CN1206353A - 提高有机体内生物活性物质和化合物释放的装置 - Google Patents

Abstract

一种提高所需药物或其它物质进入指定靶器官或靶组织内的释放性的装置,该装置包括:特殊的电极,该特殊电极中的一个电极带有储有选定所需药物或其它物质的贮器,这些电极能够被放置在预选的器官或组织区域内;其中,上述电极都与指定能量源相连,该能量源在上述物质或化合物释放增强前和释放增强过程中都能够产生并维持一个能场,在此能场作用下,物质的释放将延着主动电极至被动电极的方向进行并且进入到上述器官或组织中。该能量源可选自适当的可提供电场、磁场、超声波、高能波例如激光束、或它们的混合体的能量源。另外,本发明还涉及了一种使所需药物或其他物质释放入机体内靶器官或靶组织例如大脑内的方法,并且该方法可以绕过血脑屏障。

Description

提高有机体内生物活性物质和化合物释放的装置

目前在开发治疗中枢神经***(CNS)疾病的药物中所面临的最常见问题是：如何在不降低新药活性和损失其完整性前提下将这些新药释放到大脑中去，同时还能够最大限度地减小新药的全身性副作用。换言之，就是使新药能够越过或透过血脑屏障(BBB)。

国家精神卫生研究所(NIMH)的一项研究表明：在美国境内，有超过三分之一的人在其一生中的某一阶段会患有CNS功能紊乱症。在国内有近两百万的人群患有中风症，而中风是美国第三大致死亡病因[17，18]。

当Galvani在1791年发现了神经兴奋的电学性质后，人们就致力于使电学方法作为一种药物释放模型。Galvani公开了以伏打级(电压)为主要刺激源，用来发现稳流电源、电堆电源和电池电源，并且这些直流(DC)电对动物组织作用的新的研究也拓展了整个电生理学科的科学基础。药物可以透过皮肤进入人体是早已熟知的事实。皮肤对亲脂性(脂溶性)物质具有选择渗透性，但对亲水性物质(水溶性物质)却起着屏障的作用。在1747年，Veratti提出过利用直流电使亲水性药物透过皮肤进入皮下组织[5]。这种方式就演变成现今的离子电渗疗法(表示离子转运)

在表1中列出了数种在某些病症条件中可以通过离子电渗疗法透过皮肤的药物。

 药物                               病症1    乙酸                             骨化肌炎2    阿斯匹林                       类风湿样疾病3    ***和利多卡因    腱炎，粘液囊炎，类风湿性关节炎4    双氯芬酸钠            肩胛骨-肱骨关节周炎，肘上踝炎5    碘                   纤维化，粘连，瘢痕组织，扳机状指6     利多卡因           局部麻醉7     锂                Couty关节炎8     ***              术后镇痛9     匹鲁卡因     泌汗试验(膀胱纤维化)10    吡咯芬          类风湿样疾病11    柠檬酸钾        类风湿性关节炎12    碘化钾            瘢痕组织13    银               慢性骨髓炎14    水杨酸盐      足底疣，瘢痕组织15    氟化钠           牙齿高敏反应

表1：在有关症状中通过离子电渗疗法给予的药物

这仅仅是可通过离子电渗疗法通透的药物或生物活性物质中的一小部分。皮肤是一种参与机体与环境作用及适应外界环境的多组成、多功能器官。它由真皮和表皮构成。真皮厚度由头皮的1mm至背部的4mm之间变化。血管、***、神经末梢、发囊、皮脂腺、和汗腺都位于真皮中。表皮厚度是在0．075-0．15mm范围内，但是在掌心和足底部位的表皮厚度会最多达到0．6mm。许多亲脂性药物可以很容易地透过人体皮肤，例如治疗运动性疾病的东莨菪碱、治疗高血压的可乐定、和用于心绞痛的***。对于这些药物，载药库和机体之间的药物浓度梯度要足够高，以使药物以治疗剂量的速率透过皮肤并释放到机体内。然而，亲水性药物却不是这种(释放)方式[20]。

由于亲水性药物不能以局部施用方式达到治疗剂量的药物的释放，所以采用常规给药方式是可取的，例如口服或非肠道全身性给药。但是，这些给药方式存在着一些缺陷。

首先，全身性给药将会受到肝脏内的酶作用，从而使很多药物灭活。另外，由于与食物的相互作用、胃肠道内的失活、疾病状况和共存药物等因素的影响，口服给药可产生吸收不完全性和不稳定性。还有，口服给药会增加全身循环中药物浓度的波动。因此会出现中毒现象，或者低于治疗水平血药浓度的现象。

这些问题已经成为并且仍然是许多科研中所要面临的难题，在许多情况中这些问题仅仅是被部分地解决了，研究中采用了包括口服前体药物和控释制剂在内的多种解决方法。然而，利用离子电渗疗法也可以解决同样的问题。利用电流作为外部动力时，亲水性药物会很容易地透过皮肤表皮层。

许多种类的药物可选择作为离子电渗疗法的作用物。最适合于离子电渗疗法的是那些分子量相对较低的药物，文献还证明：利用这项技术还能够成功地将一些较大的肽和激素释放到体内[5，3，6]。

离子电渗疗法选用直流电流和蓄电电流作为电流源。直流电可使每单位的应用电流产生最大的转运离子，这是由于在其过程中电流是不间断的[7]。

根据欧姆定律：

        V=IR

V是电压，I是电流，而R是电阻，由此可见，在治疗过程中，体系内电压与皮肤或其他组织的阻抗有关。

许多研究者认为：亲水性物质主要是经汗腺导管、皮脂腺、发囊和皮肤缺损部位透入体内(Shunt Pathway原理[3，10，23，4])。

根据回转阈控原理，皮肤渗透性会因皮肤两侧电势的出现而发生变化[5，6]。Jung等人在1983年时发现：α-螺旋多肽的存在是皮肤通道形成的必要结构条件[12]。当在生理性膜的两侧形成一定电势时，出现随电压而变化的回转螺旋波。在采用了直流电流的离子电渗疗法过程中，由于“人工支路”的形成而使皮肤渗透性增加[5，6]。

下列是影响皮肤在离子电渗疗法中渗透性的因素：-    分子量-    电流密度-    皮肤阻抗-    离子传导率-    药物溶液的pH值-    离子价-    离子电渗疗法的持续时间-    溶液中药物离子的浓度

在理想情况下，机体仅能够接受皮肤接触电极上的10％的物质。实际上，机体可接受的物质量介于1-10％之间。

在治疗中，推荐的电流密度为每平方英寸电极表面的电流值小于1mA[7]。

法拉第第一电学定律指出：在电解过程中，由电极上释放(或溶解)出的物质量与电解质数量成正比例关系。

电解质指的是那些能够解离成被称为离子的正电性和负电性颗粒的电流传导物质，而这两种离子分别向负电性电极和正电性电极(阴极和阳极)迁移，并且在电极上放电，这样就形成了电流。最常见的电解质是酸、碱、和盐，当这些物质溶解在如水或醇的极性溶剂中时会发生电离。作为溶剂的基本要求是：它们可以导电并且具有电偶极。

极性溶剂由带有氢键的强偶极分子组成。水是极好的极性溶剂，并且它的介电常数很高，而介电常数的意义是：当物质作为介质时，其分离成电性相反的两种电荷的作用的难易。介质的介电常数越高，介质就越容易分离成电性相反的两种电荷，这是那些可在电流作用下迁移的电离分子的基本特性，离子电渗疗法也是如此。

表2列出了一些常用极性溶剂的介电常数。列出的常数值是指：相对于测定条件下的真空值，溶剂所具有的单位介电常数。

溶剂            介电常数(ε)(20℃)

水                      80

甘油                    46

乙二醇                  41

甲醇                    33

乙醇                    25

正丙醇                  22

在可选用的极性溶剂或它们的混合物中，溶解及随后发生电离的程度都可以通过加入形成缓冲体系的适当电解质来进行改善和调节。

Seddiqui等人[22]发现：在被动吸收中，pH值较高时的通透速率最高(9．4和11．7)，而这时的利多卡因主要是非电离的形式。另一方面，利多卡因在3．4-5．2的pH条件下主要以电离形式存在。

在离子电渗疗法中，药物并不进入很深的深度。当右侧的施加电流为5mA而左侧施加电流为0mA并且持续通电20分钟后，被检测出的放射性标记***的最大透入深度是右侧的1．7cm，本试验的受试对象是猴子髋关节囊部位(Glass等人的[9])。

就电泳而言，不仅可以采用直流电，其它由整流***输出的具有固定极性和交替极性的差示脉冲电流(diadinami、波形、脉动形)也适于采用。

还可以利用或结合不同类型的能量。例如，我们可以将离子电渗疗法与超声、磁场、升温等结合起来应用。

当选择物质的极性时，一定要考虑到所有带有正电性的金属、局部***、生物碱和抗生素的全部离子。因此，这些离子必须是由阳极引入的。另一方面，所有非金属离子和酸根基团离子都带有负电性，它们是由阴极引入的。一系列令人感兴趣的试验结果证明：通过离子电渗疗法，能够成功地将药物和其他化学物质引入到动物大脑内[15，1]。3．药物动力学3．1药物跨膜转运中的物理化学因素

药物吸收、分布、生物转化、和***的所有过程都涉及其跨(细胞)膜过程。药物的重要特性是指：分子的大小和形状、电离度、和其电离体和非电离体的相对脂溶解性。

被动转运

药物跨膜方式既可以是被动过程，也可以是那些利用了参与膜组成的原理来达到过程。通过被动扩散，那些具有足够脂溶解度的非离子脂溶性化合物和极性水溶性物质都可以通过膜的脂部分。这种转运与膜两侧的浓度梯度成正比例关系。分配系数越大，膜内的药物浓度越高，扩散速率就越快。水的大量流动可以携带任何种类的水溶性分子，但这些分子必须足够小，以使其能够穿过通道。滤过是许多小的、水溶性的、极性和非极性物质转运的常规机理。

内皮毛细细胞带有较大的通道(40)，如白蛋白大小的分子可穿过该通道，但其自血浆流入细胞外液的量有一定限度。相反，肠上皮和绝大多数细胞膜的通道直径大约都是4，仅能够允许水分、脲和其他水溶性的小分子通过。分子量大于100-200的那些物质通常不能穿过细胞膜。许多无机离子因其足够小而能够通过膜内通道，但是这些离子在细胞膜两侧的浓度是由跨膜电位决定的。

弱电解质和pH的影响

许多药物是弱酸或弱碱，并且它们在溶液中的存在形式既可以是非电离型的也可以是电离型的。部分非电离药物是脂溶性的，较容易透过细胞膜进行扩散。相反，部分电离药物通常因其低脂溶性而不能够透过脂质膜，或由于其大小而不能穿过膜通道。如果弱电解质的电离部分能够穿过膜通道，或透过膜，它们将以与无机离子相同的方式、顺着跨膜电位进行分布。

载体介导的主动转运

并不是所有药物的跨膜转运都是被动过程。主动转运是许多有机酸和碱跨经肾小管、脉络丛和肝细胞的快速运输方式。被转运的物质是逆电化学梯度进行运输。

Na⁺跨上皮细胞的主动转运形成了跨细胞流。蛋白和其他大分子通过胞饮作用(一泡状运输形式)而缓慢地透过上皮细胞。

3．2药物的吸收

了解药物如何被吸收是极其重要的。吸收速率会影响药物作用时间，同时它也是一个决定给药剂量的重要因素。另外，对药物吸收的考虑通常也影响着给药途径的选择。

影响吸收的因素

所有给药部位的药物吸收都取决于药物的溶解性。以水溶性形式给予的药物的吸收要比以油性溶液、悬浮液或固体形式给予的药物更快。对于那些以固体形式给予的药物，它们的溶解速率将成为吸收的限定因素。吸收部位的局部状况将改变溶解性。因此，在胃液的低pH环境中，许多酸性药物将由于其在胃液中产生沉淀以及溶解迟缓而使吸收缓慢。极其不溶的物质几乎不能被消化道吸收。药物浓度影响着吸收的速率。

以高浓度溶液食入或注射的药物的吸收比低浓度溶液药物的吸收更快。吸收部位的循环状况也影响着药物的吸收。由按摩或局部热作用而产生的血流增加也能够提高对药物的吸收。与药物接触的吸收表面的面积也是一个重要的药物吸收速率决定因素。

相比于肠胃外给药的口服给药

通常，首先根据具体所给的药物对给药途径进行选择，其次根据对不同给药途径优缺点的了解来选择给药方式。口服摄入是一种最古老的给药方式。口服途径给药的缺点在于：对胃肠粘膜造成刺激而导致呕吐；一些药物由于消化酶和胃内的低pH环境而受到破坏；以及与食物形成不能被吸收的复合物。自胃肠道吸收的药物在其进入体循环前已经在肝脏内进行了彻底代谢。药物的胃肠外注射比口服给药具有某些确定的优点。例如，肠胃外给药基本能使药物以活性体形式吸收。肠胃外给药的吸收比口服给药更快、更可以预见。在急症治疗中，肠胃外给药尤其有用。若患者意识丧失、不配合、或不能够记忆起任何已经食入的东西，肠胃外给药就成为必经的给药途径。药物注射也有其缺陷：必须保持严格的无茵以避免感染；当不需要时也可能进行血管内注射；注射时会伴随有疼痛感；当自我治疗过程是必不可少的过程时，患者通常很难自己进行注射。同时肠胃外给药比口服给药昂贵且安全性低。

口服摄入

药物自胃肠道吸收的速率通常与该混合物的脂溶性成比例。若药物是弱酸或弱碱，它的非电离体脂溶性更高，胃肠道内的pH将成为主要的决定因素。作为脂溶性非电解质的醇通过跨胃肠粘膜的扩散作用而被很快地吸收入血液中。季铵化合物和其他完全电离的脂溶性药物将被缓慢地吸收。其他药物的非电离体即使是脂溶性的，但是这些药物的吸收仍很低。

那些在胃液pH环境中主要以电离形式存在的弱碱，例如奎尼丁和麻黄碱，通过胃粘膜的吸收很少，但主要经肠粘膜吸收。在酸性胃内容物中主要以非电离形式存在的弱酸，例如水杨酸类和巴比妥类，将很容易被胃吸收。

如果胃内容物是碱性，酸性化合物会更多地电离，并且可能会减缓吸收。然而，胃内pH值还影响着药物的溶解性和固体剂型的溶解。另外，胃内pH变化的单纯作用可能会相对地减小，因为许多药物的吸收主要是由肠道吸收的，这是由于肠粘膜具有较大的表面积。同样地，如果胃排空延迟，许多药物的吸收也会减缓和降低。

如果摄入的药物在胃肠液中不稳定，或着与食物或胃肠内的其他内容物结合，消化道内的吸收将会减少。同时食入的食物会因其能延缓胃排空而使吸收延迟。有时，那些会被胃液破坏的药物或产生胃刺激的药物将以包衣剂型来给药，这样可以避免药物在胃内溶解。然而，一些药物的肠溶包衣制剂也可能在肠内不溶解，因此减少了药物的吸收。

一些制剂在胃液内的溶解速率可能会相当不稳定，这是由于影响药物吸收的胃肠pH值、胃排空、肠蠕动和其他生理因素发生了变化。还有，胃肠道内的缓慢吸收通常是不完全和不稳定的。那些用于瞬时治疗的药物将不能制成缓释的形式。相反地，缓释制剂对于那些本身已具有较长作用时间药物也是不必要的。同时，一些药物的缓释制剂可能会不安全。

舌下给药

口腔粘膜内进行的吸收很快，并且与消化道内的低水平吸收相比，经此途径给药可以达到较高的血药浓度。得到这样的结果是由于减少了药物经过肝脏时的代谢，还由于药物不会因胃肠分泌或与食物形成复合物而受到破坏。但是，那些味感不好或产生刺激的物质将不能经此途径给药。***及其他药物通过舌下途径给药的吸收很快。当药物适于这种给药方式时，舌下给药是一种惯用的给药方法。

直肠给药

当口服摄入药物因呕吐或患者意识丧失而不能采用时，直肠给药是经常利用的给药方式。另外，吸收的药物在进入全身循环前不需经过肝脏。然而，直肠吸收通常不稳定且不完全，并且许多药物对直肠粘膜产生刺激。肠胃外给药的主要途径是静脉内、皮下和肌肉内给药。自皮下和肌肉内部位吸收的脂溶性药物经毛细膜简单扩散到血液中去。

脂溶性药物穿过内皮膜内相对较大的含水性通道而被吸收；较大的分子，例如蛋白，能够取道***通道进入到循环中；一些大分子和微晶物质就地经吞噬作用而被吸收。某些刺激性的和高渗的溶液只能通过这种途径给药。静脉内的反复注射要取决于静脉开放性。

油性载体内的药物将不能通过这种途径给药。皮下部位上的注射仅适用于那些对组织不产生刺激性的药物。经肌肉内注射后的水溶性药物能被很快地吸收。不能经皮下注射的刺激性药物通常可以经肌肉内注射给药。偶然的情况下，直接将药物注射如动脉，以使药物的作用定位在某些组织或器官内。有时在局部肿瘤的治疗中，抗肿瘤剂采用这种方式给药。

***给药

当其他给药途径因为某些原因而不宜采用时，有时***内给药也是可取的。

鞘内给药

通常，血脑屏障和血-脑脊(髓)液阻断或减少药物进入中枢神经***内(CNS)。因此，当需要对脑膜或脑脊椎产生局部和快速的药物作用时，如在脊髓麻醉或急性CNS感染中，有时需要将药物直接注射入脊髓蛛网膜空间内。

腹膜内给药

腹腔具有很大面积的供药物快速进入体循环的吸收表面。腹膜内注射是一种常规的实验室方法，但是在临床中却很少利用。腹膜内注射的危险性及造成的粘连都不能确保此给药途径的日常采用。然而，腹膜透析有时在毒性药物治疗中却是一种可利用的方法。

肺部给药

气态和挥发性药物可以被吸入并且经肺上皮和呼吸道粘膜吸收。此途径给予的药物可很快地进入到循环中。例如，可以将药物溶液雾化并将气相中的微细液滴吸入。

局部施用

粘膜。为了发挥局部作用，可首先将药物涂敷在结膜、鼻咽、口咽、***、结肠、尿道和膀胱的粘膜上。某些情况中，将止尿激素涂敷在鼻粘膜上的目的是为了使其全身性吸收。

皮肤。一些药物很容易从完整无损的皮肤上透过。

由于皮肤表皮起着脂质屏障的作用，那些药物的吸收与其脂溶性成正比。4．血脑屏障

早已熟知的是，大部分大脑和脊髓都由一种特殊的分泌清液包围着，该清液称为脑脊液(CSF)。化学物质例如代谢物在消化道内的运动相对自由，但是却不能自由进入CSF。所以，血液中的糖、氨基酸、或脂肪酸的浓度会发生起伏，而CSF中的物质浓度却相对稳定。同样对于激素、抗体、某些电解质、和许多药物而言，它们也有类似的情况。当将药物直接注射如血液中时，它们在周围组织中迅速起作用，例如在肌肉、心脏或腺体中，但是对于中枢神经***的作用却很弱或者没有作用。

然而，当给予的药物进入CSF中时，同样的物质将产生引发和增强的作用。结论是：注射入血液中的药物并不能以足够的速率和有效的浓度进入到CSF中去。

大脑保持其环境稳定的方式通常被认为与血脑屏障(BBB)有关。

一旦物质寻找到进入CSF的途径，那么它们将能够自由地进入到大脑组织中去[13]。相对较大的亲水性分子要进入CNS，就会由于BBB的存在而受到限制[25]。BBB将大脑与血液循环分隔开来并与大脑的自身平衡有关。BBB位于大脑微管中间并且由各种不同类型的细胞造成，例如内皮细胞、星形胶质细胞、小神经胶质细胞、血管周围巨噬细胞、和周皮细胞、大脑和内皮细胞构成了BBB的形态学基础和功能基础。

鼻腔和嗅觉

鼻腔

外鼻

常用来描述外鼻的是鼻尖或鼻头、鼻基底(包括了鼻孔)、鼻根(鼻骨与上鼻壳相连之处)、鼻背(在鼻根和鼻尖中间)、和鼻梁(鼻背的上部)。仅有上部三分之一的外鼻有骨骼，下部的三分之二是软骨性的。

内鼻

在鼻子的两侧是前后都开口的鼻孔。后鼻孔也称为鼻后孔。鼻前庭是指由皮肤连接的前鼻腔部分。鼻中隔将鼻子分成两个鼻窝。鼻子的外壁是在解剖学方面比较复杂的一个区域。其有四个鼻甲或鼻窝。自下而上的名称是：下鼻甲、中鼻甲、上鼻甲和顶鼻甲。下鼻甲粘膜中含有很丰富的血管并且是直立的。几个鼻道也根据其外面覆盖的鼻甲而取名。

在上鼻甲和顶鼻甲的上面是蝶骨(sphenosthmoid)隐窝，隐窝中开有蝶骨窦。在下鼻道的外侧壁粘膜下有丰富的血管(蝶腭血管分支)。

外部和内部的颈动脉***都向鼻子供血。此处的静脉血流是十分重要，因为内眦静脉的部分静脉血要流至眼下静脉，并且最终将达到(鼻)窦内。然而，大部分静脉血流将向下经过面部前静脉。

鼻淋巴液的量很大并且与静脉流平行。

嗅觉区位于上鼻甲上面的鼻穹隆内。嗅(觉)毛是自嗅觉区表面延伸，直至深植于(鼻)粘膜内的细胞内。

产生嗅觉的神经纤维在鼻腔上部和后部粘膜中都有着相应的源细胞。整个嗅觉粘膜的面积大约有2．5cm²。中枢内的嗅觉丝是极细的无髓鞘神经纤维，该神经纤维聚集成小束，其外部缠绕着Schwann细胞，该神经纤维通过筛骨筛板直至嗅蕾。二尖瓣轴突和tifted细胞都伸至嗅道内，该嗅道沿着筛板的嗅沟到达大脑。一些(嗅觉)神经纤维最终金额伸至丘脑和下丘脑的内背侧核。嗅觉刺激和感情刺激之间的密切联系并不令人惊奇，因为它们在边缘***中有着共同根源。

根据Bell的报导[27]，嗅觉***直接将神经自主性信号和神经生理信号输入到扁桃体，偶然也传到次级场(hypocampus)。因此，当患者患有躯体症状化功能紊乱症的标准症状时，那么很小的化学刺激都会引起病人边缘机能障碍。还有报导[29]说：鼻通道内不存在血脑屏障，边缘结构(例如扁桃体、嗅蕾、和次区)很容易受刺激。因此，嗅觉神经可以直接将毒素转运至边缘***。这就导致了包括失忆、肠刺激和偏头疼在内的症状。

Shipley[28，16]等人提出，物质可能经过鼻上皮后转运到大脑内，而且因此有可能影响神经元功能，包括可能作用于大面积CNS。

6．眼神经

传导视觉的视神经分布在眼球内。多数视神经纤维是由视网膜神经节层内的神经细胞中传入传出的。另外，视神经和视网膜都是大脑的组成部分，这些视神经纤维是由神经胶质组成。

约4cm长的视神经直接向后延伸，中间经过视神经管进入颅腔内，并且与视神经交叉连接。视神经被包在三个神经鞘内，一直延伸至眼球后部。所以，视神经和大脑直接相连。

Itaya和Van hoesen[11]指出，当眼内注射麦胚凝集素-辣根过氧化物酶后，那些标记的上丘脑灰质层表面神经元的传导神经元发生退化。该文献是一篇综述性文章，报导了传导神经元对麦胚凝集素-辣根过氧化物酶的转运，该文献研究了鸡、大鼠和猴子[8]经眼内注射后，共轭物在视觉***内的分布情况。

7．口腔

口腔前部为唇，后部为前咽门弓，下部为嘴底、上部是硬腭和软腭。

口腔分为上下两部分牙槽和牙齿：首先，一侧是位于唇和面颊之间的嘴前庭，而另一侧是牙齿和牙槽；其次，口腔通过牙齿和牙槽与外界隔开。当嘴部闭合时，舌头几乎占满整个口腔。口腔内呈轻微的负压，这样可以保证舌头与硬腭和软腭吸附在一起，从而保持嘴部合拢。舌分为下列几部分：舌尖、舌边缘、舌体、舌根、和舌腹面。舌头表面是粘膜并且是自嘴底延伸出来。在舌尖下有一个粘膜折迭，该折迭形成固系带，将舌头与嘴底相连。在嘴底和舌头之间是舌下空间。

舌下空间介于下颌骨前部和后部之间；后壁是由舌茎突肌肉、腭舌肌肉和舌骨组成。顶部是由下颌舌骨肌形成。口腔上皮线是由角质化复层鳞状上皮组成，该上皮组织在某些点较厚，例如牙槽边缘以及硬腭与下面骨膜相连的部分。

口腔内还有小唾液腺，它们在上皮下聚集，并且某些区域较多，但其他区域较少。

通常，出生后的腭就由三部分组成：硬腭、软腭和悬雍垂。它们的表面是无纤毛粘膜，该粘膜与牙槽相连并且在中线处会合。这些粘膜形成了口腔硬腭表面的皱褶。软腭自后线处相连。嘴部闭合时软腭位于舌头上面，当开口时软腭悬于舌上部。硬腭支撑着鼻底，并且其表面覆盖有致密粘膜。

管脉供给

颈外总动脉通过舌动脉向舌部供血，通过舌下动脉向嘴底供血，经面部动脉向面部供血，经上行咽动脉和下行腭动脉向腭供血。下行腭动脉源自上颌骨内动脉。静脉血流是经带有相同名称的静脉流走，而这些分别源自面部静脉、翼状静脉丛和窦内静脉。

淋巴液是经骸下区、下颌下和腮腺口结点流至内颈静脉。舌根和嘴底淋巴流分别流向同侧和对侧。

8．直肠

直肠自结肠带始，汇合成连续的纵肌膜。由于肛提肌的倾斜，直肠直接向后至直肠旁空间，但位于骨盆隔的下后方，并到达坐骨直肠沟的顶部。直肠空间是由腹膜、腹内填充物和骨盆侧壁组成，直肠居中而肛提肌在其下面。

三分之二的直肠与骶骨凹的曲线相同，但是与肛提肌同高；直肠与***相连，自***起它突然向后下方延伸。

直肠后部关连的是：骶骨、尾骨、***和骶骨中血管。直肠前部相连的组织根据性别的不同而不同。对于男性，腹膜外直肠自下而上至***、精囊、精管和膀胱。对于女性，腹膜下的直肠随即贴附在***后壁。

动脉供血

结肠和直肠是由肠系膜上动脉和肠系膜下动脉供血。肠系膜上动脉自主动脉前方上行，但位于腹膜动脉轴下方。肠系膜下动脉自主动脉上行至十二指肠第三部分的下表面。

肠系膜下动脉的终结部分向下经过骨盆上口进入结肠系膜，成为直肠上动脉，然后分成左右两支，再进一步分成前终动脉和后终动脉，并向直肠供血。直肠下动脉向直肠下部供血。在肛道和直肠下部的粘膜下层内，三条直肠血管组成一个综合的解剖学构造。

静脉到流

直肠静脉由直肠上静脉和直肠中、下静脉组成，直肠上静脉与肠系膜下静脉和体系口相连，而直肠中静脉和直肠下静脉经髂骨静脉进入体循环静脉。直肠上静脉丛位于肛道上部粘膜下，在直肠下方约2cm处。因此，直肠壁内有五或六个静脉会合处；首先，它们进入粘膜下，随后经过肌肉膜进入直肠周围脂肪内，在这里它们汇成两条主静脉，或一条直肠上的干静脉。直肠中静脉相对并不重要，但是直肠下静脉与椎丛相连，这些椎丛围绕在脊髓外。因此，一些化合物可由直肠下静脉经过椎丛进入脊液中，然后进入到脊髓和大脑中。

9．***

***是一个弹性纤维肌通道，它源自外阴，并以60-70°的角度向上行至水平状，它并不是通常所想象的那样笔直，而是向后呈角状。***有一个上盲端，但盲端并不是全部，***外口经过其前上壁与子宫颈相连。

根据与子宫颈的联系，***穹窿被分成四个区域：较宽的后穹窿、较窄的前穹窿、两个外侧穹窿。后穹窿壁约厚10cm，而前穹窿壁约厚8cm。穹窿入口处功能性地被相互合在一起的***封闭起来。

若将穹窿壁分开，对于未经产已婚妇女，其***下端的直径约为4-5cm，而上端直径是下端的两倍，但是***的宽度和长度却有着显著的个体差异。功能性宽度的变化范围取决于周围肌肉的紧张性和收缩度。

***表面是复层鳞状上皮，该上皮覆盖并延伸到***子宫颈，最远至子宫颈管外口。通常，该表面不发生角质化。该上皮是多层组织，立方体形的细胞是上述鳞状细胞连续产物。

上皮中不含有任何种类的腺体。

***分泌物是由组织液、上皮屑、电解质、蛋白和乳糖组成。乳糖的含量随上皮内的糖原水平而定，成年健康妇女的***内存在有德得来因杆菌，其浓度是0．75％。

***内的pH值是变化的，其上部的pH值最高，这是由于混合了碱性子***。由于测定方法的不同，测定的pH值也不同，但是被广泛接受的***pH范围是4．0-5．5，平均值是4．5。在月经期间，碱性血流使pH值升至5．8-6．8。

***不仅分泌物质；它还吸收水分、电解质和低分子量物质。***的吸收和再吸收被肯定是发生在***下部的外隐窝内。

位于上皮下是一个上皮下连续层，该层含有弹性组织。该层外是肌肉膜，肌肉膜内的纤维几乎都以交又螺旋方式排列。肌肉层外侧是厚的连续组织鞘。***壁自身及其周围的组织都含有丰富的血管，所以在受伤和手术过程中通常会流血。

新生儿(10-14天)***的pH值达到7，这种状态一直保持到近***，当整个卵巢功能完备后，***就具有上述性质。

在怀孕期间，糖原含量升至最高，***也达到最高酸性(pH3．5-4．5)。绝经后，上皮萎缩，糖原减少。德得来因杆菌的数量减少，pH值升至6-8。因此，***内的离子电渗疗法要考虑到患者年龄和***pH值的因素。

管脉连接

动脉。有：(1)***主动脉；(2)子宫动脉分支；(3)***内动脉分支；(4)直肠中动脉和直肠下动脉的细支。***动脉通常是髂内动脉的一个分支(或几条分支)，但它自子宫动脉的第一部分中起源。它向前行并内行至阔韧带下，到达***外穹窿。

在***壁中，其解剖学结构是子宫颈循环动脉的不对称分支。***下部由直肠中动脉和直肠下动脉以及***内动脉分支供血。

静脉。静脉丛围绕着***，而这些静脉也是那些包围在膀胱和直肠周围的静脉丛，该静脉丛经过分支流入髂内动脉，并且这些静脉分支伴随着与其相应的动脉。

骨盆静脉通常也伴随着动脉并且以相同的名称命名。有时，一条动脉对应了两条静脉。***周围静脉丛、尿道膀胱结点和***直肠结点都最终流入髂内静脉。静脉又自直肠返回，而骨盆内结肠取道肠系膜下静脉肌肉***口。骨盆血管丛和静脉与椎丛的骶骨前管和腰管连接。这可能就是为什么当子宫内出现肿瘤后脊椎和大脑也出现转移的肿瘤的原因。

各骨盆内脏的液体流入包绕在其壁上的静脉丛。膀胱、尿道***和直肠静脉丛与双侧髂内静脉相连。在骨盆底，内脏静脉丛与椎外静脉丛接合，该椎外静脉丛缠绕在整个脊柱外。而椎外静脉丛又与椎内静脉丛相连，该椎内静脉丛中的血液来自于内脏。由于该静脉***内几乎没有瓣膜，因此使骨盆内脏的肿瘤疾病有可能传播到椎骨内。

对于为婚配女子，处女膜成为***内离子电渗疗法的障碍物。

处女膜

在发育成熟和婚配前，处女膜是一个脆弱的不完整膜，该膜位于***入口。该膜有一个或多个孔，这样经血可以流出；根据孔的数量和形状，可将它们分成环状、新月状、有隔的或筛孔状。如果没有其他可能的方法导入药物时，就需要在处女膜上划出切口，这样电极能够较容易地放置入***内。

10．自主神经***

体内各器官都受到自主神经***的支配，按照Galen的说法，该神经***在身体不同部位可引起‘交感作用’。作为复合神经组织，该神经***存在于大脑、脊髓及周围组织中，并且构成躯干神经***，但其保持着高度的非自主性或自主性。

下丘脑被认为是最高级别的自主功能整合[2]。它持续受到皮层和一系列称为边缘***的器官的影响，边缘***包括嗅区、次场与扁桃体的复合体、皮层带和中隔区。大脑的一些区域调节下丘脑，并且控制着情感和情绪的表达。下丘脑还能够保持内环境稳定，不受外部环境变化的影响。自主神经***和许多代谢功能都由边缘***通过神经中心进行调控，这些神经中心中的许多都位于下丘脑内。

下丘脑调控自主神经***的途径有两条，一是通过垂体和类似的其他腺体进行调节，二是通过由下丘脑直接引出的下行神经。

Lerner[2]利用其测出的电自主图谱证明：自主调节功能障碍会引发内部器官的病变。

11．边缘***

在1878年，法国神经病学家和人类学家Pierre Paul Broca注意到：各大脑半球的内侧壁是由环状组织形成的，他将它们称为阔边缘叶，虽然在此他并未发现该组织的功能。在约75年后的1952年，Paul Maclean提出：边缘叶的组成部分与大脑皮层核相连，并且二者共同参与了情感的加工和表达，他将该功能性回路称为边缘***。边缘***包括下列皮层结构：嗅觉皮层、次场成区、带状脑回和胼胝体下脑回；以及下列皮层下区域，这些区域在当时被认为皮层连接处的直接分区：扁桃体、中隔、下丘脑、上丘脑、丘脑前核、和部分源神经节。

终脑的边缘***是由高度内连接的结构组成，该边缘***位于新大脑皮层结合区域和下丘脑之间。边缘区在下丘脑机能中成为新大脑皮层识别作用的途径，该下丘脑机能与行为和情感有关，边缘区还可能形成付神经。

根据上述内容，我们可以得出下列结论：

边缘***和自主神经***在实际情况下共同形成了边缘-自主***，它调节着机体所有组织和器官，包括心血管***、胃肠***、免疫***、大脑及其他。

许多物质不能或仅能一定限度地自血液中透过血脑屏障进入到大脑总，例如代谢产物、药物以及其他物质。这些物质可以通过鼻腔到达大脑，这是因为在鼻腔后上部位，有大约2．5cm²面积大小的区域不受血脑屏障的影响而BBB不存在。因此，进入鼻腔上部的物质可以直接到达大脑。通过视觉神经及直肠下部也可以进入CNS。

因此，我们可以通过嗅觉神经和视觉神经将药物释放到CNS中，并且绕过血脑屏障；由此进入的药物可以到达CNS的各个部位以及CSF。

我们还可以通过直肠下部提高物质在CNS中的释放性，这是因为直肠下静脉与围绕在脊髓外的椎静脉相连。

因此，药物可以进入到脊液(CSF)中，并且再从该处到达CNS。还可以利用舌下空间以及以***和直肠上部为释药途径，来提高药物或其他生物活性化合物在静脉内释放性，但不是直接介入静脉。

上述方法涉及生物活性化合物以非介入释放方式进入大脑(CNS)或血液内的方法。

离子电渗疗法可以加强药物进入机体的释放性。本发明在第一实施方案中公开了一种装置，该装置能够提高有效量生物活性物质进入活体内靶器官或靶组织的释放性，它至少包括两个电极，其中至少有一个电极作为主动电极，而另一个为被动电极；固定这些电极时要将它们彼此分开，并且安放在机体的预选部位。其中，这些电极都与预先选定的能量源相连接，在化合物释放增强前和增强过程中，该能量源能够产生并维持一个能量场，在这个能场的影响下，上述活性化合物按照主动电极至被动电极的方向前进并且到达该靶器官或部位。由于产生的能场覆盖了包括至少部分靶器官或靶组织在内的区域，则活性化合物可以顺着主动电极至被动电极的方向进行释放。

尤其是，本发明装置包括一个能量源，它可在其固定位置处持续提供能量以形成内电路，换言之，该能量源将电极活化，而该电极与机体连接并且位于化合物-释放(释药)位置。

包括直流电和不同波形交流电在内的任何类型的电流都可被采用，但不仅限于此，本申请将对这些电流进行描述。

现已发现，上述(电极固定)预选位置优选依主动电极位置而定，因为主动电极可提供活性物质：位于鼻上部鼻梁的电极不提供活性物质，而鼻孔却能够单独施用活性物质；主动和被动电极的附加电极固定在表面。

作为主动电极，该电极被认为能够将存在于某种贮器内的活性物质释放出来。这种贮器装置的优点在于：能够将近可能准确量的活性物质，自相距有一定距离的预选器官或组织位置释放至靶器官或靶组织。例如，若将主动电极固定在动物或人的鼻孔内并且释放预选的活性物质时，被动电极将安放在头后部，最高电流密度达10mA的一个电场将使几乎全部的活性物质进入到大脑内。

离子电渗疗法通常最多持续60分钟(有时可长达数天)。

本发明中，被动电极可以是两个或多个分支被动电极。这样就可以尽可能地提高活性物质释放至靶器官或靶组织的精确度；例如，可将这些分支被动电极依次固定在机体的不同位置。现已发现，优选至少一个(分支)被动电极应安放在生物活性物质将到达的活体、靶器官或靶组织的皮肤上。

另外，在US专利5，298，017中已经公开了一种可用于离子电渗疗法释药的装置。该已知装置适于释放透膜药物和透皮药物，并且能够避免短路。然而，该已知装置包括了基本平行的复杂部件，其中包括相对电极和供体电极，在本申请中这两种电极被分别称为被动电极和主动电极。该已知装置存在的其它缺陷是增加了灼伤作用，因为该装置用于促进药物通透的电流密度相对较高。本发明中的装置却不存在类似短路这样的问题。

另外还发现，如果电极不与能量源，优选电源连接时，活性化合物将自化合物施用部位随机地扩散和分配到目标组织内。只有将主动电极和被动电极连接入电路内后，活性化合物才能够直接到达靶器官和靶组织中。

就本发明所用电极而言，它们包括导电材料，例如金属，具体如铝、不锈钢、金、银、钛和锌。其它适当的导电物质的例子包括：碳、石墨、和例如氯化银的金属盐。电极可以是金属箔、金属屏、金属沉积物，或采用延压法或膜蒸发法将金属涂布在适当的载体背材上，或将导电物质与聚合粘合剂基质混合。另外，电极可以由含有导电填充物的聚合物基质组成，例如金属粉末、粉化石墨、碳纤维、或其它已知的导电填充材料。聚合物基质电极的制备是将导电填充物与聚合基质进行混合，优选亲水性基质和疏水性基质的混合物。疏水性聚合物提供结构完整性，而亲水性聚合物可增强离子传导能力。例如，可将金属粉末、碳粉、碳纤维及其混合物与疏水性聚合物基质混合。

本发明中，与电极连接的能量源优选那些能够产生电场、磁场、高能波例如激光束、或超声波等的能源；如本发明一个具体实施方案中所述。还可以是这些能量的结合能源。

本发明的另一个实施方案采用热能作为能源。这种能源当然也可以与上述类型的能源结合。例如，将电能与热能结合起来的能源有利于将较高分子量的分子释放到机体内，因为热能源可以通过扩散作用来提高组织通透性。

本发明所述装置的一个实施方案中以改变电极极性作为动力源，其中该电极与能源相连；这是为了降低对电极固定部位组织造成的刺激性和灼伤感。在离子电渗疗法中，刺激性产生的机理与进入组织内的非直流离子的密度和持续时间有关。电化学灼伤是由直流电中的氢离子和氢氧根离子引起的，其中由于H⁺在阳极堆积而OH^-在阴极蓄积，从而造成这些部位pH值的改变。上述变化会引起组织损伤并且最终导致电化学灼伤。但这种损伤可以通过定期转换电流极性来中和这些离子。

通过间隔性地改变电极极性，可以克服在药物释放入靶组织时可能产生的电势极限。这是因为，电极极性的改变会导致活性化合物按照与起始方向相反的方向运动。

药物或其它生物活性物质或化合物可选自下列仅用于例举的非限定物质：氨基酸、代谢物、镇痛剂和拮抗剂、麻醉剂、驱肠虫剂、抗肾上腺素剂、抗哮喘药、抗动脉粥样硬化药、抗菌剂、抗血胆固醇剂、抗凝血剂、抗抑郁药、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解剂、抗炎剂、抗高血压药、抗代谢剂、抗偏头痛药、抗霉菌剂、恶心抑制药、抗肿瘤药、肥胖抑制药、抗帕金森氏症药、抗原虫药、抗精神病药、抗类风湿病药、抗脓毒症药、抗眩晕剂、抗病毒药、食欲刺激物、菌苗、生物黄酮类、钙通道阻断剂、毛细管稳定剂、促凝剂、皮质类固醇、细胞抑制剂治疗中的解毒剂、诊断剂(例如参照介质和放射性同位素)、慢性酒精中毒症治疗用药物、电解质、酶、酶抑制剂、酵素、酵素抑制剂、神经节甙酯和神经节甙酯衍生物、止血剂、激素、激素拮抗剂、***、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、矿质、肌肉松弛剂、神经调节剂、神经介质和吡烷酮剂(nootropics)、渗透性利尿剂、付交感神经抑制剂、拟付交感神经剂、肽、蛋白、精神***、呼吸***、镇静剂、降血脂剂、胃肌松弛剂、交感神经抑制剂、拟交感神经剂、血管扩张药、血管防护剂、基因治疗的媒介物、病毒菌苗、病毒、维生素、和所有神经亲和药以及其它物质。

本发明还进一步涉及了本发明装置所用的电极，该电极包括一个与选定电源连接的导电基件，其中，该导电基件的顶部能够作用于生物活性化合物，除了其顶部区域，该基件其余部分都包裹着绝缘材料。

电极应该尽可能深地***到鼻内，这是由于两个原因造成的。正如上面所述，鼻腔上部不存在血脑屏障(BBB)，因而可以顺利通过。第二个原因是：鼻腔下部含有许多毛细血管和静脉，它们的存在有利于药物进入血液中。

这些电极即可以放置在鼻孔内，也适用于动脉或静脉或其它体腔或器官。

主动电极***到体内。例如，将主动电极固定在用X-射线检测出来的动脉内或静脉内血栓旁，而被动电极连接在身体外部。电能场增加了活性化合物(例如抗凝血药)释放入血栓的完全程度，以消除血栓或动脉粥样硬化斑，这些病灶可能位于大脑、心脏或其它器官中；并且还可以避免进行外科介入性手术。

我们还可以利用离子电渗疗法，将药物直接释放到肿瘤或其它的胃内形态学功能失调病灶内、尿道内、膀胱内、腹膜内、胸内等部位。此时，我们将主动电极***到这些器官或腔体内，通过该主动电极，我们可以将活性化合物直接释放入形态学病灶中；被动电极必须固定在身体表面。按照这种方法，我们提高了有益物质进入形态学病灶的释放性。

特别是，本发明电极的基件具有平截头锥体中空管形状。这种形状易于进入鼻孔内；然而，也可以采用其它任何形状的电极，例如管状。

在其中的一个具体实施方案中，本发明所用电极至少带有一个孔或开口区域，而电极基件其他部分由绝缘材料包封。这种开口将防止插有电极的器官流体与电极之间发生完全隔绝，例如鼻孔。此时，在治疗过程中，鼻子仍然能够继续正常的呼吸。

在一个具体实施方案中，本发明所用电极带有一个装有待释放活性化合物的贮器，该贮器带有一个与电极顶部区域连接的保护连接端。这样，生物活性化合物可以被不间断地释放到指定的组织或器官中去，而不需要将本发明装置在过程中取出及再***。

贮器可以由任何适当的材料或混合材料制成，该贮器能够满足有关标准的要求，而这些标准是关于：贮器与药物或其他活性物质或化合物及生物环境之间的互容性；以及，贮器的易制备性、无菌性、反复使用性、低外耗、灵活性、连接简便、易处理性和耐久性。另外，为了使药物在离子电渗疗法中能够顺利通过贮器壁，药物的贮器或储库可以由任何种材料构成并且能够吸收和容纳足够量的液体。可能地话，贮器带有自闭膜或开关，这样就可以允许当场再补入药物溶液，而不需要将本发明装置取出和再***。

本发明还可以使用例如海绵、纱布或由棉花或其他吸收性织物组成的填料，它们可以是天然的，也可以是合成来源的。优选的是，贮器或储库由一种或多种亲水性聚合物组成，至少贮器的一部分是由亲水性聚合物构成。常规的优选材料是亲水性聚合物，这是由于水是良好的离子转运介质，亲水性聚合物具有相对均衡的含水量。多层固体聚合物贮器基质或至少它的一部分是由亲水性聚合物构成。不溶性亲水性聚合物基质比可溶性亲水性聚合物更优选，这是由于不溶性聚合物在离子电渗法中被释放出来的可能性极小。

贮器基质可以与适当的药物组分交联，例如硅橡胶基质；或者聚合物可以预制和吸附有溶液组分，例如海绵或由纤维素或纺织纤维组成的填料。贮器还可以由凝胶基质结构物组成，或是常规类型的存液储库。

聚合物可以是线性的，也可以是交联的。

适当的亲水性聚合物例子包括：聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚酯、环糊精、交联吡咯烷酮、交联糊精、交联羧甲纤维素钠、天然树胶、和淀粉、及其混合物。任选地是，贮器基质可以含有疏水性聚合物以增强结构完整性。优选采用那些易熔的疏水性聚合物以增加贮器层的层合性。

适当的疏水性聚合物例子包括：聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯乙酸酯、聚异丁烯、聚酰胺、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙烯、和丙烯酸或甲基丙烯酸树脂。

贮器可以是一种由指定药物、溶剂、电解质或其他组分与惰性聚合物混合而成的聚合基质结构物，其制备的方法是熔融混合、溶剂铸型、压制或挤出。

贮器的类型须能够与主动电极结合或附着或耦合。主动电极的类型、大小和形状及其载药贮器应根据它们所要施用和进入的生理环境而定，例如鼻孔内、血管内、胃内、直肠内、及***内。

贮器与主动电极的接合处可以是永久性的或半永久性的，也可以是易于贮器更换的柱体形。贮器与主动电极之间的永久性接合必然要使用适当的粘合剂，而物理式锁及例如滑锁、路厄氏锁、螺纹锁的连接方式都更适用于可更换的半永久性连接或柱体型贮器。

对于能产生电场的能量源，其优选采用的电流最大至25mA。该电流值在实际试验已经足够大。然而，对于专业人员而言，近似于该电流值的电流也可以被采用，并且也属于本发明的保护范围内。

本发明还涉及提高有效量药物进入到生物体靶器官和靶组织内的释放性，生物体可例如是哺乳动物，尤其是人体，该生物体是那些需要此类如释药治疗的机体；其中，该化合物自生物机体内施药部位进入到该靶器官和靶组织内的释放性增强了，而该增强了的(药物)释放作用是由于一个存在于至少两个分隔电极之间的能场所产生并维持的能激通透作用导致的；其中，这些分隔电极与指定能源相连接，并且一个电极为主动电极而另一个为被动电极；同时至少一个电极位于该机体的外表层，而另一个带有相反电性的电极应放置在与活性化合物施用部位邻近的位置。

现已发现，被动电极必须固定在生物体皮肤的某个位置，即放置在生物活性化合物将治疗的靶组织区域内；例如，当直接将活性化合物经鼻入CNS给药时，主动电极将放置在鼻部，而被动电极固定在头后部。为达到预期效果，被动电极在固定于皮肤之前应该用水或水凝胶或导电粘合剂润湿，而主动电极在固定前应带有活性化合物。装有活性化合物的贮器也可以使用水凝胶和导电粘合剂，例如为暂时地固定在肿瘤外部而使用。

例如，患者的肿瘤位于右颞叶。此时，可将带有药物的主动电极***鼻腔内，将被动电极的一个分隔电极固定在头后部而另一分隔电极固定在右颞叶的肿瘤区域。随后，药物将被释放入大脑并且肿瘤区域的药物浓度较高。优选将带有储药贮器的主动电极固定在与靶组织有一定距离的低阻抗粘膜或组织部位。例如自鼻腔至大脑的直接通透作用是在没有血脑屏障存在的前提下才成为可能。

本发明中，在提高生物活性化合物自机体施用部位至靶器官或靶组织释放性的同时，还避免了药物向周围机体组织的大量分布，例如进入到血流内。

在本发明的一个优选实施方案中，通过采用自鼻孔至CNS的经鼻途径来提高该活性化合物的释放性，该途径可绕过血脑屏障(BBB)，主动电极与被动电极之间的电流密度最高达10mA，其中，主动电极至少***一个鼻孔，而被动电极固定在头后部或头部另一部位。

在依据上述实施方案的另一实施例中，采用下述经鼻至CNS途径来提高该化合物的释放性，其中，该主动电极固定在机体的鼻外部，而被动电极仍固定在头后部或头部另一部位；活性化合物是在能场形成后才施用至鼻内。

优选的是，将主动电极分成两个分支，其中一个固定在鼻外部，同时，另一带有活性化合物的分隔电极***到鼻孔内。

在本发明的又一个实施方案中，该化合物更多地释放到大脑的某些特定区域内，增加释放量的方法是将主动电极固定在鼻内或鼻外，而被动电极中的一个分隔电极固定在头部特定区域的外部，被动电极的另一分隔电极固定在头后部或头部另一部位，而化合物从鼻孔内给药。

本发明的另一个实施方案包括：将被动电极分成两部分，其中之一连接于头后部，另一分隔电极则连接在前额或机体头部的其它位置，而带有活性化合物的主动电极连接于该机体口腔内的腭部。

为将活性化合物释放至某个(脑)半球或半球的某个区域，需要将主动电极***到鼻孔内，而将一个分隔被动电极固定在颞骨乳突部或身体另一部位，且另一个分隔被动电极固定在肿瘤区域。

在本发明的另一个实施方案中采用了由两套不同的主动电极和被动电极组成的装置，其中的一套是由***到鼻孔内并且带有生物活性物质的主动电极和固定在头后部的被动电极组成；而另一套是由被水湿润的固定在头部待治疗部位对侧位置的主动电极和被水湿润并固定在待治疗区域的被动电极组成；其中这两套电极可以与不同的电源连接，若需要，也可以与同一电源连接，上述装置也包括在本发明权利要求的保护范围内。

进一步发现，现有类型的离子电渗疗法(例如，本发明所述类型)可以与其他适于生物活性化合物释放的方法结合。这些方法的例子有电热疗法、磁场的应用、超声的应用、高级能量例如激光等、化合物膨胀作用的应用。这些膨胀性化合物既可以分别通过口服或肠胃外途径给药，也可以结合离子电渗法释药。当需要将大量具有高分子量的生物活性化合物转运通过某些机体组织时，例如通过BBB，优选采用电热疗法和膨胀性化合物。

在本发明所述方法的一个实施方案中，更多的化合物自眼皮经眼到达CNS内，电极间所用的电流密度最高达10mA，其中的主动电极固定在含有活性化合物的眼皮上，被动电极固定在头后部或机体颞骨乳突部。

本发明所述方法的另一个实施方案中，化合物释放至CNS内的方法是：将与活性化合物接触的主动电极都***到直肠下部，而将被动电极固定在脊椎或另一位置上，所用电流密度最高为10mA。

本发明的另一实施方案中，带有生物活性化合物的主动电极放置在舌下空间内，被动电极固定在下颌骨下方，这样可提高该化合物的静脉内释放量。

本发明的又一个实施方案中，带有生物活性化合物的主动电极放置在直肠或***内，而被动电极固定在脊椎外部或机体其他部位的皮肤上，以提高化合物的静脉内释放量。

本发明的一个实施方案中，将带有生物活性化合物的主动电极***到静脉或动脉内，被动电极固定在病理性器官或组织的皮肤区域上；例如，对于血栓，需要利用高浓度的抗凝剂或纤溶剂来治疗。这样的方法可以避免出现类似内脏器官出血的全身性作用。

本发明又一实施方案中，带有生物活性化合物的主动电极置于胃或膀胱或腹膜内，被动电级固定在机体皮肤外部以增强化合物向肿瘤或病灶的释放。

本发明还将进一步利用下列实际试验例来解释：

a)我们推荐本发明经鼻腔释药的第一实施方案。我们将该方法称为经鼻入脑释药方法。这种方法具有下列优点。鼻腔粘膜具有较低的电阻。因此，根据欧姆定律，同样大小的电压下的(鼻腔内)电流密度将比在皮肤上进行离子电渗疗法时的电流密度要高。现已知道，在电流作用下的物质导入量与电流密度成正比。所以，导入到机体(大脑)内的物质的比例将比经皮肤导入的要高。本方法中被导入到血液中的活性物质的浓度很低或为零。因此，与静脉内或口服给药相比，由于活性物质进入到全身循环而导致的副作用将会被减小。

我们建议下列方法作为该实施方案。

将两个电极(金属，导电橡胶或另一种导电材料，如上所述)***鼻腔内。电极表面用被所需药物或化合物溶液浸润过的棉花或其它材料包裹起来并且与鼻粘膜相连。在不产生不适感的前提下电极应该尽可能深地***到鼻内。电极本身既不与皮肤接触也不与鼻粘膜接触，而是通过电极上含活性物质的贮器与它们接触。

包裹有棉花或其它材料并用水润湿的另一个电极或分隔电极可固定在颞骨乳突部或固定在头后部的颈椎区域内或另一位置上。根据不同的个体痛苦耐受力(压力或某些其它不适感)，电流密度最大可增至10mA。随后，可将电流密度减至无不适感。

b)我们推荐本发明经口腔释药的第二实施方案。我们将该方法称为经口腔的脑内释药方法。鼻腔与咽部彼此连接并被合称为鼻咽。口腔通过鼻咽的上部与鼻腔相连。另外，由软腭与硬腭组成的口腔上部则是鼻腔的底部。硬腭是一种薄的骨质结构，而软腭自两侧起都被上皮组织覆盖，它们的电阻都被认为很低，因此易导电。

我们还推荐下列方法作为该实施方案。将一个电极(金属、导电橡胶或另一种导电材料)***到口腔内并与硬腭相连。在试验过程中，为了使电极固定在其位置上，必须紧闭口腔且舌头也必须紧贴硬腭和电极。电极应该尽可能深地***到口腔内，但是以不产生不适感为限。电极本身既不与皮肤接触也不与口腔粘膜接触，只能通过储有活性物质的贮器(在此为棉花或其它类型的填料)与它们相连。另一用棉花或其它材料包裹并用水湿润的分隔电极被固定在颞骨乳突部位，或是将单个被动电极固定在头后部的颈椎区域内，或头部的其它任何位置。根据不同的个体痛苦(压力或某些其它不适感)耐受力，电流密度可增至10mA或更高。随后，电流密度可减至无不适感。

离子电渗疗法的持续时间可达60分钟或更长，有时数天，这要根据待释物质的剂量、浓度、硬腭上皮的阻抗以及其它因素来决定。在电流的作用下，药物或其它物质进入至鼻腔内并再从该处通过嗅觉结构区进入到CNS内，而不需要通过BBB。

c)我们推荐经眼部释药的离子电渗疗法第三实施方案。我们将该方法称为经眼的脑内释药方法。我们的实施方法具有下列优点。

眼皮处的电阻值比其它皮肤表面要低，并且角膜和巩膜处的阻抗可忽略不计。

我们建议下列方法作为该实施方案。

将分开主动电极(金属、导电橡胶或另一种导电材料)放置在眼上。该主动电极用被待释活性物质溶液润湿的棉花或其它材料包裹并使其与皮肤接触。电极本身并不与皮肤接触，而是通过含有活性物质的贮器(在此为棉花)连接。用棉花或其它材料包裹并用水湿润的另一分隔电极被固定在颞骨乳突部位或其它位置，或单个被动电极固定在头后部的颈椎区域内或其它部位。根据不同的个体痛苦(压力或某些其它不适感)耐受力，电流密度可增至10mA或更高。随后，电流密度可减至无不适感。该与角膜和巩膜接触的电极必须能够释放所需的药物或活性物质。该方法称为经眼法。

该方法还可以改成经角膜或经巩膜的释药方法，它们分别是将两个特殊的电极直接固定在角膜和巩膜上。用棉花或其它材料包裹并用水湿润的另一对分隔电极被固定在颞骨乳突部位或其它位置，或者是将被动电极的一部分固定在头后部的颈椎区域内或另一部位，而被动电极的另一部分固定在前额。根据不同的个体痛苦(压力或某些其它不适感)耐受力，电流密度可增至20mA或更高。

d)我们还推荐经口腔的舌下空间释药的离子电渗疗法的第四实施方案。我们将其称为“非介入性静脉内药物或其它活性物质的释放”方法。我们所述的该方法具有下列优点。口腔及其组成部分-舌下空间都覆盖有上皮组织，该组织阻抗很低并并且极易导电。

我们建议下列方法作为该实施方案。

将一个电极(金属、导电橡胶或另一种导电材料)用经待释活性物质溶液润温的棉花或其它材料包裹，并且***到口腔内并与舌下空间粘膜接触。在释药过程中，需要将嘴紧闭以使电极保持在其原有位置上。从而，电极将不需要任何附加的固定，电极不改变其在舌下空间中的位置。电极用被待释活性物质溶液润湿的棉花或其它材料包裹，电极本身既不与皮肤接触也不与口腔粘膜接触，只能通过装有活性物质的贮器(在此为棉花或其它类型的填料)与它们相连。

另一用棉花或其它材料包裹并用水湿润的电极被固定在下颌下区域的皮肤上。根据不同的个体痛苦(压力或某些其它不适感)耐受力，电流密度可增至5mA或更高。

离子电渗疗法的持续时间可达60分钟或更长，这要根据所需物质的剂量、浓度等因素而定。

e)我们还推荐经直肠或***释药的离子电渗疗法。我们分别将它们称为药物或其它物质的“非介入性经***至脑内的释放”和“非介入性的经直肠至脑内的释放”。我们的实施方法具有下列优点。直肠以及***都覆盖有上皮组织，该组织阻抗很低并并且极易导电。根据欧姆定律，同样大小的电压下的电流密度将比在皮肤上进行离子电渗疗法的电流密度要高。已知，在电流作用下导入的物质量与电流密度成正比关系。在此，导入机体内的物质比例将比经皮肤导入的要多。在血液中，通过本方法导入的物质的浓度将与通过静脉内给药时的相同。我们建议下列方法作为该实施方案。

将一个电极(金属、导电橡胶或另一种导电材料)用经待释活性物质溶液润湿的棉花或其它材料包裹，并且***到直肠或***内并与粘膜接触。在电渗过程中，直肠内不有粪便物。电极将不需要任何附加固定，电极在直肠或***内的位置不会改变。另一用棉花或其它材料包裹并用水湿润的电极被固定在骶骨或耻骨或其它部位的皮肤上。根据不同的个体痛苦(压力或某些其它不适感)耐受力，电流密度可增至5mA或更高。

离子电渗疗法的持续时间可达60分钟或更长，这要根据所需物质的剂量、浓度等因素而定。

本发明不仅局限于上述实施方案。那些由本专业技术人员通过阅读本发明说明书和权利要求后易于想象的其他实施方案也同样属于本发明保护范围。

本发明通过下列带有附图的实施例来进一步说明。

-附图1代表本发明所述电极的一个特定实施例，并且

-附图2-6图解说明了利用本发明装置和方法所得的试验结果，而附图7a和7b表示活性物质自鼻孔至大脑的转运途径。

附图1中，用1代表包括在电极中的导电基件；优选该基件为中空型，并且除了顶部区域，该基件都包裹有例如塑料的绝缘材料，该顶部区域带有生物活性物质2。基件1还进一步与电源通过线路3连接在一起，该连接线路是导电基材。该基件还带有一个或多个孔。虽然在附图中表示的电极是管状的，但大致为截头锥体形的或其他形状的电极都可以被采用。另外，穿孔可以是任何形状的。

在附图7a和7b是活性化合物释放如大脑内的图示。

更具体讲，附图7a．中的化合物由主动电极a施用至鼻孔内。被动电极b固定在头后部。两个电极都与电源I相连。在电极a和b的活化作用下，活性化合物将按照自a至b的方向转运，如虚线f所示。为提高活性化合物进入靶组织e的释放性，例如肿瘤，活性物质的释放方向可以在另一对电极作用下改变，即主动电极c和被动电极d。电极c和电极d与另一电源Ⅱ相连。

然而，在如附图7b所示的另一特定实施方案中，采用了分隔的被动电极，该被动电极由被动电极b1和被动电极b2组成，它们都与电源I相连。并且在这种情况下，活性物质自鼻孔至大脑的释放方向如虚线f所示。

试验例1

我们对年龄在20-40之间的60位患者和20位健康志愿者进行经鼻的离子电渗疗法。60位患者中有45个人患有伴随睡眠功能失调症的植物性distonia疾病，其中的40个受试对象显示出显著的改善效果，4人无任何效果，余者有一定程度的改善。这些患者都接受了抗抑郁药阿米替林。60名患者中的其余15人都患有偏头疼。这些患者接受了盐酸罂粟碱。他们中的12人显示出了显著的治疗效果而另外3人则无效。

建议的离子电渗疗法的疗程是每天15-30分钟，共20-25个疗程。结果是，经过3-5个疗程后出现了症状减轻效果。我们给予健康志愿者以吡烷酮醋胺溶液，他们中有16人表现出显著的记忆力改善和应激力提高的效果。

另一个试验是在5名年龄在20-30间的男性志愿者身上进行的。我们研究了苄青霉素的经鼻进入脑脊液(CSF)和血液中的通透性。

试验开始时，我们对每个受试者进行腰内穿孔，取1ml的脑脊液(CSF)。穿刺针头在试验过程中一直留在穿刺孔内(1．5-2小时)。然后我们再从臂静脉中取1ml的血液。利用微生物检测法依次对两种液体样品中的苄青霉素进行测定。该分析试验按下列步骤进行。我们取三个装有链球菌培养基的培养皿。第一个培养皿保持仅含有链球茵培养基。在第二个培养皿中加入1滴上述CSF液。在第三个培养皿中加入1滴上述静脉血样品。将三个培养皿依次放置在恒温器内以测定CSF和血样对链球菌的杀灭作用。然后，我们将棉花覆盖物在苄青霉素溶液中(每5ml蒸馏水中有0．2g[200000单位])浸温。一个包裹了这些棉花覆盖物的分隔电极深深地***到鼻孔内。另一包裹了经水湿润的棉花的分隔电极固定在颞骨乳突部位。离子电渗疗法的直流电流密度为2．0mA。

电渗过程持续的时间是30分钟。离子电渗疗法后的1．5小时内再取1ml的CSF和1ml的血液。按照与上述同样的方法，我们对苄青霉素的含量进行测定。我们发现，离子电渗疗法的1．5小时后，CSF中的苄青霉素显著增加。但是，血样中却测不出苄青霉素的存在，这是因为没有出现链球菌溶解现象。这就是离子电渗疗法使苄青霉素通透入大脑组织却不加入血液中的直接证明。

试验例2

对5名年龄在20-30的男性志愿者进行经眼导入的电渗试验。我们检测经眼导入的苄青霉素进入到脑脊液(CSF)和血液中的通透能力。试验开始时，我们对每个受试者进行腰内穿孔，取1ml的脑脊液(CSF)。穿刺针头在试验过程中一直留在穿刺孔内(1．5-2小时)。然后我们再从臂静脉中取1ml的血液。利用微生物检测法依次对两种液体样品中的苄青霉素进行测定。该分析试验按下列步骤进行。我们取三个装有链球菌培养基的培养皿。第一个培养皿保持仅含有链球菌培养基。在第二个培养皿中加入1滴上述CSF液。在第三个培养皿中加入1滴上述静脉血样品。将三个培养皿依次放置在恒温器内，以测定CSF和血样对链球菌的杀灭作用。

然后，我们将棉花覆盖物在苄青霉素溶液中(每5ml蒸馏水中有0．2g[200000单位])浸湿。一个包裹了这些棉花覆盖物的溢出电极安放在双眼上。另一包裹了经水湿润的棉花的分隔电极固定在乳突部位。离子电渗疗法的直流电流密度为0．8-2mA。电渗过程持续的时间是30分钟。离子电渗疗法后的1．5小时内再取1ml的CSF和1ml的血液。按照与上述同样的方法，我们对苄青霉素的含量进行测定。我们发现，离子电渗疗法的1．5小时后，CSF中的苄青霉素显著增加。但是，血样中却测不出苄青霉素的存在，这是因为没有出现链球菌溶解现象。这就是离子电渗疗法使苄青霉素通透入大脑组织却不加入血液中的直接证明。

电流对大脑并不造成不利的损伤，并且甚至可以用于治疗一系列的神经***功能紊乱疾病。这种治疗被称为电兴奋或电睡眠。这种方法涉及将双向电极放置在双眼和颞骨乳突部位或颈区[9]的应用。

综合性很强的经眼离子电渗疗法的综述文献中有一篇是Sarraf和Lee著作的文章[21]。试验例3

在本发明的下列试验方案中以半琥珀酸甲强龙给予兔子。

材料和方法

采用HPLC法测定半琥珀酸甲强龙和甲强龙：流动相是乙腈和pH为6的磷酸缓冲液(30∶70％v／v)。流速为1．2ml／min。在242nm下检测流出液。进样体积为2μl。保留时间：半琥珀酸甲强龙(MPS)为6．5分钟，甲强龙(MP)为14．6分钟。两种化合物的最大检测量为10ng／ml。当天和相邻两天中的变异系数小于5％。CAS No．(美国化学文摘号)：MPS为2375-03-3；MP为83-43-2。分子量：MPS 496．50；MP 374．50。总分子式：C26H33NaO8。

将1000mg半琥珀酸甲强龙钠(Solumedrol，批号12／2000A 95LI3CLI02，Upjohn，The Netherlands)溶解在5ml蒸馏水中(200mg／ml)。

受试动物

自中心动物实验室(University of Nijmegen，The Netherlands)获得的新西兰兔(体重2．5-3Kg)。用0．5ml／kg的Hyporm(0．315mg／l柠檬酸芬太尼酯和10mg／ml氟丁酰酮；JanssenPharmaceutica，Tilburg，the Netherlands)将受试动物麻醉。在受试动物身上插管并且进行机械性换气，所用气态是N₂O∶O₂=1∶2(v／v)、和2．4％的安氟醚，尾气(endtidal)CO₂维持自4％。在动脉股间肌内***套管-Venflon 2，18G套管。

采用Amsterdam婴儿换气机(Hoek Loos，Amsterdam，TheNetherlands)和Capnomac(Datex，Hoevelaken，the Netherlands)进行机械换气。在试验末期，对受试动物进行动脉内注射2ml戊巴比妥60mg／ml(Narcovet，Apharmo，Arnhem，the Netherlands)使其死亡。

离子电渗疗法

在试验中采用一种刺激。施加的电流为3mA，8000Hz，脉冲持续时间为119μ秒，脉冲间隔为6μ秒。其中要注意：之所以采用该类型的电流是因为它能够减轻对神经末端的刺激，因而痛感较轻。将包裹了经药物溶液饱和过的棉花纤维的电极牢固地放置在鼻道内，相反电极与一温海绵一起放置在剃去头发的头后部(洁净皮肤上)。在各试验中鼻内电极用作正(+)极和负(-)极。

取样

在离子电渗试验前(t=0)和刺激开始后的15、30、45和60分钟时，将各受试动物的血样(2ml)收集在肝素化聚丙烯管内。当动物死亡后但未解剖其大脑前取1ml受试动物的脊髓液样品。动物死亡后将其全部大脑解剖。收集右颞叶、额叶、脑干和脑残留物。

样品制备

在整个试验中(6小时)中，将血样保存在室温条件下(20℃)。此后，将血样在3000g下离心，并将血浆在-20℃下储存在duplo中直至对其进行分析。大脑组织和液体在-20℃下保存直至分析。

药物分析

HPLC***是由Marathon自动进样器(分离型，Hendrik IdoAmbacht，the Netherlands)、Spectra Systems P 4000四分之一梯度泵、Spectra Systems UV 1000检测器(热分离型，Breda，the Betherlands)、和Hitachi D2500积分仪(Merk，Amsterdam，the Netherlands)组成。色谱柱是Spherisorb 50DS(250×4．6mm)并且该柱带有一个保护柱(15×4．6mm)，柱内装有5μm C18反相材料(Chrompack，Bergenop Zoom，the Netherlands)。

样品制备

将150gl血浆与150μl乙腈一起涡转10秒钟。混合物在3000g下离心5分钟。将20μl澄清的上清液注射如色谱柱内。

脑组织。将2ml蒸馏水加入到1g脑组织中。混合物在超torax器(Ystral，Dottingen，Germany)中以10，000rpm的转速匀化30秒。按与血样类似的处理方式将匀浆在3000g下离心5分钟或更长时间。

受试兔1

将经200mg／mlMPS饱和的两个棉花团安放自鼻孔内并持续1小时。

受试兔2

将用200mg／mlMPS饱和过的两个棉花团及其电极安放在鼻孔内并持续1小时。给以+3mA的刺激电流。

受试兔3

将用200mg／mlMPS饱和过的两个棉花团及其电极安放在鼻孔内并持续1小时。给以-3mA的刺激电流。

受试兔4

在5分钟内将5mg／ml(12．5mg)MPS静脉内给药。分别在0、1、3、5、10、15、20、25、30、40、50和60分钟时取血样。再取脑组织样。

受试兔5

在5分钟内将1mg／ml(2．5mg)MPS静脉内给药。分别在0、1、3、5、10、15、20、25、30、40、50和60分钟时取血样。再取脑组织样。

受试兔7

将用5ml的200mg／mlMPS(剂量100mg；电极浸渍在1ml溶液中)饱和过的两个棉花团及其电极安放在鼻孔内并持续1小时。给以-3mA的刺激电流。第四个试验中，使用更多的溶剂并将电极较深地固定在鼻腔内。得到下列结果。

表1

在没有电流和施加正电和负电电流离子电渗法的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的血浆内半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)

时间                            兔编号

(分钟)    1               2(+3mA，1h．)                3(-3mA，1h．)

      MPS     MP          MPS      MP       MPS        Mp

0     0       0           0        0        0          0

15    0．19   0．12       0．01    0．12    0．54      0．15

30    0．23   0．12       0        0．11    0．22      0．11

45    0．16   0．16       0        0．17    0          0．02

60    0．21   0．20       0        0．13    0          0．01

(+)表示：将正电性电极***鼻孔(-)表示：将负电性电极***鼻孔

将2号受试兔的试验结果值与3号受试兔的相比，结果表明：对于这种药物，在鼻孔内***正电电极是错误的，而在鼻孔内***负电性电极是正确的。

还进一步发现，3号(-)受试兔在15分钟后的血浆药物浓度为0．15μg／ml，事实上是电流作用5分钟后就可观察到该结果。实际上，可以在将MPS饱和的棉花团放置后施加5分钟负电性电流即可。

同时，还测定两种药物在脑组织中的浓度。下列就是化合物在脑组织中的浓度结果。

表2

在没有电流和施加正电和负电电流离子电渗法中的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的脑组织内半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)组织                           兔编号

               1                   2(+3mA，1h．)        3(-3mA，1h．)

     MPS       MP        MPS       MP      MPS        MP前庭叶   0         0        1．02      0       0          1．20右颞叶   0         0        0          0       0          0．52脑茎     0         0        0          0       0          3．73脑其余部分0        0        0          0       0          0．70附图2：自1号受试兔得到的结果图示附图3：自3号受试兔得到的结果图示表3：在施加负电电流离子电渗法中的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的脑组织内半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)

时间                  兔编号6

(分钟)         MPS              MP

           (-1mA，1h．)

0             0               0

15            0．0            0．0

30            0．0            0．0

45            0．0            0．0

60            0．0            0．0

脊液          0               0表4：在施加负电电流离子电渗法中的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的脑组织内半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)组织                  兔编号6

            MPS              MP

           (-1mA，1h．)右前庭叶        0                0左前庭叶        0                0．16右颞叶          0                0．09左颞叶          0                0小脑            0                0脑茎            0                0脑其余部分      0                0颈脊索          0                0Toracilic脊索   0                0Lumbalis脊索    0                0

自表3和表4可以看出，1mA的电流密度值太小而不足以使药物转运到大脑的所有部分。附图4是该结果的图示。

表5：在施加负电电流离子电渗法中的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的血浆内半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)

时间                兔编号7

(分钟)          MPS              MP

           (-3mA，1h．)

0              0                0

15             0．0             0．0

30             0．98            0．78

45             0．40            0．97

60             0．25            1．00

脊液           0．30            1．16**表6：在施加负电电流离子电渗法中的鼻孔内被放置了经MPS饱和过的棉花团的受试兔的脑中半琥珀酸甲强龙(MPS)和甲强龙(MP)浓度(μg／ml)

组织                      兔编号6

                    MPS           MP

                    (-1mA，1h．)

右前庭叶            0             0．95

左前庭叶            0             1．84

右颞叶              0             2．27

左颞叶              0             0．36

小脑                0             0．69

脑茎                0             0．41

脑其余部分          0             1．71

颈脊索              -               -

Toracilic脊索       0             0．10

Lumbalis脊索        -               -附图5是表5和6中的结果的图示。

对比例

为了证明生物活性物质通过本发明方法比通过静脉内注射具有更优秀的效果，我们将测定那些经这两种方法处理过的受试兔的血浆药物浓度。得到下列结果。

表7：在静脉内分别注射1mg／kg半琥珀酸甲强龙(MPS)和5mg／kg甲强龙(MP)后的血浆药物浓度(μg／ml)

时间            兔编号(剂量)

(分钟)      4                    5

        (5mg／kg)                (1mg／kg)

         MPS     MP              MPS       MP

0        0       0               0         0

1        72．91  12．11          8．79     1．17

2．5     55．19  13．18          1．77     0．32

5        14．12  7．98           0．46     0．30

10       3．47   5．75           0．22     0．28

15       1．48   3．97           0．14     0．25

20       1．13   3．13           0．18     0．24

25       0．87   2．95           0．11     0．23

30       0．67   2．64           0．10     0．19

40       0．42   2．00           ＜0．1    0．16

50       0．28   1．62                     0．17

60       0．19   1．38                     0．16

表8：静脉内分别注射1mg／kg半琥珀酸甲强龙(MPS)和5mg／kg甲强龙(MP)后的脑组织内药物浓度(μg／ml)组织                   兔编号(剂量)

                4                     5

            (5mg／kg)             (1mg／kg)

              MPS        MP            MPS     MP右前庭叶          0          0             0       0左前庭叶          0          0             0       0右颞叶            0．0       0．069        0       0左颞叶            0．0       0．060        0       0小脑              0．0       0．055        0       0脑茎              0          0．038        0       0脑其余部分        0          0．090        0       0颈脊索            0          0．092        0       0Toracilic脊索     0          0．076        0       0Lumbalis脊索      0          0．076        0       0附图6是4号受试兔试验结果的图示。注意：如果我们在人体中以1mg／kg半琥珀酸甲强龙的静脉内剂量作为对比时，在大脑中测不出该药物。如果我们给予很高的静脉内剂量-5mg／kg时，在大脑内仅可测得很低浓度的该药物。相反，如果采用上述离子电渗法将把琥珀酸甲强龙经鼻释放到大脑内时，脑组织内的甲强龙浓度可高达10-100倍。

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                      定义和术语

1．生物活性化合物：本发明可有效地直接或间接释放具有最广义意义的活性物质或化合物或药物，或任何其他可考虑到的物质或化合物，以获得治疗的、诊断的或其他期望的通常是有益的效果。

生物活性化合物、试剂或物质可以涉及那些化学的、生物的或生物技术的起始物；它们的例子包括：有机和无机化学物质，适合与动物、人体的化合物，微生物，植物或病毒原体。

贯穿本文的术语化合物、药物和物质都可以彼此交换使用。2．血脑屏障：将血液与大脑神经***实质分离开的屏障。推测该屏障是由大脑神经***毛细血管壁和周围神经胶质膜(神经胶质端-角)组成。缩写为BBB。3．脑脊液：缩写为CSF。4．贮器：可以容纳液体化合物或化合物溶液或它们的结合物的接受器或储库。

另外，贮器材料可以成为载纳生物活性化合物基槽的一部分。

Claims (41)

1．一种提高所需药物或其它物质或有益化合物进入机体指定靶器官或靶组织中的释放性的装置，该装置包括：特定的仪器、特定的电极，该特定电极中的一个电极带有特定的储有选定所需药物或其它物质或有益化合物的贮器，这些电极能够被安放在预选的器官或组织区域内；其中，上述电极都与指定能量源相连，该能量源在上述物质或化合物释放增强前和释放增强过程中都能够产生并维持一个能场，在此能场的作用下，物质的释放将延着主动电极至被动电极的方向进行并且进入到上述器官或组织中。

2．根据权利要求1所述的装置，其中，该装置包括一个能量源，该能量源以内电路方式向该装置的其它部分供给能量，并能够将连接于机体释药位置上的电极自动激活。

3．根据权利要求1或2所述的装置，其中，该主动电极储有所需药物或其它生物活性物质或化合物。

4．根据权利要求1-3中的一个或多个所述的装置，其中，该主动电极和／或被动电极被分隔为两个或多个部分。

5．根据权利要求1或2所述的装置，其中，该能量源可选自包括可提供电场、磁场、超声波、高能波例如激光束、或它们的结合形式在内的一系列能量源。

6．根据权利要求1或2所述的装置，其中，该能量源是热能源或热能与其它能量的混合能源。

7．根据权利要求4所述的装置，其中，可产生电场的能量源适于采用最高达25mA的电流值，优选最高至10mA。

8．一种包括在权利要求1-7所述的一种或多种装置内的部件，其中，主动电极至少带有一种所需药物或其它生物活性物质或化合物。

9．一种在如权利要求1所述装置中使用的电极，该电极包括：一个导电基件，该基件与所述能量源相连，其中该基件的顶部区域能够传导所需药物或其它生物活性物质或化合物，并且该基件除其顶部区域外的所有区域都用绝缘材料覆盖。

10．根据权利要求9所述的电极，其中，该电极装有一种与电极顶部区域紧密连接的贮器，以将所需药物或其它生物活性物质或化合物释放入靶器官或靶组织内。

11．根据权利要求9或10所述的电极，其中该基件基本是截头锥体中空管形或其它形状。

12．根据权利要求9-11中的一种或多种的电极，其中，该基件被绝缘材料覆盖的区域内至少开有一个通口。

13．所需药物或其它生物活性物质或化合物在制备包括权利要求9-11所述的一种或多种电极的离子电渗部件中的应用，其中，该化合物可以被直接或通过载体释放出来，并且可选自一系列所需药物或其它物质或有益化合物，它们可以选自下列用于举例而非限定的例子：

氨基酸、同化剂、镇痛剂和拮抗剂、麻醉剂、驱肠虫剂、抗肾上腺素剂、抗哮喘药、抗动脉粥样硬化药、抗菌剂、抗血胆固醇剂、抗凝血剂、抗抑郁药、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解剂、抗炎剂、抗高血压药、抗代谢剂、抗偏头痛药、抗霉菌剂、恶心抑制药、抗肿瘤药、肥胖抑制药、抗帕金森氏症药、抗原虫药、抗精神病药、抗类风湿病药、抗脓毒症药、抗眩晕剂、抗病毒药、食欲刺激物、菌苗、生物黄酮类、钙通道阻断剂、毛细管稳定剂、促凝剂、皮质类固醇、细胞抑制剂治疗中的解毒剂、诊断剂(例如参照介质和放射性同位素)、慢性酒精中毒症治疗用药物、电解质、酶、酶抑制剂、酵素、酵素抑制剂、神经节甙酯和神经节甙酯衍生物、止血剂、激素、激素拮抗剂、***、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、矿质、肌肉松弛剂、神经调节剂、神经介质和吡烷酮剂(nootropics)、渗透性利尿剂、付交感神经抑制剂、拟付交感神经剂、肽、蛋白、精神***、呼吸***、镇静剂、降血脂剂、胃肌松弛剂、交感神经抑制剂、拟交感神经剂、血管扩张药、血管防护剂、基因治疗的媒介物、病毒菌苗、病毒、维生素、和所有神经亲和药以及其它物质。

14．一种带有所需药物或其它物质或化合物的电极在制备离子电渗装置中的应用，该应用能够提高该物质或化合物进入靶器官或靶组织内的释放性，但同时并不增高该药物、物质或化合物的血浆水平，这是通过在该所需药物或其它物质或化合物释放增强前或释放增强过程中于靶器官或靶组织上产生并维持一个电场而达到的。

15．根据权利要求14所述的应用，其中该电极是如权利要求9-12中所述的一种或多种电极。

16．一种使有效量药物或其它生物活性物质或化合物进入机体内部靶器官或靶组织的释放增强，而需要接受药物或其它物质或化合物释放的机体可例如是哺乳动物机体，优选是人体，其中，该化合物自生物机体内施药部位进入到该靶器官和靶组织内的释放性增强了，而该增强了的释放作用是由于一个存在于至少两个分隔电极之间的能场所产生并维持的能量刺激通透作用导致的，这些分隔电极与指定能源相连接，并且一个电极为主动电极而另一个为被动电极；至少有一个电极位于该机体的皮肤层，而另一个带有相反电性的电极应放置在与活性化合物部位邻近的位置。

17．根据权利要求15所述的释放增强，其中，该施药部位通过具有阻抗较低的膜与靶器官或靶组织分开。

18．根据权利要求15或16所述的释放增强，其中，所述药物或其它物质或化合物是自鼻腔开始绕过血脑屏障经鼻释放至中枢神经***内，这是通过在***到至少一个鼻孔内的主动电极和固定在头部的被动电极之间使用了最高达10mA或更高的电流密度实现的。

19．根据权利要求15或16所述的释放增强，其中，提高了所述药物或其它物质或化合物的经鼻至中枢神经***的释放，这是通过将主动电极固定在机体的鼻外部，将被动电极固定在头部，在电场形成后将活性化合物经鼻施用实现的。

20．根据权利要求16-18所述的一种或多种释放增强，其中，该主动电极分隔为两部分，其中之一固定在鼻外部，而带有活性化合物的另一部分***到鼻孔内。

21．根据权利要求16-18所述的一种或多种释放增强，其中，所述药物或其它物质或化合物释放到大脑某些特定区域的提高是通过将主动电极固定在鼻内或鼻外，将一个分隔的被动电极或其一部分固定在头部该特定区域上，而将该化合物施用入鼻内实现的。

22．根据权利要求16-18所述的一种或多种释放增强，其中，提高了所述药物或其它物质或化合物进入大脑某些特定区域如肿瘤部位的释放，活性物质的转运方向可以在另一套与不同能量源相连的主动电极和被动电极的作用下而发生改变。

第一对电极固定在鼻腔和头后部，第二对电极安放在下列位置：被动电极固定在头盖骨外的肿瘤区域上，同时经水润温的主动电极被安放在相对于后一被动电极而言的头部对侧。

23．根据权利要求16和17中所述的任一释放增强，其中，被动电极可分隔成两部分，其中之一与头后部相连，另一部分连接自机体的前额，而将带有所需药物或其它物质或化合物的主动电极连接在该机体口腔的腭部位。

24．根据权利要求16和17中所述的任一释放增强，其中，所述药物或其它物质或化合物自眼皮处经眼释放到中枢神经***内，固定在施用了所需药物或其它物质或化合物的眼皮部位的主动电极和固定在机体头后部的被动电极之间的电流密度最高达10mA。

25．根据权利要求16或17所述的释放增强，其中，所述药物或其他物质或化合物被释放到中枢神经***内，这是通过将带有该化合物的主动电极***到机体直肠下部，被动电极固定在脊椎或其他部位，所用电流密度最高至10mA实现的。

26．根据权利要求16所述的释放增强作用，其中，带有所述药物或其他物质或化合物的主动电极被安放自舌下空间，并将被动电极固定在下颌下或另一部位内，以将所需药物或其他物质或化合物释放至静脉内。

27．根据权利要求16所述的释放增强作用，其中，将带有所述药物或其他物质或化合物的主动电极放置在直肠或***内，而被动电极固定在机体脊椎或其他部位外的皮肤上，以将该药物或其他物质或化合物释放至静脉内。

28．根据权利要求16所述的释放增强，其中，带有所述药物或其他物质或化合物的主动电极***至静脉内或动脉内，直接作用于例如血栓的病灶，而将被动电极固定在该药物或其他物质或化合物将运至的病理性器官或组织外的皮肤区域上。

29．根据权利要求16所述的释放增强，其中，将带有所述药物或其他物质或化合物的主动电极***到在胃内或膀胱内或腹膜内或其他腔体或组织内，而被动电极则固定在机体的外部皮肤上，以提高该化合物进入肿瘤或损伤内的释放。

30．储有所述药物或其他物质或化合物的与权利要求14所述主动电极相连的贮器，该贮器可以由任何适当的材料或混合材料组成，该贮器能够满足有关标准的要求，而这些标准是关于：贮器与药物或其他活性物质或化合物及生物环境之间的互容性；以及，贮器的易制备性、无菌性、反复使用性、低外耗、灵活性、连接简便、耐久性和易处理性。

31．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以由任何适于吸收或储存足够量液体的材料构成，以使药物能够以离子电渗方式通过其外壁进行转运。

32．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以选择性地带有自闭膜或开关，这样就可以允许当场再补充入药物溶液，而不需要将本发明装置取出和再***。

33．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以由例如海绵、纱布或由棉花或其他吸收性织物组成的填料构成，它们可以是天然的，也可以是合成来源的；优选该贮器或储库由一种或多种亲水性聚合物组成，至少贮器的一部分是由亲水性聚合物组成。

34．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以由多层固体聚合物贮器基质构成，该基质或至少它的一部分是由亲水性聚合物组成。不溶性亲水性聚合物基质比可溶性亲水性聚合物更优选，这是由于不溶性聚合物在离子电渗法中被释放出来的可能性极小。

35．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以由贮器基质构成，而该基质可与适当的药物组分交联，例如硅橡胶基质；或者聚合物可以预制和吸附有溶液组分，例如海绵或由纤维素或纺织纤维组成的填料；贮器还可以由凝胶基质结构物组成，或是常规类型的存液储库；聚合物可以是链性的，也可以是交联的；适当的亲水性聚合物例子包括：聚乙二醇、聚丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚酯、环糊精、交联吡咯烷酮、交联糊精、交联羧甲纤维素钠、天然树胶、和淀粉、及其混合物。

36．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以选择性地由含有疏水性聚合物的基质组成，以改善结构完整性；优选采用那些易热熔的疏水性聚合物以增加贮器层的完整性；适当的疏水性聚合物例子包括：聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯乙酸酯、聚异丁烯、聚酰胺、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙烯、和丙烯酸或甲基丙烯酸树脂。

37．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，贮器可以是一种由预选药物、溶剂、电解质或其他组分与惰性聚合物混合而成的聚合基质结构物，其制备的方法是熔融混合、溶剂铸型、压制或挤出。

38．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，可以具有使其能够与主动电极结合和附着或耦合的类型，该主动电极的类型、大小和形状及其载药贮器应根据它们所要施用和进入的生理环境而定，例如鼻孔内、血管内、胃内、直肠内、及***内。

39．与权利要求14所述主动电极相连的药物贮器或储库，它们与主动电极的接合处既可以是永久性的或半永久性的，也可以是易于贮器更换的柱体形；贮器与主动电极之间的永久性接合必然要使用适当的粘合剂，而物理式锁及例如滑锁、路厄氏锁、螺纹锁的连接方式都更适用于可更换的半永久性连接或柱体型贮器。

40．通过离子电渗组件提高权利要求13的药物或其它生物活性物质或化合物的释放，该组件包括权利要求9-11的一或多个权利要求定义的电极并含在权利要求28-35定义的贮器或贮库内，药物或其它生物活性物质应部分离子化，这可通过溶于能导电并具有电偶极的介质或溶剂中实现，优选具有高介电常数的溶剂，其可使带相反电荷的离子分开；一些有用的极性溶剂包括但不限于水，甘油，乙二醇，甲醇，乙醇，正-丙醇或它们的混合物。溶解或随后离子化程度可通过在选择的极性溶剂或其混合物中加入形成缓冲体系的适当电解质来改善或调节。

41．权利要求1-4，8-15中使用的电极，其包括电导材料如金属，例如铝，不锈钢，金，银，钛和锌，其它适宜电导材料的例子包括碳，石墨和如氯化银的金属盐；电极可由金属箔、金属屏、金属沉积物或采用延压法或膜蒸发法将金属涂布在适当的载体背材上，或将导电物质与聚合粘合剂基质混合制备；或者电极可由含导电填充物如金属粉，碳粉，碳纤维或其它已知电导填充材料的聚合物基质组成。

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