CN1230429C - 在亚硫酸盐存在下制造抗坏血酸的方法 - Google Patents

在亚硫酸盐存在下制造抗坏血酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明包括使用亚硫酸盐添加剂来减少由酸或2-酮-L-古洛糖酸水溶液制备的L-抗坏血酸的变色。在一方面，本发明包括一种由2-酮-L-古洛糖酸水溶液制备L-抗坏血酸的连续方法。使用亚硫酸盐添加剂减少产物流的颜色并通过与高分子量反应副产品结合改善产物的回收率。在一种连续方法中，从残余的亚硫酸盐和与亚硫酸盐-结合的副产物中分出反应物流以制造用于回收的富集在抗坏血酸水溶液中的产物流，并将富集的2-酮-L-古洛糖酸流再循环至反应器中。在反应期间原位使用亚硫酸盐添加剂增加了L-抗坏血酸的总收率，而不损失合成的选择性。

Description

在亚硫酸盐存在下制造抗坏血酸的方法
本申请要求以2000年12月22日申请的美国临时申请号60/257,991，和2001年8月24申请的60/314,999为优先权。这些临时申请的公开均在此引入作为参考。本发明是在美国政府的支持下由国家标准和技术学会的先进技术计划资助的按照合作研究协议No.70NANB5H1138进行的项目。美国政府在本发明中具有某些权利。
发明领域：
本发明涉及一种制造抗坏血酸的方法。具体地，本发明涉及亚硫酸盐物种在抗坏血酸合成中的用途，可减少抗坏血酸的颜色并改善产物回收率。本发明还描述了一种从2-酮-L-古洛糖酸的水溶液制备L-抗坏血酸的连续方法，通过在亚硫酸盐添加剂存在下的水溶液环化过程产生2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸的产品流。
发明背景：
商业上是通过由葡萄糖或山梨糖起始的化学和发酵方法相结合来制造L-抗坏血酸(维生素C)的。在工业化生产过程中产生的常见中间体是2-酮-L-古洛糖酸(KLG)，或其被保护的形式，双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸。2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸的转化可通过以下方法进行：用甲醇酯化，接着使用化学计量的碱按照衍生于原始的Reichstein方法的方法环化(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，第311-314页，1934)。此外，可将双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸直接环化，失去丙酮，接着进行连续的内酯化和烯醇化，形成抗坏血酸。双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸的直接环化要求彻底提纯以回收该丙酮并除去其他产生的副产物。
对Reichstein方法的改良主要是除去和简化了许多生产2-酮-L-古洛糖酸的所需的化学处理步骤。改进包括进行2-酮-L-古洛糖酸的受控酯化，以及随后除去未酯化的原材料(U.S.专利No.5,128,487)，而且包括被改善的酯化与随后的环化的一体化(U.S.专利No.5,391,770)。
努力的方向也可针对酸催化(例如，US专利No.2,462,251；GB1,222,322；GB 2,034,315；DE 3843389；WO 99/07691；和WO00/46216)，由此可用随后的碱催化环化和L-抗坏血酸产物的再质子化除去酯化的步骤。另外，人们已经描述了其它改进方法例如使用有机溶剂和表面活性剂的方法(见例如US专利No.5,744,618；WO 98/00839；和JP-B 73015931)。
另一种从2-酮-L-古洛糖酸制造抗坏血酸的方法涉及不使用大量酸催化剂的含水的分子内环化方法(T.Reichstein，Helv.Chim.Acta17，1934，第311-328页和BP 428,815)。尽管含水的环化方法不要求与酸催化有关的彻底提纯步骤，但非酸催化的分子内环化作用的产率相对较低。例如，可将2-酮-L-古洛糖酸在用二氧化碳饱和的水中加热，在分级结晶之后产率为50％(U.S.专利No.2,265,121)。还可将2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸的衍生物在130-140℃下在水中加热，产生产率接近50％的抗坏血酸(U.S.专利No.2,491,065)。
在水中或在酸性溶液存在下将2-酮-L-古洛糖酸转化为抗坏血酸所遇到的常见的问题是由于降解产物而产生有颜色的溶液。这些降解产物通常包括其积累与转化有关的高分子化合物。因此，随着转化的增加，溶液的颜色越来越重，并最后形成不溶的副产物。
通常，抗坏血酸的脱色方法包括用碳或其它的固相支持剂吸附有颜色的副产物。归根结底，使用大量碳或其它的固体脱色剂会显著地阻碍随后对L-抗坏血酸产物的提纯。
因此，需要改善脱色通过含水的或酸催化的方法生产的抗坏血酸的方法。另外，还需要在固体脱色剂，例如碳，不能使用的情况下能够使用的可溶性脱色剂。例如，在高度褪色的溶液中，所需要的碳的量过高以至于是不现实的。而且，在杂质是与高分子量的副产物共价结合的情况下使用可溶性脱色剂将是有利的，因此可通过分离步骤除去有色的杂质。通过简化回收方法，可溶性添加剂或试剂适合于在原位除去有色物体，显著地改善抗坏血酸的产率。
发明概述
本发明包括一种通过用亚硫酸盐处理包括L-抗坏血酸的合成反应来生产抗坏血酸的方法。亚硫酸盐既可以起到催化剂的作用，也可起到帮助简化产物提纯的脱色助剂的作用。
因此，在一方面，本发明包括了一种减少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸的衍生物合成的L-抗坏血酸中有色副产物的量方法，该方法包括向合成反应中加入亚硫酸盐物种，合成反应包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗坏血酸的转化，并使亚硫酸盐物种与合成中的有色副产物相互作用或起化学反应。通常的亚硫酸盐物种包括SO2，HSO3 -，SO3 2-，S2O3 2-，S2O4 2-，和S2O5 2-，且亚硫酸是优选的亚硫酸盐源。
在另一方面，本发明包括一种制造L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：(a)在反应器中，在至少一种亚硫酸盐物种存在下，在可产生L-抗坏血酸的条件下加热包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料；(b)从反应器中连续地除掉包含未反应的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)从反应后溶液中除去至少一部分含硫化合物；
(d)从反应后溶液中除去至少一部分L-抗坏血酸；以及
(e)将未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循环到反应器中。
在一个具体实施方案中，在一步法中使用五-区模拟移动床(SMB)色谱法偶合除去低水平的硫产物并分离抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸起始物料。
前述的内容集中在本发明的较重要的特征，以便随后的详细说明能够被更好地理解，并使对本领域所作出的贡献能够被更正确地评价。当然，本发明还具有其它特征，这些将在以下加以描述，其将构成随附的权利要求的主题。应该理解本发明并不限制在所申请的下面的说明书和附图中的具体细节中。本发明能够以其它的具体实施方案或以多种方式实践或进行。
因此，本发明的一个目的是提供一种生产颜色降低的抗坏血酸的方法，该方法通过在2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物例如2-酮-L-古洛糖酸甲酯或2-酮-L-古洛糖酸双丙酮化合物的转化中使用亚硫酸盐进行。亚硫酸盐可在通过结晶回收抗坏血酸期间加入(即在转化之后加入)或原位加入(即在含水的方法中2-酮-L-古洛糖酸向抗坏血酸的转化期间加入)。亚硫酸盐可作为一种酸催化剂加入，或作为除其它催化剂之外的一种物质加入。然后可以通过离子交换、5-区模拟移动床(SMB)色谱、或其它的分离方法除去亚硫酸盐副产物，以便可以通过结晶进一步地回收抗坏血酸。
附图的简要说明
本发明的各种特征，方面和优点根据下列的说明，附加的权利要求和附图变得更清楚。
图1是根据本发明的一个具体实施方案，从包含2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)的反应后物流中除去亚硫酸盐，随后从再循环的未反应的2-酮-L-古洛糖酸中提纯L-抗坏血酸的全过程的略图。
图2是根据本发明的一个具体实施方案，从包含2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的残液中用模拟移动床色谱法提纯L-抗坏血酸产物(AsA)的略图。
图3是根据本发明的一个具体实施方案，用5-区模拟移动床色谱法提纯L-抗坏血酸产物(AsA)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和硫(亚硫酸盐)化合物的略图。
图4是根据本发明的一个具体实施方案的合成L-抗坏血酸的全过程的略图，包含用5-区SMB色谱法提纯含硫化合物(例如亚硫酸盐)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)(其在提纯后再循环至反应中)，和L-抗坏血酸产物(AsA)(其可被进一步通过结晶提纯)。
图5表示根据本发明的一个具体实施方案，使用离子排斥色谱法分离亚硫酸(S)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)的脉冲试验。
图6表示根据本发明的一个具体实施方案的用于中试实验的反应器略图。
图7表示根据本发明的一个具体实施方案，向由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗坏血酸的间歇反应中增加亚硫酸加入量的效果。
图8表示根据本发明的一个具体实施方案，在不同数量的亚硫酸盐存在下在连续式反应器中在不同2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的转化水平下的L-抗坏血酸(AsA)选择性。
图9表示根据本发明的一个具体实施方案，在由连续式反应器体系中回收的AsA和KLG的反应后的反应溶液中使用SMB提纯法进行的L-抗坏血酸(AsA)和2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的纯度和回收率。
发明的详细说明
具体地，本发明描述亚硫酸盐物种在合成抗坏血酸中的用途，该抗坏血酸具有减少的颜色和改善的产物回收率。可将亚硫酸盐物种原位加入(即在2-酮-L-古洛糖酸至L-抗坏血酸的转化期间加入)，以防止有色的、高分子量的副产物的聚集，并因此增加L-抗坏血酸的总收率。亚硫酸盐可以与包含本反应的有色副产物的醛，碳-碳双键和共轭的羰基体系络合。在用亚硫酸盐物种处理时，抗坏血酸产物显示出基本上无色。本发明还描述了一种从2-酮-L-古洛糖酸的水溶液制备L-抗坏血酸的连续方法，使用在亚硫酸盐添加剂存在下的水溶液环化过程，产生2-酮-L-古洛糖酸和脱色的抗坏血酸的产品流。
因此，在一方面，本发明包括了一种减少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸中有色副产物的量的方法，该方法包括向合成反应中加入亚硫酸盐，合成反应包括由含2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的原材料向L-抗坏血酸的转化，并使亚硫酸盐与合成中的有色副产物相互作用或起化学反应。
在一个具体实施方案中，亚硫酸盐物种是在由2-酮-L-古洛糖酸原料化合物向L-抗坏血酸的转化之前的合成中加入的。在另一个具体实施方案中，亚硫酸盐物种是在由至少一部分2-酮-L-古洛糖酸化合物向L-抗坏血酸产物转化之后的合成中加入的。在一个具体实施方案中，本方法包含将L-抗坏血酸产物从合成反应中分离。
优选的亚硫酸盐物种包括SO2，HSO3 -，SO3 2-，S204 2-，和S2O5 2-。更优选的亚硫酸盐物种包括亚硫酸。在一个具体实施方案中，亚硫酸盐物种还可以起到转化的催化剂的作用。
优选，加入亚硫酸盐以使最后浓度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩尔，且更优选1％到20％摩尔。
在一个具体实施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包含一种来自于生产2-酮-L-古洛糖酸的发酵过程的含水流。在另一个具体实施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包括2-酮-L-古洛糖酸的双丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解。
优选，由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗坏血酸的包括1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。更优选，该合成包括5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。甚至更优选，该合成包括8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
还优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的优选范围为5到95％。更优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的范围为20到75％。甚至更优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的范围为30到60％。
在一方面，本方法包括一种制造L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：
(a)在反应器中，在至少一种亚硫酸盐物种存在下，在可产生L-抗坏血酸的条件下加热包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；
(b)从反应器中连续地除掉包含未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)从反应后溶液中除去至少一部分含硫化合物；
(d)从反应后溶液中除去至少一部分L-抗坏血酸；以及
(e)将未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循环到反应器中。
优选的亚硫酸盐物种包括SO2，HSO3 -，S2O3 2-，SO3 2-，S2O4 2-，和S2O5 2-。更优选的亚硫酸盐物种包括亚硫酸。还优选，亚硫酸盐物种包括一种用于2-酮-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸产物转化的催化剂。
在一个具体实施方案中，加入亚硫酸盐以使最后浓度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩尔，且更优选1％到20％摩尔。
在一个具体实施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包含一种来自于生产2-酮-L-古洛糖酸的发酵过程的水溶液。在另一个具体实施方案中，2-酮-L-古洛糖酸包括由2-酮-L-古洛糖酸的双丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解得到的一种2-酮-L-古洛糖酸的水溶液。
优选，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸的合成中包括1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。更优选，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸的合成中包括5到30重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
甚至更优选，由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸的合成中包括8到15重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
还优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的优选范围为5到95％。更优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的范围为20到75％。甚至更优选，由2-酮-L-古洛糖酸底物到L-抗坏血酸产物转化的范围为30到60％。
步骤(c)的含硫化合物可以包含残余的亚硫酸盐，和/或结合了副产物的亚硫酸盐。在一个具体实施方案中，步骤(c)的含硫化合物包含硫酸盐。因此，用于合成L-抗坏血酸的条件导致包括各种多酸化合物以及含硫化合物的残留酸副产物的形成。例如，亚硫酸盐物种或硫化合物的某种氧化作用可在原位发生，并导致硫酸盐类或硫酸的形成。然而在一个优选方案中，所有含硫化合物都可通过步骤(c)的分离而被除去。
在一个优选方案中，连续方法的步骤(c)包括通过用固体基质吸附，来除去残余的亚硫酸盐和结合了亚硫酸盐的副产物。优选，使用活性碳作为吸附基质。还优选，使用离子交换树脂作为吸附基质。
在一个具体实施方案中，步骤(d)包括从反应后溶液中将来反应的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸连续地分离，形成一种富含L-抗坏血酸的溶液和一种富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液。在此使用的短语“富含L-抗坏血酸的溶液”是指一种L-抗坏血酸水溶液，其中L-抗坏血酸与2-酮-L-古洛糖酸的比率已经相对于步骤(b)中的反应后溶液中有所提高。同样地，短语“富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液”或“富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液”是指一种2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的水溶液，其中2-酮-L-古洛糖酸化合物与L-抗坏血酸产物的比率已经相对于步骤(b)中的反应后溶液中有所提高。在此使用的2-酮-L-古洛糖酸衍生物可包含2-酮-L-古洛糖酸的酯，双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸，及可环化为L-抗坏血酸的其它2-酮-L-古洛糖酸衍生物。
在一个具体实施方案中，本方法还包含将L-抗坏血酸从富含L-抗坏血酸的溶液中通过结晶分离的其它步骤。
优选在连续方法中高效实现将L-抗坏血酸与富含2-酮-L-古洛糖酸的溶液分离。在一个具体实施方案中，仅仅以2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准，步骤(d)的富含L-抗坏血酸溶液优选包括至少75重量％的L-抗坏血酸，更优选，至少85重量％的L-抗坏血酸，且甚至更优选，至少90重量％的L-抗坏血酸。而且，仅仅以2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准，步骤(d)的富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液优选由至少75重量％的2-酮-L-古洛糖酸，更优选，至少85重量％的2-酮-L-古洛糖酸，且甚至更优选，至少90重量％的2-酮-L-古洛糖酸组成。
2-酮-L-古洛糖酸化合物和抗坏血酸产物分离的纯度是仅仅以2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸为基准的，因而不包括水以及由KLG料汤或反应器副产物产生的杂质。这些杂质可以为提取物和残液产物中的总固体的约25到30wt％。然而在一个优选方案中，KLG和AsA的分离可非常有效地进行，以致提取物中AsA纯度几乎与残液中KLG回收率相同，指示两部分都是高纯度的。
使用上面描述的连续方法，步骤(a)到(e)优选包含至少50mole％L-抗坏血酸的产率。更优选，步骤(a)到(e)包含至少60mole％L-抗坏血酸的产率。并且，反应后溶液中的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸的重量比优选为0.1到10，更优选从0.2到5，且甚至更优选从1到3。
在一个具体实施方案中，步骤(d)包括从反应后溶液中将未反应的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸通过结晶、色谱法或电渗析法进行分离。优选，使用离子排斥方法将反应后溶液中的未反应2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸分离。还优选，使用模拟移动床(SMB)色谱法实现这种色谱分离。
在另一个具体实施方案中，步骤(c)和(d)包含在分离和分凝L-抗坏血酸和未反应的2-酮-L-古洛糖酸的过程中同时进行残余的含硫化合物的分离和除去过程。优选，步骤(c)和(d)包含与L-抗坏血酸的分离和分凝同时进行的分离和除去残余的含硫化合物的过程的情况下，该方法使用离子排斥色谱法进行。还优选，使用五-区模拟移动床(SMB)色谱法来实现含硫化合物、L-抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸之间的这一色谱分离。
在另一方面，本发明包括一种抗坏血酸产物，该产物是在亚硫酸盐存在下和/或用亚硫酸盐处理下产生的。在一方面，本发明包含一种颜色降低的抗坏血酸产物。该抗坏血酸产物可包括已经在合成反应期间用亚硫酸盐原位处理的，或通过在合成完成之后暴露于亚硫酸盐而处理的抗坏血酸。
因此，在一方面，本发明包括了颜色降低并由以下方法制备的L-抗坏血酸：向合成反应中加入亚硫酸盐物种，合成反应包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗坏血酸的转化，并使亚硫酸盐物种与合成中的有色副产物相互作用或起化学反应。
在另一方面，本发明包括颜色降低，并通过以下步骤制备的L-抗坏血酸：
(a)在反应器中，在至少一种亚硫酸盐物种存在下，在可产生L-抗坏血酸的条件下加热包括2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；
(b)从反应器中连续地除掉包含未反应的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗坏血酸的反应后的溶液；
(c)从反应后溶液中除去至少一部分含硫化合物；
(d)从反应后溶液中除去至少部分L-抗坏血酸；以及
(e)将未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循环到反应器中。
因此，本发明描述了可通过在亚硫酸盐物种存在下热转换包含2-酮-L-古洛糖酸的水溶液，以高产率获得抗坏血酸。亚硫酸盐物种的作用是减少高分子量物种的累积并减少产品溶液的颜色。在一个具体实施方案中，亚硫酸盐防止有色副产物的形成。做为选择，副产物可与亚硫酸盐络合，并通过吸附、离子交换、或通过离子排斥色谱法例如五-区SMB色谱法除去。
在一方面，本发明描述了在亚硫酸盐物种存在下、以形成抗坏血酸和再循环未反应的2-酮-L-古洛糖酸的最大的转化水平来转化KLG的方法。优选，抗坏血酸与2-酮-L-古洛糖酸化合物的分离过程是以可使大部分2-酮-L-古洛糖酸被有效分离以便用于进一步转化循环的方式而进行操作的。然后可以使从分离过程得到的产品流经受回收步骤，用亚硫酸盐，或吸收在固体基质例如碳中进一步地脱色，以获得结晶的抗坏血酸产物。
因此，本发明教导了亚硫酸盐物种的用途，即在由2-酮-L-古洛糖酸底物通过水溶液法合成或酸法合成L-抗坏血酸期间，可起到与形成的反应副产品起化学反应的作用。在一个具体实施方案中，在亚硫酸盐存在下进行的反应与没有亚硫酸盐相比，产品溶液的颜色明显减少。
颜色的减少可通过测定包含亚硫酸盐的L-抗坏血酸流的吸光度与不包含亚硫酸盐的L-抗坏血酸流的吸光度的比值推断出来。通常，亚硫酸盐物种包括SO2，HSO3 -，SO3 2-，S2O3 2-，S2O4 2-，和S2O5 2-，且亚硫酸是优选的亚硫酸盐源。已经有人提出了亚硫酸盐可作为抑制葡萄糖和氨基酸的变褐反应的一种手段(Wedzicha，B.L.等人，Adv.InExperimental Medicine and Biology 289，第217-236页，1991)。例如，已经有人用亚硫酸盐进行了氨基酸的美拉德反应(Maillardreaction)的研究(Wedzicha，B.L.，Spec.Publ.-R.Soc.Chem.，151，第82-87页，1994)。然而，还没有人对亚硫酸盐作为由2-酮-L-古洛糖酸、其甲酯或2-酮-L-古洛糖酸的双丙酮化合物制备抗坏血酸方法中的脱色方法或副产品清除剂的用途加以描述。
在一个具体实施方案中，亚硫酸盐是在环化过程期间(在此定义为原位)使用的。原位加入亚硫酸盐可使亚硫酸盐与副产物在其正在形成时起反应，因此减少了随后的高分子量有色化合物的累积，高分子量有色化合物最后从反应中沉淀下来。通过减少这些高分子化合物的形成，亚硫酸盐起到增加所形成的L-抗坏血酸的产率的作用。另外，由于显著地减少了产品流脱色所需要的固体基质负荷，可使L-抗坏血酸的提纯最佳化。
在一个具体实施方案中，抗坏血酸是在可实现部分转化的条件下由2-酮-L-古洛糖酸的水溶液转换而成的。不受任何具体理论的限制，部分转化的条件可使在该反应条件下较大量地生产抗坏血酸。优选，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物至L-抗坏血酸的转化率为约5到95％，更优选20到75％，且甚至更优选30到60％。
因此，本方法可以包括间歇反应或连续式反应器的形式。
现在参照图1，在一个具体实施方案中，本发明涉及一种生产L-抗坏血酸(AsA)的方法，该方法包括以下的步骤：使2-酮-L-古洛糖酸(KLG)或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的水溶液10进行酸催化环化反应或热自催化环化反应20；除去包含亚硫酸盐化合物，未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液30；除去亚硫酸盐35；并从未反应的KLG中分离产物L-抗坏血酸40。通过从KLG完全转化前的反应中分离L-抗坏血酸，可使L-抗坏血酸的分解最小化。然后可以将由分离步骤40得到的L-抗坏血酸的产品流50，通过结晶70或其它方法，以固态的形式分离出L-抗坏血酸80。可将从L-抗坏血酸产物分离出的未反应的KLG丢弃，或在一种替代的具体实施方案中，将其再循环至反应器中，以便进一步地用于生产更多的L-抗坏血酸。
在一个具体实施方案中，亚硫酸盐物种可以包括一种用于2-酮-L-古洛糖酸向L-抗坏血酸转化的催化剂。例如，亚硫酸盐可以是亚硫酸。在一个具体实施方案中，可向反应中加入其他的催化剂。在一个具体实施方案中，这种催化剂包括一种无机酸。在一个具体实施方案中，这种催化剂是HCl，HBr，H3PO4，或H2SO4。
此外，反应可在没有催化剂的情况下进行，在此称为“自催化”。
在另一个具体实施方案中，转化是在强酸性树脂催化剂存在下进行的。优选，该催化剂包括磺酸盐聚苯乙烯阳离子交换树脂。例如，可使用强酸性树脂，比如Amberlyst15，Amberlyst19，Amberlyst35(由Rohm and Haas公司制造，Philadelphia，PA)，DowexM-31或DowexG-26(由The Dow Chemical Company制造，Midland，MI)。
在本发明的方法中2-酮-L-古洛糖酸的来源是不重要的。人们已经继续开发了由葡萄糖(S.Anderson等人，Science，230，144-149，1985)或山梨糖(Y.Saito，Biotechnol.Bioeng.，58(2 & 3)，309-315，1998)生产2-酮-L-古洛糖酸的可供选择的方法。在一个具体实施方案中，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液是一种由生产KLG的发酵过程得到的产品流。优选，可将此滤液进行最初的提纯，比如电渗析、离子交换或结晶，但这不是本发明操作的前提。做为选择，2-酮-L-古洛糖酸化合物可以包括2-酮-L-古洛糖酸的双丙酮化合物或2-酮-古洛糖酸的酯的水解产物。不考虑2-酮-L-古洛糖酸化合物的来源，优选2-酮-L-古洛糖酸起始物料的浓度为约1到40重量％，更优选约5到30重量％，且最优选8到15重量％。
反应通常在溶剂中进行。所选择的溶剂可选自各种有机溶剂或甚至是水，且唯一的限制是2-酮-L-古洛糖酸及其衍生物和L-抗坏血酸产物在溶剂中的溶解度。由于2-酮-L-古洛糖酸及其衍生物在非极性溶剂中具有有限的溶解度，因此优选的溶剂应至少具有中等的极性。例如，由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗坏血酸可以使用一种水溶剂。在此所定义的“极性”或“中等的极性”包括那些具有至少某种程度的正和/或负电荷的本质的分子。在一个具体实施方案中，溶剂是水。在另一个具体实施方案中，且尤其是在使用2-酮-L-古洛糖酸酯的情况下，溶剂包括与2-酮-L-古洛糖酸酯的烷氧基部分相应的醇。因此，在一个具体实施方案中，溶剂是甲醇。在另一个具体实施方案中，溶剂是乙醇。
本发明还描述了一种连续方法在产生L-抗坏血酸中的用途。因此，在一方面，本发明包括一种制造L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：(a)在反应器中，在至少一种亚硫酸盐物种存在下，在可产生L-抗坏血酸的条件下加热包括2-酮-L-古洛糖酸或其衍生物的起始物料的水溶液；(b)从反应器中连续地除掉包含未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；(c)从反应后溶液中除去至少一部分含硫化合物；(d)从反应后溶液中除去至少一部分L-抗坏血酸；以及(e)将未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循环到反应器中。
在一个具体实施方案中，可使用离子交换来除去可能包括残余的亚硫酸盐、亚硫酸盐副产物和任何残留酸副产物的含硫化合物。形成的残留酸副产物包括其它的多酸化合物以及含硫化合物。亚硫酸盐物种或硫化合物的氧化作用可在用于抗坏血酸合成的条件下发生，并导致硫酸盐类或硫酸的形成。这些含硫化合物可通过离子交换作用一起集中除去。在另一具体实施方案中，可使用色谱法，如模拟移动床(SMB)色谱法来除去含硫化合物比如亚硫酸盐和硫酸盐。含硫化合物的除去可与抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸的分离分开进行，或在另一具体实施方案中，含硫化合物的除去可与抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸的分离同时进行。
在一个具体实施方案中，步骤(d)包括从反应后溶液中将未反应的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸连续地分离，形成一种富含L-抗坏血酸的溶液和一种2-酮-L-古洛糖酸的粗溶液。因此，本发明教导了一种在抗坏血酸回收之前的分离过程的操作。该分离通过将未反应的2-酮-L-古洛糖酸通过再循环提供给反应器而改善了总反应效率，并由此提高了抗坏血酸的总收率。具有2-酮-L-古洛糖酸的部分转化和再循环步骤的连续反应体系的操作可极大地提高抗坏血酸的总收率。因为抗坏血酸在该反应条件下长时间下是不稳定的(例如P.P.Regna和B.P.Caldwell，J.Am.Chem.Soc.，66，第246-250页，1944)，因此在单程方法中得到的抗坏血酸受到反应器中的抗坏血酸选择性的限制，该选择性随2-酮-L-古洛糖酸转化的增加而降低，因为导致高转化率的条件会促进产物的分解。
用于在本发明的实践中分离2-酮-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的常见的分离技术包括分级结晶，电渗析膜分离，和色谱法。然而分级结晶通常是从包含大量2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的工艺物流中直接回收抗坏血酸的一种效率低的方法，除非与其它分离技术相结合(见例如美国专利No.5,817,238)。
电渗析分离操作的原理是具有不同pKa的酸，可以不同的速率迁移通过包含膜的细胞，以致更容易离解的物种将首先或优先地移动。用阴离子交换树脂操作的电渗析膜可以从其它具有不同pKa的组分中分离L-抗坏血酸(见例如美国专利No.6,004,445；EP 0554090A2)。对2-酮-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的物流进行电渗析分离操作，可使2-酮-L-古洛糖酸再循环到转化步骤，且可在随后的步骤中回收L-抗坏血酸。
色谱分离可以使用，例如，基于酸阻滞的离子排斥。当将不同解离常数(pKa)的酸与阳离子交换树脂接触时发生离子排斥分离。在阳离子交换树脂上的负电荷排斥由酸解离形成的带负电的阴离子。较强的酸(即更容易离解的)比较弱的酸更容易被排斥在树脂结构之外。例如，在WO 97/13761中描述了一种通过在树脂上吸附L-抗坏血酸而回收L-抗坏血酸的方法。然后用中性溶剂使L-抗坏血酸解吸，以使洗脱液中的L-抗坏血酸浓度至少与含水的原料流中的L-抗坏血酸的浓度是相同的。
在一个具体实施方案中，步骤(d)z，或步骤(c)和(d)一起的分离过程包括SMB色谱法。例如，在此引作参考的美国专利No.5,817,238描述了SMB色谱法在从L-抗坏血酸结晶期间所获得的母液中回收L-抗坏血酸中的用途。然后将纯化了的L-抗坏血酸再循环至用于进一步提纯的结晶过程中。然而在US 5,817,238中描述的分离过程中，2-酮-L-古洛糖酸的浓度被充分地稀释(＜5％w/v)，以致于无法回收2-酮-L-古洛糖酸或将其再循环用于进一步的L-抗坏血酸的生产。
因此尽管可使用其它的色谱法比如洗脱色谱法，但模拟移动床(SMB)色谱法通常对于大规模的方法是更有效的，因为它的每体积吸附剂可提供更多的分离。在SMB方法中，进料、解吸剂(desorbant)和产物阀口是朝流体流动方向间歇地移动的。这模拟了树脂的逆流运动(见例如，Wankat，P.C.，Rate-Controlled Separations，ElsevierApplied Science，NY，1990，pp.524-541)。SMB方法是为实现二元分离而进行的典型操作。该方法的具体实施方案如图2所示。然而，可以使用改进的SMB方法实现三元分离。一种方法是使用两个串联的SMB装置。第一个SMB可将包含组分A，B和C的三元混合物分成一个包含纯C的物流和一个包含A和B混合物的物流。第二个SMB然后可将A和B分成包含纯A和纯B的两个物流。
做为选择，可以进行单个SMB的操作以获得纯C物流(物流1)，包含B与显著量的A的物流(物流2)，和一种包含纯A的物流(物流3)(Navarro，A.，等人，J.of Chromatography，1997，770，第39-50页)。将在物流1中的成分C以高效率回收，并将物流2中的成分B以高效率回收。例如，参照图3，在由2-酮-L-古洛糖酸合成L-抗坏血酸的过程中，反应器流出物将包含L-抗坏血酸，2-酮-L-古洛糖酸和硫物种。
在一个具体实施方案中，SMB装置既可以由单个的多格式柱组成也可以由一系列带有螺线管阀的柱组成。在这两种情况下，柱中均用树脂填充，向两种柱中通过两个不同的阀口注入要分离的溶液和置换剂(通常是水)。适合于SMB的树脂包括Dowex Monosphere 99H(道化学公司，Midland，MI)，Amberlite CR1320 H(罗姆和哈斯公司，Philidelphia PA)以及Purolite 642H(Philadelphia，PA)。通常，使用水作为解吸剂。然而其它的溶剂也在本发明的范围之内。解吸剂：进料的比(体积/体积)将取决于体系的参数。
可在室温下操作SMB装置，且温度的下端受溶液变饱和的温度的限制，而温度的上端受高温下树脂的稳定性的限制。因此适合的温度可以包括20到100℃，且较优选20到70℃。由于还向柱中注入置换剂(其连同注入阀和出口阀一起移动并作为一种再生剂)，因此产品流将被置换剂所稀释。典型地，置换剂是与进料溶剂相同的溶剂。朝液体流方向进行的间歇的阀口运动模拟了树脂床的逆流运动。因此，如图2所描述，树脂比抗坏血酸移动得快，但比KLG移动得慢。
在一个具体实施方案中，将5-区SMB色谱法用于L-抗坏血酸、未反应的2-酮-L-古洛糖酸和亚硫酸盐络合物的同时提纯。因此，使用5-区SMB色谱法可获得三种物流：一种近似纯的抗坏血酸物流，一种包含2-酮-L-古洛糖酸和大部分硫化合物的物流，和一种包含硫化合物物液流(图3和4)。
如图4所示，在一个具体实施方案中，使纯的抗坏血酸物流50进入下一步的结晶70和产物分离步骤80，将2-酮-L-古洛糖酸物流60再循环到反应器中，并将包括亚硫酸盐和结合了高分子量变色产物的亚硫酸盐的硫物流35丢弃。因此，包含硫化合物的物流是清除绝大部分含硫化合物的一种方便的途径。
参照图5，通过离子排斥色谱法的脉冲测试是使用作为进料的一种包含抗坏血酸，2-酮-L-古洛糖酸，和硫化合物的反应器流出物实施的。因此，在一个具体实施方案中，在抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸之间以及2-酮-L-古洛糖酸和硫化合物之间存在明显的峰间距离。
图6表示根据本发明的一个具体实施方案的一种通过2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的部分转化和再循环产生L-抗坏血酸的体系。因此，该体系可包括一种连续式反应器108，该反应器可浸在加热到所希望的反应温度的硅油浴中。向反应器108中进料的是包含反应器进料的储罐102。反应器进料依次由新鲜的KLG(例如存储在筒式进料机中的经纯化的发酵汤)组成，且在一个优选方案中，由从反应器产物中分离的再循环的KLG(以再循环SMB残液被存储)组成。
在一个具体实施方案中，该体系包含用于分离L一抗坏血酸和2-KLG的模拟移动床(SMB)色谱***122。SMB装置可以包括填充了树脂的多重柱，树脂包括单分散阳离子交换树脂比如Dowex Monospere99H，A-561(道化学公司，Midland，MI)，Amberlite CR1320H(罗姆-哈斯公司，Philidelphia PA)和Purolite 642H(Philadelphia，PA)。通常，使用水作为解吸剂。然而其它的溶剂也在本发明的范围之内。
该体系可以包括用于暂时存储起始原料、反应中间体和反应产物的储罐。在一个具体实施方案中，储罐104包含用于新鲜的(即非再循环的)KLG的大桶，储罐106包含一个盛水的储罐，而储罐126包含一个用于KLG从SMB装置和在先的反应中再循环的储罐。可调节液体进入和流出储罐的运输过程以在整个体系中保持连续的质量平衡。
例如，可使用泵128，130和132控制流到反应器储罐102中的液流，而可以使用其它的泵控制贯穿体系的其它部分的液体流。
通常，为了通过该体系以最大效率处理大量的循环原料，要调整组分的大小。因此，在一个具体实施方案中，该体系包含其他的装置以改善对于体系中的液体流的控制。例如，可以包括蒸发器体系112，114，其可降低加入到分离***的材料的体积。该体系还可以包括一个用于在SMB分离之前除去含硫化合物的阴离子交换体系118。
在一个优选方案中，将通过SMB提纯的L-抗坏血酸在进一步地提纯之前贮存在SMB产物储罐124中。从SMB纯化的产物中提纯L-抗坏血酸的方法通常包括结晶，尽管也可以使用本领域已知的其它技术。
在另一个具体实施方案中，本发明包括使L-抗坏血酸产物的水溶液、或2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸(即来自于部分转化反应的反应后溶液)与亚硫酸盐在环化反应完成后相接触。向L-抗坏血酸产物中加入亚硫酸盐可通过与存在于产品流中有色产物，比如有色的或不饱和的副产物，络合或部分反应促进产物脱色。在这一具体实施方案中，本发明包括一种在分离步骤或回收过程中，以及在随后的用亚硫酸盐对抗坏血酸物流的后处理过程中可以最佳化生产抗坏血酸方式操作的方法。抗坏血酸和亚硫酸盐物种的分离过程可以如此的方式下操作，以致一种有效的分离过程可除去大部分亚硫酸盐物种，如上所述。然后可将来自于分离过程的包含抗坏血酸的产品流进行随后的基于吸附的脱色或进行活性炭处理，而后回收得到结晶的抗坏血酸产物。
实施例
本发明可根据下列非限制性实施例被进一步地理解。在此使用的转化率(2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸)和反应的选择性百分数按如下所述定义。
Figure C0182279500191
其中xi j是KLG或AsA(i)在反应器进料或产物(j)中的重量组成。
实施例1-3：实施例1-3(表1)说明了亚硫酸氢盐添加剂浓度对2-酮-L-古洛糖酸到抗坏血酸的转化率和反应的选择性的影响。在实施例1中，将四个样品在120℃下加热2小时，每个样品中包含没有任何亚硫酸盐的10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)，在冰浴中冷却，然后通过高效液相色谱法(HPLC)进行2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸的分析。在实施例2和3中，将四个分别具有0.07wt％的亚硫酸氢钠(NaHSO3)或0.13wt％的亚硫酸氢钠(NaHSO3)的10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)的样品按照实施例1所述加以处理。计算在每个实施例中所使用的四个样品的2-酮-L-古洛糖酸平均转化率百分数和对抗坏血酸的选择性百分数，并列于表1中。能够看出增加亚硫酸盐不会降低选择性，且事实上可以提高选择性。
                        表1.
  实施例编号   亚硫酸氢钠(wt％)   平均转化率(％)   平均选择性(％)
  l   0   47.57   80.24
  2   0.07   49.30   86.03
  3   0.13   46.52   86.50
实施例4-8：实施例4-8说明了亚硫酸作为添加剂对反应选择性的影响。这些反应是在一系列间歇反应管瓶中以部分转化进行的。在表2中进行了数据总结，且图7表示了选择性对转化率百分数的曲线图。
在实施例4-8中，将一系列六个2.5毫升样品在0，20，40，50和100摩尔％(相对于2-酮-L-古洛糖酸的量)的亚硫酸存在下，在115℃下加热如表2中所示的给定时间段，每个样品中包含10wt％的2-酮-L-古洛糖酸溶液(基于酸酐)。随后，将样品在冰浴中冷却，并通过HPLC测定2-酮-L-古洛糖酸和抗坏血酸。每次的2-酮-L-古洛糖酸的转化率和对抗坏血酸的选择性百分数列于表2中。如实施例1-3所指出的，人们发现加入亚硫酸有时会提高选择性。
                                      表2.
                                 产物HPLC结果
            时间，           亚硫酸         KLG(Anh)，                    转化率，       选择性，实施例      (分钟)             Mole％          Wt％          AsA，Wt％      mole％        mole％
  4.0   0   0   10.15   0.12   0.00   100.00
  4.1   5   0   8.73   1.02   13.99   69.88
  4.2   15   0   8.45   1.27   16.75   74.58
  4.3   30   0   7.65   1.74   24.63   71.44
  4.4   60   0   6.2   2.89   38.92   77.32
  4.5   120   0   4.14   4   59.21   71.18
  4.6   180   0   2.24   3.68   77.93   49.62
  5.0   0   20   9.96   0.13   0.00   100.00
  5.1   5   20   8.79   0.84   11.75   66.91
  5.2   15   20   7.86   1.46   21.08   69.83
  5.3   30   20   7.24   1.99   27.31   75.39
  5.4   60   20   6.23   2.63   37.45   73.90
  5.5   120   20   4.19   3.96   57.93   73.18
  5.6   180   20   2.47   4.82   75.20   69.04
  6.0   0   40   8.8   0.11   0.00   100.00
  6.1   5   40   7.86   0.84   10.68   85.62
  6.2   15   40   7.14   1.29   18.86   78.37
  6.3   30   40   6.74   1.49   23.41   73.86
  6.4   60   40   5.6   2.56   36.36   84.41
  6.5   120   40   3.47   3.88   60.57   77.98
  6.6   180   40   2   4.48   77.27   70.85
  7.0   0   50   10.2   0.13   0.00   100.00
  7.1   5   50   9.1   1.1   10.78   97.22
  7.2   15   50   8.21   1.65   19.51   84.21
  7.3   30   50   7.63   1.97   25.20   78.94
  7.4   60   50   6.11   3.14   40.10   81.14
  7.5   120   50   3.84   4.42   62.35   74.37
  7.6   180   50   2.33   4.97   77.16   67.81
  8.0   0   100   10.32   0.13   0.00   100.00
  8.1   5   100   8.8   1.21   14.73   78.34
  8.2   15   100   8.44   1.51   18.22   80.93
  8.3   30   100   7.28   2.28   29.46   77.98
  8.4   60   100   5.78   3.29   43.99   76.74
  8.5   120   100   3.95   4.41   61.72   74.08
  8.6   180   100   2.4   4.92   76.74   66.68
                                                表3.
实施例   接触时间(分) 温度(℃)   KLG浓度(wt％) H2SO3mole％相对于KLG 转化率 选择性   吸光度(绝对增加) 吸光度(％增加)
  91011121314151617181920212223   7.57.57.57.57.53.53.53.53.53.52.32.32.32.32.3   120120120120120150150150150150180180180180180   5610151551010101555101515   0301503015015301503015030   42.8148.5753.7355.0581.8336.6541.7245.6246.2546.339.5651.7149.0445.8347.05   77.8585.6176.371.0773.5884.2378.2679.378275.2383.7380.8475.8772.3873.1   0.13920.03480.17520.07010.36760.02350.21920.07910.06600.15840.10750.03240.11610.52400.0607   93.276.188.195926989.977.575.581.191.974.683.593.963.7
实施例9-23：实施例9-23说明了相对于没有加入亚硫酸的参考实施例，亚硫酸浓度对2-酮-L-古洛糖酸到抗坏血酸的转化的选择性百分数和溶液颜色的影响。这些反应是在1/8″O.D.× 50′长(体积为30毫升)的聚四氟乙烯管式反应器中在120，150和180℃的温度下在165磅/平方英寸的总压力下连续进料而进行的。连续式反应器体系的接触时间等于反应器体积除以进料的体积流量，且类似于在批次实验中的反应时间。
结果示于表3。用亚硫酸处理的溶液的降低的颜色是通过在450纳米处的吸光度来测定的。就一切情况而论，转化时观察到颜色增加，且表现为吸光度的绝对增长。进料和产品溶液的吸光度的不同可通过比较进料溶液和产品溶液，由反应后颜色增加的百分数来表示。人们发现没有用亚硫酸处理的样品比使用了亚硫酸的那些实施例显著地具有更大的吸光度和更大的颜色增加百分数。
实施例24：实施例24说明了在一种脉冲试验中通过离子排斥进行的包含亚硫酸、2-酮-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的混合物的溶液的分离。向填充了离子排斥树脂的柱中注入脉量为0.2柱床体积的一种进料混合物，该混合物由15％2-酮-L-古洛糖酸，15％L-抗坏血酸和亚硫酸(5.4wt％)组成。将进料混合物用水洗脱。参照图5，示出硫物种(S)，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)和L-抗坏血酸(AsA)的峰间距离。表示可通过0.1柱床体积区别硫物种，2-酮-L-古洛糖酸和L-抗坏血酸的峰。在脉冲测试中的这种间距证明在SMB装置中将L-抗坏血酸硫物种、2-酮-L-古洛糖酸分离的可行性。
实施例25：对于此实验，体系包括连续式反应器，包含反应器进料的储罐，用于向反应器中注入SO2的注射器泵，用于分离L-抗坏血酸和未反应的KLG的模拟移动床(SMB)色谱***，以及用于从反应产物中提纯包含亚硫酸盐的化合物的阴离子交换柱。体系还包括了一种用于在SMB提取物中结晶L-抗坏血酸的体系。
2-酮-L-古洛糖酸(KLG)到抗坏血酸(AsA)的热转换是在浸于硅油(Dow Corning 550)浴中的40-英尺1/4-英寸OD钛螺管中进行的。管的壁厚为0.035″，加热长度大约为37英尺，有效的反应器体积在约185毫升。在这些实验中，反应器进料速率为60到80毫升/分，平均为70毫升/分，相当于反应器的时空为2.6分。浴温在所给的进料速率下为172到181℃的范围。在2英尺×2英尺×1英尺(20-25加仑硅油)的油浴中同时使用两个加热器：(1)一个3kW浸没式加热器，通过可调节变压器(典型地在50-70％)设置可变输出，以提供基荷加热，和(2)一个1.2kW Haake DL30浸入循环器，用于控制浴温和循环油。
如图6示意图所示，体系包括用于暂时存储起始原料、反应中间体和反应产物的储罐(或其它存储方法)。例如，进料到反应器中的是包含反应器进料的储罐。反应器进料依次由新鲜的KLG(例如存储在筒式进料机中的经纯化的发酵汤)，从SMB纯化的反应器产物中分离的再循环的KLG，以及用于将反应物稀释到适当浓度的去离子水组成。用硫酸钙沉淀和过滤(Genencor，Palo Alto，CA)来纯化来自于发酵汤的新鲜进料。可调节液体进入和流出储罐的运输过程以在体系中保持连续的质量平衡。体系中还包括一个用来减少加入到分离***的原料体积的蒸发器单元，和一个用于从反应后溶液中分出亚硫酸盐原料的阴离子交换体系。
使用泵(例如FMI Metering Pump；Syosset，NY)来向体系泵入液体。例如，可使用一个泵将新鲜的KLG转移到预反应储罐中，一个泵将来自于SMB体系的KLG再循环到预反应储罐中，以及另一个泵将去离子水转移到预反应储罐中。预反应器储罐是22-升玻璃供应罐，具有两组双ISCO注射器泵，用于向反应器中单独地注入含水的KLG或其它组分(例如催化剂和/或亚硫酸盐)。
为维持全过程的液相条件，使用Tescom回压调节器使反应器中的压力较好地保持在反应温度下的水蒸汽压之上(约145psia(@180℃))。并且体系中还包括了泄压阀(250psig)，以防止体系中的局部超压。因此，压力被KLG进料管线上的250psig泄压阀所限制，且最小压力约为150psig，以保持反应器成分以液相存在。
最初以纯液体的形式注入二氧化硫(0.1-0.25毫升/分)，以后以饱和水溶液的形式(亚硫酸，约5-9重量％SO2；3.3-4.3毫升/分)。在两种情况下，带有SO2是与氮一起保持在约80psig的压力下以使反应器成分保持在液相。
将反应器流出物在套管(Ti在Cu中)交换器中冷却，然后过滤(Pall Profile II滤筒，聚丙烯，2.5″OD×5″L，通常为20μm，不过也可使用一些10μm滤筒)，以防止固体副产物进入到下游阶段并保护回压调节器。最初使用单个的滤器罩(Crall产品)和旁路，尽管通常优选多级(至少两个)平行过滤器。
所有加热管段是由钛或PFA含氟聚合物构成的。在反应器之前和在冷却流出物后都使用了不锈钢阀、导管及其他部件。在KLG再循环，KLG进料和反应器产物储罐中设置腐蚀试片。
中试反应器操作
对于体系总体上的控制策略是以调整单元进料(或在蒸发器情况下的产物)速率与单元下游物流相匹配为中心的。因为严密地约束了SMB的加料速率，所以其进料和出产速率保持相对固定。
并且，当反应器进料和产物被稀释(＜15％固体)时，蒸发器的受控速率，和SMB是以浓缩原料(＞35％固体)为基准的。因此，反应器，作为距SMB进料最远的单元，需要最大和最频繁的速率变化。
人们发现在KLG的加料速率和维持适当的转化程度所要求的温度之间存在一种近似线性的关系。因此，对于约45到95毫升/分的加料速率，60％的KLG转化率，需要约170到185℃的温度范围。在相同的加料速率下，50％转化率所需的温度则降低约5-6℃。因此，以KLG加料速率为基准，可以调节温度以维持适当的转化程度。
人们发现，有时，使用纯的SO2可导致固体淀积物的形成。将纯的SO2转换为SO2水溶液可显著地减少沉积的形成(以及相关的局部压力尖峰)。此外，从反应后溶液中过滤出固体副产物，该固体副产物可以在冷却由KLG到L-抗坏血酸转化的反应后溶液时形成，而后从反应后溶液中分离和提纯KLG和AsA。
中试反应器性能
测定反应器性能的关键尺度是KLG转化率和对AsA的选择性。
除了在试验开始和结束的简短的时期外，KLG转化率通常维持在55-65％的水平上。对AsA的选择性通常为65-80摩尔％，没有呈现出对SO2进料水平的明显依赖(图8)。此外，现已发现选择性基本上与使用范围内(8-11％KLG)的KLG进料浓度是无关的。
现已发现SMB色谱法可提供非常有效的KLG和AsA的分离，其可与连续***很好地适应。因此，通过HPLC分析，AsA提取物的纯度保持在大于88％，且通常大于93％(仅以KLG/AsA为基准)(图9)。此外，KLG残液的纯度始终保持在大于90％，且通常大于96％。
总之，由SMB色谱法分离的AsA回收率(以重量％为基础)始终保持在大于88％，且通常大于96％。KLG的回收率也很高，大多数样品的回收率超过93％(图9)。
因此，这些纯度是仅以KLG/AsA为基础的，不包括水以及来自于KLG料汤或反应器副产物的非挥发性的杂质。通常，这些杂质为提取物和残液产物中的总固体的约25到30wt％。此外，回收率的计算是以离开SMB装置的KLG和AsA的量为标准的(即以KLGout/AsAout为基准)，因此没有计算SMB装置本身中的损失。然而，总的说来，KLG和AsA的分离可非常有效地进行，以致提取物中AsA纯度几乎与残液中KLG回收率相同。
通过参考其中的优选方案，本发明已经被详细地描述，但应当理解可在本发明的精神和范围内进行各种演变和改进。除非另作说明，在此引用的参考文献已全部引入作为参考。

Claims (14)

1.一种用于减少由2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物合成的L-抗坏血酸中有色副产物的量的方法，该方法包括向合成反应中加入亚硫酸盐物种，合成反应包括由含2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的原材料向L-抗坏血酸的转化，并使亚硫酸盐物种与合成中的有色副产物起化学反应。
2.一种制造L-抗坏血酸的连续方法，包括以下步骤：(a)在反应器中，在至少一种亚硫酸盐物种存在下，在可产生L-抗坏血酸的条件下加热选自2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物的起始物料的水溶液；(b)从反应器中连续地除掉包含未反应的2-酮-L-古洛糖酸原料化合物和L-抗坏血酸的反应后溶液；
(c)从反应后溶液中除去至少一部分含硫化合物；
(d)从反应后溶液中除去至少一部分L-抗坏血酸；以及
(e)将未反应的2-酮-L-古洛糖酸化合物再循环到反应器中。
3.权利要求1或2任一项的方法，其中亚硫酸盐物种选自SO2，H5O3 -，SO3 2-，S2O3 2-，S2O4 2-，和S2O5 2-的物种。
4.权利要求1或2任一项的方法，其中亚硫酸盐物种还起到作为2-酮-L-古洛糖酸或2-酮-L-古洛糖酸衍生物向L-抗坏血酸转化的催化剂的作用。
5.权利要求1或2任一项的方法，其中加入亚硫酸盐的最后浓度占2-酮-L-古洛糖酸化合物的0.5％到50％摩尔。
6.权利要求1或2任一项的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包含来自于生产2-酮-L-古洛糖酸的发酵过程的含水物流。
7.权利要求1或2任一项的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸包括由2-酮-L-古洛糖酸的双丙酮化合物或2-酮-L-古洛糖酸的酯的水解得到的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
8.权利要求1或2任一项的方法，其中由2-酮-L-古洛糖酸到L-抗坏血酸的合成中包括1到40重量％的2-酮-L-古洛糖酸水溶液。
9.权利要求2的方法，其中步骤(c)包括用选自活性碳和离子交换树脂的固体基质进行吸附以除去含硫化合物。
10.权利要求2的方法，其中步骤(d)包括在反应后溶液中将未反应的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸连续地分离而形成一种富含L-抗坏血酸的溶液和一种富含2-酮-L-古洛糖酸化合物的溶液。
11.权利要求10的方法，其中进一步地包括将L-抗坏血酸从富含L-抗坏血酸的溶液中通过结晶分离的步骤。
12.权利要求2的方法，其中步骤(d)包括从反应后溶液中将未反应的2-酮-L-古洛糖酸与L-抗坏血酸通过结晶、色谱法或电渗析法分离。
13.权利要求12的方法，其中色谱法为离子排斥色谱法或模拟移动床色谱法。
14.权利要求2的方法，其中步骤(c)和(d)包含在分离和分凝L-抗坏血酸和未反应的2-酮-L-古洛糖酸的过程中同时进行包括残余的亚硫酸盐的含硫化合物的分离和除去。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2682168A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Millipore Corporation Purification of biological molecules
CN103254159A (zh) * 2013-01-29 2013-08-21 南京凯通粮食生化研究设计有限公司 一种维生素c生产工艺的改进方法
FR3064006B1 (fr) * 2017-03-16 2019-03-29 Adisseo France S.A.S. Procede de fabrication de l'acide-2-hydroxy-4-methylthio-butyrique
CN114163406B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 浙江新和成股份有限公司 一种从维生素c母液中回收维生素c的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265121A (en) 1933-10-25 1941-12-02 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of levoascorbic acid
US2491065A (en) 1941-12-01 1949-12-13 Tno Process for producing ascorbic acid from 2-keto-levo-gulonic acid or its derivatives
US2462251A (en) 1945-05-16 1949-02-22 Merck & Co Inc Process for preparing ascorbic acids
CH490368A (fr) 1968-02-01 1970-05-15 Politechnika Slaska Im Wincent Procédé de production de vitamine C
US3721663A (en) * 1970-03-02 1973-03-20 Merck & Co Inc Novel method for preparing ascorbic acid compounds and novel intermediates for preparing same
DD141832A1 (de) 1978-10-31 1980-05-21 Joachim Schmidt Verfahren und vorrichtung zur herstellung von l-ascorbinsaeure
DE3621781A1 (de) 1985-07-05 1987-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur reinigung von l-ascorbinsaeure
DK307386A (da) 1985-07-05 1987-01-06 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til rensning af l-ascorbinsyre
CN86105960A (zh) 1985-08-09 1987-05-13 鲁布里佐尔公司 在基本无水条件下从2-酮-l-古洛糖酸制备l-抗坏血酸
DE3819045C2 (de) 1987-06-08 1997-06-19 Takeda Chemical Industries Ltd Herstellung von L-Ascorbinsäure
DE3843389A1 (de) 1988-12-23 1990-06-28 Basf Ag Verfahren zur herstellung von ascorbinsaeure
FR2648136B1 (fr) * 1989-06-12 1994-06-17 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide ascorbique
CH678057A5 (de) * 1989-06-26 1991-07-31 Enco Eng Ag Verfahren zur herstellung von natrium- oder kalium-l-ascorbat.
JP3134236B2 (ja) 1992-01-30 2001-02-13 株式会社林原生物化学研究所 α−グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸高含有物の製造方法とその製造のための分離システム
JPH08176133A (ja) 1994-12-26 1996-07-09 Takeda Chem Ind Ltd Ｌ−アスコルビン酸の精製法
IL115564A (en) 1995-10-11 1999-06-20 Yissum Res Dev Co Process for the recovery of ascorbic acid from an aqueous feed solution
DE19547073C1 (de) * 1995-12-16 1996-11-14 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure
WO1999000178A1 (en) 1997-06-30 1999-01-07 Electrosynthesis Company, Inc. Electrochemical methods for recovery of ascorbic acid
DE19734086C1 (de) 1997-08-07 1998-08-13 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure
DE19904821C1 (de) * 1999-02-05 2000-07-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von L-Ascobinsäure
DE19919203A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure
US6153791A (en) 1999-08-02 2000-11-28 Archer-Daniels-Midland Company Process for purifying 2-keto-L-gulonic acid
US6476239B1 (en) 2002-02-12 2002-11-05 Eastman Chemical Company Process for the preparation of ascorbic acid

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