CN1261787A - 美容用皮肤调理组合物 - Google Patents

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Abstract

含有水杨氧基α－羧酸的美容用皮肤调理组合物。本发明组合物提供了对脂肪细胞分泌皮脂的控制、改善的油性控制和改善的皮肤感觉、防止出现发亮及粘着现象,同时还提供抗老化的功能,从而减少出现皱纹和老化的皮肤、改善皮肤颜色、治疗光致老化的皮肤、改善皮肤的光亮度和透明度及光洁度,以及总体健康及年轻的皮肤外表。

Description

美容用皮肤调理组合物
本发明领域
通过将含有水杨氧基α-羧酸的美容用组合物局部施用到皮肤上以调理人体皮肤的美容方法及组合物。
本发明背景
各种可改善皮肤外表的美容用产品越来越受到消费者的喜爱。通常消费者寻求缓和或推迟老化或光致老化皮肤的迹象，如细小的条纹和皱纹、干燥和下垂的皮肤。除了抗老化之外，消费者也通常寻求其它的益处。一种常见的、不受欢迎的皮肤状况是“油性皮肤”，此状况是由于皮肤上存在过量的皮脂所致。皮脂是通过皮脂细胞(sebocyte)(皮肤中皮脂腺的细胞)所产生然后分泌到皮肤表面的皮肤油性物。油性皮肤与发亮的、不合需要的外表及不愉快的触觉有关。油性皮肤影响着各种年龄组。因而，无论从生产商还是从消费者的观点出发都急需能同时提供抗老化又能控制皮脂的各种美容用活性物。
美国专利2,116,347(Grether等人)描述了水杨氧基羧酸酯用于外部治疗风湿病。Grether的化合物与此处所用的水杨氧基α-羧酸的不同之处至少在于专利2,116,347的化合物含有一个替代末端羧基的酯基。因此Grether的化合物含有两个酯键，而包括在本发明中的化合物则仅含有一个酯键。
PCT申请WO 93/10755报道将水杨酸用作一种有效的抗皱纹剂。Leveque等人的美国专利5,262,407报道将环酰化的水杨酸用来治疗皮肤老化。在日本专利4036238(Takasago Perfumery KK)中已经报道过环酰化的水杨酸用于治疗寻常痤疮。Van Scott和Yu在一系列的专利(例如参见美国专利5,091,171)中描述了α-含氧酸的各种抗老化功能，包括去除细小的条纹及皱纹。欧洲专利申请0676194(RousselUclaf)公开了采用美容用组合物用于解决皮肤老化的问题，这些组合物含有α-含氧酸(如乳酸)或其酯和水杨酸或其酯。公开于EP0676194中的水杨酸酯为非环状酯化的烷基酯，也即水杨酸通过一个酯键共价键合到烷基链上。
没有一个上述先有技术公开包括在本发明中的水杨氧基α-羧酸。水杨氧基α-羧酸为水杨酸通过一个酯键共价键合到带有一个酸性官能度的基团上。作为本发明的一部分，我们发现当分别使用α-羟基羧酸(如乳酸)或水杨酸时不能显著降低皮脂的分泌，而用于本发明中的水杨氧基α-羧酸则可使皮脂分泌有明显的降低。此外，比起使用水杨酸和α-羟基羧酸的物理混合物来讲，使用水杨氧基α-羧酸更具有优点。水杨氧基α-羧酸更易于配制，因比起单一分子的水杨氧基α-羧酸来α-羟基羧酸和水杨酸分别具有更多的不相容性。
本发明概要
因此，本发明的第一方面包括一种皮肤调理组合物，它包含：
(a)0.0001-20％(重量)下式I的水杨氧基α-羧酸：
Figure A9880689600041
其中R为氢或含有1-16个碳原子的烷基基团，M为氢或选自碱金属或碱土金属的金属阳离子；和
(b)美容上可接受的载体。
本发明也包括通过将一种在美容上可接受的载体中包含水杨氧基α-羧酸的组合物施用到皮肤上从而控制或防止出现油性皮肤状况(尤其在面部区域)的美容方法。
本发明还包括通过将本发明的组合物施用到皮肤上从而减少、防止或控制皮脂细胞分泌皮脂的美容方法。
本发明还包括通过将本发明的组合物施用到皮肤上从而促进经皮肤中的成纤维细胞进行的胶原蛋白和糖胺聚糖的合成的美容方法。
本发明还包括通过将本发明的组合物施用到皮肤上从而使皮肤颜色变淡(lightening)或去除老年斑的美容方法。
本发明还包括通过将本发明的组合物施用到皮肤上从而治疗或推迟chronoaged、光致老化、干燥、条纹或皱纹的皮肤，使皮肤不受有害的UVA和UVB光线的伤害(防晒)，提高角质层的牢固性及柔韧性，并通常提高皮肤的质量的美容方法。
本发明的方法和组合物提供了对来自皮脂细胞的皮脂分泌的控制，改善的油性控制和改善的皮肤感觉，防止出现发亮及粘着现象，同时还提供抗老化的功能，减少出现皱纹和老化的皮肤、改善皮肤颜色、治疗光致老化的皮肤、改善皮肤的光亮度和透明度及光洁度，以及总体健康及年轻的皮肤外表。本发明详述
水杨氧基α-羧酸具有以下通式I：其中R为氢或含有1-16个碳原子的烷基基团，M为氢或选自碱金属或碱土金属的金属阳离子。此处我们将式I的化合物统称为“酸”，虽然也包括各种盐。
优选的化合物具有含有1-2个碳原子的R＝烷基链，M＝氢、钠或钾。
在最优选的化合物中，R＝CH3，和M＝氢或钠或钾(也可将此化合物称为“水杨氧基α-丙酸”)。
通过包括以下各种步骤的方法可制备式I的化合物：
(a)用水杨酸盐(碱金属或碱土金属盐，由于水杨酸钠易得，故优选钠)使下式II的化合物酰化：
Figure A9880689600061
其中X为卤原子，R1为任何可通过氢化作用除去的保护基(在该步骤的下一步)，得到下式III的化合物：
(b)使式III的化合物进行氢化作用，得到式I的化合物。
水杨酸盐具有下式IV：
Figure A9880689600063
其中M1为碱金属或碱土金属。
该过程的第一步(步骤(a))是一个酰化反应，在本领域技术人员所公知的条件下进行。通常式II化合物与水杨酸盐(式IV)的摩尔比为1∶1-1∶2、优选比率为1∶1。反应通常在非质子传递极性溶剂(如丙酮、丁酮、乙酸乙酯，最优选为丁酮，因它具有较高的沸点，因而使反应进行得更快)中进行。优选反应在催化剂(如碘化物碱土金属盐，最优选为碘化钾)的存在下进行。反应在50-100℃、最优选在70-80℃的温度下进行。在式II的化合物中，X为任何卤原子，优选为溴，因溴是一种较好的亲电子试剂，并且α-溴羧酸(制备式II的原料化合物之一)更容易购得。R1为任何可通过氢化作用除去的保护基，优选选自苄基、取代的苄基，如用甲氧基取代的苄基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基和二苯基甲烷。
在该过程的第二步中使式III的化合物进行氢化作用，获得本发明的式I化合物。氢化反应的条件对于本领域技术人员而言是众所周知的。优选反应在50-200psi、最优选在50-100psi和40-80℃、优选50-70℃下进行。反应在钯炭催化剂的存在下进行。本发明方法得到本发明式I的化合物。副产物(取决于保护基R1)可在大气压或减压下通过蒸发作用得以去除。本发明式I化合物的收率通常为25-65％(重量)。
式II的化合物可以各种方式进行制备，这取决于保护基R1。因此，式II的化合物可通过以下步骤进行制备：
(i)采用选自苄醇或甲氧基取代的苄醇的化合物对α-卤代羧酸进行酯化以获得式II的化合物，其中R1为苄基或取代的苄基；
(ii)采用苄基氯代甲基醚对α-卤代羧酸进行酯化以获得式II的化合物，其中R1为苄氧基甲基；
(iii)采用苯甲酰甲基溴对α-卤代羧酸进行酯化以获得式II的化合物，其中R1为苯甲酰甲基；和
(iv)采用二苯基甲醇对α-卤代羧酸进行酯化以获得式II的化合物，其中R1为二苯基甲烷。
优选的式II化合物具有R1＝苄基。因此，优选在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下采用苄醇对α-卤代羧酸、优选为α-溴代羧酸(因溴是最佳的离去基团)进行酯化。该反应优选在惰性气体气氛(氮气或氩气)中、在非极性非质子传递溶剂(如卤化的溶剂，烃溶剂即氯仿、甲基氯、四氯化碳，各种醚即***、二甲苯、己烷、庚烷)中进行。α-溴代羧酸与苄醇与DCC的摩尔比为2∶1∶2-1∶1∶1、优选为1∶1∶1。优选反应在催化剂(如二甲基氨基吡啶)的存在下进行。反应优选在10-25℃、最优选在20-25℃的温度下进行。反应优选在环境压力下进行。
将水杨氧基α-羧酸以0.0001-20％的量掺入到本发明的组合物中，为了以最小的代价得到最大的效果，优选其量为0.01-12％、最优选为0.1-8％。美容上可接受的载体
根据本发明的组合物也包括对于组合物中的水杨氧基α-羧酸而言起稀释剂、分散剂或载体作用的美容上可接受的载体，以使当将组合物施用到皮肤时便利于其分布。
非水或除了水之外的载体可包括液态或固态润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。一种特别优选的非水载体为聚二甲基硅氧烷和/或聚二甲基苯基硅氧烷。本发明的硅氧烷可以是那些在25℃下粘度为约10-10,000,000毫米2/秒(厘泊)的硅氧烷。特别合乎需要的是低粘度硅氧烷和高粘度硅氧烷的混合物。这些硅氧烷可从GeneralElectric Company中以Vicasil、SE和SF的商标以及从Dow CorningCompany以200和550系列购得。可用于本发明组合物中的硅氧烷的量为组合物的5-95％(重量)、优选为25-90％(重量)。
美容上可接受的载体的量通常为组合物的5-99.9％(重量)、优选为25-80％(重量)，并且可在没有其它美容用添加剂的情况下形成组合物的其余部分。优选所述载体至少有80％(重量)的水。优选水的量至少为本发明组合物的50％(重量)、最优选为本发明组合物的60-80％(重量)。优选的组合物为含有至少60％、优选至少80％水的水包油乳状液。任选的皮肤功能材料和美容用添加剂
虽然水杨氧基α-羧酸具有防晒的官能度(因它是水杨酸盐衍生物)，但本发明的组合物优选包括另外的防晒成分以进一步降低皮肤暴露于有害的UV射线。
防晒成分包括那些通常用于阻挡紫外光的物质。说明性的化合物为PABA的衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯的衍生物(而不是水杨氧基α-羧酸)。例如，可用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(也即我们所知的羟基甲氧基二苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮分别可以Parsol MCX和Benzophenone-3的商标购得。在乳状液中所用的防晒成分的具体数量取决于所需避开太阳UV辐射的程度。
也可包括另外的皮肤变淡成分，如烟酰胺、曲酸、熊果苷、维生素C，其量为0.0001-20％。
油性材料可与润肤剂一起存在以提供一种油包水的乳状液或水包油的乳状液，大部分取决于所用润肤剂的平均亲水亲油平衡(HLB)。这些润肤剂的量可为总组合物的约0.5％(重量)-约50％(重量)、优选为约5％-30％(重量)。可将润肤剂按通用的化学分类分为酯、脂肪酸和醇、多元醇和烃。
酯可以是一酯或二酯。脂肪酸二酯的可接受例子包括己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、diisopropyl dimerate和琥珀酸二辛酯。可接受的支链脂肪酸酯包括2-乙基-己基肉豆蔻酸酯、硬脂酸异丙酯和棕榈酸异硬脂基酯。可接受的三元酸酯包括三亚油酸三异丙酯和柠檬酸三月桂酯。可接受的直链脂肪酸酯包括棕榈酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、oleyl eurcate和油酸硬脂酯。优选的酯包括可可-辛酸酯/癸酸酯(可可-辛酸酯和可可-癸酸酯的掺合物)、丙二醇肉豆蔻醚乙酸酯、己二酸二异丙酯和辛酸鲸蜡酯。
适宜的脂肪醇和脂肪酸包括具有10-20个碳原子的那些化合物。特别优选的是例如鲸蜡醇和酸、肉豆蔻醇和酸、棕榈醇和酸以及十八烷醇和酸。
在多元醇当中可作为润肤剂的为直链和支链烷基聚羟基化合物。例如优选丙二醇、山梨醇和甘油。同时可用的是聚合多元醇，如聚丙二醇和聚乙二醇。也特别优选丁二醇和丙二醇作为渗透促进剂。
可作为润肤剂的烃的例子为那些烃链具有12-30个碳原子的烃。具体的例子包括矿物油、矿脂、角鲨烷和异构烷烃。
在本发明美容用组合物内的另一类功能成分为增稠剂。增稠剂的量通常为组合物的0.1-20％(重量)、优选为约0.5-10％(重量)。增稠剂的例子为可购自B.F.Goodrich Company的商标为Carbopol的交联聚丙烯酸酯物质。可用的胶如黄原胶、角叉胶、明胶、刺梧桐树胶、果胶和刺槐豆胶。在某些情况下可通过起硅氧烷或润肤剂作用的物质来完成该增稠功能。例如，超过10厘泊的硅氧烷胶和各种酯如硬脂酸甘油酯具有双重功能。
可将粉末掺入到本发明的美容用组合物中。这些粉末包括白垩、滑石粉、高岭土、淀粉、绿土粘土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、熏过的(fumed)二氧化硅、琥珀酸铝淀粉辛烯酯及其各种混合物。
可将其它添加剂次要的组分掺入到本发明美容组合物中。这些成分可包括着色剂、遮光剂和香料。这些其它添加剂次要组分的量可为组合物的0.001-20％(重量)。产品用途、形式及包装
在使用中，将少量组合物(如1-100毫升)从适宜的容器或涂敷器中倒出，施用到皮肤裸露区域上，然后如有必要，采用手或手指或适宜的装置将其涂敷到和/或擦进皮肤中。
可将本发明的美容皮肤调理组合物配制成洗剂、霜剂或凝胶剂。可将组合物包装于适宜的容器内以适合其粘度及消费者的使用。例如，可将洗剂或霜剂包装于瓶子或滚球涂敷器内，或抛射剂驱动的气溶胶装置或装有适宜于用手指操作的泵的容器内。当组合物为霜剂时，可简单地将其贮存于不变形的瓶子或挤压容器如管或带盖的大口瓶中。也可如美国专利5,063,507(明胶胶囊内的硅氧烷基无水组合物)所述将组合物置于在胶囊中(此处通过引用并入本文)。因此，本发明也提供一种如此处所定义的含有美容上可接受的组合物的密闭容器。
以下各具体实施例进一步对本发明进行说明。实施例1
本实施例说明一种包括在本发明组合物中的化合物—水杨氧基α-丙酸的合成。方法和材料
用Bruker AC200型分光光度计记录质子核磁共振光谱。将化学位移以百万分之几表示，以四甲基硅烷作为内标物。自旋多重性表示如下：s(单线)，d(双重线)，t(三重线)，q(四重线)，m(多重线)和br(宽线)。在指定位置中氘化的NMR溶剂含有99.0-99.8％氘，购自Cambridge Isotopic Laboratories。
红外光谱用NaCl池的Nicolet Impact 410型分光计记录。使用Quick IR软件对数据进行处理。峰位置以cm-1表示为vs(很强)、s(强)、m(中等)、w(弱)或br(宽的)。
采用具有由Hewlett-Packard ChemStation软件控制的HP7673注射器的Hewlett-Packard 5890系列II气相层析仪进行气相层析(GC)。所用Hewlett-Packard HP-1柱为25米×0.22毫米，具有0.33微米交联甲基硅氧烷的涂层。各参数如下：注射温度＝250℃，初始炉温＝50℃，起始时间＝5分钟，速率＝25℃/分，最终炉温＝250℃。对样品分析其三甲基甲硅烷基醚/酯。气相层析/质谱在与Finnigan MAT ITD 800离子阱检测器连接的Hewlett-Packard 5890系列II气相层析仪上进行。25米×0.32毫米的HP-5柱具有0.52微米的5％交联苯基甲基硅氧烷的涂层。
差示扫描量热实验在具有2910 cell base和2100热分析仪的Dupont DSC上进行。将约1毫克的样品准确称量进铝盘上然后进行密封。在30℃达到平衡后以5℃/分的速率对样品进行加热。
所有的溶剂均为试剂级，并且即到即用。所有的试剂均购自Aldrich或Sigma Chemical Companies，并且即到即用。步骤1：2-溴丙酸苄酯的合成
在5-10℃下将20.0克(0.13摩尔)的2-溴丙酸与14.1克(0.13摩尔)的苄醇在无水二氯甲烷中进行搅拌，然后加入0.16克(1.3e-3摩尔)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在将二环己基碳二亚胺(DCC)(26.7克，0.13摩尔)在无水的二氯甲烷中的溶液滴加入之前将温度提高到～15℃。溶液以使反应温度不超过35℃的速率加入。在酰亚胺完全加入后，将反应在25℃下进行数小数，或直到红外光谱分析显示在1730cm-1处不存在羧酸伸展(stretch)为止。反应完成后，将反应混合物在真空下进行过滤以除去二环己脲(DCU)副产物，滤液用水萃取一次，用5％的乙酸溶液萃取一次(以除去DMAP)，然后再用水萃取。有机层经无水硫酸镁进行干燥，然后进行过滤并在减压下进行浓缩。产量为25克(72％)的2-溴丙酸苄酯和2-氯丙酸苄酯的混合物。
IR(纯品)：1746cm-1(s)
1H NMR(200兆赫兹，CdCl3)：d 7.3(s，5H)，5.2(s，2H)，4.4(qt，1H)，1.8(d，3H)
GC(保留时间)：11.4分钟步骤2：丙酰基水杨酸苄酯的合成
将25克(0.092摩尔)上述混合物溶解于100毫升2-丁酮中。将沉淀的二环己脲(副产物)过滤除去，再将200毫升另外的丁酮加入到滤液中。将溶液转移到反应容器中，然后加入0.15克(9.2e-4摩尔)的碘化钾催化剂和14.8克(0.092摩尔)的水杨酸钠。将反应溶液加热至回流，并通过气相层析监测反应的完成。数小时后需加入另外0.5当量的催化剂以促使反应进行完成。反应完成后将反应混合物冷却，并在真空下进行过滤以除去溴化钠副产物。在减压下除去丁酮，然后将产物溶解于二氯甲烷中，用水萃取一次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，最后用水进行萃取。分离出有机层，并经无水硫酸镁干燥，然后进行过滤并在减压下进行浓缩。产量为26克(82％)90％的丙酰基水杨酸苄酯。
1H NMR(200兆赫兹，CdCl3)：d 10.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(s，5H)，6.9(m，2H)，5.4(qt，1H)，5.3(s，2H)，1.8(d，3H)
GC(保留时间)：16.6分钟
DSC：开始温度(℃)：164
m/z(GC/MS)：301[M+H]+步骤3：水杨氧基α-丙酸的合成
将6克(0.018摩尔)90％的丙酰基水杨酸苄酯溶解于400毫升的无水2-丙醇中。将溶液送入高压釜中并冷却至10-15℃，然后用氮气进行吹扫以除去空气/氧气。然后缓慢加入1.0克(9.0e-4摩尔)10％活性钯炭催化剂。很重要的一点是将容器内的氧气减少至最低限度以防止2-丙醇发生着火。催化剂投加完毕后将容器密闭，用氢气加压至40-50psi，然后加热至60℃达5小时。然后将反应混合物冷却至20℃，过滤除去催化剂，并重新加入另外1.0克10％的钯催化剂。将反应混合物重新加热至60℃达5小时，然后进行冷却及过滤。随后在减压下浓缩滤液以除去2-丙醇和甲苯副产物。产量为2.6克(65％)95％的水杨氧基α-丙酸。
1H NMR(200兆赫兹，CdCl3)：d 10.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.4(t，1H)，6.9(m，2H)，5.4(qt，1H)，1.8(d，3H)
GC(保留时间)：13.2分钟
DSC：开始温度(℃)：133
m/z(GC/MS)：210[M]+实施例2
该实施例测量通过采用各种测试化合物处理后成纤维细胞产生前胶原的情况。
胶原蛋白是一种主要的皮肤蛋白。其合成随着老化或光破坏而减少。胶原蛋白的降解或破坏增加了皮肤的拉伸强度，导致出现皱纹及松弛。许多有关人的研究显示，I型胶原蛋白随光破坏严重程度的增加而减少(参见Kligman，A.，JAMA，(1969)，210，第2377-2380页；Lavker，R.，J.Inv Derm.，(1979)，73，79-66；Smith J.等人，J.Inv.Derm.，(1962)，39，第347-350页；和Shuster，S.等人，Br.J.Dermatol.，(1975)，93，第639-643页)；并且人们已经报道过皱纹的组织结构与裸露于太阳的皮肤中胶原蛋白水平的减少具有某些关联(参见Chen，S.；Kiss，I.，J.Inv.Derm.，(1992)，98，第248-254页)。Voorhees及其同事通过显示通过采用tretinoin进行局部治疗来修复光破坏人皮肤中的I型胶原蛋白支持了这些发现(参见Christopher，E.等人，TheNew Eng.Jou.of Medicine(1993)，329，第530-535页)。前胶原是胶原蛋白的前体。测试化合物施用后所产生的前胶原产生的增加是胶原蛋白水平增加的标志。对于狭线印迹的前胶原I着色方法
新生儿的人体表皮成纤维细胞购自Clonetics Corp.，San Diego，CA。所有用于细胞培养的材料均购自Life Technologies，NY，并且按第5-10段的说明进行使用。细胞以约10,000/孔的密度在含有DMEM(Dulbecco氏改良Eagle氏培养基)，由2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清补充的高葡萄糖以及抗生素和抗真菌剂溶液的培养基的96-孔培养板的48个内孔中进行接种。然后使细胞生长至汇合2天。汇合后除去培养基，细胞用不含血清的DMEM进行洗涤，并且每一孔加入200微升不含血清的DMEM的测试化合物溶液。在总共6个孔中重复每个剂量。使用如下表1中所示浓度的测试化合物。对照不含测试化合物。24小时后移出测试化合物溶液或对照溶液，将细胞中重新加入100微升的不含血清的DMEM中的测试化合物的溶液。使用如下表1中所示浓度的测试化合物。24小时后移出测试化合物溶液或对照溶液，并在4℃下放置过周末，蛋白酶抑制剂(来自Sigma的抑蛋白酶肽)的浓度为抑蛋白酶肽与水之比为1∶200。然后将测试化合物溶液用DMEM稀释(约20微升样品在200微升DMEM中)。
将硝基纤维素膜和3片滤纸浸泡于TRIS缓冲盐水中(TBS，pH7.3)。安装BioRad狭线印迹装置(Biorad Labs，CA)，将滤纸置于底部，膜在上部，拧紧。每孔加入100毫升TBS。使用真空通过膜将各孔吸干。搅拌测试化合物溶液或对照物，然后每孔上样100微升，并进行重力干燥。在该方法的这一步骤中来自测试溶液中的前胶原结合于膜上。将膜从装置中取出，切掉多余部分，然后在底部右角刻上痕迹以便定向。将膜置于封闭溶液中于4℃下摇动过夜。然后将膜在室温下与1.5毫升在TBS中的鼠抗人前胶原氨基末端Ab(Chemicon MAB1912)和0.1％BSA(抗体与缓冲液/BSA之比为1∶100)在密封袋中摇动培养1.5小时。将膜移出，在TBS/0.1％Tween中洗涤3次达5分钟。然后将膜在室温下在2毫升TBS中的生物素化的抗鼠过氧化物酶轭合的Ab(Vector Labs)和0.1％BSA(抗体与缓冲液/BSA之比为1∶1000)在密封袋中一起摇动孵育1小时。
将膜在TBS/0.1％Tween中洗涤3次达5分钟。将3毫升的PBS与各30微升来自Vectasetain Kit的溶液A和B一起孵育30分钟。将膜放置于密封袋中的所得溶液中摇动30分钟。然后移出膜，并在TBS/0.1％Tween中洗涤2次达5分钟。然后采用以下溶液对膜进行染色：
12.5毫克3-氨基-9-乙基咔唑(Sigma)
3.125(大约)毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺，来自Sigma)，21.5毫升0.2M NaOAc缓冲液，pH 5.2，12.5毫升H2O2。
继续对膜进行着染色直到产生颜色为止，在自来水中洗涤2次达10分钟使反应停止。采用color copier制备印迹的透明度。采用激光光密度计(来自Pharmacia KLB的Ultroscan XL)对color copy进行扫描。以用测试化合物处理后的细胞的光密度计读数与对照物的读数之比计算褶皱的增加。
将所得结果总结于表1中。
                           表1
测试化合物(浓度) 光密度计读数 标准差 p-值(与对照相比) 与对照相比褶皱增加
实验1
对照 0.00209 0.001526
SP(10mM) 0.002587 0.001642 0.696535 1.2
SP(2mM) 0.00434 0.001521 0.081808 2.1
实验2
对照 0.002387 0.000926
SP(5mM) 0.00388 0.000306 0.027063 1.6
SP(1mM) 0.00549 0.001875 0.048601 2.3
SP＝水杨氧基α-丙酸
水杨酸和乳酸每一个都增加成纤维细胞产生前胶原I(数据未示出)。
从表1的数据中可看出，将浓度为1、2和5mM的水杨氧基α-丙酸加入到成纤维细胞培养物中导致前胶原I产生的增加(与对照相比光密度计读数更高显示)。我们相信浓度为10mM的水杨氧基α-丙酸对成纤维细胞的培养物具有破坏作用。实施例3
该实施例测量通过采用各种测试化合物处理后成纤维细胞产生糖胺聚糖的情况。糖胺聚糖(GAGs)为多糖家族的一员，可将它们(透明质酸(HA)除外)连接到蛋白核上形成蛋白聚糖。真皮中的主要GAGs为HA和硫酸皮肤素，以及少量的软骨素-4-硫酸盐和软骨素-6-硫酸盐。由角化细胞和表皮成纤维细胞所制得的GAGs是细胞外基质的主要组分，虽然它们仅构成皮肤干重的0.2％。GAGs在皮肤中进行水合作用(HA可以保持其自身质量1000倍的水)并保持基膜的完整性，调节细胞相互作用及营养转运，还包括在胶原蛋白(以及可能包括在弹性纤维的)形成过程中。已经显示皮肤中的GAGs(特别是HA)的比例随老化而减少(参见Perlish等人的“The Role ofGlycosaminoglycans in Aging of the Skin”)。作为抗老化活性基准的视黄酸已经证实能体内增加表皮多刺和颗粒状层及老化后皮肤的乳突状皮肤的GAG含量(参见Kligman等人的“Effects of topical tretinoinon non-sun-exposed protected skin of the elderly”，J.Am Acad Dermatol1993；29：25-33)。用于测量GAGs的方法
新生儿的人体表皮成纤维细胞购自Clonetics Corp.，San Diego，CA。所有用于细胞培养的材料购自Life Technologies，NY，并且按第5-10段的说明进行使用。将细胞以约10,000/孔的密度在含有DMEM(Dulbecco氏改良Eagle氏培养基)、由2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清补充的高葡萄糖以及抗生素和抗真菌剂的培养基的96孔培养板的48个内孔中进行接种。然后使细胞生长至汇合2天。汇合后每孔在不含血清的DMEM中进行漂洗，并且各孔加入750微升不含血清的DMEM中的测试化合物(三个复份)。使用在下表2中所示的浓度的测试化合物。对照不含任何测试化合物。24小时后吸出培养基，然后重复此处理步骤。在第二个24小时期间后，收集含有可溶GAGs的培养基并冷冻直至进行分析为止。
将带正电的Zeta Probe膜浸泡在灭菌水中，并置于Dot-BlotApparatus(两者都来自Bio-Rad Labs，Hercules，CA)。将100微升水加入到每一个孔中并采用真空抽吸。融化后将100微升测试溶液样品或标准物(来自牛气管，Sigma，St.Louis，MO的透明质酸或硫酸软骨素)施用到膜上并进行重力过滤(约1.5-2小时)。GAGs现结合于膜上。将膜在3％w/v不含脂肪酸的牛血清白蛋白(Sigma)水溶液中封闭1小时。制备爱茜蓝染料(ICN Biochemicals，Cleveland，OH)在3％乙酸中的0.5％w/v染料溶液，其pH约为2.3。将膜用蒸馏水中洗涤两次，然后在旋转振摇器的染料溶液中染色15分钟。倒掉染料，然后将膜在3％的乙酸中脱色两次(每次15分钟)。使膜在水中漂洗，并放置干燥过夜。采用Bio-Rad Image Analysis Densitometer来对每一个印迹的颜色强度进行定量。以用测试化合物处理后的细胞的光密度计读数与对照的读数之比计算褶皱的增加。
将所得结果总结于表2中。
                           表2
测试化合物(浓度) 光密度计读数 标准差 p-值(与对照相比) 与对照相比褶皱增加
实验1
对照 0.36325 0.025158
SP(5mM) 0.38875 0.036582 0.294402 1.1
SP(1mM) 0.41925 0.05818 0.127663 1.2
实验2
对照 0.357 0.039556
SP(5mM) 0.403 0.017795 0.078168 1.1
SP(1mM) 0.49125 0.034189 0.002146 1.4
SP＝水杨氧基α-丙酸
乳酸能增加GAGs的产生，但水杨酸则不能(数据未示出)。
从表2的数据中可看出，将浓度为1mM的水杨氧基α-丙酸加入到成纤维细胞培养液中导致GAGs的产生增加(与对照相比其光密度计读数更高)。在本分析中观察到与对照相比最大的褶皱增加约为2(采用转化生长因子β)。实施例4
该实施例报道通过各种测试化合物抑制皮脂的体外分析。
体外脂肪细胞脂肪生成测定：
将人皮脂腺从一男性(60岁)的鼻中取出，并采用浸入组织培养技术进行培养(Bajor等人，J.Invest.Dermatol.102：1994，第564页)。这些脂肪细胞积累了具有成人皮脂特征的胞内类脂滴。乳酸和水杨酸均购自Sigma。
将收获和传代的脂肪细胞加入到48孔组织培养板的每一个孔中，并在37℃以及存在7.5％的CO2下孵育10天。实验当天，移出生长培养基并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)对脂肪细胞洗涤三次。往每一个孔加入0.5毫升的新鲜PBS和5毫升测试试剂，使最终浓度为0.001-0.2％。对每一种样品做三个复孔。对照由PBS、用于增溶水杨氧基α-丙酸的二甲基亚砜(DMSO)以及一种拥有类似***活性的化合物苯酚红(苯酚红减少皮脂的产生并用作确认脂肪细胞分析的完整性的对照)所组成。所有的培养液在37℃/7.5％CO2孵育30分钟。通过将100毫升14C标记的乙酸(Amersham，钠盐，比活性为56mCi/毫摩尔)加入到10毫升50mM的乙酸钠缓冲液中制备放射性标记。然后将50毫升加入到含有脂肪细胞和测试试剂的每一个孔中。将培养液放回到培养箱中4小时。此后用新鲜PBS将脂肪细胞漂洗三次以除去未结合的活性物及放射性的标记。采用Beckman闪烁计数器计算保留在培养后的脂肪细胞的放射性标记。将结果表示为与对照相比较(DMSO)的减少％。
将获得的结果总结于下表3中。
                     表3
化合物 最终浓度％ 14C标记掺入的减少％ 标准差
实验1
SP  0.0010.010.100.20  3.918.767.868.9  31.44.55.33.6
实验2
SP  0.0010.010.100.20  24.453.391.687.1  5.63.81.25.0
苯酚红  0.01  20.5  22.5
实验3
SP  0.0010.0050.10  -57.0-49.375.8  4.77.717.4
实验4
SP  0.010.050.10  2.422.673.8  14.89.111.7
实验5
乳酸  0.0010.010.11.0  5.93.038.615.1  20.110.95.01.9
实验6
水杨酸  0.00140.0140.14  10.113.13.6  10.513.47.4
SP＝水杨氧基α-丙酸
从表3中的结果可看出，0.10％及较高浓度的水杨氧基α-丙酸一致地抑制脂肪细胞皮脂的分泌。在四个实验中的三个，水杨氧基α-丙酸甚至在浓度低于0.01％时仍然有效。比起相同浓度的水杨氧基α-丙酸来，乳酸在0.1％时基本不太有效。水杨酸无效。实施例5
该实施例报道由水杨氧基α-丙酸所具有的使皮肤变淡的潜能的体外分析。
B16细胞购自ATCC(Rockville，MD)。分汇合B16细胞在96孔微量滴定板中以5000细胞/孔的密度进行接种，并在含有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素(没有苯酚红)的DMEM(Life Technologies，NY)中在37℃及5％CO2下培养过夜。24小时后用新鲜的含有处理物的新鲜培养基代替。将细胞培养72小时，其时在对照处理中已能看到黑素。接着将含有黑素的培养基从每一个孔中转移到一个清洁的96孔培养板中，并通过采用微量滴定板分光光度计在530纳米处读取吸光度来定量。
为了确保对黑素的抑制不仅仅是由于杀死细胞所致，我们通过中性红染料摄取来评估细胞的生存力。在移出培养基后将200微升预热的含有25微克/毫升中性红染料的培养基加入到每一个孔中并孵育3小时。用PBS洗涤细胞两次。通过加入100微升50H2O∶49乙醇∶1乙酸萃取染料然后在室温下缓慢摇动20分钟。通过在530纳米处读取吸光度对染料进行定量。只有存活的细胞才能吸附染料，因此吸光度直接与处理后存活细胞的数目成比例。
对于每一种处理，计算四次重复读数的平均值并表示为对未处理对照物的平均值的百分数。使用studentt检验法确定统计学意义(只有对于处理后显示大于50％存活率的情况才加以报道)。
将所获得的结果总结于表4中。由于黑素被表示为未处理对照物的％，因而该值越小，则活性越佳(当中性红数值接近100时)。
                                                                            表4
                             培养基中的黑素                             中性红染料
处理    平均吸光度     S.D.     对照％     S.D.   与对照相比的t-检验     平均     S.D.     对照％     S.D.   与对照相比的t-测验
2mM SP     0.170     0.063     32.9     12.2  **(0.000)     1.176     0.163     99.5     15.7   (0.955)
1mM SP     0.364     0.031     86.0     7.5  *(0.019)     1.220     0.026     103.4     8.1   (0.437)
100μMSP     0.405     0.022     97.1     5.6   (0.407)     1.215     0.104     103.0     11.8   (0.640)
    102.2     6.1   (0.544)     0.745     0.038     84.9     4.3  **(0.001)
    t-检验说明：**p＜0.01*p＜0.05
SP＝水杨氧基α-丙酸
从表4中的结果可以看出，1mM及更高浓度的水杨氧基α-丙酸显著地抑制了黑素，因而表明水杨氧基α-丙酸是一种存活皮肤变淡活性物。实施例6
实施例6说明根据本发明的局部组合物。这些组合物可以常规的方式进行加工。它们适用于美容用途。具体而言，这些组合物适宜施用到起皱纹的、粗糙的、易剥落的、老化的和/或UV-损坏的皮肤和/或油性皮肤以改良其外观及感觉，以及施用于健康皮肤以防止或延缓其退化。水包油乳状液
    成分     w/w％
    去离子水     73.40
    卡波姆     0.30
    EDTA二钠     0.10
    甘油     3.00
    聚山梨醇酯20     2.50
    丁二醇     2.00
    对羟基苯甲酸甲酯     0.30
    三乙醇胺99％     0.30
    水杨氧基α-丙酸     8.00
    肉豆蔻酸异丙酯     5.00
    棕榈酸辛酯     3.00
    鲸蜡醇     1.00
    聚二甲基硅氧烷100cst     0.50
    蜂蜡     0.30
    对羟基苯甲酸丙酯     0.10
    Germall II     0.10
    香料     0.10
    总计     100.00
水包油乳状液
    成分     w/w％
    去离子水     71.20
    黄原胶     0.20
    EDTA二钠     0.10
    甘油     5.00
    丁二醇     2.00
    对羟基苯甲酸甲酯     0.30
    水杨氧基α-十六烷酸     8.00
    肉豆蔻酸异丙酯     5.00
    棕榈酸辛酯     3.00
    鲸蜡醇     1.00
    聚二甲基硅氧烷100cst     0.50
    Steareth-2     0.40
    Steareth-21     3.00
    对羟基苯甲酸丙酯     0.10
    Germall II     0.10
    香料     0.10
    总计     100.00
油包水乳状液
    成分     w/w％
    去离子水     63.30
    EDTA二钠     0.10
    甘油     3.00
    丙二醇     2.00
    氯化钠     0.70
    对羟基苯甲酸甲酯     0.30
    环甲聚硅氧烷     14.00
    水杨氧基α-戊酸     5.00
    肉豆蔻酸异丙酯     5.00
    棕榈酸辛酯     3.00
    聚二甲基硅氧烷Copolyol     2.50
    聚二甲基硅氧烷100cst     0.50
    蜂蜡     0.30
    对羟苯甲酸丙酯     0.10
    Germall II     0.10
    香料     0.10
    总计     100.00
水凝胶
    成分     w/w％
    去离子水     82.5
    丁二醇     5.00
    PPG-5-Ceteth 20     5.00
    甘油     3.00
    卡波姆     1.20
    三乙醇胺99％     1.20
    水杨氧基α-庚酸     1.00
    对羟基苯甲酸甲酯     0.30
    聚山梨醇酯20     0.25
    EDTA二钠     0.10
    Germall II     0.10
    总计     100.00
无水浆液
    成分     w/w％
    环甲聚硅氧烷     72.40
    水杨氧基α-丙酸     5.00
    肉豆蔻酸异丙酯     5.00
    棕榈酸辛酯     3.00
    二油酸聚甘油-6酯     5.00
    丁二醇     4.00
    聚二甲基硅氧烷100cst     5.00
    蜂蜡     0.30
    对羟基苯甲酸丙酯     0.20
    香料     0.10
    总计     100.00
氢化醇凝胶
    成分     w/w％
    去离子水     52.85
    醇SDA40B     30.00
    丁二醇     5.00
    PPG-5-Ceteth 20     5.00
    甘油     3.00
    卡波姆     1.20
    三乙醇胺99％     1.20
    水杨氧基α-十二烷酸     1.00
    对羟基苯甲酸甲酯     0.30
    聚山梨醇酯20     0.25
    EDTA二钠     0.10
    Germall II     0.10
    总计     100.00

Claims (9)

1.一种皮肤调理组合物，它包含：
(a)0.0001-20％(重量)的下式I的水杨氧基α-羧酸：
Figure A9880689600021
其中R为氢或含有1-16个碳原子的烷基基团，M为氢或选自碱金属或碱土金属的金属阳离子；和
(b)美容上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中水杨氧基α-羧酸中的R为CH3。
3.权利要求1或2的组合物，其中水杨氧基α-羧酸中的M为氢或钠。
4.一种控制油性皮肤的美容方法，该方法包括将根据权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
5.一种减少、防止或控制脂肪细胞(sebocyte)分泌皮脂的美容方法，该方法包括将根据权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
6.一种刺激皮肤中成纤维细胞合成胶原蛋白和糖胺聚糖的美容方法，该方法包括将权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
7.一种治疗老化、光致老化、干燥、条纹或皱纹皮肤的美容方法，该方法包括将根据权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
8.一种使皮肤免受有害UVA和UVB光伤害的美容方法，该方法包括将根据权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
9.一种使皮肤变淡(lightening)的美容方法，该方法包括将根据权利要求1-3中任一项的组合物施用到皮肤上。
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