CN1213308A - 治疗精神性药物滥用的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗精神性药物滥用的方法,它是给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。

Description

治疗精神性药物滥用的方法
本发明涉及一种使用2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓(称奥兰杂平(Olanzapine)，下同)治疗对受控物质的依赖性。本发明提供一种帮助想停止服用成瘾药物的患者减轻在戒除滥用上述成瘾药物后所产生的不利症状并使重新服用该成瘾药物的复发率降低到最低程度的方法。
历史已经证实每个社会都会有人使用会改变心情、思维或感情的药物。此外，在药学的发展中有时会使用最初用于治疗目的的麻醉剂，同时造成服用者对该药物物理的依赖和不幸的行为的依赖。因此，人们面临一种挑战，即如何减轻和最终戒除对上述药物的生理上和心理上的依赖和耐受。虽然，目前有一些可用于停止和戒除滥用成瘾物和/或改变心理的物质的治疗方法，但仍需要更安全和更有效的治疗方法。
为此，人们希望能得到有效的治疗，即可使患者需要住院治疗的制度化要求达到最低限度。这种治疗必须是不成瘾的，而且产生令人满意的付反应。人们特别希望能得到这样的治疗方法，即能帮助患者停止服用上述成瘾物质并能缓解患者在停止服用上述成瘾物质后所形成的脱瘾反应。而且希望该方法能把患者重新滥用物质的复发率降低到最低程度。本发明申请人相信奥兰杂平能够满足上述要求。
众所周知，奥兰杂平具有抗精神病的功效。它是一种已知化合物，在美国专利文献US5229382中描述它可用于治疗精神***症、精神异常、急性狂躁、轻微焦虑症和精神狂等疾病。本文将该专利全文作为参考文献。按照本发明，发明人惊奇地发现奥兰杂平可用于治疗精神性药物滥用并有利于停止和戒除生理上和/或心理上的成瘾物质。
本发明提供一种用于治疗由于患者停止和戒除滥用生理上和/或心理上的成瘾物质后所形成的特异状态的方法。该方法包括给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
本发明还提供一种用于治疗物质滥用的方法，它是给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
本发明也提供一种用于治疗对改变心理、思维或心情的物质形成的依赖的方法，它给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
本发明又提供一种用于帮助患者停止服用改变心理、思维或心情的物质的方法。此外，本发明还提供一种用于缓解由于患者停止服用成瘾物质后所形成的不利头晕效应的方法。另外，本发明也提供一种能把患者重新滥用成瘾物质的复发率降低到最低程度的方法。
上述的成瘾物质包括，但不限于，***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那(marijuana)、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓，并还包括酒精。
此外，本发明也提供一种用于治疗酒精脱瘾综合症的方法，它是给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
奥兰杂平是具有下列结构式的奥兰杂平或其酸加成盐。
Figure A9719306900141
特别优选是具有用下列面间距表示的X射线粉末衍射花样的式Ⅱ奥兰杂
                  平的多晶型物：d
                     10.2689
                      8.577
                      7.4721
                      7.125
                      6.1459
                      6.071
                      5.4849
                      5.2181
                      5.1251
                      4.9874
                      4.7665
                      4.7158
                      4.4787
                      4.3307
                      4.2294
                      4.141
                      3.9873
                      3.7206
                      3.5645
                      3.5366
                      3.3828
                      3.2516
                      3.134
                      3.0848
                      3.0638
                      3.0111
                      2.8739
                      2.8102
                      2.7217
                      2.6432
                      2.6007
下列是一种式Ⅱ的X射线衍射花样的典型例，其中d表示面间距，I/I1表示相对强度：
                   d         I/I1
                10.2689       100.00
                 8.577         7.96
                 7.4721        1.41
                 7.125         6.50
                 6.1459        3.12
                 6.071        5.12
                 5.4849       0.52
                 5.2181       6.86
                 5.1251       2.47
                 4.9874       7.41
                 4.7665       4.03
                 4.7158       6.80
                 4.4787       14.72
                 4.3307       1.48
                 4.2294       23.19
                 4.141        11.28
                 3.9873       9.01
                 3.7206       14.04
                 3.5645       2.27
                 3.5366       4.85
                 3.3828       3.47
                 3.2516       1.25
                 3.134        0.81
                 3.0848       0.45
                 3.0638       1.34
                 3.0111       3.15
                 2.8739       0.79
                 2.8102       1.47
                 2.7217       0.20
                 2.6432       1.26
                 2.6007       0.77
上述X射线衍射花样是由具有波长l=1.541的铜Ka辐射源的西门子D5000型X射线粉末衍射计测得的。
更优选的是以基本上纯的形式来服用式Ⅱ奥兰杂平多晶型物的。
上述所用的“基本上纯的”是指在式Ⅱ奥兰杂平多晶型物中的式Ⅰ物的含量低于5％左右，优选低于2％左右，更优选低于1％左右。此外，上述“基本上纯的”式Ⅱ将含有少于0.5％的相关物质，其中的“相关物质”指得是不需要的化学杂志或残余溶剂或水。更具体地说，“基本上纯的”式Ⅱ应当含有低于0.05％左右的乙腈，更优选含有低于0.005％左右的乙腈。此外，式Ⅱ最好应当含有低于0.5％的缔合水。
把按照专利US5229382中所教导的方法制备的多晶型物称作式Ⅰ，它具有基本上如下所述的典型的X射线粉末衍射花样，这是由西门子D5000型X射线粉末衍射计测得的，其中的d表示面间距：
                              d
                            9.9463
                            8.5579
                            8.2445
                            6.8862
                            6.3787
                            6.2439
                            5.5895
                            5.3055
                            4.9815
                            4.8333
                            4.7255
                            4.6286
                            4.533
                            4.4624
                            4.2915
                            4.2346
                            4.0855
                            3.8254
                            3.7489
                            3.6983
                            3.5817
                          3.5064
                          3.3392
                          3.2806
                          3.2138
                          3.1118
                          3.0507
                          2.948
                          2.8172
                          2.7589
                          2.6597
                          2.6336
                          2.5956
下列是一种式Ⅱ的X射线衍射花样的典型例，其中d表示面间距，I/I1表示相对强度：
                    d          I/I1
                  9.9463        100.00
                  8.5579         15.18
                  8.2445         1.96
                  6.8862         14.73
                  6.3787         4.25
                  6.2439         5.21
                  5.5895         1.10
                  5.3055         0.95
                  4.9815         6.14
                  4.8333         68.37
                  4.7255         21.88
                  4.6286         3.82
                  4.533          17.83
                  4.4624         5.02
                  4.2915         9.19
               4.2346        18.88
               4.0855        17.29
               3.8254        6.49
               3.7489        10.64
               3.6983        14.65
               3.5817        3.04
               3.5064        9.23
               3.3392        4.67
               3.2806        1.96
               3.2138        2.52
               3.1118        4.81
               3.0507        1.96
               2.948         2.40
               2.8172        2.89
               2.7589        2.27
               2.6597        1.86
               2.6336        1.10
               2.5956        1.73
本文的X射线粉末衍射花样是用波长l=1.541的铜Ka得到的。在标有“d”的栏中面间距是用埃作单位。典型的相对强度是在标有“I/I1”的栏中。
本文所用的术语“精神性的药物滥用”应当指得是不希望有的对药物生理上和/或心理上的依赖。该术语最优选指得是对选自于由***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等物质组成的组中的一种物质的依赖。其他同形成生理上的和/或心理上的依赖的化合物也包括在内。此外，上术语也适用于对酒精的依赖。在另一个实施例中，也适用于对尼古丁的依赖。
本文所用的术语’帮助患者停止滥用“指得是把改变生理上的或心理上的物质成瘾的作用的想法降到最低从而给患者提供更多的理性思维。这种理生思维能够用技术人员所熟知的标准规定或工具测定。
本文所用的术语“改变心理、思维或心情的物质”或“生理上都会/或心理上成瘾的物质”指得是那些可改变思维方法的物质。按照本发明，这些物质会形成不希望有的生理上的和/或心理上的依赖或耐药。这些物质包括，但不限于***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物。这些物质还包括酒精。此外，也包括尼古丁。
术语“不利的脱瘾效应”是指由终止或戒除药物滥用或戒除适用改变心理、心情或思维的物质所造成的不利状态，其中该不利的脱瘾效应不能归因于其他的有害状态。
本文所用的术语“哺乳动物”指得是高级脊椎动物的哺乳动物。该术语“哺乳动物”包括，但不限于人类。本文中术语“治疗”包括对上述有害状态敏感的病人的预防处理并对已形成的有害状态的减轻和消除处理。
本文中所用的术语“药物滥用”指得是一个有害状态，其中患者患有由物质消化引起的生理后果并且不能或不愿意停止对该物质的使用和所需的帮助戒除物质的治疗。
本文所述的术语“酒精成瘾”是指这样一种状态，其中患者经受由消化酒精所引起的生理后果并且不能或不愿意停止对酒精的使用和所需的帮助戒除的酒精使用的治疗。
本文所用的术语“酒精中毒”或“对酒精的生理依赖”指得是由过渡使用酒精所造成的一种状态。患有酒精中毒的患者可以通过对酒精的严重依赖或成瘾已及与饮酒有关的逐渐增多的行为来鉴别。经常性的酒醉状态是很明显的，也很有害；它妨碍患者个人参与社会活动和工作的能力。很多酒精中毒的患者婚姻失败、经常旷工、缺勤甚至由此被解雇。酒精中毒者可能要为其饮酒而寻求药物治疗，他们会经受与他们饮酒有关的生理伤害，并且他们还可能由于酒后开车而被拘押。最后，他们还可能由于酩酊大醉而被逮捕和/或由于震颤性儋忘症或肝硬化而住院治疗。
本文中所用的“酒精脱瘾”是指停止(或减少)长期、大量饮用酒精习惯后所造成的典型的头晕综合症。在Goodman和Gillman的“治疗的药理学基础”(第563页，第9版，1996年，McGraw-Hill，纽约)中总结了上述的酒精脱瘾综合症。更清楚地说，酒精脱瘾的特征在于DSM-Ⅳ-R。精神失调的诊断与统计手册，修改，第3版(1994)第291.8类。上述的DSM-Ⅳ-R是由美国精神病学协会的术语命名与统计专门小组制定的，并提供了有关诊断方面的清楚描述。本领域技术人员会明白迄今已有许多不同的对病理学、心理学状态的分类体系、命名法和疾病分类法。这些体系是随着医学的发展而发展。
中断和减少过量的饮酒习惯后将导致酒精脱瘾综合症。酒精脱瘾综合症是伴随戒酒的症状和征兆的继续。通常是在明显降低酒精摄取量后12-28小时开始出现。例如，上述症状包括震颤、衰弱、出汗、胃肠症状、混淆迷惑、失眠和/或严重抑郁病。这种症状会导致临床的明显损害，并会丧失在社会活动、职业或其他方面的能力。本发明最适用于缓解由酒精脱瘾引起的症状。其中这些症状不是通常医药条件下的症状而是由精神失调所造成的。
本发明还可以缓解由于戒除改变心理、思维或心情的物质所造成的消极症状。其中这些症状不是通常医药条件下的症状而是由精神失调所造成的。
本发明的方法最好与教育和/或行为改进工作一起结合实施以确保持续的酒精脱瘾。本发明的方法也很有利于上述工作，即在上述工作的过程中，缓解来自酒精脱瘾带来的痛苦。因此，使上述工作可以更有效地集中于教育和行为为改进目标，从而进一步降低了工作有头无尾的可能性。
药物学的研究表明奥兰杂平具有覃毒胆碱能受体的作用。该化合物对多巴胺D-1与D-2受体具有活性并可分别在3H-SCH233390(Billard等人，“生命科学”35:1885(1984))与3H spiperone(Seeman等，“自然”，216:717(1976))的结合试验中IC50小于lìM来表示。此外，奥兰杂平对5-HT-2和5-HT1C受体具有活性。该化合物的综合药理特性提供了一种能够用于治疗由患者中断和戒除已形成依赖的物质所造成的有害状态的药剂。而且，上述化合物的综合药理特性提供了一种能够用来调节中前脑神经束来干扰滥用周期的保存所产生的“快乐通道”的药剂。见C.K.Erickson，“酒精和酒精中毒”，31 Sup.1，第5-11页(1996)。
下面所述的试验能够支持适用该化合物来治疗由患者中断和戒除已形成依赖性物质后所造成的有害状态。
Ⅰ．听觉惊跳响应。
把雄性Long Evans鼠(Harlan Sprague Dawley)各自分别装入一个亮一暗周期为12小时的可控环境的小室中。使这些小鼠能够自由地取食和饮水。所有治疗组包括8到10只小鼠。
用氟烷麻醉这些小鼠，并把Alzet微型渗透真空泵(Alza公司，Palo Alto,加利福尼亚州)植入皮下。把可形成依赖性的物质如***放入生理盐水中。向泵中注入***(6毫克/公斤/天)或适当的媒介质。植入泵12天后，再用氟烷麻醉小鼠并取出泵(该试验也可用其他可形成依赖性的物质如马力求那等进行)。
观察听觉惊跳响应。
用San Diego仪器的惊跳试验装置(San Diego，加利福尼亚)分别记录各个小鼠的感觉运动反应[听觉惊跳反应(峰值，Vmax)]。该惊跳期间包括在70+/-2dBA的噪音背景下5分钟的适应阶段，接着以8秒钟的间隔进行25次听觉刺激(120+/-3dBA噪音，50毫秒间隔)。测定的惊跳峰值是每个惊跳试验期间所有25个刺激过程测得数据的平均值。在戒除成瘾物质后第1-4天，每天隔24小室测评听觉惊跳响应。
此外，用下列试验可以证实该化合物可用于帮助患者停止服用所不希望有的成瘾物质、减轻不利的脱瘾综合症和使患者重新滥用成瘾物质的复发率减低到最低程度。临床观察。
用双盲多中心临床试验可评定奥兰杂平的安全线和疗效。用奥兰杂平或空白对照给患者进行随机试验。试验结果表明奥兰杂平可用来治疗成瘾物质的脱瘾综合症。
奥兰杂平的服用剂量范围较宽。实际服用剂量取决于治疗时的条件。例如治疗成年人时，服用剂量大约为每天0.25-50毫克或1-30毫克，并以1-25毫克为宜。通常每天服用一次，但也可以服用多次。在治疗由患者中断或戒除成瘾物质后所形成的有害状态时，服用剂量最好是每天1-30毫克，并以1-20毫克为宜。当治疗酒精瘾时，应当采用较低的剂量。当治疗停用尼古丁后所形成的有害的状况时，也宜采用较低的剂量。
本发明优选的制剂是口服固体制剂，其中含有1-25毫克或1-15毫克的奥兰杂平作有效成分。
最好把上述口服的固体制剂包裹在包装材料中以便防湿和防光照。例如，适当的包装材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶、琥珀色的玻璃瓶以及其他由防光照材料制成的容器。该包装最好也具有防湿性。上述容器可用铝箔罩封以便达到上述保护效果保持产品的稳定性。
通常以口服或注射方式服用奥兰杂平。为此，通常制成药物组合物的形式。
所以，制备由奥兰杂平作有效成分和药学上可按受的载体组成的药物组合物。本发明组合物可用常规制备药物组合物的工艺来制得。例如，通常可用载体混合有效成分，或者用载体稀释有效成分，或者将有效成分包裹在载体中制成胶囊、小药袋或其它包装袋。当把载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，并用作上述有效成分的赋生剂、载体或媒介物。可以把上述有效活性成分吸附在颗粒状固体容器上，例如小药袋。比铰适合的载体包括乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油。本发明的组合物可以根据需要制成不同的制剂以便在患者服用后速效、慢效或缓效释放有效成分。
根据服用方法可以把用于治疗中枢神经***的组合物制成药片、胶囊、用于肠胃外的注射液、经皮肤的悬浮液或凝胶、口服的剂或悬浮液、或者栓剂等形式。最好把该化合物制成单位剂量的形式。每个剂量含有0.25-25毫克或1-25毫克的有效量的活性成分。
本发明所需的物质可以购买或通过各种本领域技术人员已知的制法得到。可以通过在本文全部引为参考文献的Chakrabarti的美国专利US5229382(’382)中所述的方法制得奥兰杂平。下列制备实施例描述了专门用于制备式Ⅱ奥兰杂平多晶型物的制备方法。
该化合物的特性分析方法包括X射线粉末花样分析法、热解重量分析法(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、水滴定分析法以及用于测定溶剂含量的H’-NMR分析法等。
下列实施例进一步描述了本发明，但不构成对本发明权利要求范围的限定。
                            制备1
                        工业级奥兰杂平
Figure A9719306900231
        中间物1
向三颈烧瓶中加入下列物质：二甲基亚砜(分析级)    6个体积中间物1               75克N-甲基哌嗪(试剂)      6当量
上述中间物1可用本领域技术人员已知的方法制得，例如上述美国专利文献US5229382描述了中间物1的制备。
液面下的氮气喷射管是用来驱逐在反应过程中生生成的氨气。反应温度是加热到120℃，并在整个反应过程中都维持这一温度。反应后进行HPLC(高效液相色谱分析法)分析，并测得仍有5％的中间物1没有反应。反应结束后，把生成的混合物慢慢冷却到20℃(约2个小时)。然后将该反应混合物转移到三颈圆底烧瓶中，并进行水浴。搅拌中向该溶液加入10体积的式剂级甲醇，并在20℃搅拌反应30分钟。接着在30分钟内，慢慢加入3体积水。然后把生成的桨状物冷却到0-5℃，搅拌30分钟。接着过滤生成物，用冷甲醇洗涤其中的湿滤饼，将该湿滤饼在45℃真空干燥一整夜。经分析测得该产物为工业级奥兰杂平。
产率：76.7％，效率：98.1％。
                          制备2
                  式Ⅱ的奥兰杂平多晶型物
把270克工业级的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓悬浮在无水醋酸乙酯(2.7升)中。把该混合物加热到76℃，并把该温度保持30分钟。然后，把该混合物冷却到25℃。用真空过滤法分离生成的产物。经X射线粉末分析法测得该产物为式Ⅱ的产品。
产率：197克。
用上述制备式Ⅱ产品的方法可提供效率≥97％、总相关物质＜0.5％和分离得率＞73％的药学上的精细产品。
                        实施例1
把一部分羟丙基纤维素溶解在纯净水中形成用于成粒作用的溶液。把其余的极细级的羟丙基纤维素(占最终药片终了的4.0％(w/w))、奥兰杂平(1.18％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和一部分交联聚维酮(Crospovidone)(5％w/w)一起放入一个高速剪切制粒机中。所有的成分在加入前都预先进行安全性的过筛。在该制粒机中进行高招混合。然后向上述高速剪切制粒机中加入前述的羟丙基纤维素溶液，以便和其中的混合物进行制粒作用。用标准方法对制粒作用进行湿法分级。然后用液化床干燥装置干燥上述湿颗粒，并进行分级。接着把该物质加入到一个滚动的储料混合器中。
把由微晶纤维素(颗粒状)(10％w/w)组成的粉末状物、硬脂酸镁(0.5％w/w)和剩余的交联聚维酮加入到上述分级的颗粒中。掺合上述混合物并用适合的压片装置压制成药片。初级包衣
把羟丙基甲基纤维素(10％w/w)和纯净水相混合形成一种熔液。接着把作为药芯的片子分成几乎相同的若干截段。然后向它们喷涂上述羟丙基甲基纤维素溶液。该操作是在一个多孔的包衣槽中进行的。对芯片的包衣
把白色混合物(Color Mixture White)(羟丙基济济纤维素、聚乙二醇、多乙氧基醚80和二氧化钛)与纯净水混合，形成一种包衣悬浮液。把上述已初级包衣的药芯分成若干几乎相同的截段，并向它们喷涂上述的包衣悬浮液。该操作是在一个多孔的包衣槽中进行的。
用巴西蜡薄薄地涂布在上述已包衣的药片上并刻写适当的标记。

Claims (49)

1．一种治疗物质滥用的方法，它包括给需要该治疗的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
2．根据权利要求1的方法，其中所述的物质滥用是指对***、治焦虑药和***、***、致幻剂、马力求那(mari juana)、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物的物质依赖性。
3．根据权利要求2的方法，其中所述的化合物选自焦虑药、***、***、致幻剂、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓。
4．根据权利要求2的方法，其中所述的物质依赖性是对***的物质依赖。
5．根据权利要求1的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                           d
                        10.2689
                         8.577
                         7.4721
                         7.125
                         6.1459
                         6.071
                         5.4849
                         5.2181
                         5.1251
                         4.9874
                         4.7665
                         4.7158
                         4.4787
                         4.3307
                         4.2294
                         4.141
                         3.9873
                         3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
6．根据权利要求2的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                           d
                        10.2689
                         8.577
                         7.4721
                         7.125
                         6.1459
                         6.071
                         5.4849
                         5.2181
                         5.1251
                         4.9874
                         4.7665
                         4.7158
                         4.4787
                         4.3307
                         4.2294
                         4.141
                         3.9873
                         3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
7．一种治疗患者特异状态的方法，该状态是由于患者停止使用和戒除生理上或心理上的成瘾物质所形成的反应，该方法包括给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
8．根据权利要求7的方法，其中该反应是戒除使用成瘾物质后形成的综合症。
9．根据权利要求7的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                           d
                        10.2689
                         8.577
                         7.4721
                         7.125
                         6.1459
                         6.071
                         5.4849
                         5.2181
                         5.1251
                         4.9874
                         4.7665
                         4.7158
                         4.4787
                         4.3307
                         4.2294
                         4.141
                         3.9873
                         3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
10．根据权利要求7的方法，其中该有效量是每天服用1-25毫克。
11．根据权利要求9的方法，其中该有效量是每天服用1-20毫克。
12．一种治疗物质滥用的方法，其中包括给需要该治疗的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
13．一种帮助患者停止物质滥用即停止服用生理上或心理上的成瘾物质的方法，其中给需要该治疗的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
14．根据权利要求13的方法，其中所述的物质滥用是指对***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物的物质依赖性。
15．根据权利要求14的方法，其中所述的化合物包括治焦虑药、***、***、致幻剂、苯异丙胺、致幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓。
16．根据权利要求15的方法，其中所述的物质依赖性是对***的物质依赖。
17．根据权利要求16的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                          d
                       10.2689
                        8.577
                        7.4721
                        7.125
                        6.1459
                        6.071
                        5.4849
                        5.2181
                        5.1251
                        4.9874
                        4.7665
                        4.7158
                        4.4787
                        4.3307
                        4.2294
                        4.141
                        3.9873
                        3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
18．一种帮助患者停止滥用改变心理、思维或心情的物质的方法，其中给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其盐类。
19．根据权利要求18的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是酒精。
20．根据权利要求18的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是尼古丁。
21．根据权利要求18的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物。
22．根据权利要求21的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是***、***与苯异丙胺。
23．一种缓解由于患者戒除使用改变心理、思维或心情的生理上或心理上的成瘾物质所引起的不利脱瘾效应的方法，它是给需要该治疗的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
24．根据权利要求23的方法，其中所述物质是生理上的成瘾的物质。
25．根据权利要求24的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是酒精。
26．根据权利要求24的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是尼古丁。
27．根据权利要求24的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物。
28．根据权利要求27的方法，其中所述改变心理、思维或心情的物质是***、***与苯异丙胺。
29．一种使精神性药物滥用的复发率降低到最低程度的方法，它是给对改变心理、思维或心情的物质已形成生理上成瘾的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
30．根据权利要求29的方法，其中所述滥用的药物包括***、治焦虑药、***、***、致幻剂、马力求那、苯异丙胺、迷幻剂、苯环哌啶与苯并二氮杂卓等化合物。
31．根据权利要求29的方法，其中所述滥用的物质是酒精。
32．根据权利要求31的方法，其中所述滥用的物质是尼古丁。
33．根据权利要求29的方法，其中所述哺乳动物在过去两年之内对改变心理、思维或心情的物质已形成生理上的成瘾。
34．一种治疗酒瘾的方法，它包括给需要该治疗的哺乳动物服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
35．根据权利要求34的方法，其中所述酒瘾是对酒精的物理依赖。
36．根据权利要求35的方法，其中所述对酒精的物理依赖是酒精中毒。
37．根据权利要求34的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                          d
                       10.2689
                        8.577
                        7.4721
                        7.125
                        6.1459
                        6.071
                        5.4849
                        5.2181
                         5.1251
                         4.9874
                         4.7665
                         4.7158
                         4.4787
                         4.3307
                         4.2294
                         4.141
                         3.9873
                         3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
38.根据权利要求35的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                          d
                       10.2689
                        8.577
                        7.4721
                        7.125
                         6.1459
                         6.071
                         5.4849
                         5.2181
                         5.1251
                         4.9874
                         4.7665
                         4.7158
                         4.4787
                         4.3307
                         4.2294
                         4.141
                         3.9873
                         3.7206
                         3.5645
                         3.5366
                         3.3828
                         3.2516
                         3.134
                         3.0848
                         3.0638
                         3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
39．一种治疗患者特异状态的方法，该状态是由于停止滥用和戒除滥用酒精所形成的反应，该方法包括给需要该治疗的患者服用有效量的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
40．根据权利要求39的方法，其中该反应是戒除滥用酒精后的综合症。
41．根据权利要求39的方法，其中奥兰杂平是式Ⅱ奥兰杂平的多晶型物，它具有下述典型的X射线粉末衍射图，其中的d表示面间距：
                          d
                       10.2689
                        8.577
                        7.4721
                        7.125
                        6.1459
                        6.071
                        5.4849
                        5.2181
                        5.1251
                        4.9874
                        4.7665
                        4.7158
                        4.4787
                        4.3307
                        4.2294
                        4.141
                        3.9873
                        3.7206
                        3.5645
                        3.5366
                        3.3828
                        3.2516
                        3.134
                        3.0848
                        3.0638
                        3.0111
                         2.8739
                         2.8102
                         2.7217
                         2.6432
                         2.6007
42．根据权利要求39的方法，其中所述的有效量是每天1-25毫克。
43．根据权利要求41的方法，其中所述的有效量是每天1-20毫克。
44．一种用于使精神性药物滥用的复发率降低到最低程度的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
45．一种用于帮助患者停止滥用改变心理、思维或心情的物质的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
46．一种用于治疗患者由于停止滥用和戒除滥用酒精后所形成的特异状态的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
47．一种用于治疗酒瘾的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
48．一种用于缓解患者由于戒除使用改变心理、思维或心情的生理上或心理上的成瘾物质所引起的不利脱瘾效应的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
49．一种用于治疗患者由于停止使用和戒除使用生理上或心理上成瘾的物质后所形成的特异状态的奥兰杂平或其药学上可接受的盐类。
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