CN1207038A - 3,4－二苯基苯并二氢吡喃在生产预防或治疗绝经症状的药物组合物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(Ⅰ)化合物的新用途。其中R1,R4和R5分别是氢,羟基,卤素,三氟甲基,C1－6烷基,C1－6烷氧基,或叔氨基C1－6烷氧基;R2和R3分别是氢或C1－6烷基,或作为一种药学允许的盐与药学允许的载体混合后用于生产预防或治疗绝经症状的药物组合物。
Description
本发明涉及通式(I)化合物在预防或治疗绝经症状的应用。本发明也包括这些化合物和其药物组合物，及应用这些化合物和其药物组合物的方法。
绝经是妇女月经出血期的最后阶段，它通常用于指女性的更年期，包括生殖期直到并超过月经最后阶段的过渡期。这个阶段也被称为peri-绝经或更年期。在此阶段，卵巢功能逐渐丧失，并伴有内分泌，躯体和心理变化。妇女经期停止的中间年龄是50至51岁。由于现在发达国家妇女的期望寿命接近80岁，一个妇女在生育功能停止之后大约还有三分之一的寿命。
由于绝经期***水平的下降，会出现面色潮红，盗汗，萎缩性***炎，头痛，目眩，关节痛，失眠，情感淡漠，倦怠，肌肉无力，心悸等各种症状；情绪波动，抑郁，记忆和注意力集中障碍，易怒等心理失调及性功能障碍。所有这些症状均是性激素分泌减少的直接后果。
目前，对于以上失调的治疗包括多种服用***的治疗方案，有些伴有同时服用孕激素。单独服用***或与其他药物合并服用常会引起非期望的副作用。孕激素也常引起抑郁甚至在某些细胞中取消***的正性作用。激素替代治疗常常引起不良反应：如水潴流，体重增加，并且长时间治疗可能会增加子宫内膜癌的发病率。这样，就需要一种新化合物，既能改善绝经症状，又安全可靠，副作用小，最好能在比已知化合物短的时间内，使妇女进入一个稳定的绝经后状态。
西替考马(Centchroman)是一个具有抗***活性的非甾体类化合物。在印度用作口服避孕药(例见Salman等，美国专利说明书No.4,447,622；Singh等，
内分泌学报 (Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，
当 前产科学与妇科学观念3(1991)，491-495；Sankaran等，
避孕9(1974)，279-289；印度专利说明书No.129187)西替考马也曾作为一种抗癌试剂被研究用于治疗晚期乳癌(Misra等，
国际癌症杂志 43(1989)，781-783.)最近，西替考马消旋体被发现可有效地降低胆固醇，其药效可通过血清中胆固醇浓度的显著降低表现出来(S.D.Bain等，
J
Min
Bon
Res
9(1994)，S394)。
美国专利5,453,442描述了通过服用上述通式(I)的化合物降低血清胆固醇，抑制人体平滑肌细胞增殖，抑制子宫纤维瘤和子宫内膜异位等妇科病的方法。还有美国专利5,280,040描述了应用3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其药学允许的盐减少骨丧失的方法和药物组合物。未见有专利公开应用此类化合物预防和治疗绝经症状。
本发明的目的之一就是提供能有效预防或治疗绝经症状的化合物。
我们惊讶地发现具有通式(I)的化合物(如权利要求1中所述)能用于绝经症状的预防和治疗。
本发明部分基于如下发现：一个3，4-二芳基苯并二氢吡喃的代表物：西替考马(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔(对-beta-吡咯烷乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃)是一个***部分激动剂/拮抗剂，在一定范围的动物模型中诱发类***作用，对于治疗绝经症状有效且未发现与***治疗相关的不良反应。
本发明中分子式(I)的化合物或它们的药学允许的盐被用于预防和治疗病人的绝经症状。
式(I)中，R1，R4和R5分别是氢，羟基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或叔氨C1-6烷氧基；R2和R3分别是氢或C1-6烷基。这里，“C1-6烷基”包括含一至六个碳原子的直链和支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，正己基，2-乙基丁基，2，3-二甲基丁基等。“C1-6烷氧基”包括含一至六个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，仲戊氧基，正己氧基，2-乙基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基等。“卤素”包括氯，氟，溴和碘。这里“叔氨C1-6烷氧基”是一个被叔氨基取代的C1-6烷氧基团。叔氨基可能是一个N，N-二烷基胺如N，N-二甲基胺，N，N-二乙基胺，N，N-二丙基胺，和N，N-二丁基胺或多亚甲基亚胺如哌啶，吡咯烷，N，N-二甲基哌嗪或吗啉。优选的化合物包括：R1是C1-6烷氧基；R2和R3是C1-6烷基，特别是甲基；R4是氢；R5是叔氨C1-6烷氧基的多亚甲基亚胺类。特别优选的实施方案中：R1在7位且是C1-6烷氧基，特别是甲氧基；R2和R3均是甲基；R4是氢；R5在4位且是叔氨C1-6烷氧基如2-(吡咯烷-1-基)乙烷氧基，式(II)。
本发明包括式(I)化合物的所有药学允许的盐。
优选使用(I)的反式构型。这些化合物可用其外消旋混合物或分离的l-或d-对映体，反式l-对映体的效果更优选。
本发明中特别优选的化合物是式(IV)西替考马。
尽管只表示出一个对映体，我们容易理解分子式IV在这里是指明3和4-苯基是反式构型，这样l-、d-对映体及外消旋体均包括了。
3，4-二芳基苯并二氢吡喃是用已知方法制备，如美国专利说明书No.3,340,276 to Carney等，美国专利说明书No.3,822,287给Bolger，和Ray等，
药物化学杂志19(1976)，276-279，在此其内容整体引用作为参考。顺式向反式的构型转变可通过有机金属碱-催化重排，公开于美国专利说明书No.3,822,287。有旋光活性的l-和d-对映体的制备可参见：Salman等在美国专利说明书No.4,447,622，在此其内容整体引用作为参考，即通过形成一个具有旋光活性酸的盐，它易于在碱性条件下水解而生成预期的对映体。如果R2与R3不同且R4与R5不同，通式I就包括八个旋光异构体。
在本发明中，3，4-二芳基苯并二氢吡喃(I)可制备成药学允许的盐，特别是酸加成盐，包括有机酸盐和矿酸盐，这些盐的例子包括：有机酸盐，如甲酸，富马酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，水杨酸等的盐。合适的无机酸盐包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸等的盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物得到。另外，游离碱可溶于含有适量酸的适宜溶剂中，可通过蒸去溶剂或分离盐和溶剂得到盐。
式I的3，4-二芳基苯并二氢吡喃和它们的盐在人用和兽用药物中都是有用的。例如：用于深受绝经症状之苦的病人的治疗。对于本发明中的应用，3，4-二芳基苯并二氢吡喃(I)和它们的药学允许的盐与药学允许的载体一同制成一种可按照常规方法从非肠道，口腔，鼻腔，直肠，皮下，真皮内或透皮给药的制剂。药剂的组成还包括一种或多种稀释剂，填充剂，乳化剂，防腐剂，缓冲剂，吸收剂等。剂型可以是液体制剂，粉剂，乳剂，栓剂，脂质体，透皮贴片，控释剂，皮下植入剂，片剂等。本领域专业人员可将化合物I制成适宜的剂型，并与可接受的实际应用相一致，正如Remington药物科学，Gennaro编，Mack出版公司，Easton，PA，1990中所述。
口服给药优选。因此式I的活性化合物被制备成适于口服给药的剂型如片剂或胶囊剂。通常是把化合物I的药学允许的盐与载体混合压片成片剂。这方面合适的载体包括有淀粉，糖类，磷酸二钙，硬脂酸钙，硬脂酸镁等。制剂组成也可包括一种或多种辅料，如润湿剂，乳化剂，防腐剂，稳定剂，颜色添加剂等。
包含式I化合物的药物组合物可每日或每周一次或多次服用。这种药物组合物的有效剂量是对绝经症状有显著临床疗效的剂量。此剂量部分依赖于患者的特殊治疗状况，年龄，体重，一般健康状况和本领域专业人员熟知的其他因素。本发明中化合物的普通日剂量将包括无毒剂量范围为约0.001至约75mg/kg。
包括式(I)化合物的药物组合物可每日或每周一次或多次服用同一剂量。或者，制成适于皮下植入的控释制剂。植入剂可在预期的时间段内释放活性化合物，此时间段可长至几年。关于控释制剂，参见以下文献：Sanders等，
药物科学杂志73(1964)，1294-1297，1984；美国专利说明书No.4,489,056；以及美国专利说明书No.4,210,644。
以下实施例均用于说明本发明，并非构成限制。
式(I)化合物优选的实施例是西替考马作为一种外消旋混合物或分离为l-西替考马或d-西替考马对映体。另外，3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧烷基)苯基]-7-羟基苯并二氢吡喃是一个优选的化合物。更优选的化合物是分离的l-西替考马(l-3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧烷基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃)。
药学允许的酸加成盐是无毒酸的盐，有无机酸如盐酸，硫酸和磷酸，或有机酸如甲酸，富马酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，葡糖酸，乳酸，柠檬酸，抗坏血酸，苯甲酸，丙烯酸，苯磺酸和丙二酸。
以下实施例进一步说明本发明而不可理解为限制保护范围。前面所述和以下实施例的特征可以分别或以任何合并方式成为从不同形式认识本发明的材料。
实施例：
试验1
三到二十个年龄在45与50之间的妇女被选为试验组。这些妇女表现至少一种迫近绝经的症状。每日给病人服用本发明的一个化合物0.001至75mg/kg，血管运动症状的频率被准确控制并且Green scale或KuppermanIndeks控制***中变化减小。本发明的化合物以此剂量持续给药四周。
试验2
进行与试验1同样的试验，而给药持续时间为三个月。
试验3
进行与试验1同样的试验，而给药持续时间为六个月。
活性表征为病人一种或多种症状的全部停止，或降低症状发生的严重程度或发生率，或更快地进入绝经期，以上任何一种试验结果均说明本发明的化合物对于治疗绝经症状有效。
Claims (20)
1.通式(I)化合物或作为药学允许的盐与药学允许的载体混合后在用于生产预防或治疗绝经症状的药物组合物中的应用，
其中R1，R4和R5分别是氢，羟基，卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1- 6烷氧基，或叔氨C1-6烷氧基；R2和R3分别是氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其中R1是C1-6烷氧基，R2和R3是C1-6烷基，R4是氢和R5是叔氨C1-6烷氧基。
3.如权利要求1或2中任何一项所述的应用，其中R1是甲氧基。
4.如权利要求1-3中任何一项所述的应用，其中R2是甲基。
5.如权利要求1-4中任何一项所述的应用，其中R3是甲基。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的应用，其中R4是氢。
7.如权利要求1-6中任何一项所述的应用，其中R5是如下式(II)所示的基团。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的应用，其中所述化合物是分离的l-或d-对映体。
9.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物具有如下所示通式(III)，
其中R1，R2，R3，R4和R5均与权利要求1中的说明相同。
10.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物是3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-羟基苯并二氢吡喃。
11.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物是分离的l-对映体。
12.如权利要求1中所述的应用，其中所述化合物是西替考马3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烷基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃，分子式如下式IV。
13.如权利要求12中所述的应用，其中所述化合物是3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃的分离的l-异构体。
14.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物是适用于口服给药的剂型。
15.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物的剂量范围是每天给病人服用约0.001至75mg/kg。
16.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物是每天或每周给药一次或多次。
17.如上述任何一项权利要求所述的应用，其中所述化合物是皮下植入剂。
18.治疗和预防绝经症状的方法，包括给病人服用临床有效剂量的在上述任何一项用途权利要求中所述的具有分子式(I)的化合物，或服用对于治疗或预防绝经症状有效剂量的药学允许的盐。
19.治疗或预防绝经症状的方法，如上述权利要求所述，包括给需要治疗的病人服用临床有效剂量的化合物和药学允许的组合物。
20.这里所述任何新特征或特征的合并。
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