CN1235897C - 具有抗肿瘤活性的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法 - Google Patents
具有抗肿瘤活性的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物合成。本发明提供了具有抗肿瘤活性的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物。本发明化合物对鬼臼毒素C4位进行修饰,并具有较好的抗肿瘤活性。本发明提供了制备方法。
Description
技术领域
本发明属药物合成。本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是喜马拉雅鬼臼和美洲鬼臼根茎中的主要芳基四氢萘木脂素类化合物。它具有抗有丝***以及癌细胞的破坏作用。六十年代瑞士Sandoz公司在对鬼臼毒素的进一步的化学结构修饰中发现了VP-16(Etoposide)和VM-26(Teniposide),两者都具有强烈的抗肿瘤活性。七十年代进入临床研究,最终成为两个迄今为止最为成功的鬼臼毒素类抗肿瘤药物。但Etoposide的抗肿瘤谱仍较窄,作用强度也不够,并有一定的毒副作用。因此,本发明的目的是为了寻找更为有效且低毒的鬼臼类抗肿瘤药物,对鬼臼毒素进行构效关系研究和结构修饰仍然是工作中的重点。
发明内容
本发明提供了具有下列结构式的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物:
本发明化合物如下:
结构式1 结构式2
结构式3 结构式4
其中
(1)结构式1中,当2”位为消旋构型时表示本发明的化合物1;当2”位为R构型时表示本发明的化合物2,当2”位为S构型时表示本发明的化合物3;
(2)结构式2中,当2”位为消旋构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的苯基或苯甲基等时为本发明的I类衍生物;当2”位为R构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的苯基或苯甲基等时为本发明的II类衍生物;当2”位为S构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的苯基或苯甲基等时为本发明的III类衍生物;
(3)结构式3中,当2”位为消旋构型,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时表示本发明的化合物4,当2”位为R构型,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时表示本发明的化合物5,当2”位为S构型,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时表示本发明的化合物6;
(4)结构式4中,当2”位为消旋构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的苯基或苯甲基,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时为本发明的IV类衍生物,当2”位为R构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的苯基或苯甲基,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时为本发明的V类衍生物;当2”位为S构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基、(甲氧基、卤素、硝基、羟基等)单取代或多取代的本发明的苯基或苯甲基,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根等时为本发明的VI类衍生物。
鬼臼毒素的C4位是最重要的修饰位点之一。该位置取代基及相应的空间取向等性质对化合物的生物活性影响很大。其中以β构型氮取代的衍生物活性最好。而VP-16的C-4位的糖基结构可视为2,3-二羟基丙氧基和丙醇缩醛两个亚结构组成,见下式:
我们在简化VP-16的糖基结构的基础上设计并合成了4-β-胺基-(2”位消旋类糖侧链)-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物(I),并为了考察了2”的手性合成了2”位分别为R构型和S构型的衍生物(II、III)和二羟基化合物1、2、3,以及I、II、III类衍生物和化合物1、2、3的无机酸和有机酸的盐。
本发明的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物-化合物1、2、3和I、II、III类衍生物的体外抗肿瘤活性实验结果分别见表1、表2、表3:
表1:I类衍生物的药理实验结果
Inhibition of L1210 Inhibition of KB
No R1 R2
IC50(μg/ml) IC50(μg/ml)
I-1 H CH3 7.53*10-2 6.24
I-2 CH3 CH3 0.19 3.62
I-3 H CH2CH2CH3 3.73*10-2 10
I-4 H CH(CH3)2 0.741 10
I-5 CH3 CH2CH3 8.35*10-2 100
I-6 CH2CH3 CH2CH3 0.134 0.45
I-7 CH3 CH2CH2CH=C(CH3)2 0.160 0.566
I-10 H
2.73 34.48
I-13 H
1.81 10
I-15 H
6.55 44.83
I-17 H
0.321 0.468
I-18 H
1.32 10
I-20 CH3
0.746 10.86
I-22 Salt of I-5 0.459 2.53
I-23 Salt of I-9 0.103 3.41
I-24 Salt of I-15 0.544 2.72
I-25 Salt of I-16 0.894 5.20
1 1.92 10
Salt of 1 0.676 2.90
VP-16 0.150 1.80
表2:II类衍生物的药理实验结果
Inhibition of L1210 Inhibition of KB
No R1 R2
IC50(μg/ml) IC50(μg/ml)
II-1 CH3 CH3 0.892 2.24
II-2 CH3 CH2CH3 2.01 32.83
II-3 CH2CH3 CH2CH3 2.70 >100
II-4 H (CH2)6CH3 8.77 >100
II-5 CH3 CH2CH2CH=C(CH3)2 13.11 >100
II-7
100 >100
2 1.52 3.65
VP-16 0.150 1.80
表3:III类衍生物的药理实验结果
Inhibition of L1210 Inhibition of KB
No R1 R2
IC50(μg/ml) IC50(μg/ml)
III-1 H CH3 0.281 5.80
III-2 CH3 CH3 0.354 100
III-3 H CH2CH2CH3 3.84 >100
III-4 H CH(CH3)2 4.52 >100
III-5 CH3 CH2CH3 1.19 51.18
III-6 CH2CH3 CH2CH3 1.36 >100
III-7 CH3 CH2CH2CH=C(CH3)2 0.217 1.00
III-8
2.11 62.72
III-9
29.50 >100
III-10 H
2.18 3.75
III-11 H
>100 >100
III-13 H
9.74 12.51
III-14 H
26.34 8.95
III-15 H
9.24 >100
3 1.13 6.96
VP-16 0.150 1.80
本发明的另一目的是提供了上述4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法,该方法包括下列步骤:
(1)制备I类化合物:
我们以4’-去甲表鬼臼毒素为原料,根据文献报道的方法合成4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素。利用4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛,在还原胺化条件下得到消旋的4-β-(2”,3”-二羟基丙胺基)-4’-去甲表鬼臼毒素,即本发明的化合物1。用HCl的无水甲醇溶液制备化合物1的盐酸盐后,与各种取代的醛或酮在干燥的1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中和酸催化回流条件下得到了本发明的I类衍生物(见合成路线1);
合成路线1
(2)制备II类化合物
使用L-古罗糖-1,4-内酯作为手性源,在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸催化,快速柱层析可以得到L-古罗糖-1,4-内酯缩醛(酮)。柱层析得到的固体或油状的缩醛(酮)直接用于下一步的氧化反应得到不同取代基的S构型的2,3-(R1CR2取代)-手性甘油醛,然后与4-β-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素在NaBH3CN或NaBH4 原胺化条件下得到II类衍生物。并由II类衍生物中2”,3”-亚丙基取代的化合物在1N盐酸和丙酮的混合溶剂中水解可得到二羟基化合物,即本发明的化合物2(见合成路线2);
合成路线2
(3)制备III类化合物
采用D-甘露醇为原料,在其1,2位和5,6位形成双缩醛(酮)后,氧化得到R构型的2,3-(R1CR2取代)-甘油醛。Hiroyuki等采用1mol的D-甘露醇和2mol的酮在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的催化下反应,柱层析得到1,2;5,6-双缩酮的D-甘露醇,直接蒸干后用Pb(OAc)4氧化,不经分离直接和4-β-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和消旋的甘油醛在NaBH3CN或NaBH4存在下反应得到III类化合物。而对于其他醛或酮,先用氯仿/环己烷=1/1为洗脱剂快速柱层析,除去未反应的醛或酮,剩余组份用Pb(OAc)4氧化,同样不经分离直接和4-β-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应得到III类化合物(见合成路线3)。
合成路线3
本发明的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物有较好的抗肿瘤活性,副作用小。
具体实施方式
实施例1:
4-β-(2”,3”-二羟基丙胺基)-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素1的合成:
4-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(2g,5.01mmol)和甘油醛(0.8g,8.88mmol)溶于甲醇(60ml)和乙腈(90ml)的混合溶剂中。用HCl的无水甲醇溶液调节PH值约等于5。室温下加入NaBH3CN(1.8g)。继续搅拌反应16小时。减压蒸干溶剂,200ml氯仿溶解。分别用5%碳酸氢钠溶液(40ml*2)、水(40ml*2)、饱和食盐水(40ml*2)洗涤。无水硫酸钠干燥。以氯仿/甲醇=90/1~40/1梯度柱层析分离得白色固体,产率为76.5%。
化合物1的物性数据如下:
收率:76.5%.Mp=133~136℃.EI-MS:473(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.68(dd,1H,H-1’a),2.80~2.86(m,2H,H-1’b,3),3.22(dd,1H,H-2),3.65(m,1H,H-3”a),3.75~3.90(m,8H,2*OCH3,H-4,H-3”b),4.24~4.38(m,3H,H-11,H-2”),4.58(d,1H,H-1),5.99(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.86(s,1H,H-5).
实施例2:
4-β-胺基-(2”-消旋)类糖侧链鬼臼毒素衍生物I的制备通法
化合物1的盐酸盐(100mg,0.20mmol)溶于无水1,2-二氯乙烷(30ml)中,加入要反应的醛(酮)(15mmol)和催化量的对甲苯磺酸。加热回流反应2小时。冷却至室温,加入1ml的三乙胺。反应液分别用5%碳酸氢钠溶液(8ml*2)、水(8ml*2)、饱和食盐水(8ml*2)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂后,以乙酸乙酯/环己烷=1/1为洗脱剂用硅胶柱层析分离。得白色固体,产率为19.8~56.0%。
所有化合物均通过MS、1H-NMR的鉴定。化合物的物性数据如下:
I-1:收率:34.2%.Mp=170~172℃.EI-MS:499(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.19(m,3H,CH3),2.59~2.65(m,1H,H-1’a),2.68~2.82(m,1H,H-3),2.84~2.98(m,1H,H-1’b),3.23~3.30(m,1H,H-2),3.70~3.73(m,1H,H-3”a),3.82(s,6H,2*OCH3),3.84~3.97(m,2H,H-3”b,4),4.02~4.20(m,3H,H-11,2”),4.48(d,1H,H-1),6.00(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.46(s,1H,H-8),6.98(s,1H,H-5).
I-2:收率:44.1%.Mp=183~185℃.EI-MS:513(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.35(s,3H,CH3),1.44(s,3H,CH3),2.71~2.79(m,2H,H-1’a,3),2.86~2.93(m,1H,H-1’b),3.26~3.40(m,1H,H-2),3.73~3.76(m,1H,H-3”a),3.80(s,6H,2*OCH3),3.84~3.92(m,2H,H-3”b,4),4.10~4.18(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.97(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.86(s,1H,H-5).
I-3:收率:56%.Mp=98~100℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.89~0.99(m,3H,CH3),1.36~1.50(m,2H,CH2CH2CH3),1.53~1.70(m,2H,CH2CH2CH3),2.74~2.80(m,2H,H-1’a,3),2.86~2.71(m,1H,H-1’b),3.27~3.42(m,1H,H-2),3.75~3.81(m,1H,H-3”a),3.84(s,6H,2*OCH3),3.86~3.92(m,2H,H-3”b,4),4.10~4.16(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),6.03(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.90(s,1H,H-5).
I-4:收率:33.1%.Mp=168~170℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.89~1.03(m,6H,2*CH3),1.53~1.57(m,1H,CH),2.79~2.85(m,2H,H-1’a,3),2.88~2.72(m,1H,H-1’b),3.27~3.42(m,1H,H-2),3.75~3.77(m,1H,H-3”a),3.87(s,6H,2*OCH3),3.88~3.95(m,2H,H-3”b,4),4.12~4.18(m,3H,H-11,2”),4.60(d,1H,H-1),6.05(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.54(s,1H,H-8),6.97(s,1H,H-5).
I-5:收率:40.3%.Mp=202~204℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.88(s,3H,CH2CH3),1.38(s,3H,CH3),1.58~1.76(m,2H,CH2),2.81~2.86(m,2H,H-1’a,3),2.88~2.73(m,1H,H-1’b),3.26~3.42(m,1H,H-2),3.77~3.80(m,1H,H-3”a),3.85(s,6H,2*OCH3),3.87~3.94(m,2H,H-3”b,4),4.12~4.17(m,3H,H-11,2”),4.56(d,1H,H-1),5.99(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.87(s,1H,H-5).
I-6:收率:51.2%.Mp=135~138℃.EI-MS:541(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.83~0.98(s,6H,2*CH3),1.56~1.69(m,4H,2*CH2),2.71~2.82(m,2H,H-1’a,3),2.95~3.00(m,1H,H-1’b),3.26~3.31(m,1H,H-2),3.56~3.60(m,1H,H-3”a),3.75(s,6H,2*OCH3),3.93~4.23(m,2H,H-3”b,4),4.23~4.32(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.97(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5).
I-7:收率:21.6%.Mp=142~144℃、EI-MS:581(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24(s,3H,CH3),1.64~1.71(m,6H,CH(CH3)2),1.97~2.16(m,4H,CH2CH2),2.70~2.82(m,2H,H-1’a,3),2.87~3.02(m,1H,H-1’b),3.27~3.31(m,1H,H-2),3.58~3.65(m,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.91~4.22(m,2H,H-3”b,4),4.24~4.30(m,3H,H-11,2”),4.52(m,1H,H-1),4.92(s,1H,CH),5.98(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.86(s,1H,H-5).
I-8:收率:36.2%.Mp=205~207℃.EI-MS:539(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.69~1.89(m,8H,H in cyclopentylidene),2.80~2.86(m,2H,H-1’a,3),2.93~3.01(m,1H,H-1’b),3.28~3.33(dd,1H,H-2),3.61(t,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.98~4.03(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.39(m,3H,H-11,2”),4.48(dd,1H,H-1),5.97(t,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.90(s,1H,H-5).
I-9:收率:41.2%.Mp=197~199℃.EI-MS:553(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.42(s,2H,H at the 4th position in cyclohexylidene),1.63(m,8H,H in cyclohexylidene),2.78~3.03(m,3H,H-1’,3),3.30(dd,1H,H-2),3.64(m,1H,H-3”),3.72(m,1H,H-4),3.77(s,6H,2*OCH3),4.09(m,1H,H-3”),4.28~4.42(m,3H,H-11,2”),4.51(dd,1H,H-1),6.00(t,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.92(s,1H,H-5).
I-10:收率:30.5%.Mp=123~125℃.EI-MS:561(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.68~2.78(m,2H,H-1’a,3),2.83~2.93(m,1H,H-1’b),3.19~3.23(m,1H,H-2),3.58~3.63(m,1H,H-3”a),3.63(s,6H,2*OCH3),3.91~4.20(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.33(m,3H,H-11,2”),4.52(d,1H,H-1),5.42(s,1H,CH),5.98(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.82(s,1H,H-5),7.28~7.49(m,5H,H in aromatic ring).
I-11:收率:32.2%.Mp=181~183℃.EI-MS:575(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.17(s,3H,CH3),2.63~2.78(m,2H,H-1’a,3),2.83~2.95(m,1H,H-1’b),3.11~3.24(m,1H,H-2),3.58~3.63(m,1H,H-3”a),3.68(s,6H,2*OCH3),3.95~4.20(m,2H,H-3”b,4),4.26~4.34(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),6.00(s,2H,OCH2O,CH),6.18(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.83(s,1H,H-5),7.32~7.50(m,4H,H in aromatic ring).
I-12:收率:26.8%.Mp=216~218℃.EI-MS:579(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.70~2.79(m,2H,H-1’a,3),2.83~2.95(m,1H,H-1’b),3.20~3.25(m,1H,H-2),3.54~3.60(m,1H,H-3”a),3.68(s,6H,2*OCH3),3.89~4.17(m,2H,H-3”b,4),4.19~4.27(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.36(s,1H,CH),5.99(d,2H,OCH2O),6.18(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.65~6.72(m,2H,H inaromatic ring),6.80(s,1H,H-5),6.85~7.02(m,2H,H in aromatic ring).
I-13:收率:24.5%.Mp=167~169℃.EI-MS:593(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.63~2.68(m,1H,H-1’a),2.70~2.75(m,1H,H-3),2.83~2.90(m,1H,H-1’b),3.10~3.22(m,1H,H-2),3.58~3.64(m,1H,H-3”a),3.68(s,6H,2*OCH3),3.70(s,3H,OCH3),3.95~4.17(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.33(m,3H,H-11,2”),4.53(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),6.00(s,1H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.60~6.65(s,2H,H in aromatic ring),6.83(s,1H,H-5),7.10~7.18(m,2H,H in aromatic ring).
I-14:收率:30.9%.Mp=171~173℃.EI-MS:609(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.60~2.67(m,1H,H-1’a),2.70~2.74(m,1H,H-3),2.85~2.91(m,1H,H-1’b),3.13~3.23(m,1H,H-2),3.55~3.64(m,1H,H-3”a),3.70(s,6H,2*OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.89~4.10(m,2H,H-3”b,4),4.16~4.30(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.45(s,1H,CH),6.02(s,1H,OCH2O),6.21(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.74~6.93(s,4H,H-5,H in aromatic ring).
I-15:收率:19.8%.Mp=190~192℃.EI-MS:595(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.66~2.74(m,2H,H-1’a,3),2.79~2.90(m,1H,H-1’b),3.18~3.23(m,1H,H-2),3.54~3.60(m,1H,H-3”a),3.65(s,6H,2*OCH3),3.89~4.15(m,2H,H-3”b,4),4.20~4.33(m,3H,H-11,2”),4.49(d,1H,H-1),5.62(s,1H,CH),6.01(d,2H,OCH2O),6.19(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.82(s,1H,H-5),7.19~7.26(m,4H,H in aromatic ring).
I-16:收率:29.3%.Mp=165~167℃.EI-MS:641(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.69~2.78(m,2H,H-1’a,3),2.82~2.90(m,1H,H-1’b),3.17~3.22(m,1H,H-2),3.62~3.68(m,1H,H-3”a),3.80(s,6H,2*OCH3),3.89~4.16(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.34(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.60(s,1H,CH),6.00(d,2H,OCH2O),6.21(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.91(s,1H,H-5),7.13~7.22(m,4H,H in aromatic ring).
I-17:收率:33.5%.Mp=174~176℃.EI-MS:606(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.63~2.84(m,3H,H-1’,3),3.22~3.03(m,1H,H-2),3.59~3.62(m,1H,H-3”a),3.71(s,6H,2*OCH3),3.79~4.17(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.40(m,3H,H-11,2”),4.57(d,1H,H-1),5.60(s,1H,CH),6.03(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.71(s,1H,H-5),7.62~7.70(m,2H,H in aromaticring),8.21~8.27(m,2H,H in aromatic ring).
I-18:收率:45.2%.Mp=130~134℃.EI-MS:629(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.70~2.80(m,1H,H-1’a),2.82~2.93(m,1H,H-3),2.95~3.08(m,1H,H-1’b),3.39~3.60(m,2H,H-2,3”a),3.78(s,6H,2*OCH3),3.80~4.00(m,2H,H-3”b,4),4.21~4.34(m,3H,H-11,2”),4.58(d,1H,H-1),5.53(s,1H,CH),6.04(d,2H,OCH2O),6.22(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),7.01(s,1H,H-5),7.19~7.25(m,3H,H in aromatic ring).
I-19:收率:22.6%.Mp=125~127℃.EI-MS:620(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.56(s,3H,CH3),2.65~2.85(m,3H,H-1’,3),3.20~3.27(m,1H,H-2),3.59~3.62(m,1H,H-3”a),3.70(s,6H,2*OCH3),4.01~4.19(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.42(m,3H,H-11,2”), 4.53(d,1H,H-1),6.00(d,2H,OCH2O),6.30(s,2H,H-2’,6’),6.51(s,1H,H-8),6.70(s,1H,H-5),7.57~7.62(m,2H,H inaromatic ring),7.82~7.90(m,2H,H in aromatic ring).
I-20:收率:31.0%.Mp=184~187℃.EI-MS:625(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.65(s,3H,CH3),2.68~2.77(m,1H,H-1’a),2.80~2.91(m,1H,H-3),2.95~3.10(m,1H,H-1’b),3.40~3.67(m,2H,H-2,3”a),3.69(s,6H,2*OCH3),3.81~4.03(m,2H,H-3”b,4),4.20~4.35(m,3H,H-11,2”),4.60(d,1H,H-1),6.00(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.67(s,1H,H-8),7.00(s,1H,H-5),7.22~7.61(m,3H,H in aromatic ring),7.81~8.11(m,4H,H inaromatic ring).
I-21:收率:23.1%.Mp=170~171℃.EI-MS:551(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.70~2.79(m,2H,H-1’a,3),2.83~2.92(m,1H,H-1’b),3.16~3.20(m,1H,H-2),3.58~3.64(m,1H,H-3”a),3.60(s,6H,2*OCH3),3.91~4.21(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.32(m,3H,H-11,2”),4.51(d,1H,H-1),5.70(s,1H,CH),6.00(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.24~6.32(m,2H,H in aromatic ring),6.51(s,1H,H-8),6.81(s,1H,H-5),7.26(s,1H,H in aromatic ring).
实施例3:
4-β-胺基-(2”-R构型)-类糖侧链鬼臼毒素衍生物II的制备通法
将要反应的醛或酮(14mmol)、原甲酸三乙酯(3.4ml,20.45mmol)和对甲苯磺酸(40~50mg)溶于2ml的DMF中,在95℃的油浴中加热反应40min。冷却到室温,加入L-Gulono-1,4-lactone(1g,5.62mmol),搅拌反应至溶液成均相。加入三乙胺(1ml),搅拌5min后,加40ml氯仿稀释。反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂。以氯仿/环己烷=1/1和氯仿/甲醇=15/1快速硅胶柱层析,得到油状物或固体。不用处理,直接用于下一步的反应。
将KIO4(1.9g)和KHCO3(0.85g)溶于6ml水中,搅拌下慢慢加入上面所得的油状物或固体的THF(6ml)溶液。室温下搅拌反应3小时。过滤,用乙酸乙酯(10ml*2)萃取。经无水硫酸钠干燥后,过滤。加入4-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(150mg,0.39mmol)和等当量的NaBH3CN,搅拌反应16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和食盐水(10ml*2)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂。以氯仿/环己烷=1/1和乙酸乙酯/环己烷=1/1.7~1/1柱层析,得白色固体。产率为12.1~33.2%。
所有化合物均通过MS、1H-NMR的鉴定。部分化合物的1H-NMR数据如下:
II-1:收率:33.2%.Mp=190~192℃.EI-MS:513(M+).[α]D 25=33.8(c=0.3,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35(s,3H,CH3),1.45(s,3H,CH3),2.72~2.90(m,2H,H-1’a,3),2.93~3.06(m,1H,H-1’b),3.28~3.37(m,1H,H-2),3.66(t,1H,H-3”a),3.76(s,6H,2*OCH3),4.02~4.16(m,2H,H-3”b,4),4.21~4.42(m,3H,H-11,2”),4,58(d,1H,H-1),5.97(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.89(s,1H,H-5).
II-2:收率:24.1%.Mp=183~196℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.86(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH2CH3),1.43~1.61(m,2H,CH2),2.68~2.89(m,2H,H-1’a,3),2.93~3.07(m,1H,H-1’b),3.26~3.38(m,1H,H-2),3.66(t,1H,H-3”a),3.78(s,6H,2*OCH3),3.86~4.13(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.44(m,3H,H-11,2”),4.61(d,1H,H-1),6.02(d,2H,OCH2O),6.23(s,2H,H-2’,6’),6.60(s,1H,H-8),6.79(s,1H,H-5).
II-3:收率:25.5%.Mp=178~180℃.EI-MS:541(M+).[α]D 25=-11.6(c=0.3,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.90(m,6H,2*(CH2CH3)),1.71(m,4H,2*(CH2CH3)),2.75~2.90(m,2H,H-1’a,3),2.95~3.03(m,1H,H-1’b),3.31(m,1H,H-2),3.68(t,1H,H-3”a),3.76(s,6H,2*OCH3),3.98~4.13(m,2H,H-3”b,4),4.21~4.41(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.95(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.90(s,1H,H-5).
II-4:收率:16.6%.Mp=156~158℃.EI-MS:583(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.90(s,3H,CH3),1.17~1.61(s,12H,(CH2)6),2.65~2.88(m,2H,H-1’a,3),2.92~3.05(m,1H,H-1’b),3.26~3.35(m,1H,H-2),3.64(m,1H,H-3”a),3.70(s,6H,2*OCH3),3.82~4.06(m,2H,H-3”b,4),4.20~4.45(m,3H,H-11,2”),4.60(d,1H,H-1),4.68(m,1H,CH),6.03(d,2H,OCH2O),6.22(s,2H,H-2’,6’),6.60(s,1H,H-8),6.78(s,1H,H-5).
II-5:收率:18.7%.Mp=144~147℃.EI-MS:581(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.34(s,3H,CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3),1.62(s,3H,CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3),1.66~1.70(m,5H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),1.99~2.10(m,2H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),2.71~2.86(m,2H,H-1’a,3),2.97~3.07(m,1H,H-1’b),3.21~3.35(m,1H,H-2),3.69(t,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.82~3.98(m,1H,H-4),4.01~4.08(m,1H,H-3”b),4.21~4.39(m,3H,H-11,2”),4.53(d,1H,H-1),5.02~517(m,1H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),5.38(s,1H,4’-OH),5.93(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.85(s,1H,H-5).
II-6:收率:22.3%.Mp=201~204℃.EI-MS:539(M+).[α]D 25=110.4(c=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.65~1.89(m,8H,H in cyclopentylidene),2.75~2.87(m,1H,H-1’a),2.89~2.97(m,1H,H-3),2.99~3.04(m,1H,H-1’b),3.27~3.35(dd,1H,H-2),3.70(t,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.96~4.02(m,2H,H-3”b,4),4.23~4.37(m,3H,H-11,2”),4.54(d,1H,H-1),5.96(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.89(s,1H,H-5).
II-7:收率:21.9%.Mp=197~200℃.EI-MS:553(M+).[α]D 25=75.8(c=0.3,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.25~1.61(m,10H,H in cyclohexylidene),2.71~2.86(m,1H,H-1’a),2.89~3.94(m,1H,H-3),2.95~3.04(m,1H,H-1’b),3.22~3.35(m,1H,H-2),3.71(t,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.83~4.00(m,1H,H-3”b),401~4.07(m,1H,H-4),4.23~4.38(m,3H,H-11,2”),4.54(d,1H,H-1),5.95(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.90(s,1H,H-5).
II-8:收率:19.4%.Mp=152~154℃.EI-MS:561(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.75~2.95(m,2H,H-1’a,3),2.98~3.20(m,2H,H-1’b,2),3.50~3.62(m,1H,H-3”a),3.79(s,6H,2*OCH3),3.96~4.01(m,1H,H-3”b,4),4.24~4.37(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),5.98(d,2H,OCH2O),6.24(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.85(s,1H,H-5),7.31~7.47(m,5H,H in aromaticring).
II-9:收率:12.1%.Mp=188~191℃.EI-MS:575(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.36(s,3H,CH3),2.71~2.84(m,1H,H-1’a),2.86~3.93(m,1H,H-3),2.95~3.02(m,1H,H-1’b),3.21~3.35(m,1H,H-2),3.72(t,1H,H-3”a),3.78(s,6H,2*OCH3),3.82~3.99(m,1H,H-3”b),4.01~4.06(m,1H,H-4),4.20~4.37(m,3H,H-11,2”),4.58(d,1H,H-1),5.64(s,1H,CH),5.98(d,2H,OCH2O),6.30(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5),7.30~7.39(m,2H,H in aromatic ring),7.75~7.80(m,2H,H in aromatic ring).
II-10:收率:14.3%.Mp=111~113℃.EI-MS:595(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.73~2.92(m,2H,H-1’a,3),2.95~3.37(m,2H,H-1’b,2),3.70(t,1H,H-3”a),3.76(s,6H,2*OCH3),3.84~3.99(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.38(m,3H,H-11,2”),4.54(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),6.01(d,2H,OCH2O),6.33(s,2H,H-2’,6’),6.46(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5),7.18~7.30(m,4H,H in aromaticring).
II-11:收率:20.6%.Mp=180~182℃.EI-MS:641(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.76~2.96(m,2H,H-1’a,3),3.04~3.17(m,1H,H-1’b),3.23~3.39(m,1H,H-2), 3.76(t,1H,H-3”a),3.79(s,6H,2*OCH3),3.82~3.98(m,1H,H-3”b),4.00~4.04(m,1H,H-4),4.20~4.35(m,3H,H-11,2”),4.57(d,1H,H-1),5.58(s,1H,CH),5.97(d,2H,OCH2O),6.24(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.83(s,1H,H-5),7.3 1~7.38(m,2H,H in aromatic ring),7.42~7.54(m,2H,H in aromatic ring).
实施例4:
4-β-[2”(R),3”-二羟基丙胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素2的合成:
将化合物II-1(100mg)溶于20ml的丙酮中,加入1N的盐酸调节溶液PH值1~2。室温下搅拌反应72小时。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液调至中性。在30℃水浴中减压蒸馏15min。用乙酸乙酯(20ml*2)萃取,分别用饱和碳酸氢钠溶液(8ml*2)、饱和食盐水(8ml*2)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂。经乙酸乙酯重结晶,得白色固体79mg,产率为76.6%。
化合物2的物性数据如下:
收率:76.6%.Mp=124~127℃.EI-MS:473(M+).[α]D 25=-64.9(c=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.66(dd,1H,H-1’a),2.79~2.85(m,2H,H-1’b,3),3.22(dd,1H,H-2),3.64(m,1H,H-3”a),3.75~3.89(m,8H,2*OCH3,4,3”b),4.22~4.38(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.97(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.81(s,1H,H-5).
实施例5:
4-β-胺基-(2”-S构型)-类糖侧链鬼臼毒素衍生物III的制备通法:
在2ml的DMF中加入D-甘露醇(1g,5.5mmol)、原甲酸三乙酯(1ml)、催化量的对甲苯磺酸和要反应的醛或酮(11mmol)(制备III-1时使用的是乙醛二乙缩醛)。室温下搅拌反应16小时。加入25ml氯仿稀释,水洗两次(8ml*2),无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂得油状物。除在制备III-1~III-6时此油状物可直接用于下一步反应外,在其余的制备过程中,此油状物用氯仿/环己烷=1/1、乙酸乙酯/环己烷=1/3~1/1柱层析,得油状物或固体,直接用于下一步反应。
将上面所得的油状物或固体溶于15ml的THF中,在冰浴条件下,加入Pb(OAc)4(2.43g,5.5mmol),继续在冰浴下搅拌反应半小时。撤去冰浴后再反应半小时。过滤,在滤液中加入4-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素(150mg,0.39mmol)和等当量的NaBH3CN,室温下反应16小时。减压蒸去大部分溶剂,氯仿(25ml)稀释,饱和碳酸氢钠溶液(10ml*2)、饱和食盐水(10ml*2)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂。以氯仿/环己烷=1/1和乙酸乙酯/环己烷=1/1.7~1/1柱层析,得白色固体。产率为11.9~39.6%。
所有化合物均通过MS、1H-NMR的鉴定。全部化合物的物性数据如下:
III-1:收率:19.3%.Mp=121~123℃.EI-MS:499(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.23(t,3H,CH3),2.60~2.71(m,1H,H-1’a),2.73~2.84(m,1H,H-3),2.86~2.97(m,1H,H-1’b),3.24~3.28(m,1H,H-2),3.43~3.50(m,1H,H-3”a),3.62(s,6H,2*OCH3),3.64~3.69(m,1H,H-4),3.83(t,1H,H-3”b),4.02~4.22(m,3H,H-11,2”),4.42(d,1H,H-1),4.95(t,1H,CH),5.97(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.46(s,1H,H-8),6.96(s,1H,H-5).
III-2:收率:39.6%.Mp=205~207℃.EI-MS:513(M+).[α]D 25=44.3(c=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.36(s,3H,CH3CCH3),1.44(s,3H,CH3CCH3),2.60~2.70(m,1H,H-1’a),2.70~2.87(m,1H,H-3),2.96~3.08(m,1H,H-1’b),3.27(dd,1H,H-2),3.64(t,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.84~3.92(m,1H,H-4),4.07(t,1H,H-3”b),4.15~4.33(m,3H,H-11,2”),4.51(d,1H,H-1),5.37(s,1H,4’-OH),5.97(s,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.83(s,1H,H-5).
III-3:收率:25.4%.Mp=115~117℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.94(m,3H,CH2CH2CH3),1.35~1.50(m,2H,CH2CH2CH3),1.54~1.70(m,2H,CH2CH2CH3),2.74~3.01(m,2H,H-1’a,3),3.24~3.33(m,1H,H-1’b),3.41(dd,1H,H-2),3.42~3.55(m,1H,H-3”a),3.76(s,6H,2*OCH3),3.82~3.89(m,1H,H-4),4.03~4.37(m,4H,H-3”b,11,2”),4.48(d,1H,H-1),4.90(t,1H,CH),6.01(s,2H,OCH2O),6.26(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.88(s,1H,H-5).
III-4:收率:22.1%.Mp=174~177℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.88(s,6H,2*CH3),1.74~1.81(m,1H,CH(CH3)2),2.80~3.03(m,2H,H-1’a,3),3.30~3.39(m,1H,H-1’b),3.62~3.89(m,6H,H-2,3”a,2*OCH3),3.92~4.04(m,1H,H-4),4.08(t,1H,H-3”b),4.24~4.66 (m,5H,H-11,2”,1,CHCH(CH3)2),6.05(s,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2 ’,6’),6.54(s,1H,H-8),6.97(s,1H,H-5).
III-5:收率:33.8%.Mp=192~194℃.EI-MS:527(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.94(t,3H,CH2CH3),1.26(s,3H,CH3),2.63~2.77(m,1H,H-1’a),2.78~2.84(m,1H,H-3),2.95~3.09(m,1H,H-1’b),3.23~3.34(m,1H,H-2),3.58~3.66(m,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.84~3.94(m,1H,H-4),4.02~4.18(m,1H,H-3”b),4.21~4.39(m,3H,H-11,2”),4.53(d,1H,H-1),5.40(s,1H,4’-OH),5.98(s,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5).
III-6:收率:36.7%.Mp=206~207℃.EI-MS:541(M+).[α]D 25=-20.7(C=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.85(m,6H,2*(CH2CH3)),1.64(m,4H,2*(CH2CH3)),2.62~2.82(m,2H,H-1’a,3),2.98(t,1H,H-1’b),3.28(dd,1H,H-2),3.58(t,1H,H-3”a),3.75(s,6H,2*OCH3),3.95~4.02(m,1H,H-4),4.11(t,1H,H-3”b),4.21~4.38(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.97(d,2H,OCH2O),6.27(s,2H,H-2’,6’),6.48(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5).
III-7:收率:18.6%.Mp=142~145℃.EI-MS:581(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.28(s,3H,CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3),1.64(s,3H,CH3C(CH2)2CH(CH3)CH3),1.65~1.80(m,5H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),1.99~2.11(m,2H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),2.62~3.03(m,3H,H-1’,3),3.28(dd,1H,H-2),3.59~3.64(m,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.85~3.98(m,1H,H-4),4.05~4.33 (m,4H,H-3”b,2”,11),4.51(d,1H,H-1),5.02~516(m,1H,CH3CCH2CH2CH(CH3)CH3),5.99(d,2H,OCH2O),6.28(s,2H,H-2’,6’),6.49(s,1H,H-8),6.85(s,1H,H-5).
III-8:收率:24.2%.Mp=199~202℃.EI-MS:539(M+).[α]D 25=10.2(c=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.68~1.91(m,8H,H in cyclopentylidene),2.77~3.11(m,3H,H-1’,3),3.35(dd,1H,H-2),3.61~3.67(m,1H,H-3”a),3.78(s,6H,2*OCH3),3.90~3.96(m,1H,H-4),4.09~4.14(m,1H,H-3”b),4.27~4.42(m,3H,H-11,2”),4.47(d,1H,H-1),6.00(t,2H,OCH2O),6.25(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.16(s,1H,H-5).
m-9:收率:30.1%.Mp=201~204℃.EI-MS:553(M+).[α]D 25=32.6(c=0.3,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(s,2H,H at the 4th position in cyclohexylidene),1.43~1.70(m,8H,H in cyclohexylidene),2.79~3.10(m,3H,H-1’,3),3.33(dd,1H,H-2),3.65(m,1H,H-3”a),3.77(s,6H,2*OCH3),3.94(m,1H,H-4),4.11(m,1H,H-3”b),4.30~4.42(m,3H,H-11,2”),4.48(d,1H,H-1),6.02(t,2H,OCH2O),6.26(s,2H,H-2’,6’),6.53(s,1H,H-8),6.99(s,1H,H-5).
III-10:收率:21.5%.Mp=179~181℃.EI-MS:561(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.65~3.04(m,3H,H-1’,3),3.26(dd,1H,H-2),3.54~3.63(m,1H,H-3”a),3.78(s,6H,2*OCH3),3.89~3.94(m,1H,H-4),4.11~4.19(m,1H,H-3”b),4.29~4.44(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),6.00(s,2H,OCH2O),6.21(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.84(s,1H,H-5),7.13~7.22(m,3H,H in aromatic ring),7.27~7.38(m,2H,H in aromatic ring).
III-11:收率:16.4%.Mp=197~199℃.EI-MS:575(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.10(s,3H,CH3),2.60~3.02(m,3H,H-1’,3),3.22~3.26(m,1H,H-2),3.53~3.60(m,1H,H-3”a),3.60(s,6H,2*OCH3),3.70~3.89(m,1H,H-4),4.03~4.15(m,1H,H-3”b),4.22~4.43(m,3H,H-11,2”),4.46(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),6.00(s,2H,OCH2O),6.18(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.82(s,1H,H-5),7.30~7.49(m,4H,H in aromatic ring).
III-12:收率:20.2%.Mp=188~191℃.EI-MS:620(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.55(s,3H,CH3),2.64~2.86(m,3H,H-1’,3),3.20~3.28(m,1H,H-2),3.59~3.65(m,1H,H-3”a),3.69(s,6H,2*OCH3),4.01~4.19(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.40(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),6.02(d,2H,OCH2O),6.30(s,2H,H-2’,6’),6.51(s,1H,H-8),6.68(s,1H,H-5),7.55~7.63(m,2H,H in aromaticring),7.82~7.92(m,2H,H in aromatic ring).
III-13:收率:19.1%.Mp=96~98℃.EI-MS:595(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.64~2.72(m,2H,H-1’a,3),2.80~2.90(m,1H,H-1’b),3.15~3.22(m,1H,H-2),3.52~3.60(m,1H,H-3”a),3.68(s,6H,2*OCH3),3.90~4.19(m,2H,H-3”b,4),4.20~4.38(m,3H,H-11,2”),4.50(d,1H,H-1),5.61(s,1H,CH),6.00(d,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.51(s,1H,H-8),6.80(s,1H,H-5),7.15~7.28(m,4H,H in aromatic ring).
III-14:收率:23.1%.Mp=132~134℃.EI-MS:641(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.70~2.79(m,2H,H-1’a,3),2.81~2.90(m,1H,H-1’b),3.18~3.23(m,1H,H-2),3.62~3.70(m,1H,H-3”a),3.75(s,6H,2*OCH3),3.84~4.17(m,2H,H-3”b,4),4.22~4.38(m,3H,H-11,2”),4.54(d,1H,H-1),5.62(s,1H,CH),5.98(d,2H,OCH2O),6.19(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.91(s,1H,H-5),7.13~7.27(m,4H,H in aromatic ring).
III-15:收率:14.6%.Mp=122~125℃.EI-MS:629(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.68~2.79(m,1H,H-1’a),2.81~2.91(m,1H,H-3),2.95~3.05(m,1H,H-1’b),3.38~3.62(m,2H,H-2,3”a),3.66(s,6H,2*OCH3),3.80~4.04(m,2H,H-3”b,4),4.20~4.36(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.62(s,1H,CH),6.00(d,2H,OCH2O),6.21(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),7.02(s,lH,H-5),7.17~7.29(m,3H,H in aromatic ring).
III-16:收率:11.9%.Mp=180~183℃.EI-MS:589(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.88(t,3H,CH2CH3),1.54~1.79(m,2H,CH2CH3),2.69~2.93(m,2H,H-1’a,3),2.96~3.07(m,1H,H-1’b),3.35~3.60(m,2H,H-2,3”a),3.67(s,6H,2*OCH3),3.78~4.05(m,2H,H-3”b,4),4.18~4.42(m,3H,H-11,2”),4.56(d,1H,H-1),6.02(s,2H,OCH2O),6.20(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),7.00(s,1H,H-5),7.70~7.85(m,4H,H in aromatic ring).
III-17:收率:21.2%.Mp=105~107℃.EI-MS:625(M+).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.68(s,3H,CH3),2.68~2.80(m,1H,H-1’a),2.80~2.92(m,1H,H-3),2.94~3.08(m,1H,H-1’b),3.40~3.66(m,2H,H-2,3”a),3.69(s,6H,2*OCH3),3.78~4.00(m,2H,H-3”b,4),4.21~4.35(m,3H,H-11,2”),4.61(d,1H,H-1),6.00(d,2H,OCH2O),6.21(s,2H,H-2’,6’),6.65(s,1H,H-8),7.00(s,1H,H-5),7.20~7.62(m,3H,H in aromatic ring),7.81~8.15(m,4H,H inaromatic ring).
实施例6:
4-β-[2”(S),3”-二羟基丙胺基]-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素3的合成:
将化合物III-6(100mg)溶于20ml的丙酮中,加入1N的盐酸调节溶液PH值1~2。室温下搅拌反应58小时。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液调至中性。在30℃水浴中减压蒸馏15min。用乙酸乙酯(20ml*2)萃取,分别用饱和碳酸氢钠溶液(8ml*2)、饱和食盐水(8ml*2)洗涤。经无水硫酸钠干燥后,蒸干溶剂。经乙酸乙酯重结晶,得白色固体73mg,产率为54.8%。
化合物3的物性数据如下:
收率:54.8%.Mp=126~129℃.EI-MS:473(M+).[α]D 25=52.1(c=0.5,DMF).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.69(dd,1H,H-1’a),2.80~2.88(m,2H,H-1’b,3),3.27(dd,1H,H-2),3.64(m,1H,H-3”a),3.76~3.88(m,8H,2*OCH3,4,3”b),4.22~4.43(m,3H,H-11,2”),4.55(d,1H,H-1),5.99(d,2H,OCH2O),6.30(s,2H,H-2’,6’),6.50(s,1H,H-8),6.87(s,1H,H-5).
Claims (2)
1、一种具有抗肿瘤活性的4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物,其特征在于该衍生物由下列结构式表示:
结构式1 结构式2
结构式3 结构式4
其中
(1)结构式1中,当2”位分别为消旋、R或S构型时,则分别表示本发明的化合物1、2或3;
(2)结构式2中,当2”位分别为消旋、R或S构型,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基,被甲氧基、卤素、硝基、羟基单取代或多取代的苯基或苯甲基时,分别表示为本发明的I、II、III类衍生物;(3)结构式3中,当2”位分别为消旋、R或S构型,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根,分别表示本发明的化合物4、5、6;(4)结构式4中,当2”位为分别消旋、R、S构型时,R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基,被甲氧基、卤素、硝基、羟基单取代或多取代的苯基或苯甲基,X为盐酸根、硫酸根、枸橼酸根、酒石酸根或苯磺酸根,分别表示本发明的IV、V、VI类衍生物。
2、一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性4-β-胺基-类糖侧链-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物的制备方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)制备I类化合物:
以4’-去甲表鬼臼毒素为原料,在BF3·Et2O催化下与叠氮酸在氯仿中反应制得相应的4-脱氧-4-叠氮基-4’-去甲基表鬼臼毒素;在醋酸乙酯介质中,用钯-碳催化氢化合成4-β-胺基-4’-去甲表鬼臼毒素;然后在NaBH3CN存在下,在甲醇和乙腈混合溶剂中与消旋甘油醛反应生成4-β-(2”,3”-二羟基丙胺基)-4’-去甲表鬼臼毒素,即化合物1;用HCl的无水甲醇溶液处理化合物1,转化为化合物的盐酸盐后,在1,2-二氯乙烷中和醛或酮R1COR2在对甲苯磺酸催化下得到了本发明的I类化合物;
合成路线1
其中R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基,被甲氧基、卤素、硝基、羟基单取代或多取代的苯基或苯甲基;
(2)制备II类化合物
使用L-古罗糖-1,4-内酯在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸存在下和醛或酮R1COR2在二甲基甲酰胺中反应制得L-古罗糖1,4-内酯缩醛或L-古罗糖-1,4-内酯缩酮,其中R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基,被甲氧基、卤素、硝基、羟基单取代或多取代的苯基或苯甲基;该L-古罗糖-1,4-内酯缩醛或缩酮在KHCO3中用高碘酸钾或高碘酸钠氧化制得S-构型甘油醛缩醛或缩酮;然后在NaBH3CN或NaBH4条件下和4β-胺基-4-脱氯-4′-去甲基表鬼臼毒素反应制得到II类化合物;
合成路线2
当II类化合物结构R1=R2=CH3时,用1mol/L盐酸和丙酮的混和物水解即制得化合物2:
合成路线3
(3)制备III类化合物
D-甘露醇在二甲基甲酰胺和原甲酸三乙酯中,用对甲苯磺酸为催化剂和不同的醛或酮R1COR2,其中R1和R2为氢、C1-C7直链或支链烷基、烯丙基,被甲氧基、卤素、硝基、羟基单取代或多取代的苯基或苯甲基;制得D-甘露醇1,2:5,6-双缩醛或缩酮,然后在四氢呋喃中用四醋酸铅氧化制得R-构型甘油醛缩醛或缩酮;在还原剂NaBH3CN或NaBH4存在下R-构型甘油醛缩醛和4-β-胺基4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应得到III类化合物;当III类化合物中R1=R2=CH3时的化合物用1mol/L HCl和丙酮水解时即制得所述的化合物3:
合成路线4。
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