30～32中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，n为1或2。
34.如权利要求30～32中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，n为1。
35.如权利要求30所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子，n为1或2。
36.如权利要求30所述的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为氟原子，n为1。
37. 4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷、其盐以及它们的水合物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
WO2000054811A1 (fr) 1999-03-17 2000-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicamenteuses
WO2002030893A1 (fr) * 2000-10-12 2002-04-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procedes permettant de produire un compose pour la production de composes antibacteriens et produit intermediaire utilise
IL155976A0 (en) * 2000-11-20 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Dehalogeno compounds
IL155678A0 (en) 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
PL363323A1 (en) 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
US7723524B2 (en) 2003-09-29 2010-05-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
JP5097967B2 (ja) 2006-03-28 2012-12-12 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類
KR101084521B1 (ko) 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
US11529130B2 (en) 2017-01-25 2022-12-20 J.D. Franco & Co., Llc Blood vessel access and closure devices and related methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79189A (en) * 1985-06-26 1990-07-12 Daiichi Seiyaku Co Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5726182A (en) * 1990-05-02 1998-03-10 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
JPH09503783A (ja) * 1993-10-14 1997-04-15 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物
JP3745433B2 (ja) * 1995-02-02 2006-02-15 第一製薬株式会社 複素環式化合物
EA003321B1 (ru) * 1995-11-22 2003-04-24 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе

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