CN1250283C - 灭除慢性丙型肝炎感染患者可检测的hcv-rna的联合治疗 - Google Patents
灭除慢性丙型肝炎感染患者可检测的hcv-rna的联合治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1250283C CN1250283C CNB988093502A CN98809350A CN1250283C CN 1250283 C CN1250283 C CN 1250283C CN B988093502 A CNB988093502 A CN B988093502A CN 98809350 A CN98809350 A CN 98809350A CN 1250283 C CN1250283 C CN 1250283C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- rna
- hcv
- treatment
- interferon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了利巴韦林、α干扰素或利巴韦林及α干扰素的联合形式在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗方法是使用与有效量的利巴韦林联合的有效量的α干扰素,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应。可在20至80周的时间内,在治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,包括用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素联合治疗的方法中使用该组合物。
Description
丙型肝炎病毒的慢性感染是隐伏和慢性发展的疾病,其对生活质量具有显著的影响。它最终导致肝硬化、代偿失调性肝病和/或肝细胞瘤。
α干扰素单独治疗常用来治疗慢性丙型肝炎感染。但是,此治疗并不总有效且有时导致不能耐受的与剂量和治疗时间有关的副作用。已建议利巴韦林(ribavirin)作为对丙型肝炎感染的单独治疗(Thomas等,AASLD摘要,肝病学Vol.20,NO.4,Pt2,Number 440,1994)。然而,已发现此单独治疗常相对无效并且其自身有不利的副作用。有人建议α干扰素和利巴韦林的联合治疗(Lai等,亚太联合会第九次双年度科技会议肝研究专题讨论会(Symposium to the 9thBiennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for theStudy of the Liver.)1994)。初步的结果提示此联合治疗可能比各单独治疗更有效,Hay den FG,Schlepushkin AN。体外实验联合应用干扰素-2a、金刚乙胺盐酸盐和利巴韦林可抑制流感病毒的复制,Antimicrob Agents Chemother.1984;25:53-57.SchVarcz R,AndoY,Snnerborg A,Weiland O.用干扰素α-2b和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者,这些患者对单独的干扰素没有达到持续的反应:Swedish experience.J Hepatology.1995;232(Suppl 2):17-21.Brouwer JT,Nevens F,Michielsen P等。当丙型肝炎对干扰素没有反应时还有什么选择?安慰剂对照的比卢(Benelux)多中心再治疗试验对利巴韦林单独治疗同与干扰素联合治疗进行了比较,J.Hepatol.1994;212(Suppl 1):S17.Ab stract WP2/08.ChemelloL.Cavalletto L,Bernardinello E等。慢性丙型肝炎患者对利巴韦林、干扰素和二者联合应用的反应及其与HCV基因型的关系,JHepatol.1994;212(Suppl 1):S12.Abstract GS5/29。但是,没有人描述以任何长期的、有效的方式用α干扰素和利巴韦林灭除HCV-RNA的方法。
确实需要以任何长期的、有效的方式用α干扰素和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎感染以灭除HCV-RNA的方法。
发明概述
按照本发明的一方面,提供了利巴韦林在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗方法使用与有效量的α干扰素联合的有效量的利巴韦林,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应。
按照本发明的另一方面,提供了α干扰素在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗方法使用与有效量的利巴韦林联合的有效量的α干扰素,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应。
本发明还提供了利巴韦林和α干扰素在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗方法使用与有效量的α干扰素联合的有效量的利巴韦林,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应。
这些药物组合物对治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA具有特别的用途,包括在20至30周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少30%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约40%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,包括在40至50周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少约40%的患者在所述40至50周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约50%的患者在所述40至50周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,包括在60至80周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少约50%的患者在所述60至80周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约60%的患者在所述60至80周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,该患者具有非1型的HCV基因型并通过HCV-RNA定量PCR检测其血清中的病毒负荷量小于或等于2百万拷贝每毫升,包括在20至30周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少60%并优选至少70%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约80%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,该患者具有非1型的HCV基因型并通过HCV-RNA/qPCR检测其血清中的病毒负荷量大于2百万拷贝,包括在20至30周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少约50%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约60%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,该患者具有1型的HCV基因型并通过HCV-RNA/qPCR检测其血清中的病毒负荷量小于或等于2百万拷贝,包括在20至30周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少约30%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约40%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
在另一个实施方案中,它们可用于治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA,该患者具有1型的HCV基因型并通过HCV-RNA/qPCR检测其血清中的病毒负荷量大于2百万拷贝,包括在20至30周内使用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素,以致于至少约15%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。优选至少约20%的患者在所述20至30周治疗期末没有可检测的HCV-RNA,在所述给药后至少24周内也无可检测的HCV-RNA。
优选利巴韦林给药量为每天400至1200mg。更优选利巴韦林给药量为每天800至1200mg。
使用的α干扰素优选选自干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、共有序列干扰素(consensus interferon)、纯化的α干扰素产品或聚乙二醇化α干扰素。更优选,α干扰素选自干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、或纯化的α干扰素制品,而α干扰素给药量为每周2百万至1千万IU,按周计每周三次,按日计隔天一次给药。在优选的实施方案中,使用的α干扰素是干扰素-α-2b,且α干扰素给药量为3百万IU每周三次。
或者,使用的α干扰素是共有序列干扰素,而α干扰素使用量为1至20微克每周,按周计每周三次,按日计隔天一次。在另一个实施方案中,使用的α干扰素是聚乙二醇化的干扰素α-2b,此α干扰素的使用量为0.5至2.0微克/千克每周,按周计每周三次,按日计隔天一次。或者,使用的α干扰素是聚乙二醇化的干扰素α-2a,α干扰素使用量为20至250微克/千克每周,按周计每周三次,按日计隔天一次。
本发明令人惊奇地发现,与α干扰素或利巴韦林单独治疗比较,治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的α干扰素联合治疗至少20至30周,可导致较任何单独治疗10倍以上的患者在治疗结束后至少24周内其血清没有可检测的HCV-RNA。
发明详述
术语“α干扰素”用于本文指高度同源物特异性蛋白家族,该蛋白抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫反应。典型的适宜α干扰素包括但不限于重组干扰素α-2b,如Intron-A干扰素,由ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.提供,重组干扰素α-2a,如Roferon干扰素,由Hoffmann-La Roche,Nutley,N.J.提供,重组干扰素α-2C,如Berofor α2干扰素,由Boehringer IngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield,CT.提供,干扰素α-n1,一种天然α干扰素的纯化混合物,如Sumiferon,由日本的Sumitomo提供,或Wellferon干扰素-n1(INS),由Glaxo-Wellcome Ltd.,伦敦,英国提供,或者共有序列α干扰素如美国专利4897471和4695623(特别是其实施例7,8或9)所述,以及由Amgen,Inc.,Newbury Park,CA提供的特定的产品,或由Interferon Sciences生产由PurdueFredreick Co.,Norwalk,CT.以Alferon商标提供的天然α干扰素的一种混合物干扰素α-n3。优选使用干扰素α-2a和α-2b。因为在所有干扰素中干扰素α2b在治疗慢性丙型肝炎感染中在全世界得到了最广泛的认可,因此是最优选的。干扰素α2b的制备描述于美国专利4530901。
利巴韦林,1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-***-3-甲酰胺,由ICNParmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,California提供,其描述于Merck Index,化合物No.8199,第11版。其制备和制剂描述于美国专利4211771。
“对前期治疗没有反应”指对前期的治疗根本不反应的患者(本领域一般称为“无反应者”),或对前期治疗有反应但随后复发的患者(本领域一般称为“非持续反应者”)。
“难以治疗患者”至迄今被分类为不容易对治疗起反应的患者;例如,因为高的病毒负荷量或由于HCV感染是难以治疗的基因型如1型,例如1b型。HCV分为独立的基因型的分类的详细情况见,例如,“通过对NS-5区的***发生分析将丙型肝炎病毒分为六种主要的基因型和一系列亚型”,Simmonds,P.等,J.Gen Virol.(1993),74,2391-2399和“丙型肝炎病毒基因型命名的建议体系”,Simmonds,P.等,Hepatology,19(5)(1994),13221-1323。
慢性丙型肝炎感染的患者可能表现出一种或多种下列体征或症状:
(a)ALT升高,
(b)抗HCV抗体试验阳性,
(c)HCV-RNA检测阳性表明存在HCV,
(d)慢性肝炎脏疾病的临床特征,
(e)肝细胞损伤。
为了实施本发明,给表现出上述一种或多种体征或症状的患者,以足以消除或至少减轻一种或多种体征或症状的量,使用α干扰素(下文中为α-IFN)和利巴韦林。在优选的实施方案中,给α干扰素单独治疗后不能消除HCV-RNA的患者使用本发明的联合治疗。
给患者联合使用α-IFN和利巴韦林,即在此患者接受利巴韦林的同时间内使用α-IFN。多数α-IFN制剂口服无效,因此优选的α-IFN给药方式是胃肠外,优选皮下、IV或IM注射。利巴韦林可以与胃肠外给药的α-IFN一起,以胶囊或片剂的形式口服给药。当然,可考虑两种药物的其它给药形式,如通过鼻内喷雾、经皮给药、通过栓剂、通过缓释剂型等给药。只要使用适当的剂型而不破坏活性组份,给药的任何形式就都是可行的。
在本发明文本中,可检测的HCV-RNA指通过定量的、多循环逆转录酶PCR方法检测,每毫升患者血清少于100拷贝。在本发明中HCV-RNA优选通过下述方法检测。此方法在本文中称为HCV-RNA/qPCR。
用硫氰酸胍-酚-氯仿混合(mister),然后用乙醇-醋酸铵沉淀由患者血清中提取RNA。将沉淀的RNA离心并将粒状沉淀在Centrivap操作台(Labconco,Kansas City,Mo.)干燥。然后,将干燥的粒状沉淀再悬浮于30微升的Rnasin(Promega Corp.,Madison,WI)、二硫苏糖醇和二碳酸二乙酯处理的水混合物中。将样本保持在-20℃以下直至RNA逆转录(RT)和PCR。
为了在逆转录反应中,将全部RNA序列转成cDNA,随机的六脱氧核苷酸(Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)用作第一条cDNA合成的引物。将两等分3微升的再悬浮样本加入到3微升的100ng/L随机引物中并在70℃变性,然后在40℃在含5mM氯化镁的标准缓冲液中用M-MLV逆转录酶(USB,Cleveland,OH)逆转录1小时。最终逆转录反应体积是26L。逆转录后立即开始PCR。
用热稳定的Taq聚合酶进行改良形式的PCR方法以扩增cDNA。向全部逆转录反应体积(26L)中加入75微升PCR混合物,至在总体积101L中的氯化镁最终浓度为1.5mM。每个101L样本再分为50.5L的样本,并在上部加上矿物油以防止蒸发。
PCR循环由退火90秒、扩增90秒和变性90秒组成,分别在55℃、74℃和94℃。将热循环样本进行最后74℃扩增10分钟。使用四个不同的循环装置。重复加入样本,并在RT后平等地将这些样本分开,每个样本分成四个试管。这四个试管中的每个给出不同的循环数,提高此定量方法的灵敏度和准确性。通过包括每套60个试管的已知拷贝数RNA标准物的满意扩增评价热循环的效率。用两套引物进行此扩增,它们都来自HCV基因组的5′非翻译区。这两对引物被仔细保存并检测HCV的所有已知亚型。引物对1:上游5′-GTG GTC TGC GGA ACCGGT GAG T3′,下游5′-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3′,其制备了190bp的产物。引物对2:上游5′-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3′,下游5′-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3′,其制备了256bp的产物。
然后,将扩增的cDNA在3%琼脂糖凝胶上电泳并转移至尼龙膜上。通过Southern印迹和免疫染色用无放射性地高辛配基标记的DNA探针检测靶DNA。用自动仪器进行PCR热循环、琼脂糖凝胶电泳、真空转移Southern印迹、杂交和免疫染色等操作程序。每个膜含有已知拷贝数的连续稀释的标准物,它们用于建立标准曲线以定量检测样本带。由小心稀释的得自转录克隆的HCV-RNA作出原始标准曲线。对转录物进行放射性掺入试验、凝胶电泳和OD 260,以便确定它们到了期望的长度。定量克隆标准物的RNA转录物制备后,“收集”的标准物产生了,其更好地代表了HCV的多相性,人们可在天然感染中遇到。这些收集物通过混合大量得自已知感染个体的血清或血浆制备。这些血清/血浆收集物用PCR针对克隆转录物校准,然后在已知的PCR阴性液中稀释。最后,收集物的较高拷贝数的样本用Chiron INc.(Emeryville,CA)的cDNA Quantiplex核酸检测***检查。这些“双定量的”收集物被分为等分并在-70℃保存。在每个试验中使用5000000、1000000、500000、100000、10000和1000拷贝/毫升的稀释度。
用自动扫描仪/密度计在反应的间期内将每个Southern印迹膜扫描进计算机中,以确定何时标准曲线最接近线性。再从所得电子图像中测量带面积和平均带密度。将所有的读数标准化以积分带密度并与标准曲线比较,以得到每条带中病毒拷贝数的值。
进行以下临床方案:
研究1:
本实验的整体设计和计划
这是前瞻性、多中心、随机、双盲、平行组研究。此实验比较INTRONA加利巴韦林和INTRONA加安慰剂治疗代偿期慢性丙型肝炎患者24周的结果,这些患者对α干扰素(INTRONA、Roferon-A或Wellferon)一个或两个前期疗程(最小3MU至最大6MU隔天1次或每周3次,至少20周至最多18个月)有反应,但是最近的α干扰素治疗后复发。通过血清HCV-RNA阳性、肝脏活组织检查和实验室检查确定患慢性丙型肝炎的合格患者。
患者随机用INTRONA加利巴韦林或INTRONA加安慰剂治疗。INTRONA的剂量为3MU皮下每周三次;利巴韦林的剂量为1000或1200mg口服每天(根据体重),分再次给药。由中央随机中心以同样的比率指定治疗组。设计的随机方法用来平衡治疗组:在位点内或通过位点、根据治疗前肝脏活组织检查中有无肝硬变、血清HCV-RNA/qPCR水平及HCV基因型。
实验治疗进行24周。实验的总过程为48周以明确治疗的长期作用。
在治疗期间及治疗后,随访生化(ALT)、病毒学(HCV-RNA)和组织学(肝脏活组织检查)等检查评价对实验治疗反应的特性和时间。在治疗后24周检测时,主要效果的变量为定义为血清HCV-RNA/qPCR的消失(<100拷贝/ml)的整体反应,及治疗后肝脏活组织检查结果改善,由Knodell组织学活性指数(Knodell Histology Activity index(HAI))检测。作为次要效果变量也检测到了ALT的正常化。此实验治疗的安全性通过监控选择的实验室参数及记录和评估副作用的发生来评价。
治疗方案
实验治疗方案有两种:
-INTRONA 3MU皮下每周三次,加利巴韦林1000至1200mg/天口服,以两个分开的剂量,给药24周;或
-INTRONA 3MU皮下每周三次,与以两个分开的剂量的利巴韦林口服相匹配的安慰剂,给药24周。
实验治疗给药24周。以固定剂量3MU TIW使用治疗丙型肝炎的标准INTRONA(重组干扰素α-2b)给药方案。每个患者依制剂接受指导并皮下使用INTRONA。每天早晚两次使用利巴韦林。通过记录的患者体重确定剂量。体重75千克的患者每天接受1000mg,即早晨两个200mg的胶囊,晚上三个200mg的胶囊。体重大于75千克的患者每天接受1200mg,即早晚各三个200mg的胶囊。
设计随机方法以平衡与以下基础特性有关的组:
A.治疗前肝组织学(肝硬变或无肝硬变);
B.血清HCV-RNA/qPCR情况(HCV-RNA/qPCR 2000000或HCV-RNA/qPCR>2000000拷贝/ml);及
C.HCV基因型(1型或其它)。为了平衡将混合基因型(包括1型)的患者分类为1型。
效果
首要效果目标是根据完全反应率比较两个治疗组,定义为在治疗结束24周后血清HCV-RNA/qPCR降至检测不出的水平或小于100拷贝/ml水平,同时按Knodell HAI炎症评分定义的在治疗后肝脏活组织检查结果改善。也检测以下的次要效果终点:
次要效果终点:
D.在随访24周时部分患者的ALT正常化;
E.部分患者的活组织检查有所改善(分类I+II+III综合评分);
F.活组织检查评分较基础值有所变化(分类I+II+III综合评分);
G.在治疗终点HCV-RNA/qPCR的反应率;
H.在治疗终点部分患者的ALT正常化。
I.在随访24周时HCV-RNA/qPCR的反应率。
病毒学:登记的特性和自登记时的变化
由中心实验室进行血清HCV-RNA/qPCR检测。在基础值需要阳性的HCV-RNA检测结果;只有HCV-RNA阳性的患者有资格参加。在4、12、24周及随访的12和24周重复测定。
按以下定义评价反应:
反应者:在给出的时间点如果HCV-RNA/qPCR阴性(<100拷贝每毫升),则将患者确定为反应者。
持续反应者:如果在随访24周时患者为反应者,则将该患者确定为持续反应者。
注意不符合这些标准的患者,包括在要求的HCV-RNA/qPCR评价得到前停药的患者,作为无反应者。
完全反应者:根据血清HCV-RNA/qPCR和由Knodell HAI炎症评分评价的肝脏组织学的变化。如果此患者为持续反应者且相对于治疗前其治疗后Knodell HAI炎症评分(分类I+II+III之和)改善了2分或更多,则将此患者确定为对治疗完全反应者。
肝脏组织学
在患者登记前6个月内和在治疗后随访24周时需要肝脏活组织检查。由一个病理学家用Knodell组织学活性评分进行活组织检查的评价。中心病理学家不知道患者的身份、治疗组和相对于治疗(治疗前或后)得到的活组织检查时间。实验治疗的效果通过比较在基础时和治疗后24周时观察到的炎症活性的程度进行评价。
结果
在31个国际中心登记了195位患者并随机分为用INTRONA加利巴韦林(N=98)或INTRONA加安慰剂(N=97)治疗。3个患者未治疗,其中两个随机接受INTRONA加利巴韦林,而1个随机接受INTRONA加安慰剂;因此,所有的治疗组由192位患者组成(接受INTRONA加利巴韦林和INTRONA加安慰剂的各有96位患者)。此三位未治疗患者中的两人,是因为不希望继续治疗,第3个是因为不符合方案的标准。在此报告中所有的效果和安全性讨论是基于所有治疗组的数据。
效果
本研究的目的是比较INTRONA加利巴韦林和INTRONA加安慰剂的完全反应率和病毒学反应率(基于HCV-RNA/qPCR)。此实验主要的效果变量是完全反应率。
根据效果得出的结论如下:
J.联合利巴韦林和INTRONA可明显地增加灭除HCV-RNA的患者的比率,并使肝炎炎症显著降低。
随访终点完全反应率由血清HCV-RNA(qPCR)的消除和在随访终点(治疗结束后24周)肝脏组织学变化组成。如果在治疗后24周HCV-RNA(qPCR)为阴性且治疗后较治疗前Knodell HAI炎症评分(分类I+II+III之和)改善了2单位或更多,则该患者被确定为完全反应者。随访终点的病毒学反应、组织学反应和完全反应率总结于表1、2和3。
随访终点HCV-RNA反应:治疗结束后24周时HCV-RNA的持续消失
用INTRONA加利巴韦林联合治疗组与接受INTRONA单独治疗组相比,治疗结束后24周血清中HCV-RNA灭除的患者的比例大了十倍(p<0.001)。表1总结了随访终点患者血清HCV-RNA的反应。
表1随访终点血清HCV-RNA:在治疗结束后24周HCV-RNA灭除的患者的比例
患者反应状态 | 患者数(%) | p值 | |
INTRONA加利巴韦林 | INTRONA加安慰剂 | ||
接受治疗的所有患者每组治疗的95%置信区间治疗之间的差别治疗结束时的反应者c | 50/96(52)4%-58%42%-62%49/80(61) | 5/96(5)1%-10%5/41(12) | <0.001 |
治疗前后INTRONA加利巴韦林治疗组有81%(78/96)进行了活组织检查,接受INTRONA加安慰剂组77%(74/96)进行了活组织检查。表2总结了治疗对肝炎患者的作用,包括治疗前后的肝脏活组织检查结果。因为HCV-RNA复制的持续消失,联合治疗组与INTRONA单独治疗组比较,肝脏炎症改善的患者比例显著增加(p<0.001)。
表2随访终点肝脏组织学:在治疗结束后24周根据KnodellHAI(I+II+III)评分肝脏组织学的改善
患者状态 | 患者数(%)b | p值c | |
INTRONA加利巴韦林(n=78) | INTRONA加安慰剂(n=74) | ||
活组织检查改善d | 49(51) | 30(31) | <0.001 |
b接受了治疗前后活组织检查的患者。
c Fisher′s精确检验。
d治疗前至治疗后Knodell组织学指数(HAI)评分(I+II+III之和)的变化,较治疗前降低了2或更多。
完全反应
设计实验时,应意识到由于肝脏活组织检查是侵入性操作,不可能得到所有患者的治疗后的肝脏活组织检查。因此,记录和统计分析计划指定对完全反应的分析将基于所有被治疗患者的数据,并通过最大可能性方法(MLE)评价其完全反应性不能被确定的患者,即HCV-RNA阴性而没有(治疗后)活组织检查评价的患者。记录还指定对有治疗前后活组织检查结果的患者(即数据完全的患者)进行补充分析。基于下列分析,完全反应总结于表3。
K.最大可能性评价(MLE);
L.数据完整(有治疗前后活组织检查结果)的患者;
M.数据缺失(HCV/活组织检查二者之一或全部)的患者视为失败。
表3完全反应率
数据分析 | INTRONA加利巴韦林 | INTRONA加安慰剂 | p值b |
最大可能性评价数据完整的患者c数据缺失视为失败d | 43%39/78(50%)39/96(41%) | 5%4/74(5%)4/96(4%) | <0.001<0.001<0.001 |
1.MLE基于对数回归。
1.Fisher′s精确检验。
1.完整数据=治疗前后的活组织检查结果。
1.病毒学或活组织检查数据之一或全部缺失的患者计为失败。
与从随访终点HCV-RNA灭除和肝炎炎症改善各自结果预期的,治疗作用一样对于所有评价方法,与在INTRONA加安慰剂组观察的结果比较,INTRONA加利巴韦林治疗组的完全反应率明显更大(<0.001),得到了10至14倍的改善。
在所有的基础人口统计变量和疾病特征的基础上,进行对数回归分析。预见随访终点持续反应的、唯一的、有统计学意义的特征是基因型不是1型且病毒负荷量为2百万。
对于病毒拷贝数(2百万,>2百万),统计学差异支持在2百万拷贝的患者有较高的反应率(表4)。
当结合基因型和基础病毒负荷量时,观察到分级反应。基因型不是1型且基础病毒负荷量为2百万拷贝的患者具有最好的随访终点反应;基因型为1型且>2百万拷贝的患者具有最差的随访终点反应。
表4 疾病特征与持续反应:所有治疗的患者
疾病特征b | 患者数(%) | |
INTRONA加利巴韦林(n=96) | INTRONA加安慰剂(n=96) | |
HCV-RNA/aPCR2百万2百万HCV基因型 c1其它基因型/基础HCV-RNA/aPCR其它/2百万拷贝其它/>2百万拷贝12百万拷贝1>2百万拷贝 | 24/36(67)26/60(43)16/53(30)34/43(79)15/16(93)18/27(67)8/20(40)7/33(21) | 5/29(17)0/67(0)2/53(4)3/19(7)3/14(21)0/29(0)0/15(0)0/38(0) |
b在登记时,按病毒拷贝数(2百万,>2百万)、基因型(1型或其它)和肝硬变(有或无)分级。
研究2:
通过与实验1所述基本上相同的方法,进行第二个实验。结果总结如下。
效果
治疗终点完全反应率由血清HCV-RNA(qPCR)的消失和随访终点(治疗结束24周)的肝脏组织学变化组成。如果在治疗结束后24周HCV-RNA(qPCR)为阴性且治疗后较治疗前Knodell HAI炎症评分(分类I+II+IIl之和)改善了2单位或更多,则该患者被确定为完全反应者。随访终点病毒学反应、组织学反应和完全反应率总结于表5、6和7。
随访终点HCV-RNA反应二治疗结束后24周时HCV-RNA的持续灭除
用INTRONA加利巴韦林联合治疗的患者与接受INTRONA单独治疗的患者相比,治疗结束后24周血清中灭除HCV-RNA的患者比例大十倍(p<0.001)。表5总结了血清HCV-RNA显示的随访终点时患者的反应。
表5随访终点血清HCV-RNA:在治疗结束后24周HCV-RNA灭除的患者的比例
患者反应状态 | 患者数(%) | p值 | |
INTRONA加利巴韦林 | INTRONA加安慰剂 | ||
接受治疗的所有患者对于每个治疗的95%置信区间在治疗之间的差异治疗终点的反应者c | 34/77(44)33%-56%28%-52%34/54(63) | 3/76(4)0%-8%3/32(9) | <0.001 |
随访终点肝脏组织学:基于Knodell组织学活性指数(HAI)评分(I+II+III),治疗结束后24周肝脏组织学的改善
治疗前后INTRONA加利巴韦林治疗组有79%(61/77)进行了活组织检查,接受INTRONA加安慰剂组有84%(64/76)进行了此项检查。表6总结了治疗对肝炎患者的作用,包括治疗前后的肝脏活组织检查结果。因为HCV-RNA复制的持续消失,接受联合治疗组与接受INTRONA单独治疗组比较,肝脏炎症改善的患者的比例显著增加(p<0.001)。
表6随访终点肝脏组织学:在治疗结束后24周基于KnodellHAI(I+II+III)评分的肝脏组织学的改善
患者状态 | 患者数(%)a | p值b | |
INTRONA加利巴韦林(n=61) | INTRONA加安慰剂(n=64) | ||
活组织检查改善c | 38(49) | 27(36) | <0.001 |
2.接受了治疗前后活组织检查的患者。
2.Fisher′s精确检验。
2.治疗前至治疗后Knodell组织学指数(HAI)评分(I+II+III之和)的变化,较治疗前降低了2或更多。
完全反应
基于下列分析的完全反应总结于表7:
N.最大可能性评价(MLE);
O.数据完整(有治疗前后活组织检查结果)的患者;
P.数据缺失(HCV/活组织检查二者之一或全部)的患者视为失败。
表7完全反应率
数据分析 | INTRONA加利巴韦林 | INTRONA加安慰剂 | p值b |
最大可能性评价a数据完整的患者c数据缺失视为失败d | 36.5%25/61(41.0%)25/77(32.5%) | 2.7%2/64(3.1%)2/76(2.6%) | <0.001<0.001<0.001 |
1.MLE基于对数回归。
1.Fisher′s精确检验。
1.完整数据=治疗前后的活组织检查结果。
1.病毒学后活组织检查数据之一或全部缺失的患者计为失败。
与从随访终点HCV-RNA灭除和肝脏炎症改善的各自结果预期的治疗作用一样,对于所有评价方法,与在INTRONA加安慰剂组观察的结果比较,INTRONA加利巴韦林治疗组的完全反应率明显更大(<0.001),得到了10至14倍的改善。
在所有的基础人口统计变量和疾病特征的基础上,进行对数回归分析。预示随访终点持续反应的、唯一的、有统计学意义的特征是基因型不是1型。
对于病毒拷贝数(2百万,>2百万),统计学差异支持在2百万拷贝的患者有较高反应率(表8)。当结合基因型和基础病毒负荷量时,观察到分级反应。基因型不是1型且基础病毒负荷量为2百万拷贝的患者具有最好的随访终点反应;基因型为1型且>2百万拷贝的患者具有最差的随访终点反应。
表8疾病特征与持续反应:所有治疗的患者
疾病特征 | 患者数(%) | |
INTRONA加利巴韦林(n=77) | INTRONA加安慰剂(n=76) | |
HCV-RNA/qPCR2百万2百万HCV基因型1其它基因型/基础HCV-RNA/qPCR其它/2百万拷贝其它/>2百万拷贝1/2百万拷贝1/>2百万拷贝 | 6/9(67)28/68(41)12/46(28)21/31(68)4/4(100)17/27(62)2/5(40)11/39(28) | 1/12(8)2/64(3)1/42(2)2/34(6)0/3(0)2/31(6)1/9(11)0/32(0) |
仅是举例而已,本发明只由下面的权利要求以及与这些要求保护的权利要求等同的全部范围来限定。
Claims (5)
1.利巴韦林在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗是通过使用与有效量的干扰素α2b联合的有效量的利巴韦林,其中作用时间为40-50周或60-80周,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应,其特征是所述患者通过HCV-RNA定量PCR检测每毫升血清病毒负荷量为大于2百万拷贝,及是1型HCV基因型感染的患者。
2.α干扰素在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗是通过使用与有效量的利巴韦林联合的有效量的干扰素α2b,其中作用时间为40-50周,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应,其特征是所述患者通过HCV-RNA定量PCR检测每毫升血清病毒负荷量为大于2百万拷贝,及是1型HCV基因型感染的患者。
3.利巴韦林和干扰素α2b在制备治疗慢性丙型肝炎感染患者以灭除可检测的HCV-RNA的药物组合物中的用途,上述治疗是通过使用与有效量的干扰素α2b联合的有效量的利巴韦林,其中作用时间为40-50周,其中该患者已对前期的α干扰素治疗无反应,其特征是所述患者通过HCV-RNA定量PCR检测每毫升血清病毒负荷量为大于2百万拷贝,及是1型HCV基因型感染的患者。
4.权利要求1-3的任意一项的用途,其中利巴韦林的给药量是400-1200mg每天,干扰素α2b的给药量为每周2百万至1千万IU,以周计为每周三次,以日计为隔日一次给药。
5.权利要求1-3的任意一项的用途,其中利巴韦林的给药量是800-1200mg每天,干扰素α2b的给药量为3百万IU每周三次。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/938,033 | 1997-09-21 | ||
US08/938,033 US6172046B1 (en) | 1997-09-21 | 1997-09-21 | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
US93512397A | 1997-09-22 | 1997-09-22 | |
US08/935,123 | 1997-09-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1271292A CN1271292A (zh) | 2000-10-25 |
CN1250283C true CN1250283C (zh) | 2006-04-12 |
Family
ID=27130070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB988093502A Expired - Lifetime CN1250283C (zh) | 1997-09-21 | 1998-09-16 | 灭除慢性丙型肝炎感染患者可检测的hcv-rna的联合治疗 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0903148B1 (zh) |
JP (1) | JPH11152231A (zh) |
KR (1) | KR20010024188A (zh) |
CN (1) | CN1250283C (zh) |
AR (1) | AR013497A1 (zh) |
AT (2) | ATE206618T1 (zh) |
AU (1) | AU749924B2 (zh) |
BR (1) | BR9812484A (zh) |
CA (1) | CA2245938C (zh) |
CO (1) | CO4970691A1 (zh) |
DE (2) | DE69801970T2 (zh) |
DK (2) | DK1136075T3 (zh) |
ES (2) | ES2186660T3 (zh) |
HK (2) | HK1016505A1 (zh) |
HU (1) | HUP0100092A3 (zh) |
IL (1) | IL134428A0 (zh) |
MY (1) | MY117781A (zh) |
NO (1) | NO20001437L (zh) |
NZ (1) | NZ502740A (zh) |
PE (1) | PE119199A1 (zh) |
PT (1) | PT903148E (zh) |
SK (1) | SK3922000A3 (zh) |
TW (1) | TW568787B (zh) |
WO (1) | WO1999015194A1 (zh) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0956861B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-04-24 | Schering Corporation | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection |
AR022116A1 (es) * | 1998-12-18 | 2002-09-04 | Schering Corp | Terapia de combinacion para el vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa |
EP1140143A2 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy |
DE19919585A1 (de) | 1999-04-29 | 2000-12-07 | Cmi Ag | Verwendung von Phyllanthus zur Behandlung von oxidativem Streß und anderen Symptomen |
WO2001079480A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CN101099745A (zh) | 2000-05-26 | 2008-01-09 | 艾登尼科斯(开曼)有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
US7208167B2 (en) | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
EP1330468B1 (en) | 2000-09-18 | 2007-08-01 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids |
EP1997829A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-12-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
TW200500375A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
US7456155B2 (en) | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
JP2004155777A (ja) * | 2002-10-16 | 2004-06-03 | Asahi Kasei Pharma Kk | C型慢性肝炎治療剤 |
RU2005118421A (ru) | 2002-11-15 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae |
CA2734066A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
WO2005016370A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Howard J. Smith & Associates Pty Ltd | Method of treating viral infections |
ES2245248B1 (es) * | 2004-06-09 | 2007-02-16 | Universidad De Salamanca | Uso de la artemisinina y sus derivados en la fabricacion de medicamentos utiles como agentes antiviricos. |
AU2005285045B2 (en) | 2004-09-14 | 2011-10-13 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8137661B2 (en) | 2007-07-25 | 2012-03-20 | Biolex Therapeutics, Inc. | Controlled release interferon drug products and treatment of HCV infections using same |
TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
BRPI0922508A8 (pt) | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
SG172359A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
EP2427213B1 (en) | 2009-05-08 | 2015-04-01 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
PT2752422T (pt) | 2010-03-31 | 2017-11-07 | Gilead Pharmasset Llc | Síntese estereosseletiva de princípios ativos contendo fósforo |
PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
AP2014007575A0 (en) | 2011-09-16 | 2012-04-30 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
TWI532485B (zh) | 2011-10-21 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)的方法 |
AR088463A1 (es) | 2011-10-21 | 2014-06-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de hcv |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
NZ625087A (en) | 2013-01-31 | 2017-05-26 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
PL3038601T3 (pl) | 2013-08-27 | 2020-08-24 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych |
WO2015136455A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
EP3448392A4 (en) | 2016-04-28 | 2020-01-15 | Emory University | ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
-
1998
- 1998-08-07 DK DK01113628T patent/DK1136075T3/da active
- 1998-08-07 DK DK98306332T patent/DK0903148T3/da active
- 1998-08-07 EP EP98306332A patent/EP0903148B1/en not_active Revoked
- 1998-08-07 AT AT98306332T patent/ATE206618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 EP EP02026486A patent/EP1317929A3/en not_active Withdrawn
- 1998-08-07 ES ES01113628T patent/ES2186660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 EP EP01113628A patent/EP1136075B1/en not_active Revoked
- 1998-08-07 AT AT01113628T patent/ATE230999T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 DE DE69801970T patent/DE69801970T2/de not_active Revoked
- 1998-08-07 PT PT98306332T patent/PT903148E/pt unknown
- 1998-08-07 DE DE69810822T patent/DE69810822T2/de not_active Revoked
- 1998-08-07 ES ES98306332T patent/ES2162393T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 CA CA002245938A patent/CA2245938C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 SK SK392-2000A patent/SK3922000A3/sk unknown
- 1998-09-16 KR KR1020007002960A patent/KR20010024188A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 NZ NZ502740A patent/NZ502740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-16 CN CNB988093502A patent/CN1250283C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 AR ARP980104602A patent/AR013497A1/es unknown
- 1998-09-16 PE PE1998000882A patent/PE119199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 TW TW087115445A patent/TW568787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-16 BR BR9812484-6A patent/BR9812484A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 IL IL13442898A patent/IL134428A0/xx unknown
- 1998-09-16 MY MYPI98004234A patent/MY117781A/en unknown
- 1998-09-16 AU AU94737/98A patent/AU749924B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1998-09-16 HU HU0100092A patent/HUP0100092A3/hu unknown
- 1998-09-16 WO PCT/US1998/018488 patent/WO1999015194A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 CO CO98053709A patent/CO4970691A1/es unknown
- 1998-09-21 JP JP10266599A patent/JPH11152231A/ja active Pending
-
1999
- 1999-04-17 HK HK99101676A patent/HK1016505A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-20 NO NO20001437A patent/NO20001437L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-21 HK HK02102185.9A patent/HK1041440B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1250283C (zh) | 灭除慢性丙型肝炎感染患者可检测的hcv-rna的联合治疗 | |
CN1230198C (zh) | 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法 | |
US6172046B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection | |
CN1516599A (zh) | 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 | |
CN1151841C (zh) | 干扰素在制备刺激防御机制或免疫反应的药物中的应用 | |
CN1882335A (zh) | Hcv感染的组合疗法 | |
US6824768B2 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy | |
CN1355708A (zh) | 包含利巴韦林与抗氧化剂的hcv联合治疗 | |
EP1140143A2 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy | |
CN1738635A (zh) | 用多阶段干扰素传递曲线治疗肝炎病毒感染的方法 | |
CN1635886A (zh) | 用ω干扰素治疗疾病的方法 | |
US20110027229A1 (en) | Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients | |
WO2000037097A1 (en) | Ribavirin-interferon alfa induction hcv combination therapy | |
US20060018875A1 (en) | Interferon compositions and methods of use thereof | |
CN1416351A (zh) | Hiv免疫辅助治疗 | |
AU2005218024A1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: new jersey Patentee after: Schering Corporation Address before: new jersey Patentee before: SCHERING CORP (US) |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060412 |