CN1211081C - 坦洛新在制备神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗剂上的应用 - Google Patents
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Abstract
神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗剂,包含坦洛新(tamsulosin)或其药学上可接受的盐作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及医药,特别涉及神经原性膀胱排尿障碍治疗剂。
背景技术
被称作下尿路的膀胱和尿道与排尿机能有关,受交感神经、副交感神经和躯体神经(***神经)三种神经的支配。交感神经与蓄尿、副交感神经与排尿有关,***神经在蓄尿时是经常活动的,起持续关闭外尿道***的作用(临床と研究,71(5):1180,1994年)。
引起排尿障碍的疾病有多种,主要分为:(1)脑脊髓疾病、脑血管障碍、糖尿病、末梢神经障碍等引起的神经原性膀胱;(2)***肥大、尿道狭窄等器质性下尿路通过障碍;(3)成年女子腹压性尿失禁、***炎、***癌、抗胆碱药所致膀胱收缩不全等称作LUTS的其他疾病。根据引起排尿障碍的疾病,排尿障碍发生机制有各种(临床と药物治疗,14(4):304,1995年)。
例如,伴有***肥大症的排尿障碍,系因肥大的***压迫所致尿道狭窄(机械性梗阻)及肥大***中α1受体增加所伴随的***平滑肌过度收缩(机能性梗阻)两方面引起的排尿障碍(临床科学,33(12):1542,1997年)。
另一方面,神经原性膀胱是控制膀胱尿道动作的交感神经、副交感神经等紊乱产生的排尿异常的统称,而不表示局部和***性疾病(标准泌尿器科学,第5版,1998年发行)。
引起神经原性膀胱的主要疾病可列举:(1)痴呆、脑血管障碍、脑外伤、脑炎、脑肿瘤、多发性硬化症、帕金森氏病、Shy-Grager综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩症等脑障碍;(2)脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓炎、脊髓病、脊髓血管障碍、脊椎病(颈椎病、椎间盘突出、颈部后纵韧带骨化症等)、脊柱裂、多发性硬化症等脊髓障碍;(3)糖尿病、盆腔内手术(子宫癌、直肠癌根治术)、脊椎疾病(椎间盘突出、椎管狭窄、腰椎分离、脊椎前移)、Guillan-Barre综合征、骨盆骨折、马尾神经瘤等末梢神经障碍。
神经原性膀胱所伴随的排尿障碍中,有蓄尿机能障碍和排尿机能障碍,根据障碍的时间、部位,各种机能障碍有单独发生的,也有合并发生的。排尿障碍可出现排尿开始延迟、排尿时间延长、间歇性排尿、尿流细小等症状。
目前,作为神经原性膀胱所伴有的排尿障碍治疗药,日本和欧美在临床上确定有效性的医药品仅有胆碱能药物,其效果是使逼尿肌反射消失、活动性低的膀胱恢复收缩力,改善排尿障碍。
因尚无反映神经原性膀胱病况的动物模型,故其治疗药开发困难,除上述胆碱能药物外其他物质即便在临床上有少数有效例被确认,但并未得到作为医药品具有足够实用性的物质。
膀胱颈部、***部尿道的平滑肌上分布很多肾上腺素能交感神经,对给予α-受体阻断剂酚苄明、盐酸哌唑嗪等,通过降低尿道阻力改善排尿效率来治疗神经原性膀胱的治疗可能性进行了研究,但是,作为临床适用医药品几乎没有成功的。
因此,有必要开发作为神经原性膀胱排尿障碍治疗药的具有新作用机制的实用治疗药。
发明的揭示
在这样的情况下,本发明者发现了坦洛新(tamsulosin)或其盐对神经原性膀胱患者的排尿障碍治疗有效。
即,本发明涉及含坦洛新或其药学上允许的盐作为有效成分的神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗用医药组合物。
本发明还涉及坦洛新或其药学上允许的盐在神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗用药物制备上的应用。本发明还涉及神经原性膀胱伴有排尿障碍的治疗方法,包括对患者给予治疗有效量的坦洛新或其药学上允许的盐。
坦洛新的化学名为(R)(-)-5-〔2-[[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基〕-2-甲氧基苯磺酰胺,以如下结构式表示。该化合物与其药学上允许的盐一起在特开昭56-110665号公报上最先公开。
已知坦洛新或其药学上允许的盐具有肾上腺素能α1A受体阻断作用,特别是其盐酸盐(盐酸坦洛新)具有尿道及***部α1受体阻断作用,能降低尿道内压曲线的***部压力,改善***肥大伴有的排尿障碍。
然而,却没有报告确认其对发病机制不同的神经原性膀胱伴有的排尿障碍有效。于是,本发明者在临床上首次确认了盐酸坦洛新对神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗有效。
关于其他α受体阻断剂,例如盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸莫西赛利、乌拉地尔,虽有若干对神经原性膀胱的临床使用报告,但作为神经性膀胱伴有的排尿障碍治疗药,在日本和欧美并无确证临床有效性的α受体阻断剂。例如,关于盐酸布那唑嗪,虽然日本进行了神经原性膀胱伴有的排尿障碍的效应追加申请,但未获得承认,故已放弃(明日の新药1998年/PharmaProjects)。
以下,对本发明作更详细的说明。
按照特开昭56-110665号和特开昭62-114952号记载的制备方法或参照该制备方法,可容易地得到坦洛新或其药学上允许的盐。
坦洛新可与广泛的无机和有机酸或碱形成药学上允许的酸和碱加成盐。这样的盐也构成本发明的一部分。例如,可列举与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐,与富马酸、苹果酸、柠檬酸和琥珀酸等有机酸的盐,与钠、钾等碱金属的盐,与钙、镁等碱土金属的盐等。本发明中最好的是盐酸盐。
本发明的药剂可按照常规方法用适用于经口或非经口的有机或无机载体、赋形剂及其他添加剂配制成口服固体制剂、口服液体制剂或注射剂。较佳为患者自己容易服用,且保存和携带方便的口服固体制剂,具体为片剂、粉剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、丸剂等。
在这样的固体制剂中,活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。按常规方法,组合物也可含有惰性稀释剂外的添加剂,如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素之类粘合剂,硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、淀粉、滑石粉之类润滑剂,纤维素乙醇酸钙之类崩解剂,乳糖之类稳定剂,谷氨酸和天冬氨酸之类加溶剂,吐温80、三醋精之类增塑剂,氧化钛、三氧化二铁之类着色剂。片剂或丸剂必要时也可包覆蔗糖、明胶、琼脂、果胶、酞酸羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的薄膜。
本发明中最好的是持续释放的缓释制剂。缓释制剂可用公知的方法制成片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂。按常规方法将片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂包以油脂类、聚乙二醇脂肪酸酯、羟丙基纤维素等而制成缓释制剂。
特别以特开昭62-9号中揭示的缓释制剂为佳。即在活性化合物与占剂量单位重量比50%以上的剂量单位形成物质的混合物中加入溶出抑制剂,将制粒形成的粒状物充填胶囊,制成胶囊剂,或用通常的方法制成片剂,即各单位制剂。单位形成物质以结晶纤维素为佳。溶出抑制剂可用水不溶性高分子物质,如丙烯酸类聚合物、共聚物或纤维素衍生物,它们以水性悬浮液、水性乳剂、含水有机溶剂的溶液的形式使用为佳。例如,作为市售品的EudragitL30D-55(甲基丙烯酸共聚物LD)、Eudragit E30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物乳剂)、Aqua Coat ECD-30(乙基纤维素水性悬浮液)等,它们直接作为溶出抑制剂或必要时可用水稀释后使用。
从给药途径、疾病症状、给药对象的年龄、性别等考虑,根据各自的情况决定坦洛新或其药学上允许的盐的给药量。对于盐酸坦洛新而言,通常口服给药时,每个成人有效成分约0.1-0.8mg/天,最好为0.2-0.4mg/天,一天一次,饭后口服。
本发明的药剂单独给药时充分有效,但也可同时或隔一定时间与溴地斯的明、氯贝胆碱等胆碱能药物和其他中枢神经***药物合用。更可与神经原性膀胱的病因疾病治疗药合用。
产业上利用的可能性
根据本发明,可提供在临床范围治疗神经原性膀胱所伴有的排尿障碍的实用、优良的治疗剂。
实施发明的最佳方法
以下基于实施例和试验例对本发明作更详细的说明,但本发明并不限于这些实施例等。
实施例1
将盐酸坦洛新5g与结晶纤维素470g充分混合,在其中加入83.3gEudragit L30D-55(固体成分25g)中加水形成的混合物500g,用高速搅拌造粒机造粒,所得的颗粒是球状的,粒径0.1-1.5mm,大部分为0.2-1.0mm。
在所得的粒子中混合滑石粉和硬脂酸镁,充填胶囊,得到胶囊剂(一个胶囊中含有盐酸坦洛新0.2mg)。
实施例2-6
按表1处方,与实施例1同样地造粒,制成胶囊剂。
表 1
实施例编号 | 盐酸坦洛新(g) | 结晶纤维素(g) | Eudragit L30D-55(固体成分)(g) |
2 | 5 | 445 | 166.6(50) |
3 | 5 | 395 | 333.3(100) |
4 | 5 | 482.5 | 41.7(12.5) |
5 | 2.5 | 472.5 | 83.3(25) |
6 | 1.25 | 473.75 | 83.3(25) |
实施例7
将盐酸坦洛新5g、结晶纤维素420g和硬脂酸镁50g充分混合,在其中加入83.3g Eudragit L30D-55(固体成分25g)中加水形成的混合物500g,捏合后用离心流动造粒机造粒,所得的颗粒是球状的,粒径0.1-1.5mm,大部分为0.2-1.0mm。
在所得的颗粒中混合滑石粉和硬脂酸镁,充填胶囊,得到胶囊剂(一个胶囊中含有盐酸坦洛新0.2mg)。
实施例8-10
按表2处方,与实施例7同样地造粒,制成胶囊剂。
表 2
实施例编号 | 盐酸坦洛新(g) | 结晶纤维素(g) | 硬脂酸镁(g) | Eudragit L30D-55(固体成分)(g) |
8 | 5 | 460 | 10 | 83.3(25) |
9 | 5 | 445 | 25 | 83.3(25) |
10 | 2.5 | 462.5 | 10 | 83.3(25) |
实施例11
将氢化蓖麻油80g熔融,在其中分散盐酸坦洛新10g和低置换度的羟丙基纤维素30g,用喷雾凝固法制成细粒。将所得的细粒物60g与结晶纤维素440g充分混合,在其中加水500g,用离心流动造粒机造粒。
在所得的粒子中,混合滑石粉和硬脂酸镁,充填胶囊,得到胶囊剂。
试验例1对神经原性膀胱伴有排尿障碍患者的临床试验
在以下条件下,对神经原性膀胱伴有排尿障碍患者进行临床试验。
对象:诊断为神经原性膀胱伴有排尿障碍的患者60名(排除病因为外周性疾病的患者)。
治疗药剂与给药方法:含有盐酸坦洛新0.2mg的胶囊或安慰剂胶囊,在4周内早饭后口服2个胶囊,一天一次。
试验期间:(1)洗脱期:对本病原给予治疗剂的情况下,设立观察期开始前7天以上的洗脱期。(2)观察期:观察期为3天以上,确认自觉症状稳定时进入治疗期。(3)治疗期:治疗期为4周(28天)。
观察项目与时间:
*)自觉症状:①白天排尿次数、②夜间排尿次数、③本人导尿次数、④排尿开始的推迟、⑤排尿时间的延长、⑥排尿时用力、⑦尿流不畅、⑧尿的来势、⑨尿失禁次数。
评价方法:按如下流程表进行评价。
结果:表3显示用总计分的变化率(减少率)表示自觉症状(1)-(8)的改进,用最大尿流率、平均尿流率、残尿量、残尿率的变化量表示尿流测定、残尿测定的改进。
表 3
给予盐酸坦洛新组 | 给予安慰剂组 | |
总计分(变化率) | -31±34.2%(n=23) | -29±31.9%(n=22) |
最大尿流率(变化量) | 2.5±3.01ml/秒(n=16) | -0.6±7.52ml/秒(n=15) |
平均尿流率(变化量) | 1.2±1.86ml/秒(n=16) | -0.2±4.26ml/秒(n=15) |
残尿量(变化量) | -18±80.1ml(n=16) | -55±128.9ml(n=15) |
残尿率(变化量) | -13±20.0%(n=16) | -4±24.1%(n=15) |
根据上述结果,对自觉症状、体征分别改善的程度和整体改善的程度作明显改善、中度改善、轻度改善、不变、恶化等评价。
从副作用、血压、脉搏数的变化及临床检查值有无变化及其程度,判定大致安全度:无问题、几乎无问题、有些问题、有问题。
判定受试者的印象:改善很大、改善、有些改善、无改善、有些恶化、恶化、非常恶化。
最后,考虑整体改善程度、大致安全度和受试者的印象,判定有用性:非常有用、有用、有些用处、无用、不满意。
关于大致安全度和受试者的印象,给予盐酸坦洛新组和给予安慰剂组之间未见显著差异。
结果见表4。
表 4
给予盐酸坦洛新组 | 给予安慰剂组 | ||
自觉症状改善程度 | 中度改善以上 | 43.5%(10/23) | 31.8%(7/22) |
体征改善程度 | 中度改善以上 | 60.0%(12/20) | 23.5%(4/17) |
整体改善程度 | 中度改善以上 | 60.0%(12/20) | 23.5%(4/17) |
有用性 | 有用以上 | 52.2%(12/23) | 17.6%(3/17) |
盐酸坦洛新 显示对神经原性膀胱伴有的排尿障碍患者的自觉症状和体征的改善及整体改善均有显著改善。而且,还考虑大致安全度和受试者的印象,确认了盐酸坦洛新作为神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗剂是有用的。
Claims (2)
1.坦洛新或其药学上可接受的盐在制备神经原性膀胱伴有的排尿障碍治疗剂上的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其中所述坦洛新的药学上可接受的盐是盐酸坦洛新。
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