CN1247504C - β－卤代－α－苯乙醇类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法。它以硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，在化学计量或多于化学计量的金属离子Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，Ln3+(La3+，Ce3+…所有镧系元素+3价离子)，Zn2+，Cu2+存在下，在甲醇或乙醇介质中，将α-卤代-苯乙酮类化合物还原成相应的β-卤代-α-苯乙醇类化合物，由于金属离子与α-卤代-苯乙酮类化合物形成了一种较稳定的配合物，使α-位上的卤原子不再被取代或还原，极大地提高了反应的选择性。此反应温度范围宽，可在常温下进行，选择性极高，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法。
背景技术
β-卤代-α-苯乙醇类化合物是重要的医药、染料等精细化工中间体，可通过还原相应的α-卤代-苯乙酮类化合物制备。将酮还原为醇的方法主要有：催化氢化法，金属氢化物氢化铝锂、硼氢化钠或硼氢化钾、硼烷以及它们的部分氢取代物如三(甲氧基)氢化铝锂等还原法，异丙醇铝还原法。催化氢化法一般要求耐压设备，设备结构复杂、价格昂贵，催化剂常用贵金属如铂、铑、铼等，也有用铜基础的催化剂(如专利公开号为CN 1205323A的方法)，在反应中产生副产物苯乙烷。氢化铝锂的还原活性高，要求无水条件。硼氢化钠或硼氢化钾常用作将醛、酮还原成醇的还原剂，选择性好，操作简便、安全，不需无水要求，反应一般在水或醇溶液中进行。有人在冰水浴、室温或加热回流下用固体硼氢化钾在甲醇或DMF中还原2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)-乙酮[刘尚钟等，农药，1995，34(10)，13-14][蒋彩玲，张国红，中国医药工业杂志，1997，28(5)，231-232]，[叶保辉等，中国医药工业杂志，1990，21(2)，56-57]，在反应过程中放热量大，有强烈的气体产生，加入固体硼氢化物操作难控制，易导致因反应剧烈使反应液溢出而发生危险，同时反应中伴随α-卤原子的取代反应而产生大量多种副产物如苯基环氧乙烷、α-卤代-β-苯乙醇、α-苯乙醇、β-苯乙醇、苯乙烷等，降低了反应的选择性和产率，面临后续分离纯化的困难。用异丙醇铝还原α-卤代-苯乙酮的反应效率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法。
方法的步骤如下：
1)将金属氯化物或硝酸盐按金属离子与α-卤代-苯乙酮类化合物按摩尔比为1.0～2.0，和脂肪醇或醚类化合物反应溶剂加入到反应器中，在室温下搅拌15-40分钟；
2)称取相当于1～1.5倍α-卤代-苯乙酮类化合物摩尔量的硼氢化钠或硼氢化钾溶解于1％～2％的氢氧化钠水溶液或水-醇溶液中，在冰浴或室温并搅拌下，将此硼氢化钠或硼氢化钾溶液滴加入反应混合液中；
3)滴加完毕后，继续在冰浴或室温或加热下反应10～40分钟，加入稀盐酸溶液分解还原产物；
4)常压或减压蒸馏除去大部分溶剂，将生成的有机产物和水相分离，水相再用***有机溶剂萃取并合并到有机产物中，加入无水氯化钙或无水硫酸镁干燥剂干燥，蒸馏除去有机溶剂，即可。
本发明是通过加入金属氯化物如氯化钙、氯化稀土或硝酸盐，在金属离子参与下，用硼氢化钠或硼氢化钾溶液还原α-卤代-苯乙酮类化合物成相应的β-卤代-α-苯乙醇类化合物，反应温度范围宽，可在常温下进行，反应温和，操作方便，设备简单。由于金属离子与反应底物α-卤代-苯乙酮类化合物形成了络合物，避免了氧环合、α-氯被取化和还原等副反应，从而使还原羰基的选择性极高，得到高产率和高纯度的产物β-卤代-α-苯乙醇类化合物。
具体实施方式
本发明的脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。醚类化合物为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。金属氯化物或硝酸盐的金属离子为Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，La3+，Ce3+...所有镧系元素+3价离子，Cu2+，Zn2+。本发明的步骤3)的反应温度为-5℃至所用溶剂的沸点温度，在室温下反应的时间为20～30分钟。α-卤代-苯乙酮类化合物的苯环上的取代基为F，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，Benzyl。
以硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂，在化学计量或多于化学计量的金属离子存在下，在甲醇或乙醇等醇介质中，将α-卤代-苯乙酮类化合物还原成相应的β-卤代-α-苯乙醇类化合物，其化学反应式如下：
Mn+：Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，Ln3+(La3+，Ce3+...等所有镧系元素+3价离子)，Zn2+，Cu2+可溶性氯化物或硝酸盐。
化合物酮中：X＝Cl，Br，R1，R2，R3，R4＝H，F，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，Benzyl等基团。一些有代表性的化合物列于下表：
| R1 | H | X | H | F | H | Cl | F | H | H | H | OH | H | H | H |
| R2 | H | H | X | H | F | Cl | F | H | H | OH | OH | H | OH | Ph |
| R3 | H | H | H | H | H | H | H | X | NO2 | CH2OH | H | OH | H | F |
| R4 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | OH | H | H |
| R1 | H | Cl | H | CH3 | H | H | CH3 | CH3 | H | OH | H |
| R2 | NO2 | Cl | NH2 | H | CH3 | C2H5 | CH3 | H | t-Bu | H | Ph |
| R3 | H | Cl | Cl | H | H | H | H | H | H | CH3 | NO2 |
| R4 | H | H | Cl | H | H | H | CH3 | H | H | H |
| R1 | OH | H | H | OCH3 | OCH3 | NH2 | H | H | H |
| R2 | OCH3 | H | OCH3 | OCH3 | H | H | NH2 | H | X |
| R3 | H | OCH3 | OCH3 | H | OCH3 | H | H | NH2 | NH2 |
| R4 | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
本发明的关键在于加入上述金属离子和反应物α-卤代-苯乙酮形成了一种较稳定的配合物，使α-位上的卤原子不再被取代或还原，极大地提高了反应的选择性。
反应实施过程如下：
将反应物酮和溶剂甲醇或乙醇(也可以是其它脂肪醇如异丙醇、叔丁醇等或醚如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚等)及上述金属氯化物或硝酸盐如氯化钙，硝酸钙，氯化锰，氯化镧，氯化铈等在室温或稍加热下搅拌反应一定时间，使金属离子和酮形成配合物。金属离子的加入量要保证能使其与酮充分络合。在搅拌下滴加硼氢化钠(或硼氢化钾)溶液于反应体系中。硼氢化钠(或硼氢化钾)与反应物的摩尔比为1.0-1.5或更低。硼氢化钠(或硼氢化钾)的用量以保证充分还原。硼氢化钠(或硼氢化钾)配制成1％氢氧化钠(或氢氧化钾)的水溶液或水-醇溶液，以保证硼氢化钠(或硼氢化钾)在溶液中不会分解，又不至于溶液的碱性太大而降低还原能力。为防止反应太剧烈，最好将反应器置于冰水浴中。本发明中采用液体加料方式，比固体加料方式操作更方便，更易控制反应，防止了因反应剧烈使反应液溢出而发生危险。滴加完毕后再在室温下反应10分钟到30分钟，反应时间的长短与反应物酮和加入的金属离子种类及反应温度有关。反应温度在-5℃至溶剂的沸点范围内。在回流温度下，反应在10分钟就能完成。在室温下反应，操作方便，又节约能源，因此选择在室温下反应更有利，反应在20-30分钟可完成。当反应物全部反应完后，加入稀盐酸溶液于反应器中。加入稀酸是必要的，其目的是：(1)分解未反应的硼氢化钠；(2)水解还原产物。将混合物移入蒸馏装置中，减压蒸馏除去大部分溶剂。待冷却到室温后，如果未有金属氯化物沉淀析出，则将混合液移入分液漏斗中将有机层分出。如果有沉淀析出，则加入一定量的***或其它能溶解有机产物的有机溶剂将产物溶解，过滤或抽滤除去沉淀，再将混合液移入分液漏斗中将有机层分出。水相用***萃取，合并到有机相中。用无水硫酸镁或无水氯化钙等干燥剂干燥此***溶液。蒸馏除去***，即得产物β-卤代-α-苯乙醇。粗产物可用合适的溶剂重结晶。产物的纯度可以用气相色谱测定。
以下以Ca2+为例子说明金属离子与α-卤代-苯乙酮形成配合物被硼氢化钠还原的机理：
本发明同时强调，如果在反应体系中不加入金属离子，要得到高选择性还原产物β-卤代-α-苯乙醇，还原反应温度须控制在15℃以下。反应温度越高，副产物的量越大。
实施例如下：
通过实施例来对本发明方法进行详细描述。
实施例1：合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇
将0.2mol(22.2g)氯化钙，0.1mol(22.35g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，90ml甲醇加入到250ml三口瓶中，，在25℃下搅拌0.5小时。.将0.12mol(4.8g)96％的硼氢化钠溶于10ml甲醇+10ml 1％氢氧化钠水溶液配成的溶液中.在冰浴并搅拌下，滴加硼氢化钠溶液。滴加完毕后，在室温下下继续搅拌反应20分钟.随着反应的进行有白色固体产生。加入50ml(1+2)的盐酸溶液分解。减压蒸馏除去大部分甲醇。冷却至室温，分液分出有机层，水相用***(20ml×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去***，得黄色油状液产物22g，放置析出白色晶体用气相色谱分析，产物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇纯度近100％。用20ml石油醚重结晶得白色针状晶体20g，收率88.7％。
上面的反应在无氯化钙参与下，在-1-5℃下还原，产物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇纯度用气相色谱分析达99.8％以上。
实施例2：合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇
将0.20mol(39.58g)二氯化锰(MnCl2·4H2O)，0.10mol(22.35g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，100ml95％的乙醇，加入到250ml三口瓶中，，在25℃下搅拌0.5小时。将0.15mol(5.70g)96％的硼氢化钠溶于10ml 1％氢氧化钠水溶液中.在室温并搅拌下慢慢滴加硼氢化钠溶液。滴加完毕后，在70℃水浴加热下继续搅拌反应30分钟.以下处理同实施例1。得黄色油状液产物22g，放置析出白色晶体.用气相色谱分析，产物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇纯度99.8％。用20ml石油醚重结晶得白色针状晶体20g，收率88.7％。
实施例3：合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇
将0.1mol氯化锌(13.63g)或0.1mol硝酸锌(29.75g)，0.05mol(11.175g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，50ml甲醇，加入到250ml三口瓶中，，在25℃下搅拌0.5小时。将0.075mol(2.85g)96％的硼氢化钠溶于5ml甲醇+8ml 1％氢氧化钠水溶液中.在冰水浴并搅拌下慢慢滴加硼氢化钠溶液。滴加完毕后，在50℃水浴加热下继续搅拌反应30分钟.以下处理同实施例1。得黄色油状液产物12g，放置析出白色晶体.用气相色谱分析，产物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇纯度98.5％。
实施例4：合成1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇
将0.15mol(36.82g)三氯化镧，2-氯-1-(2’，4’-二氟苯基)-乙酮0.1mol(19.05g)，90ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在25℃下搅拌0.5小时。.将0.10mol(3.96g)硼氢化钠(含量96％)溶于10ml甲醇+10ml1％氢氧化钠水溶液配成的溶液中.在冰浴并搅拌下，滴加硼氢化钠溶液。滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应30分钟.随着反应的进行有白色固体产生。加入50ml(1+2)的盐酸溶液分解。减压蒸馏除去大部分甲醇。冷却至室温，分液分出有机层，水相用***(20ml×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去***，得黄色油状液产物18.8g，产率97.7％。气相色谱检测产物1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇含量大于99％。
实施例5：合成2-氯-1-苯基乙醇
将0.1mol(11.1g)氯化钙，0.05mol(7.725g)2-氯苯乙酮，40ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在室温下(20-25℃)下搅拌0.5小时。将2.85g硼氢化钠溶于10ml甲醇+5ml 1％NaOH水溶液组成的溶剂中。在冰浴并搅拌下滴加硼氢化钠溶液于反应物中。滴加完毕后，用水浴加热70℃下反应10分钟。加入25ml盐酸溶液(1+2)酸解。减压蒸馏除去大部分甲醇。冷却至室温，分液分出有机层，水相用***(20ml×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去***，得黄色油状液产物7.32g，产率93.5％。气相色谱检测产物2-氯-1-苯乙醇的含量为97.2％。
实施例6：合成1-(2，4-二甲基苯基)-2-氯-乙醇
将0.10mol(11.10g)氯化钙，0.05mol(9.125g)2-氯-1-(2’，4’-二甲基苯基)-乙酮，50ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在室温下(20-25℃)下搅拌0.5小时。将2.85g硼氢化钠溶于5ml甲醇+5ml 1％NaOH水溶液组成的溶剂中。在冰浴并搅拌下滴加硼氢化钠溶液于反应物中。滴加完毕后，用水浴加热40℃下反应30分钟。加入50ml盐酸溶液(1+2)酸解。减压蒸馏除去大部分甲醇。冷却至室温，分液分出有机层，水相用***(20ml×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去***，得黄色油状液产物9.00g，产率97.56％。气相色谱检测产物1-(2，4-二甲基苯基)-2-氯-乙醇的含量为95％。
Claims (6)
1.一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于方法的步骤如下：
1)将金属氯化物或硝酸盐按金属离子与α-卤代-苯乙酮类化合物按摩尔比为1.0～2.0，和脂肪醇或醚类化合物反应溶剂加入到反应器中，在室温下搅拌15-40分钟，金属氯化物为氯化钙、二氯化锰、氯化锌、三氯化镧；
2)称取相当于1～1.5倍α-卤代-苯乙酮类化合物摩尔量的硼氢化钠或硼氢化钾溶解于1％～2％的氢氧化钠水溶液或水-醇溶液中，在冰浴或室温并搅拌下，将此硼氢化钠或硼氢化钾溶液滴加入反应混合液中；
3)滴加完毕后，继续在冰浴或室温或加热下反应10～40分钟，加入稀盐酸溶液分解还原产物；
4)常压或减压蒸馏除去大部分溶剂，将生成的有机产物和水相分离，水相再用***有机溶剂萃取并合并到有机产物中，加入无水氯化钙或无水硫酸镁干燥剂干燥，蒸馏除去有机溶剂即可。
2.根据权利要求1所述的一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于，所说的脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于，所说的醚类化合物为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于，所说金属氯化物或硝酸盐的金属离子为Ca2+，Mn2+，Zn2+，La3+。
5.根据权利要求1所述的一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于，所说步骤3)的反应温度为-5℃至所用溶剂的沸点温度，在室温下反应的时间为20～30分钟。
6.根据权利要求1所述的一种β-卤代-α-苯乙醇类化合物的制备方法，其特征在于，所说α-卤代-苯乙酮类化合物的苯环上的取代基为F，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，苯甲基。
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