CN1261073A - 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物 - Google Patents

新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1261073A
CN1261073A CN99120993A CN99120993A CN1261073A CN 1261073 A CN1261073 A CN 1261073A CN 99120993 A CN99120993 A CN 99120993A CN 99120993 A CN99120993 A CN 99120993A CN 1261073 A CN1261073 A CN 1261073A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99120993A
Other languages
English (en)
Inventor
S·劳尔特
M·罗伯
J-C·兰斯洛特
H·普鲁尼尔
P·雷纳
B·法伊弗
B·瓜迪拉-莱迈特利
M-C·雷托里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of CN1261073A publication Critical patent/CN1261073A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中A,X,Y,R1,R2和R3如说明书中定义。

Description

新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物
本发明涉及新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物。
一些单或多环肟醚在文献中是已知的，具体可提到的有：拜尔公司的专利EP544 168和EP544169，其要求了相应下面通式的肟醚：
Figure A9912099300151
所述化合物作为逆转录酶抑制剂可用于治疗逆病毒疾病如AIDS。
本申请人已发现了具有完全原三环结构的新肟醚，其出人意料地特征在于：其对5HT2C和/或5HT3受体及5-羟色胺再摄取部位有非常强的亲和性。该高亲和性与其对其它5-羟色胺受体的主要选择性有关。
对5HT2C和/或5HT3受体强烈结合的具有潜在和治疗价值的化合物是已知的并可参见下面文献：
有关化合物抑制5-羟色胺摄取方面的同样应用可见S.Z.LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羟色胺摄取的抑制剂”文献，其来自这样的工作“从细胞生物学到药理和治疗看5-羟色胺”(D.M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver AcademicPublisher，the Netherlands)。
本发明化合物的价值更大，这是因为它们在不同部位强有力且同时起作用，从而使它们在治疗上非常有价值。
本发明更具体涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其顺式或反式异构体，其对映体或非对映异体和其水合物和/或其与酸或碱形成的药用加成盐，
其中：
R1选自：
氢，
烷基，
链烯基，
环烷基，
环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，
羟基，
烷氧基，
任意取代的苯基，
任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子
任意取代的苯氧基，和
任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个碳原子，
或R1，R2与下式
一起形成含氮的5-8员环，
R2和R3分别独立选自：
氢，
烷基，
链烯基，
环烷基，
任意取代的2，3-二氢化茚基，
环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，
任意取代的苯基，和
任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含含1-4个碳原子，
或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环：和
其中
m为0，1，2，3或4的整数，
n为0，1或2的整数，
Y’选自自硫和基团
Figure A9912099300183
R4选自：
氢，
烷基，和
任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ为0，1，2，3或4的整数，
x和y可相同或不同且分别独立代表0，1，2，3或4的整数，
A代表：
*式(α)基团：
并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯：
Figure A9912099300191
其中R1，R2，R3，x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自：
氢，
烷基，
羟基，
烷氧基，
卤素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数，和
任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，
*式(β)基团：
Figure A9912099300192
并可与携带它的杂环***形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯：
Figure A9912099300201
其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义：
*式(γ)基团：
Figure A9912099300202
并可与携带它的杂环形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-α〕吲哚：
Figure A9912099300203
其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义。
需说明，除非特指，在本文中：
术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，
术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和碳基团，
术语“环烷基”指3-8员碳环***，
表达“任意取代的2，3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。
可用于与本发明化合物形成药用加成盐的酸举例有(但不限于此)：盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。
可用于与本发明化合物形成药用加成盐的碱举例有(但不限于此)：氢氧化钠，钾，钙和铝，碱金属和碱土金属碳酸盐，和有机碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或无溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物，其中A如对式(I)的定义，
R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R
Figure A9912099300221
不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：
Figure A9912099300222
其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(IV)肟：其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(IV)化合物分离成E和Z异构体，然后与式(V)化合
Figure A9912099300224
物反应，其中R1，R2，R3，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(I)化合物：
Figure A9912099300231
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物
Figure A9912099300232
其中A如对式(I)定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基其中R和R不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：
其中A如前定义，然后与式(VI)胺反应，其中
Figure A9912099300242
R1，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐，得到式(VII)化合物：
Figure A9912099300243
其中A，R1，X’，x和y如前定义，式(VII)化合物可
α)与式(VIII)胺反应
Figure A9912099300244
其中R2物R3如对式(I)定义，生成式(I)化合物
Figure A9912099300251
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸或碱转变成盐。
b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(IX)苯邻二甲酰亚胺
Figure A9912099300252
其中A，R1，x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物，其中A，R，x和y如前定义，其为式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，
如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，
                    X’-R5
其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物其中A，R1，R5，x和y如前定义，式(IB)化合物为式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体或非对映本和/或用药用酸或碱转变为盐。
本发明还涉及制备式(IC)化合物的方法，
Figure A9912099300262
式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如对式(I)定义，x＝y＝1，R1为羟基，该方法特征在于：在有或无溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物其中A如前定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基
Figure A9912099300272
其中R”和R不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(III)的三环酮，其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(IV)肟，其中A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分离成E和Z异构体，然后与式(XI)表卤代醇反应，其中Hal代表卤，
Figure A9912099300281
原子，将所形成的中间体与式(VIII)胺，其中R2和R3如
Figure A9912099300282
前定义，反应，生成如前定义的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分离为其Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体，和/或用酸或碱转变为其药用盐。
如必要，式(I)，(IA)，(IB)，(IC)化合物及用于上述方法的合成中间体可用一或多种纯化方法纯化，纯化方法选自：结晶，硅胶柱层析，手性或非手性相HPLC，提取，过滤，通过活性炭和/或树脂。
用于上述方法的起始原料既可是市购产品也可是按文献中所述方法或本文后面所举的制备例由本领域普通技术人员很容易制备的产品。
式(I)化合物具有非常有价值的药理性质。
本申请人已发现本发明化合物对5HT3和/或5HT2以5-羟色胺受体及5-羟色胺再摄取部位有非常高的选择性亲和性。
除了通过受体结合研究(亲和性测定)在体外已清楚地证明了非常高的亲和性外，本发明化合物的活性也已通过动物行为模型(本申请的实施例B和C)在体内建立。
因此本发明化合物可用于预防和治疗焦虑，抑郁，紧张，精神病，精神***症的强迫症状，中枢神经***疾病，偏头痛，记忆障碍，饮食行为障碍，食物吞咽障碍，酒精中毒和痛疼，及预防和治疗呕吐和胃排空障碍。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种纯的式(I)化合物或其异构体的混合物或其一种与酸或碱所成的药用加成盐作为活性成份，及一种或多种药用赋形剂或载体。
举例提到的本发明组合物(但不限于此)指适于口服，非肠道，眼用，经皮或透皮，鼻，直肠，经舌或呼吸给药的组合物，尤其是注射剂，气雾剂，眼或鼻滴剂，片剂，舌下片剂，软明胶胶囊，硬明胶胶囊，锭剂，舌剂，栓剂，软膏，糊剂和凝胶剂。
所制得的制剂通常以剂量单位形式存在，并根据所治疗的疾病，患者的体重，年龄和性别，可含0.01-100mg活性成份，每天约药1-3次，优选0.01-5mg活性成份，更优选0.1-5mg，例如1mg。
下面的实施例用于说明本发明，但不意味着任何限制。
制备剂1：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯
于室温，将20g(0.127mol)将氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小批加到16.80g(0.127mol)2，5-二甲氧基四氢呋喃的100ml乙酸溶液中。室温搅拌30分钟后，再于90℃搅拌90分钟，减压除去乙酸，将残余物溶于100ml 2N氢氧化钠溶液中，用***提取。用水洗涤和用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干得标题化合物。
产率：68％
熔点：60℃
红外：γcm-1(KBr)：1700(CO)
制备例2：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸
将20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于150ml甲醇和100ml 6N氢氧化钠水溶液混合物中的溶液加热回流搅拌3小时。减压除甲醇，反应混合物用100ml酸化的水稀释，用500ml***提取。倾析醚相，干燥，真空浓缩，用***重结晶标题化合物。
产率：74％
熔点：170℃
红外：γcm-1(KBr)：1675(CO)，2980和2520(OH)
制备例3：4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯
将43.8g(0.292mol)4-氯吡啶盐酸盐和38.59g(0.292mol)2，5-二甲氧四氢呋喃于室温在600ml二烷中搅拌10分钟。加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后将悬浮液回流加热3小时。减压除去二烷，残余物溶于1升水，用1升***提取。醚相用水洗涤，倾析，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物
产率：91％
熔点：76℃
红外：γcm-1(KBr)：1715(CO)
制备剂4-8
按制备例1同样的方式进行，但用适宜取代的噻吩甲酸甲酯，得相应制备例4-8的化合物。
Figure A9912099300312
制备例9：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙酯
按制备例1的方法进行，得油状标题化合物
产率：91％
红外：γcm-1(KBr)：1720(C＝O)
Figure A9912099300313
  1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.47三重峰(3H，CH2CH3)；
2.57单峰(3H，CH3(4))；2.67单峰(3H，CH3(5))；
4.47四重峰(2H，CH2)；6.50重合双峰(2H，H3’，H4’)；
7.20重合双峰(2H，H2’，H5’)。
制备例10：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸
由制备例2方法得到标题化合物。
产率：84％
熔点：156℃
红外：γcm-1(KBr)：2530(OH)，1670(C＝O)
Figure A9912099300321
  1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.28单峰(3H，CH3(4))；
2.50单峰(3H，CH3(5))；6.13重合双峰(2H，H3’，H5’)；
6.84重合双峰(2H，H2’，H5’)。
制备11：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷
将10g(0.048mol)，3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于40ml吡咯烷中的悬浮液加热回流7小时。拌随搅拌将该溶液倾入800ml冷水中，吸滤所形成的沉淀，用冷水洗涤，然后用***重结晶。
产率：88％
熔点：110℃(***)
红外：γcm-1(KBr)：1600(C＝O)
制备例12：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吗啉
按制备例11的同样方法，但用吗啉代替吡咯烷，得呈白色结晶形式的标题化合物。
产率：84％
熔点：100℃(***)
红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)
制备例13：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶
按制备例11的同样方式进行，但用哌啶代替吡咯烷，得黄色结晶形式的标题化合物。
产率：80％
熔点：126℃(***)
红外：γcm-1(KBr)：1625(C＝O)
制备例14：N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰基〕吡咯烷
按制备例11的同样方式进行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色结晶形式的标题化合物。
产率：83％
熔点：178℃
红外：γcm-1(KBr)：1610(C＝O)
制备例15-19
按制备例11的同样方式进行，但用相应于制备例4-8的酯代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相应制备例15-19的化合物。
Figure A9912099300341
制备例20：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷
步骤A：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳酰氯
将4.45g(20.1mmol)4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸(制备例10)于10℃溶于150ml苯中，然后温和地加入5.85g(28.1mmol)五氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌2小时，过滤反应混合物，减压除去苯。将残余物溶于500ml正己烷，然后过滤，减压除去正己烷。所得酰氯直接用于步骤B。
步骤B：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷
将步骤A得到的酰氯于0℃溶于25ml苯中，然后按顺序滴加2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后用50ml水稀释，用10N盐酸酸化，用30ml***提取。用水洗涤醚相，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物。
产率：74％
熔点：100℃
红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.70多重峰(4H，H3”，>
Figure A9912099300512
Figure A9912099300531
实施例39
3-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
方法A：
将0.75g(25mmol)氢化钠加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯(制备例36)的50ml苯溶液中。反应混合物加热回流1小时后，加入1.15g(4.89mmol)N，N-二甲基-3-氯-3-***盐酸盐，并继续回流2小时。冷却后，过滤掉沉淀，减压浓缩滤液，然后用***提取。用水洗和干燥后，浓缩有机相至干，得到碱形式的标题化合物，其随后在丙醇中用草酸转为盐。
产率：6％
熔点：(草酸盐)：210℃(分解)
红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1710(C＝O)
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.33多重峰(5H，CH2和CH3)；2.70单峰(6H，N(CH3)2)；3.00三重峰(2H，CH2-N)；5.30多重峰(3H，CH，OH，NH+)，6.10重合双峰(1H，H6)；6.40重合双峰(1H，H7)；7.30多重峰(6H，H9和C6H5)；7.50单峰(1H，H2)。
方法B：
将1g(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3，-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，1.15gN，N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨盐酸盐和0.8g氢氧化钠于100ml甲醇中加热回流26小时。冷却后，减压除去甲醇，用***提取残余物，然后按方法A处理。
产率：15％
实施例40
(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
步骤A：(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯〔1，2-α〕吡咯
按顺序将2-氨基氧-1-溴乙烷氢溴酸盐，1.5mol冰乙酸和1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯-2-酮(制备例29)的70ml乙醇悬浮液中。反应混合物加热回流3小时，然后减压除去乙醇，残余物用100ml***提取。用水洗后，干燥，浓缩至干，再溶于***/石油醚(1∶1)混合物中，得粉状标题化合物。
产率：23％
熔点：92℃
红外：γcm-1(KBr)：2950，2900，1490
步骤B：(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
将0.98g苯邻二甲酰亚胺钾加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯的30ml二甲基甲酰胺溶液中，然后将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入200ml水中，然后用乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩，残余物溶于最小量的***，过滤并干燥。
产率：55％
熔点：157℃(乙腈/异丙醇，8∶2)
红外：γcm-1(KBr)：1710(C＝O)
步骤C：(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯的50ml乙醇/异丙醇(1∶1)混合物溶液中。加热回流该反应混合物。回流该混合物30分钟后，加0.3ml肼水合物，再加热回流90分钟。冷却该反应混合物后，过滤除去形成的沉淀，减压浓缩滤液。***提取残余物，醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭处理，浓缩，生成200mg油状标题产物(碱)。
制备草酸盐
将上面得到的油溶于40ml异丙醇，加90mg草酸，加热回流15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用异丙醇，然后用无水***洗涤沉淀。
产率：18％
熔点(草酸盐)：200℃：分解(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)：17200cm-1(C＝O)
Figure A9912099300571
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.37单峰(3H，CH3)；3.20三重峰(2H，CH2-N)；4.37三重峰(2H，O-CH2)；6.20三重峰(5H，H6，NH3 +和OH)；6.50重合双峰(1H，H7)；7.23重合双峰(1H，H9)；7.50单峰(1H，H2)。
实施例41
(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
按顺序将1g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，0.53g(3.8mmol)碳酸钾和0.51g(4.8mmol)苄胺加到20ml N，N-二甲基甲酰胺中。加热回流该反应混合物3小时，冷却后，倾入100ml水中，用***提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，生成0.7g油状标题产物(碱)。
制备草酸盐
将上面所得油溶于80ml异丙醇，然后加0.2g草酸。加热回流该反应混合物30分钟，冷却后，过滤分离所形成的沉淀，用异丙醇洗，再用无水***洗。
产率：25％
熔点(草酸盐)：190℃：分解(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)：1715(C＝O) 1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.43单峰(3H，CH3)；3.47三重峰(2H，CH2-NH)；4.30单峰(2H，CH2-Ф)；4.60三重峰(2H，OCH2)；6.27重合双峰(1H，H6)；6.57重合双峰(1H，H7)；6.77多重峰(3H，NH2 +，OH)；7.30重合双峰(1H，H5)；7.47多重峰(6H，H2，C6H5)。
实施例42
(Z)-8-{(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
按实施例3方法进行，但用8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯(制备例53)代替(Z)-8-羟亚氨基-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，得标题化合物的草酸盐，产率：70％。
熔点(草酸盐)：＞260℃：分解(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1725(C＝O)，1635(C＝N)，1500，1090，960，900，835 1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.75单峰(6H，2×CH3)；3.4多重峰(2H，CH2)；4.6多重峰(2H，CH2)；6.12重合双峰(1H，H7)；6.35重合双峰(1H，H8)；7.05双峰(1H，H2)；7.20双峰(1H，H1)；7.25重合双峰(1H，H6)；10.4单峰(1H，OH)。
实施例43
8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}-1，2-二甲基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
按实施例42方法进行，但用1，2-二甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯(制备例52)作起始物，得标题化合物的草酸盐，产率：38％。
熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)：3380，1710
Figure A9912099300601
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.13单峰(3H，CH3(1))；2.30单峰(3H，CH3(2))；2.77单峰(6H，N(CH3)2)；3.40三重峰(2H，CH2N)：4.53三重峰(2H，OCH2)；6.20重合双峰(1H，H6)；6.40多重峰(2H，OH，NH+)；7.67重合双峰(1H，H7)；7.27重合双峰(1H，H5)。
实施例44-47
按实施例42方法进行，得到如下：
实施例44：8-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例45：8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例46：8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例47：1，2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例48：8-〔(3-异丙氨基-2-羟-正-丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯。
标题化合物按实施例进行得到。
实施例49：
7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按顺序将5ml水，0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N，N-二甲氧基)乙烷盐酸盐和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羟基亚氨基吡咯并〔1，2-α〕吲哚(制备例46)加到1.56g(14.7mmol)碳酸钠的100ml丙酮溶液中，然后加热回流该反应混合物36小时。减压除去丙酮，残余物溶于50ml水，用***提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩至干，生成油状标题产物(碱)。
制备草酸盐
将上述油溶于50ml异丙醇，加入1当量草酸，该混合物于40℃加热15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，然后干燥，生成标题化合物的草酸盐。
产率：23％
熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)
红外：γcm-1(kBr)3410(OH)：3030(CH)；1710(C＝O)
Figure A9912099300611
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.80单峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2-N)；4.62多重峰(2H，O-CH2)；6.38重合双峰(1H，H2)；6.82重合双峰(1H，H1)；7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；10.28(m，2H，CO2H)。
实施例50-57
按实施例49的同样方法进行，但用适宜的氨基卤代烷基和9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-α〕吲哚，得到下面的化合物。
Figure A9912099300631
Figure A9912099300632
实施例58
6-氯-9-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧)亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按实施例39进行，但用6-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，得到标题化合物，按制备的其草酸盐算的话，总产率为23％
熔点(草酸盐)：120℃分解
红外：γcm-1(KBr)：1705(C＝O)
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.50三重峰(2H，CH2-N)：2.73单峰(6H，N(CH3)2)；3.13四重峰(2H，CH2)；5.07多重峰(2H，OH，NH+)；5.40多重峰(1H，CH)：6.63重合双峰(1H，H2)；7.87重合双峰(1H，H1)；7.60-7.33多重峰(8H，C6H3和C6H5)；7.77重合双峰(1H，H3)。
实施例59：
9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚步骤A：9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按实施例40的步骤A进行，但吡咯并〔1，2-α〕吲哚-9-酮代替3-甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-α〕吡咯-2-酮，得到9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚，产率：89％。
熔点：65℃
步骤B：9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按实施例40的步骤B进行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯，得9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚，产率65％。
熔点：195℃。
步骤C：9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按实施例40的步骤C进行，但用9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-α〕吡咯，得到标题化合物，然后制备其草酸盐。
总产率(草酸盐)：48％
熔点(草酸盐)：165℃分解(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)：3280，3090，2940，1710，1620。
实施例60：
9-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基〕}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
按实施例41进行反应，得标题化合物的碱，然后用草酸将其转变为其草酸盐。
总产率(草酸盐)：16％
熔点(草酸盐)：230℃分解(乙腈)
红外：γcm-1(KBr)：3200，2830，1710，1620，1480
Figure A9912099300661
1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：3.33多重峰(2H，CH2NH)；4.20单峰(2H，CH2-Ф)；4.57多重峰(2H，CH2O)；6.33重合双峰(1H，H2)；6.77重合双峰(1H，H1)；7.06多重峰(2H，NH+，OH)；7.40多重峰(10H，C6H5，H3，H5，H6，H7，H8)。
实施例61-63
按实施例59进行，得到如下：
实施例61：6-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例62：7-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例63：7-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例64-67
按实施例49进行，得到如下：
实施例64：9-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕吡咯〔1，2-α〕吲哚
实施例65：9-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例66：7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例67：7-甲基-9-{〔3-(N，N-二甲氧基)-2-甲基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吡哚
实施例68-69
按实施例1进行，得到如下：
实施例68：9-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧)亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例69：7-甲基-9-〔(3-异丙氯基-2-羟基-正-1-基氧〕亚氨基〕吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例70-72
按实施例41和39进行，得到如下：
实施例70：8-{〔2-(N-2，3-二氢化茚-2-基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例71：3-甲基-8-{〔3-(N-2，3-二氢茚-2-基氨基)-1-苯丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2-基)乙氧基〕亚氨基}-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯
实施例73-80
按实施例49进行，得到如下：
实施例73：9-{〔2-(N-苄氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例74：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-异丁基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例75：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例76：9-{〔2-(N-苄基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例77：9-{〔2-(N-苯基氨基)-2-异丁基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例78：9-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例79：9-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
实施例80：9-{〔2-(N-2，3-二氢茚-2-基氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-α〕吲哚
本发明化合物的药理研究
实施例A：本发明化合物的受体结合的研究
A-1：本发明化合物对5-HT3 5-羟色胺受体结合的研究
本发明化合物对5-HT3受体的结合是通过测量每个化合物对大鼠震颤后组织匀浆区中的3H-扎在普利(5-HT3受体的专一配位体)的取代而测定的。
原始实验：
在0.3-0.4nM3一扎在普利(83ci/mmol)存在下，将等量(50-100μl)膜悬浮液(2.5-5.0mg蛋白质/cm3)于Tris-HCl缓冲液(25mM，pH7.4)中，于25℃培养30分钟，总体积0.5cm3。该培养通过将样品通过Whatman GF/B过滤器过滤，然后洗涤并干燥而终止。通过在液体介质(Aguasol)中进行光谱测定来最终计算出留在滤器上的放射活性。在同样条件下用含1μM奥丹亚龙(5-HT3拮抗剂)的样品评估非特异结合。通过加浓度不断增加的化合物到培养介质中得到的取代曲线被用来分析测定试验化合物对5-HT3受体的结合。
A-2：本发明化合物对5-羟色胺再摄取部位及5-HT1，5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2，5-HT2C，5-HT4 5-羟色胺受体的结合研究-通过在除去小脑的大鼠大脑中取代3H-帕罗西汀，对5-羟色胺再摄取部位的结合，-通过在猪前皮质和纹状体中取代5-OH色胺，对5-HT1受体的结合，-通过在大鼠海马匀浆中取代8-OH-DPAT，对5-HT1A受体的结合-通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5-HT1B受体的结合，-通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5-HT1D的结合，-通过在大鼠前皮质匀浆中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodoRetane)丝氨酸，对5-HT2受体的结合，-通过在大鼠前皮质和海马匀浆中取代N-甲基关舒麦角，对5-HT2C受体的结合，-通过在豚鼠纹状体或海马中取代GR113 808，对5-HT4受体的结合。
结论
本发明化合物对5-HT3和/或5-HT2C 5-羟色胺受体及5-羟色胺再摄取部位显示出非常强的亲和性。这种强亲和性可通过对其它5-羟色胺受体的高选择性来体现。本发明化合物的IC50值见下面表1
                    表    1
            对5-羟色胺再摄取部位和5-羟色
            胺受体的IC50值
实施例                                IC50(M)
   5-羟色胺再  取部位 5-HT1 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1O 5-HT2 5-HT2C 5-HT3
  3     1.2×10-7   2.2×10-6   5.8×10-6   2.7×10-6   4.8×10-7   3.1×10-6   2.1×10-6   1.1×10-10
  4     8.9×10-7   5.5×10-7   4.8×10-7   6.1×10-7   4.1×10-7   5.0×10-6   8.2×10-7   3.5×10-9
  13     6.0×10-7   1.6×10-5     ＞10-4   3.1×10-5   1.1×10-5   1.4×10-5   1.0×10-6   2.0×10-9
  14     1.1×10-6   1.1×10-5   2.2×10-5   3.2×10-5   7.0×10-6   4.2×10-5   1.8×10-5   2.5×10-9
  15     1.3×10-7   1.1×10-5   2.1×10-5   6.4×10-6   4.0×10-6   1.3×10-5   8.4×10-7   5.0×10-9
  17     3.0×10-7   3.0×10-6   1.6×10-6   3.6×10-6   3.2×10-6   3.7×10-6   7.1×10-7   2.0×10-9
  18     2.6×10-7   5.1×10-6   5.7×10-6   1.4×10-5   7.5×10-6   5.2×10-6   1.2×10-6   4.0×10-9
  22     1.1×10-7   6.9×10-6   9.0×10-6   1.1×10-5   6.4×10-6   1.1×10-5   1.6×10-6   1.0×10-9
23     5.0×10-6   9.6×10-6   5.2×10-5   2.4×10-5   1.1×10-5   1.4×10-5   2.0×10-6   5.4×10-9
  39     7.2×10-8   1.0×10-5   1.1×10-5     ＞10-4   6.7×10-6   2.2×10-6   6.1×10-8   2.0×10-7
  40     5.8×10-7   9.0×10-7   3.1×10-6   9.2×10-7   2.7×10-6   1.5×10-5   1.8×10-7   2.4×10-8
  41     1.1×10-7   2.7×10-6   9.2×10-6   4.4×10-6   1.1×10-5   4.1×10-6   4.13×10-7   2.9×10-8
  49     1.2×10-5   2.4×10-6   2.1×10-5   1.4×10-6   3.1×10-6   7.6×10-6   11×10-5   8.6×10-8
  52     1.3×10-5   2.0×10-6   3.3×10-6   3.8×10-6   8.1×10-7   8.4×10-6   2.3×10-6   4.4×10-8
  53     2.4×10-5   8.3×10-6   1.4×10-5   3.5×10-5   5.5×10-6   2.2×10-5   6.0×10-6   3.7×10-8
  54     9.3×10-7   1.4×10-7   1.1×10-6   1.1×10-6   6.9×10-7   1.4×10-5   1.4×10-6   5.7×10-9
  55     3.2×10-7   2.8×10-6   3.8×10-6   4.4×10-6   1.4×10-6   1.2×10-5   4.1×10-6   5.3×10-9
实施例B：抗焦滤活性研究—在小鼠上进行亮/暗笼试验
本发明化合物的抗焦虑作用是按在小鼠上进行的亮/暗笼试验来研究的(见Grow ley et al(1981)，Pharmacol.Biochem.Behav，15，pp695-699)。
原始试验
该试验用两个相同大的且用PVC制做的笼子(20×20×14cm)。一个通过100W灯泡发生明亮(“冷”光)，另一个是暗的。两个笼子通过小的不透明隔道(5×7cm)相互隔开。小鼠被单个引入到该隔道，一旦它们首次进入暗笼，通过与计算机连接的垫记录动物在亮笼停留的时间及暗笼和亮笼之间转移数目，5分钟为一个周期。每个实验组包括最少15个动物。
结果
通过与对照组比较，通过腹膜内给药的本发明化合物可增加小鼠在亮笼中停留时间及增加在暗笼和亮笼间转移数目。这两个参数的明显增加表明了本发明化合物的优良抗焦虑活性。
                         表II
                    抗焦虑活性研究
                     (亮/暗笼试验)
            (结果以与对照细相比的百分比表示)
实施例22         剂量：15mg/kg腹膜内
亮笼中停留时间    +92％*
转移数目          +76％*
                               *：P＜0.5
实施例C：抗抑郁活性研究—小鼠强迫游泳试验
本发明化合物的抗抑郁试验是按小鼠强迫游泳试验研究的(见Behaviourol clespoin in mice：a primary screeming test forantidepressaants porsolt R.D.et al，Arch.Int.Pharmacoelyn，(1977)，229，PP.327-336)。
原始试验
动物放在含水圆柱体(它们从中不能逃逸)6分钟。在本试验的后4分钟测量动物不动的周期。试验前给予单剂量的试验化合物(丙咪嗪作为对照药)。
结果
水中小鼠不动反映了小鼠本身状态的处于抑郁状态(它不能改变厌恶状态)。与对照比较，本发明化合物在试验非常明显地降低了小鼠不动期，这表明了其抗抑郁性质。
                  表    III
         抗抑制活性研究
         (强迫游泳试验)
         (不动期用与对照组比较的百分比表示)
实施例 剂量(mg/kg，腹膜内)
      32       64
    339     -39％*-53％**     -86％***-
*   P＜0.5P＜0.01P＜0.001
实施例D：每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯草酸盐的片剂
制备1000片的配方(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-α〕吡咯草酸盐玉米淀粉                                       70g小麦淀粉                                       70g乳糖                                           300g硬脂酸镁                                       1g二氧化硅                                       1g羟丙基纤维素                                   2g

Claims (12)

1.通式(I)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其顺式或反式异构体，其
Figure A9912099300021
对映体或非对映异构体和其水合物和/或其与酸或碱形的药用加成盐，
其中：
R1选自：
氢，
烷基，
链烯基，
环烷基，
环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，
羟基，
烷氧基，
任意取代的苯基，
任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，
任意取代的苯氧基，和
任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个碳原子，
或R1，R2与下式一起形成含氮的5-8员环，R2和R3分别独立选自：氢，烷基，链烯基，环烷基，任意取代的2，3-二氢化茚基，环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，任意取代的苯基，和任意取代的苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环：
Figure A9912099300031
和 其中m为0，1，2，3或4的整数，n为0，1或2的整数，Y’选自氧，硫和基团 R4选自：氢，烷基，和任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ为0，1，2，3或4的整数，x和y可相同或不同且分别独立代表0，1，2，3或4的整数，A代表：*式(α)基团：
Figure A9912099300034
并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯：
Figure A9912099300041
其中R1，R2，R3，x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自：
氢，
烷基，
羟基，
烷氧基，
卤素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，
*式(β)基团：
并可与携带它的杂环***形成式(Iβ)噻吩并[3，2-d]吡咯并[1，2-α]吡咯：
Figure A9912099300043
其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义：
需说明，除非特指，在本文中：
术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，
术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和碳基团，
术语“环烷基”指3-8员碳环***，
表达“任意取代的2，3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基”，“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可选择性被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。
2.权利要求1的化合物，其中A代表式(α)基团，
Figure A9912099300051
并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其顺式或反式
异构体，其对映体或非对映异构体和其水合物和/或其与酸或碱形成的药用加成盐，
其中R1，R2，R3，x和y如权利要求1定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自：
氢，
烷基，
羟基，
烷氧基，
卤素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-O-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数，和
任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，
需说明，除非特指，术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，表达“任意取代的-(CH2)p-苯基”，“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”中苯基可被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。
3.权利要求1的化合物，其中A代表式(β)基团，
Figure A9912099300061
并可与携带它的杂环***形成式(Iβ)噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其顺式或反式
Figure A9912099300062
异构体，其对映体或非对映异构体和其水合物和/或其与酸或碱形成的药用加成盐，
其中R1，R2，R3，x和y如权利要求1定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自：
氢，
烷基，
羟基，
烷氧基，
卤素，
三氟甲基，
烷氧羰基，
任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数，和
任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，
需说明，除非特指，术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，表达任意取代的-(CH2)p-苯基”，“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”中苯基可被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。
4.权利要求1或2醚的化合物，其中其为下式代表的3-甲基-8-[3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧]亚氨基噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其分离或混合物形式的Z和E异构体和对映体，及与酸所成的药用加成盐，
Figure A9912099300071
5.权利要求1或2醚的化合物，其中其为下式代表的3-甲基-8-[2-(N-苄氨基)乙氧基]亚氨基噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其分离或混合物形式的Z和E异构体和对映体，及与酸所成的药用加成盐，
6.权利要求1或2醚的化合物，其中其为下式代表的3-甲基-8-[2-(N，N-二甲氨基)-正-丙-1-基氧]亚氨基噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其分离或混合物形式的Z和E异构体和对映体，及与酸所成的药用加成盐，
Figure A9912099300081
7.权利要求1或3醚的化合物，其中其为下式代表的8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]亚氨基噻吩并[2，3-d]吡咯并[1，2-α]吡咯，其分离或混合物形式的Z和E异构体和对映体，及与酸所成的药用加成盐，
Figure A9912099300082
8.权利要求1式(I)化合物的制备方法，其特征在于：在有或无溶剂存在下，将式(II)化合物，其中A如对式(I)的定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(IV)肟：
Figure A9912099300092
其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(IV)化合物分离成E和Z异构体，然后与式(V)化合
Figure A9912099300093
物反应，其中R1，R2，R3，x和y如权利要求1中定义，X’代表离去基团，其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(I)化合物：
Figure A9912099300094
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐。
9.权利要求1式(I)化合物的制备方法，其特征在于：在有或无溶剂存在下，将式(II)化合物
Figure A9912099300101
其中A如对式(I)的定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基
Figure A9912099300102
其中R”和R不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：其中A如前定义，然后与(VI)胺反应，其中
Figure A9912099300104
R1，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐，得到式(VII)化合物：
Figure A9912099300111
其中A，R1，X’，x和y如前定义，式(VII)化合物可a)与式(VIII)胺反应
Figure A9912099300112
其中R2和R3如对式(I)定义，生成式(I)化合物
Figure A9912099300113
其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸或碱转变为盐，b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(IX)苯邻二甲酰亚胺
Figure A9912099300114
其中A，R1，x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物，
Figure A9912099300115
其中A，R，x和y如前定义，其为式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，
如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，
             X’-R5其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物
Figure A9912099300121
其中A，R1，R5，x和y如前定义，式(IB)化合物为式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸或碱转变为盐。
10.式(IC)化合物的制备方法
Figure A9912099300122
式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2和R3如对式(I)定义，x＝y＝1，R1为羟基，该方法特征在于：在有或无溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物
其中A如前定义，R1代表羟基，烷氧基或下式残基其中R”和R不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(III)的三环酮，其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(IV)肟，其中A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分离成E和Z异构体，然后与式(XI)表卤代醇反应，其中Hal代表卤原子，
Figure A9912099300134
将所形成的中间体与式(VIII)胺，其中R2和R3如
Figure A9912099300135
前定义，反应，生成如前定义的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分离为其Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体，和/或用酸或碱转变为其药用盐。
11.药物组合物，其包括至少一种纯的式(I)化合物或其异构体的混合物或其一种与酸或碱所成的药用加成盐作为活性成份，及一种或多种药用赋形剂或载体。
12.权利要求13的药物组合物用于预防和治疗焦虑，抑郁，紧张，精神病，精神***症的强迫症状，中枢神经***疾病，偏头痛，记忆障碍，饮食行为障碍，食物吞咽障碍，酒精中毒和痛疼，及预防和治疗呕吐和胃排空障碍。
CN99120993A 1994-12-22 1999-12-03 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物 Pending CN1261073A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415431 1994-12-22
FR9415431A FR2728571B1 (fr) 1994-12-22 1994-12-22 Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95120144A Division CN1066449C (zh) 1994-12-22 1995-12-22 新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1261073A true CN1261073A (zh) 2000-07-26

Family

ID=9470078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95120144A Expired - Fee Related CN1066449C (zh) 1994-12-22 1995-12-22 新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物
CN99120993A Pending CN1261073A (zh) 1994-12-22 1999-12-03 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95120144A Expired - Fee Related CN1066449C (zh) 1994-12-22 1995-12-22 新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5627203A (zh)
EP (1) EP0718299B1 (zh)
JP (1) JP2937837B2 (zh)
CN (2) CN1066449C (zh)
AT (1) ATE191483T1 (zh)
AU (1) AU693615B2 (zh)
CA (1) CA2165618C (zh)
DE (1) DE69516100T2 (zh)
DK (1) DK0718299T3 (zh)
ES (1) ES2147271T3 (zh)
FI (1) FI956136A (zh)
FR (1) FR2728571B1 (zh)
GR (1) GR3033507T3 (zh)
NO (1) NO955215L (zh)
NZ (1) NZ280734A (zh)
PT (1) PT718299E (zh)
ZA (1) ZA9510901B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781482B1 (fr) * 1998-07-27 2001-08-31 Adir Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7241803B2 (en) * 2002-11-21 2007-07-10 New York Blood Center Compounds for inhibition of HIV infection by blocking HIV entry
DE102008015033A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008015032A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371193B (zh) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4134894A (en) * 1978-05-04 1979-01-16 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]indole compounds
HU180739B (en) * 1979-07-03 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing basic oxime-ethers
US5128364A (en) * 1991-03-28 1992-07-07 Merck Frosst Canada, Inc. Pyrrolo[1,2-a]indole hydroxylamine derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
DE69516100T2 (de) 2000-12-14
JP2937837B2 (ja) 1999-08-23
FR2728571B1 (fr) 1997-01-31
DE69516100D1 (de) 2000-05-11
NO955215D0 (no) 1995-12-21
FI956136A0 (fi) 1995-12-20
NZ280734A (en) 1997-09-22
AU4059395A (en) 1996-06-27
CA2165618A1 (fr) 1996-06-23
NO955215L (no) 1996-06-24
AU693615B2 (en) 1998-07-02
CA2165618C (fr) 2001-04-10
CN1131155A (zh) 1996-09-18
FR2728571A1 (fr) 1996-06-28
ES2147271T3 (es) 2000-09-01
ATE191483T1 (de) 2000-04-15
FI956136A (fi) 1996-06-23
EP0718299A1 (fr) 1996-06-26
ZA9510901B (en) 1996-06-24
CN1066449C (zh) 2001-05-30
DK0718299T3 (da) 2000-09-04
US5627203A (en) 1997-05-06
PT718299E (pt) 2000-07-31
GR3033507T3 (en) 2000-09-29
EP0718299B1 (fr) 2000-04-05
JPH08231554A (ja) 1996-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227237C (zh) 作为五羟色胺5－ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
CN1290847C (zh) 氮杂－芳基哌嗪类化合物
CN100343256C (zh) 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的双芳基取代的二氮杂双环烷烃酰胺
CN1029967C (zh) 新的黄嘌呤衍生物的制备方法
CN1097054C (zh) 三环类吡唑衍生物及其组合物
CN88102247A (zh) 新颖的吡唑并[3，4-d]嘧啶、其制备方法及其药物组合物
CN1216049C (zh) 西酞普兰的制备方法
CN1993364A (zh) 氨基酸取代的六氢－吡嗪并[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物
CN1993340A (zh) 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物
CN1662541A (zh) 呋喃基化合物
CN1260797A (zh) 3－取代的3,4－二氢噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物及其制备和用途
CN1913895A (zh) 新颖的m3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1129935A (zh) 血管收缩剂取代的芳氧基烷基二胺
CN1093085A (zh) 胺衍生物
CN1812989A (zh) 用于治疗糖尿病和肥胖的5HT2c受体激动剂
CN1711260A (zh) 吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物
CN1104017A (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN1261073A (zh) 新的三环肟醚,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1067885A (zh) 2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用
CN1133289A (zh) 取代的4-苯基噻唑衍生物，其制法和含它们的药物组合物
CN1564821A (zh) 用作腺苷受体拮抗剂的5－甲氧基－8－芳基－[1,2,4]***并[1,5－a]吡啶衍生物
CN1662538A (zh) 可作为治疗剂的对血清素受体具有亲和力的芳烷基吲哚、其制备工艺及其含有该物质的药物组合物
CN1250771A (zh) 具有亚环烷基链的新环状化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1097005A (zh) 2-氰基-3-羟基丙烯酰胺类化合物及其制备和用途
CN1229362C (zh) 双环胍衍生物及其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1028030

Country of ref document: HK