CN1207297C - 晶体治疗剂 - Google Patents

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Abstract

1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的多晶型物。

Description

晶体治疗剂
本发明涉及一种具有式(I)结构的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的多晶型物：
Figure C0181339200031
具有如下文实质定义的PXRD花样：
如WO 01/27113中所详述的，1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪是一种强效的和选择性的cGMP PDE5抑制剂而且特别用于治疗男性***功能障碍。
成功用于制药工业的关键在于一种活性物质的物理化学性质在制备和药物加工以及在运输、贮存和最终治疗应用的整个必需过程中要么是已知的要么是可以合理预测的。某些情况下，化合物能够显示出所需的药用特性，但由于所述活性化合物本身具有不令人满意物理特性如较差的化学或加工性能，所以所述化合物不能被直接用于一种适当的药物组合物中。因此，将稳定的晶体物质用于制药工业是非常理想的，这是由于晶体物质一般比它们的无晶形对应物更稳定，它们具有一种确定的结构，该结构可以通过X-射线衍射重复表征，X-射线衍射可被用来确定特定多晶形物的存在。
本发明提供了晶体结构的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪。
本文所定义的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的晶体物质也可以被认为是1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的非溶剂化产物，其中本文所定义的非溶剂化产物是指一种基本上不含被结合在晶格中的保留溶剂的产物或者换句话说不含被包埋在或被结合在晶体中的溶剂的产物。尽管优选的是本发明的晶体物质在表面不保留溶剂，但是被保留在晶格表面上的溶剂没有被包括在被保留溶剂的定义中。本文所定义的基本上不含被保留的溶剂是指被保留在晶格结构中的溶剂或被包埋在晶体中的溶剂总量小于1％，优选地小于约0.85％，更优选地小于约0.3％以及特别地从0至0.25％。
具有下文所定义的XRD花样的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪晶体具有很高的熔点而且早期的研究表明该晶体是非吸湿性的、稳定的以及具有很好的制剂特性。
制备本发明具有式(I)结构的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪可以按照下文中的实施例和制备部分的所述内容来进行。
具有式(I)结构的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的XRD花样可以按照下文详述的方法来表征。
X-射线衍射
熔点为162-165℃的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的单晶X-射线衍射(XRD)花样(按照实施例1的方法制得的)是通过单晶X射线衍射来测定的。利用Siemens R4RA/v衍射计对一种典型的晶体进行了观测并收集一组1_数据(最大sinΘ/λ＝0.5)。原子散射因子取自International Tables for X-RayCrystallography(International Tables for X-Ray Crystallography，第四卷，55，99，149页，伯明翰：Kynoch出版社，1974)。所有的晶体学计算通过SHELXTL***而得到简化(G.M.Sheldrick，SHELXTL，用户手册，Nicolet Instruments Co.，1981)。所有的衍射数据是在室温下进行收集的。
模拟粉末X-射线衍射(PXRD)花样(如表1所示强度大于1％)是通过利用Cerius2 Diffraction-Crystal Module由单晶体数据建立的，其中Cerius2 Diffraction-Crystal Module采用辐射＝1.54178_，其具有的偏振因子为0.5，没有采用单色仪。测得所述晶体的大小为500×500×500_3且具有洛伦兹峰形。在2-55°的2θ角范围内模拟衍射峰。
所述晶体学计算(强度计算)通过利用SHELXTL***而被简化(G.M.Sheldrick，SHELXTL，用户手册，Nicolet Instrument Co.，1981)。最终的R-指数是4.60％。
模拟的PXRD花样的主峰(以θ角的度数表示)被列于表1。本文所定义的主峰是那些强度大于1％的峰。
                                        表1
d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％)
12.2486 1.24 4.2323 19.04 3.061 9.18 2.4041 2.24
9.7301 100 4.1595 1.19 3.0483 2.22 2.3424 1.22
8.5596 36.31 4.0421 1.35 3.0428 1.94 2.299 1.13
7.3923 15.02 3.9186 7.81 2.9929 1.59 2.264 1.23
7.3856 8.35 3.8951 10.26 2.9804 2.1 2.2605 1.29
7.3284 1.69 3.8491 5.34 2.9403 3.46 2.2079 2.65
5.8222 14.49 3.8485 2.46 2.9073 1.74 2.1855 1.9
5.7617 1.96 3.8427 43.14 2.8719 1.68 2.1679 1.92
5.7461 43.25 3.7357 3.1 2.8532 4.7 2.1468 1.35
5.1166 7.17 3.6961 3.99 2.8122 11.19 2.1119 4.52
5.1078 32.71 3.6805 4.51 2.8097 2.82 2.0769 1.15
4.8807 17.47 3.6042 5.28 2.7776 2.17 2.0471 1.12
4.8674 10.85 3.5988 6.09 2.7774 1.46 2.028 1.63
4.865 10.98 3.5819 6.8 2.7162 1.76 1.9935 1.03
4.8425 13.19 3.5721 8.55 2.7041 3.63 1.9883 2.96
4.8018 3.32 3.5355 2.47 2.6875 1.42 1.9181 1.27
4.7632 10.57 3.407 1.2 2.6443 2.19 1.9058 1.03
4.7491 4.16 3.3461 4.91 2.6084 3.75 1.884 1.23
4.641 1.96 3.3318 7.54 2.6025 1.6 1.8797 2.49
4.629 19.73 3.3154 4.36 2.5809 1.31 1.8749 2.81
4.3314 9.53 3.2827 1.7 2.5448 1.21 1.7939 1.57
4.3301 3.65 3.2774 1.22 2.5438 3.26 1.7617 1.24
4.3066 26.66 3.2434 19.95 2.4325 2.47 1.7379 1.82
4.2909 51.91 3.224 2.11 2.4212 1.24 1.7194 1.03
4.2798 24.75 3.0663 1.38 2.4163 4.39
因此本发明提供了具有按照上文所述方法测定的由表1实质定义的PXRD花样的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪物质。
正如晶体学领域的技术人员所了解的，当表1中各种峰的相对强度由于诸多因素如晶体在X-射线束中的定向效应或被分析物质的纯度或样品的结晶程度而发生变化时，所述峰的位置将基本保持在表中所定义的位置上。
晶体学领域的技术人员还知晓利用一种不同的波长进行的测量将导致按照布拉格方程nλ＝2d sinθ产生不同的偏移。
通过利用可替代的波长产生的其它1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的PXRD花样被认为是本发明晶体物质的PXRD花样可选代表，因而在本发明的保护范围内。
通过不同途径制备的如表1中记载的通过XRD花样定义的同种化合物(如下文实施例部分所详述的)的熔点范围从155至165℃(在加热速率为20℃/分钟的条件下利用Perkin Elmer DSC7/TGA7测定的)。
实验表明本文所定义的晶体化合物倾向于以一种上文所详述的以及下文所例示的多晶型物的形式存在。多晶型化合物尤其适用于药用目的。
在下文中被称作“所述化合物”的本发明的晶体化合物可以进行单独给药，但是在人类治疗当中通常以与一种合适的药用赋形剂、稀释剂或载体混合的形式进行给药，其中所述药用赋形剂、稀释剂或载体是根据给药途径和标准给药惯例进行选择的。
例如，为了进行即时释放-、延迟释放-、修饰(modified)释放-、控制释放-如持续的-、双向的-或脉冲的输送给药，所述化合物可以以含有调味剂或着色剂的片剂、胶囊(包括软凝胶胶囊)、卵状剂型(ovule)、酏剂、溶液或悬浮液的形式经口服、颊或舌下给药。所述化合物还可以以快速分散或快速溶解剂型或以高能分散体或包衣颗粒的形式进行给药。所述化合物的合适药用制剂根据需要可以是包衣或非包衣形式的。
所述片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选地是玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和某些络合硅酸盐以及成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和***胶。另外，还可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油脂和滑石粉。
相似类型的固体组合物也可以被用作明胶胶囊中的填充剂。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。对于含水悬浮液和/或酏剂来说，所述化合物可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合物进行混合。
修饰释放和脉冲释放剂型可以含有赋形剂如那些详述的用于即时释放剂型的赋形剂以及其它作为释放速率修饰剂的赋形剂，这些赋形剂被包衣在所述装置的体表和/或被包含在其体内。释放速率修饰剂包括，但不仅仅限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚环氧乙烷、黄原胶、卡波姆、甲基丙烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。修饰释放和脉冲释放剂型可以含有一种或混合的释放速率修饰赋形剂。释放速率修饰赋形剂可能存在于所述剂型内即存在于基质内，和/或存在于所述剂型的表面即存在于表面或包衣上。
快速分散或溶解剂型制剂(FDDF)可以含有下列成分：天冬甜素、丁磺氨钾、柠檬酸、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、抗坏血酸(diascorbic acid)、丙烯酸乙脂、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷调味料、聚乙二醇、热解法二氧化硅、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、延胡索酸硬脂酰钠、山梨醇、木糖醇。本文用来描述FDDF的术语“分散”或“溶解”取决于所给药物物质的溶解性即当所述药物物质是非溶性的时候，可以制备一种快速分散的剂型，而当所述药物物质是可溶性的时候，可以制备一种快速溶解的剂型。
所述化合物还可以进行非肠道给药，例如腔内(intracavernosally)给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌内给药或皮下给药，或者它们可以通过输注或无针注射技术进行给药。为了进行所述的非肠道给药，所述化合物最好以无菌水溶液的形式进行使用，该水溶液可含有其它物质如含量足以使得所述溶液与血等渗的盐或葡萄糖。如果需要，可以适当地对所述水溶液进行缓冲(优选地缓冲到3至9的pH范围)。利用本技术领域中的技术人员熟知的常规制药技术可以方便地在无菌条件下制备合适的非肠道制剂。
用于对人进行口服和非肠道给药，所述化合物的每日剂量通常是从10至500mg(单次或多次给药)。
因此，例如，根据需要而进行单次或两次或多次给药时，所述化合物的片剂或胶囊可含有5mg至250mg的活性化合物。任何情况下，医生都需要确定最适合于个体患者的实际剂量而且所述剂量随着年龄、体重和特定患者的反应的不同而不同。上述剂量只是举例性质的一般情况。当然，可能存在个别剂量范围高一些或低一些的例子，而这些例子也在本发明的保护范围内。本技术领域的技术人员还能够理解在某些条件下进行治疗(包括MED和FSD)时，所述化合物可以在“需要”的基础上(即根据需要)以单次剂量的形式被摄取。
片剂制剂的实施例
通常，一种片剂制剂含有0.01mg至500mg的所述化合物而片剂填充物的重量范围是50mg至1000mg。以下举例说明了一种10mg片剂的配制：
成分                                      ％w/w
游离酸、游离碱或化合物盐                   10.000*
乳糖                                       64.125
淀粉                                       21.375
交联羧甲纤维素钠(Croscarmellose Sodium)    3.000
硬脂酸镁                                   1.500
*通常所述含量根据药物活性来进行调节。
通过常规方法，例如，直接压片或湿法或干法造粒来制备所述片剂。可以对所述片剂核进行适当的包衣。
所述化合物还可以进行鼻内给药或通过吸入进行给药而且以干粉吸入器的形式或以由加压的容器、泵、喷雾或雾化器提供的气溶胶的形式进行便捷的输送，所述加压的容器、泵、喷雾或雾化器采用了适当的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、氢氟链烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标]或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标]、二氧化碳或其它合适的气体。对于加压的气溶胶来说，剂量单位可以通过一种剂量阀来确定。所述加压容器、泵、喷雾或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如以一种乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，其还可以含有一种润滑剂如脱水山梨醇三油酸脂。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有由本发明所述化合物和合适的粉状基质如乳糖或淀粉组成的粉末混合物。
气溶胶或粉末制剂优选地被配制成每一计量的剂量或“一喷”含有1至50mg的本发明所述化合物对患者给药。采用气溶胶进行给药的全天剂量的范围是从1至50mg，所述给药可以是在一天内单次给药或者更常见地是多次给药。
所述化合物还可以被配制成适于通过雾化器进行给药。适用于雾化器装置的制剂可以含有下列成分如增溶剂、乳化剂或悬浮剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量的聚乙二醇、氯化钠、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脱水山梨醇三油酸脂、油酸。
或者，所述化合物可以以栓剂或子宫托的形式进行给药，或者所述化合物可以以凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏或撒粉的形式进行局部给药。所述化合物还可以进行皮肤给药。所述化合物还可以经皮给药，例如，通过采用一种皮肤贴剂来进行给药。所述化合物还可以通过眼睛、肺部或直肠途径进行给药。
为了眼用，可以采用等渗的、调整过pH的、任选地混有一种防腐剂如苯扎氯铵的无菌盐水将所述化合物配制成微粒悬浮液，优选地配制成溶液。或者，采用一种软膏如凡士林来配制所述化合物。
为了对皮肤进行局部给药，本发明的化合物可以被配制成一种合适的软膏，该软膏含有悬浮或溶解在，例如，一种混合物中的所述活性化合物，该混合物含有一种或多种下列物质：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述化合物被配制成合适的洗液或乳膏、该洗液或乳膏被悬浮或溶解在，例如，含有一种或多种下列物质的混合物中：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、多乙氧基醚60、十六烷基酯蜡、鲸蜡烯芳基醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精能与药物分子形成包含配合物和非包含配合物。药物-环糊精配合物的形成可以改进药物分子的溶解性、溶解速率、生物可利用率和/或稳定性。药物-环糊精配合物通常被用于大多数剂型和给药途径。作为一种直接与药物配位的替代物，环糊精可被用作一种辅助添加剂，例如被用作一种载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ环糊精是使用最普遍的而且合适的实例是被记载在WO-A-91/11172，WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
通常，对于人来说，对所述化合物进行口服给药是优选的途径，并且是最方便的，例如在MED中，其避免了腔内给药(i.c.)带来的已经熟知的弊端。一种在MED中用于典型患者的优选口服给药方案是需要25至250mg的化合物。对于受体患有吞咽障碍症或者口服给药后对药的吸收能力减弱的情况来说，可以对药物进行非肠道给药、舌下给药或颊给药。
对于兽用目的，所述化合物或其兽用盐或兽用溶剂化物或其前体药物以一种常规兽医行医适当接受的制剂形式进行给药并且由兽医确定最适合于特定动物的给药方案和给药途经。
因此本发明提供了一种含有本发明晶体化合物和一种药用稀释剂或载体的药物组合物。
还提供了一种含有本发明晶体化合物和一种兽用稀释剂或载体的兽药制剂。
本文所定义的晶体化合物可以采用下文中的制备方法和实施例来制备。
用于实施例1的起始物质的制备
制备方法1
N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑基-4-基]-2-乙 氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺
Figure C0181339200121
(a)2-羟基-5-磺基烟酸
在50℃下、1小时内将2-羟基烟酸(27Kg，194.2mol)分步加入30％的发烟硫酸(58.1Kg)中。由此引起的放热反应使得温度上升到82℃。所述反应混合物被进一步加热到140℃。将该温度维持12小时后，将所述反应器的内容物冷却到15℃后进行过滤。然后在室温下用丙酮(33Kg)将滤饼再次搅成浆液，过滤后进行干燥从而得到白色固体形式的所述标题化合物(35.3Kg，83％)。分解温度273℃。
δ(DMSOd6)：7.93(1H，d)，8.42(1H，d).m/z(实测值：220[M+H]+，100％。C6H6NO6S的计算值为220.17)。
(b)2-羟基-5-磺基烟酸乙酯
搅拌下将2-羟基-5-磺基烟酸(500g，2.28mol)溶解在乙醇(2.5L)中并加热到80℃。30分钟后，蒸馏掉0.5L的溶剂，然后换上新乙醇(0.5L)并使温度回到80℃。再过60分钟后，蒸馏掉1.0L的溶剂，然后换上新乙醇(1.0L)并使温度回到80℃。再过60分钟后，蒸馏掉1.0L的溶剂，使反应物冷却到22℃并搅拌16小时。过滤被沉淀的产物，用乙醇(0.5L)冲洗并在50℃下进行真空干燥从而得到白色固体形式的所述标题化合物(416g，74％)。分解温度273℃。δ(DMSOd6)：1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d)。m/z(实测值：248[M+H]+，100％。C8H10NO6S的计算值为248.22)。
(c) 2-氯-5-氯磺基烟酸乙酯
搅拌下将2-羟基-5-磺基烟酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亚硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中成浆。然后将所述反应混合物回流加热2.5小时。在真空下除去大量的亚硫酰氯，残余的亚硫酰氯通过与甲苯共沸来去除从而得到黄色油状物形式的粗制所述标题化合物(30.7g，108％)。d(CDCI3)：1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)。该化合物被直接用于下一个步骤。
(d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯
搅拌下将粗制的2-氯-5-氯磺基烟酸乙酯(假设30.7g，0.1mol)溶解在乙酸乙酯(150mL)中，然后进行冷却。在30分钟内向其中小心加入一种N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶解于乙酸乙酯(50mL)的溶液，同时保持内部温度低于10℃。一旦加完，就将反应物加热到22℃并且搅拌1小时。过滤掉固体后在真空下浓缩剩下的滤液，得到以黄色胶状物形式的粗制所述标题化合物(37.1g，103％)。δ(CDCI3)：1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d)。m/z(实测值：362[M+H]+，100％。C14H21ClN3O14S的计算值为362.85)。
(e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯
搅拌下将2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶于乙醇(180mL)中的溶液冷却到10℃。分步加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)，同时保持温度低于20℃。然后在室温下将所述反应混合物搅拌18小时。过滤掉沉淀物并向滤液中加水(180mL)。然后将所述滤液加热到40℃并保持1小时。然后在环境压力下将乙醇(180mL)蒸馏掉，将剩下的水溶液冷却到室温。然后滤出沉淀物，用水冲洗后在50℃下进行真空干燥，得到浅褐色固体形式的所述标题化合物(12.6g，34％)。熔点66-68℃。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d).m/z(实测值：372[M+H]+，100％。C16H26N3O5S的计算值为372.46)。
(f)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(10.2g，0.0275mol)溶解到甲苯(50mL)中并向其中加入氢氧化钠(1.1g，0.0275mol)溶解于水(20mL)中的溶液。然后在室温下将该两相混合物剧烈搅拌过夜。分离出水相并用浓盐酸调到pH＝5.6。将沉淀物与冰混合后冷却15分钟，过滤，水冲洗并在50℃下进行真空干燥，得到黄白色固体形式的所述标题化合物(4.1g，43％)。熔点206-207℃。δ(CDCl3)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).m/z(实测值：344[M+H]+，100％。C14H22N3O5S的计算值为344.38).
(g)3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下于氮气环境中于搅拌下向2，2-二甲氧基丁烷(10g，84.7mMol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入吡啶(13.7mL，169.5mMol)。将所述反应混合物维持在0℃并在持续搅拌的条件下于1小时内加入三氯乙酰氯(18.9mL，169.5mMol)于CH2Cl2(35mL)中的溶液。随着反应的进行，桔黄色溶液开始沉淀出一种白色固体。在20小时内将所述反应混合物加热到室温。用乙醇(150mL)稀释所述反应混合物，再次冷却到℃后用水合肼(8.2ml，169.5mMol)于乙醇(35mL)中的溶液处理30分钟。将反应加热到50℃后于环境压力下将溶剂蒸发掉。升温到78℃。再回流2小时，然后冷却到室温。用水(250mL)稀释所述反应混合物并于减压的条件下通过蒸发除去乙醇。得到的混合物用CH2Cl2(3×200mL)来提取。对合并的有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和减压蒸发，得到褐色油状物形式的所述标题化合物，12.05g，85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(3H，t)，1.28(3H，t)，2.67(2H，q)，4.29(2H，q)，6.55(1H，s)，12.56(1H，s)。LRMS m/z＝167.1[M-H]+，C8H12N2O2的计算值为168.2。
(h)3-乙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
将氢氧化钠水溶液(10M；100ml，1.0mol)分步加入制备方法1(g)的所述标题化合物(66.0g，0.39mol)于甲醇中的搅拌悬浮液中，然后将得到的溶液回流加热4小时。在减压的条件下将被冷却的反应混合物浓缩到约200ml，再用水(200ml)进行稀释，然后用甲苯(3×100ml)洗涤该混合物。用浓盐酸将得到的水相酸化到pH4并收集白色沉淀物，然后通过抽滤进行干燥从而得到所述的标题化合物(34.1g)。δ(DMSOd6)：1.13(3H，t)，2.56(2H，q)，6.42(1H，s)。
(i)4-硝基-3-正-丙基-1H-吡唑-5-甲酸
将发烟硫酸(17.8ml)分步加入被搅拌的冰冷却的发烟硝酸(16.0ml)中，将得到的溶液加热到50℃，然后在30分钟内分步加入3-正-丙基-1H-吡唑-5-甲酸(Chem.Pharm.Bull.，1984，32，1568；16.4g，0.106mol)同时将温度维持在60℃以下。在60℃下将得到的溶液加热18小时，进行冷却，然后倒到冰上。收集白色沉淀物，用水洗涤并通过抽滤进行干燥从而产生所述的标题化合物(15.4g)，熔点为170-172℃。实测值：C，42.35；H，4.56；N，21.07.C7H9N3O4的计算值为C，42.21；H，4.55；N，21.10％。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.64(2H，m)，2.83(2H，m)，14.00(1H，s)。
(j)3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸
通过类似于制备方法1(i)的方法由制备方法1(h)的标题化合物得到一种褐色固体(64％)。δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.84(2H，m)，13.72(1H，s)。
(k)4-硝基-3-正-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将制备方法1(i)的标题化合物(15.4g，0.077mol)于亚硫酰氯(75ml)中的溶液回流加热3小时后在减压的条件下蒸发冷却的反应混合物。将所述剩余物与四氢呋喃(2×50ml)进行共沸后悬浮在四氢呋喃(50ml)中，然后对搅拌的悬浮液进行冰冷却并用氨气处理1小时。加入水(50ml)并在减压的条件下蒸发得到的混合物从而得到一种白色固体，用水研磨该白色固体并通过抽滤进行干燥从而得到所述的标题化合物(14.3g)，熔点197-199℃。实测值：C，42.35；H，5.07；N，28.38.C7H10N4O3的计算值为C，42.42；H，5.09；N，28.27％.δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，1.68(2H，m)，2.86(2H，t)，7.68(1H，s)，8.00(1H，s)。
(l)3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
通过类似于制备方法1(k)的方法由制备方法1(j)的标题化合物得到一种白色固体(90％)。δ(DMSOd6)：1.17(3H，t)，2.87(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s).LRMS：m/z185(M+1)+。
(m)(i)5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure C0181339200172
将3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.5kg，13.6Mol)、碳酸钠(1.8Kg，17.0Mol)和2-溴乙基甲基醚(1.98kg，14.2Mol)于THF(22.5L)和水(2.5L)中的混合物搅拌回流加热20小时。将所述混合物冷却到室温并且加入CH2Cl2(67.5L)和水(22.5L)。对产生的有机相和水相进行分离。用CH2Cl2(22.5L)提取水相并在大气压下对合并的有机溶液进行蒸馏而且用乙酸乙酯(33L)进行取代从而使终体积达到17L。将冷却的混合物在环境温度下粒化2小时，过滤后用乙酸乙酯(2.5L)进行涤洗。得到2.10kg白色晶体形式5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H吡唑-3-甲酰胺，产率57％，熔点＝140℃。实测值：C，44.46；H，5.79；N，23.01。C9H14N4O4的计算值为C，44.63；H，5.79；N，23.14％。
δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.98(2H，q)，3.22(3H，s)，3.77(2H，t)，4.28(2H，q)，6.03(1H，s)，7.36(1H，s)。
LRMS：m/z＝243(M+1)+。
(m)(ii)5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺
在室温下将3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(25g，0.136Mol)、碳酸钠(18g，0.17Mol)和碘化钠(20.4g，0.136Mol)的混合物悬浮在甲乙酮(125mL)中。加入2-溴乙基甲基醚(12.8mL，0.142Mol)并将所述混合物搅拌回流加热70小时。将所述混合物冷却到环境温度并加入水(250mL)。回流加热所得到的溶液并在该温度下维持30分钟，然后冷却至室温。将所得到的沉淀物在室温下粒化3小时，过滤并真空干燥从而得到24.3g，74％的黄色晶体形式的5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。数据如制备方法1(m)(i)所示。
( n)4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure C0181339200181
在一个密封容器中于50psi/25℃下将5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(20g，82.6mMol)和5％Pd/C(1g)于甲醇(200mL)中的混合物密封搅拌15小时。反应结束后，通过arbocel过滤所述反应混合物并用甲醇冲洗滤饼。在大气下对所述的甲醇化溶液进行蒸馏并用乙酸乙酯进行取代从而使得终体积达到100mL。在环境温度下将所述被冷却的混合物粒化2小时，过滤并用乙酸乙酯(20mL)冲洗从而得到15g，88％的白色晶体形式的4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。熔点＝131℃。实测值：C，50.75；H，7.62；N，26.38.C9H16N4O2的计算值为C，50.94；H，7.55；N，26.42％。
δ(CDCl3)：1.20(3H，t)，2.63(2H，q)，3.32(3H，s)，3.74(2H，t)，3.95(2H，s)，4.15(2H，t)，5.27(1H，s)，6.59(1H，s)。
LRMS：m/z＝213(M+1)+
(o)N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙 氧基-5-(4乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺
途径(a)
在室温下将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(2.31kg，6.73Mol)悬浮在乙酸乙酯(16.2L)中并加入1，1-羰基二咪唑(1.09kg，6.73Mol)。在45℃下将所述反应混合物加热40分钟，然后在回流条件下将所述反应物再搅拌40分钟。冷却到环境温度后，将4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.5kg，7.06Mol)加到被冷却的混合物中，在回流条件下将所述反应物再搅拌15小时。将所述混合物冷却过滤，并用90％水/10％乙酸乙酯冲洗滤饼(2mL/g)从而得到3.16kg，88％的黄白色晶体形式的N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-(4乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺。熔点＝156℃。实测值：C，51.33；H，6.56；N，18.36。C23H35N7O6S的计算值为C，51.40；H，6.53；N，18.25％。
δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.60(3H，t)，2.44(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.80(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s)。LRMS：m/z＝539(M+1)+
途径(b)
在室温下将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(27.5g，0.08Mol)悬浮在乙酸乙酯(0.193L)中并加入1，1-羰基二咪唑(13.3g，0.082Mol)。在45℃下将所述反应混合物加热15分钟，然后在回流条件下将所述反应物再搅拌60分钟。冷却到环境温度后，将4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(16.5g，0.078Mol)加到被冷却的混合物中，在回流条件下将所述反应物再搅拌17小时。将所述溶液冷却并加入水(0.07L)和乙酸乙酯(0.17L)。将所述浆状物加热到40℃并分离有机相。通过蒸发掉0.23L的溶剂来浓缩所述的有机相。冷却所述浓缩物，在0-10℃下粒化后进行过滤，用90％水/10％乙酸乙酯(2mL/g)冲洗滤饼从而得到38.7g，89％的灰白色晶体固体形式的N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺。熔点＝159-161℃。
δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.61(3H，t)，2.42(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.78(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s)。
LRMS：m/z＝538(M+1)+
实施例2的起始物的制备
a)吡啶-2-氨基-5-磺酸
Figure C0181339200211
在30分钟内将2-氨基吡啶(80g，0.85mol)分步加入发烟硫酸中(320g)并将得到的溶液在140℃下加热到4小时。在冷却过程中，将所述反应物倒在冰(200g)上并在冰/盐浴中将该混合物再搅拌2小时。过滤所得到的悬浮液，用冰水(22ml)和冷却的IMS(22ml)洗涤得到的固体并通过抽滤进行干燥从而得到固体形式的所述标题化合物111.3g；LRMS：m/z 175(M+1)+。
b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸
在1小时内将溴(99g，0.62mol)分步加入由步骤a)得到的产物(108g，0.62mol)溶于水(600mol)中的热溶液中以便维持稳定的回流状态。一旦加完，就对所述反应物进行冷却并对得到的混合物进行过滤。用水冲洗所述固体并通过抽滤进行干燥从而得到53.4g的所述标题化合物；δ(DMSOd6，300MHz)：8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMS：m/z 253(M)+。
c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯
Figure C0181339200213
将亚硝酸钠(7.6g，110.0mmol)于水(30ml)中的溶液分步加入到步骤b)的产物(25.3g，100.0mmol)于盐酸水溶液(115ml，20％)中的经冰冷却的溶液中，以便将温度维持在6℃以下。在0℃下将所述反应物搅拌30分钟后再在室温下搅拌1小时。在减压的条件下蒸发所述反应混合物并在70℃下将剩余物真空干燥72小时。在125℃下将该五氯化磷固体(30.0g，144mmol)和氯化氧磷(1ml，10.8mmol)的混合物加热3小时。将所述反应混合物倒在冰(100g)上并过滤得到的固体，然后用水洗涤。将所述产物溶解在二氯甲烷中，进行干燥(MgSO4)并在减压的条件下进行蒸发从而得到26.58g的黄色固体形式的所述标题化合物；δ(CDCl3，300MHz)：8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。
d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶
Figure C0181339200221
将1-乙基哌嗪(11.3ml， 89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液分步加入到步骤c)的产物(23.0g，79.0mmol)于二氯甲烷(150ml)中的经冰冷却的溶液中并在0℃下将该反应搅拌1小时。在减压的条件下浓缩该反应混合物，然后采用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)的洗脱梯度，通过硅胶柱层析纯化残余的褐色油状物，从而得到了14.5g的桔黄色固体形式的所述标题化合物；
δ(CDCl3，300MHz)：1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。
e)3-溴-2-乙氧基-5(4-乙基哌嗪-1基磺酰基)吡啶
将步骤d)的产物(6.60g，17.9mmol)和乙醇钠(6.09g，89.55mmol)于乙醇(100ml)中的混合物回流加热18小时，然后冷却。在减压的条件下浓缩所述反应混合物，剩余物被分成水相(100ml)和乙酸乙酯相(100mL)，将该两相分开。用乙酸乙酯(2×100ml)提取水相，将合并的有机溶液进行干燥(MgSO4)并在减压条件下进行蒸发从而得到6.41g的褐色固体形式的所述标题化合物；实测值：C，41.27；H，5.33；N，11.11，C13H20BrN3O3S的计算值为C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)：1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMS：m/z 378，380(M+1)+。
f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-甲酸乙酯
Figure C0181339200232
将步骤e)的产物(6.40g，16.92mol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)钯(O)于乙醇(60ml)中的混合物在100℃和200psi下于一氧化碳环境中加热18小时，然后冷却。在减压的条件下蒸发所述反应混合物，然后采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脱梯度，通过硅胶柱层析纯化残余物从而得到橙色油状物形式的所述标题化合物，6.2g；δ(CDCl3，300MHz)：1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；
LRMS：m/z 372(M+1)+。
g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙氧基哌嗪-1-基磺酰基)-3-甲酸
在室温下将步骤f)的产物(4.96g，13.35mmol)和氢氧化钠水溶液(25ml，2N，50.0mmol)于乙醇(25mL)中的混合物搅拌两小时。在减压的条件下将所述反应混合物浓缩到其一半的体积，用***冲洗并用4N的盐酸酸化到pH5。用二氯甲烷(3×30ml)提取所述水溶液，对合并的有机提取物进行干燥(MgSO4)并在减压的条件下进行蒸发从而得到4.02g的褐色固体形式的所述标题化合物；δ(DMSOd6，300MHz)：1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。
h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]- 1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C0181339200251
将4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制备方法8)(9.2g，59.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液加到步骤g)的产物(21.7g，62.9mmol)、1-羟基苯并***水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)于二氯甲烷(240ml)中的溶液中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.26g，69.2mmol)并在室温下将所述反应物搅拌6小时。在减压的条件下除去二氯甲烷，将剩余的溶液倒入乙酸乙酯(400ml)中，用碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤该混合物。过滤产生的晶体沉淀物，用乙酸乙酯洗涤并在真空下进行干燥，从而得到22g白色粉状的所述标题化合物；δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMS：m/z 480(M+1)+。
i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰胺基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺
Figure C0181339200252
将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸(2.31kg，6.73Mol)悬浮在乙酸乙酯(16.2L)中并在室温下加入1，1-羰基二咪唑(1.09kg，6.73Mol)。在45℃下将所述反应混合物加热40分钟，然后在回流的条件下再将所述反应物搅拌40分钟。冷却到室温后，将4-氨基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.5kg，7.06Mol)加到被冷却的所述混合物中，并在回流的条件下再搅拌15小时。将所述混合物冷却过滤并用90％水/10％乙酸乙酯(2mL/g)冲洗滤饼从而得到3.16kg，88％的灰白色晶体形式的N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺。熔点＝156℃。实测值：C，51.33；H，6.56；N，18.36。C23H35N7O6S的计算值为C，51.40；H，6.53；N，18.25％。
δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.22(3H，t)，1.60(3H，t)，2.44(2H，q)，2.54(4H，m)，2.96(2H，q)，3.12(4H，m)，3.36(3H，s)，3.81(2H，t)，4.27(2H，t)，4.80(2H，q)，5.35(1H，s)，6.68(1H，s)，8.66(1H，d)，8.86(1H，d)，10.51(1H，s)。
LRMS：m/z＝539(M+1)+
                        制备方法3
1-(6-乙氧基-5-[3-乙基]-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡 唑并[4，3 d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪·乙酸乙酯溶 剂化物
途径(a)
为了制备制备方法3的化合物，将制备方法1的标题化合物、N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基}-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(1.18kg，2.2Mol)、叔丁醇钾(500g，4.4mol)和乙酸乙酯(193g)于乙醇(11.8L)中的混合物在120℃下加热20小时。然后在减压的条件下浓缩所述反应混合物，总共蒸发了大约10L的溶剂。向剩余物中加入水(2.9L)并在室温下搅拌所述混合物，同时加入HCl的水溶液直到将溶液调到pH7.5。加入乙酸乙酯(7.5L)并将两相混合物加热到55℃。分离出有机相后再用乙酸乙酯提取水相(3.0L)。在大气压下将合并的有机相蒸馏到终体积为4L。在5℃下将被沉淀的固体粒化1小时，过滤并用乙酸乙酯(1.2L)冲洗，然后进行真空干燥。由此得到877g，78％的浅黄色晶体形式的1-(6-乙氧基-5-[3-乙基]-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶磺酰基)-4-乙基哌嗪。熔点＝157℃。实测值：C，52.65；H，6.46；N，17.76。C23H33N7O5S.0.2C2H5CO2CH3的计算值为C，53.21；H，6.49；N，18.25％。
δ(CDCI3)：1.07(3H，t)，1.42(3H，t)，1.61(3H，t)，2.44(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.15(4H，m)，3.32(3H，s)，3.92(2H，q)，4.48(2H，q)，4.77(2H，q)，8.65(1H，d)，9.06(1H，d)。光谱也具有与乙酸乙酯的溶剂化物对应的信号。LRMS：m/z＝520(M+1)+
途径(b)
为了制备制备方法3的化合物，将制备方法1的标题化合物、N-[3-氨基甲酰基-5-乙基-1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酰胺(34.6g，0.064Mol)、叔丁醇钾(14.8g，0.132moles)和乙酸乙酯(8.5g 0.096mol)于乙醇(0.26L)中的混合物在105-107℃下加热17小时。然后在减压的条件下浓缩所述混合物，总共蒸发了大约0.16L的溶剂。向剩余的油状物中加入水(0.28L)中并在室温下搅拌所述混合物，同时加入含水HCl直至将溶液调到pH7.5。在-10℃至0℃下将被沉淀的固体粒化1小时，过滤并用乙醇(0.4L)冲洗，然后进行真空干燥。由此得到23.3g，69.7％的浅黄色晶体形式的1-(6-乙氧基-5-[3-乙基]-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪。熔点＝168-170℃。
δ(CDCl3)：1.07(3H，t)，1.42(3H，t)，1.61(3H，t)，2.44(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.15(4H，m)，3.32(3H，s)，3.92(2H，q)，4.48(2H，q)，4.77(2H，q)，8.64(1H，d)，9.05(1H，d)。LRMS：m/z＝520(M+1)+
                       实施例1
1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H- 吡唑并[4，3d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪
向10g(0.019mol)制备方法3(a)的标题化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪乙酸乙酯溶剂化物中加入12ml/g(120ml)的16％的水于乙醇中的溶液。对该混合液体进行加热回流从而得到一种溶液，然后在大气压下蒸发掉6ml/g(60ml)的溶剂。然后将该溶液冷却到室温，在冷却过程中于40℃时发生了结晶。然后将此浆液冷却到5-10℃并粒化30分钟，然后进行过滤并用2ml/g乙醇(20ml)进行冲洗。在55-60℃下过夜真空干燥湿固体从而得到一种白色晶体(产率：7.6g，76％)。熔点为162-165℃。
δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.42(3H，t)，1.58(3H，t)，2.43(2H，q)，2.57(4H，t)，3.09(2H，t)，3.15(4H，t)，3.30  (3H，s)，3.93(2H，t)，4.48(2H，t)，4.90(2H，q)，8.65(1H，d)，9.05(1H，d)，10.65(1H，s)。
                         实施例2
1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡 唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基-4-乙基哌嗪
向10g(0.019mol)制备方法3(b)的标题化合物1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪乙酸乙酯溶剂化物中加入12ml/g(120ml)的16％的水于乙醇中的溶液。对该混合液体进行加热回流从而得到一种溶液，然后在大气压下蒸发掉9.5ml/g(60ml)的溶剂。将该溶液冷却到室温，在冷却过程中于40℃时发生了结晶。然后将结晶浆液冷却到0-10℃并粒化30分钟，然后进行过滤并用2ml/g乙醇(20ml)进行冲洗。在55-60℃下过夜真空干燥湿固体从而得到一种白色晶体(产率：9.4g，94％)。熔点为158-160℃。
δ(CDCl3)：1.05(3H，t)，1.42(3H，t)，1.58(3H，t)，2.43(2H，q)，2.57(4H，t)，3.09(2H，t)，3.15(4H，t)，3.30(3H，s)，3.93(2H，t)，4.48(2H，t)，4.90(2H，q)，8.65(1H，d)，9.05(1H，d)，10.65(1H，s)。
在实施例的方法中，可以采用水和药用醇如甲醇、乙醇、丙醇，优选地是乙醇或异丙醇及其混合物。这些方法还可以被用于所述标题化合物的重结晶。
如化学领域的技术人员所了解的，溶剂化物可以通过本技术领域中多种已知方法来制备。
1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的其它溶剂化物可以由乙酸乙酯溶剂化物(制备方法3的化合物)或由实施例1或2的化合物来制备。所述其它溶剂化物例如可以通过以下方式来制备：
(a)通过较长的时间(例如约两星期)将起始化合物与待测溶剂(例如乙腈)制成浆液，过滤出固体物质，然后对所述“湿的”即非干燥的固体(溶剂化的)物质进行PXRD分析(如上文所定义的)；
(b)将起始化合物溶解在待测溶剂(例如乙腈)中，然后通过适当的方法如冷却或蒸发技术将所需的溶剂化物从所述溶液中重结晶出来，然后对所述“湿的”即非干燥的固体(溶剂化的)物质进行分析(利用本技术领域中已知的常规PXRD技术或红外线分析方法)。
上文所定义的晶体化合物可以利用本技术领域中的常规技术如利用加热处理(优选地在约100℃至约150℃的温度下)或利用真空技术(从环境温度至环境温度以上)或通过在非溶剂化溶剂中制浆(例如实施例1和2中所示)对其溶剂化物进行去溶剂化来制备。
化学领域的技术人员可以利用可替代的干燥技术来制备上文所定义的晶体化合物。
已经制备的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的其它溶剂化物包括：正-丁醇、甲乙酮(MEK)、乙腈、四氢呋喃、甲苯。溶剂化物的存在可以通过PXRD来描述。
例如1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的乙腈溶剂化物可以通过以下方法来制备：首先将所述物质溶解在热乙腈中，然后缓慢冷却，接着在环境温度下进行过夜粒化。然后在真空下过滤所述溶液并在环境温度和压力下干燥得到的固体物质(溶剂化物)。利用PXRD检测所述溶剂化物的存在。一种检测溶剂化物的替代方法是通过TGA监控重量的损失。尽管可能形成其它溶剂化物但由乙腈形成的溶剂化物以半溶剂化物的形式存在。
由差式扫描量热法(DSC)测得的结果表明，在约150℃下进行干燥时，这些溶剂化物能够产生无定形的1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪的游离碱。
本文的DSC实验是通过以20℃/分钟的加热速率利用PerkinElmer DSC7/TGA7进行测量来进行的。
所附的图1表示具有如表1中所示PXRD花样的所述晶体物质(实施例1的化合物)的DSC曲线；乙酸乙酯溶剂化物(制备方法3的化合物)的DSC曲线；乙腈溶剂化物(实施例1的化合物，其中所述溶剂化物按照上文详述的方法来制备)的DSC曲线。

Claims (1)

1.1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7二氢-2-(2-甲氧乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪多晶型物，其具有实质上如下所定义的主峰的模拟粉末X-射线衍射花样： d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％) d-间距(_) 强度(％) 12.2486 1.24 4.2323 19.04 3.061 9.18 2.4041 2.24 9.7301 100 4.1595 1.19 3.0483 2.22 2.3424 1.22 8.5596 36.31 4.0421 1.35 3.0428 1.94 2.299 1.13 7.3923 15.02 3.9186 7.81 2.9929 1.59 2.264 1.23 7.3856 8.35 3.8951 10.26 2.9804 2.1 2.2605 1.29 7.3284 1.69 3.8491 5.34 2.9403 3.46 2.2079 2.65 5.8222 14.49  3.8485 2.46 2.9073 1.74 2.1855 1.9 5.7617 1.96  3.8427 43.14 2.8719 1.68 2.1679 1.92 5.7461 43.25 3.7357 3.1 2.8532 4.7 2.1468 1.35 5.1166 7.17 3.6961 3.99 2.8122 11.19 2.1119 4.52 5.1078 32.71  3.6805 4.51 2.8097 2.82 2.0769 1.15 4.8807 17.47  3.6042 5.28 2.7776 2.17 2.0471 1.12 4.8674 10.85 3.5988 6.09 2.7774 1.46 2.028 1.63 4.865 10.98 3.5819 6.8 2.7162 1.76 1.9935 1.03 4.8425 13.19 3.5721 8.55 2.7041 3.63 1.9883 2.96 4.8018 3.32 3.5355 2.47 2.6875 1.42 1.9181 1.27 4.7632 10.57 3.407 1.2 2.6443 2.19 1.9058 1.03 4.7491 4.16 3.3461 4.91 2.6084 3.75 1.884 1.23 4.641 1.96 3.3318 7.54 2.6025 1.6 1.8797 2.49 4.629 19.73 3.3154 4.36 2.5809 1.31 1.8749 2.81 4.3314 9.53  3.2827 1.7 2.5448 1.21 1.7939 1.57 4.3301 3.65 3.2774 1.22 2.5438 3.26 1.7617 1.24 4.3066 26.66  3.2434 19.95 2.4325 2.47 1.7379 1.82 4.2909 51.91  3.224 2.11 2.4212 1.24 1.7194 1.03 4.2798 24.75  3.0663 1.38 2.4163 4.39
其中所述模拟粉末X-射线衍射花样是通过利用波长为1.54178埃的铜K-α1 X-射线产生的。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
DE602005011784D1 (de) 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
US8227475B2 (en) 2005-05-12 2012-07-24 Pfizer Inc. Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2329077C (en) * 1998-04-20 2007-09-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them

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