CN1206211C - 仿生有机胍盐催化剂合成医用生物降解材料的工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及人工合成医用生物降解材料的研制，使用有机胍盐做主催化剂，无毒金属醋酸盐做助催化剂，属于高分子化学技术领域。目前国内外此类材料合成存在的问题是：用于聚合反应、被公认为最好的商用催化剂二价锡化物具有细胞毒性(cytotoxity)，反应后无法将其由所合成聚合物中彻底去除，这就给此类材料带来不安全性隐患。因此，研发新型无毒、高效催化剂已成当务之急。我们通过研究发现仿生型有机胍盐无细胞毒性，可作主催化剂；金属盐为助催化剂。采用本体聚合法合成，合成聚合物质量高(产率高，色泽好，分子量分布窄)，并可进行受控聚合，合成具有所需性能的医用生物降解性聚酯(均、共聚物)。本工艺无三废污染，并有很高的经济效益。

Description

仿生有机胍盐催化剂合成医用生物降解材料的工艺方法

技术领域

本发明涉及人工合成医用生物降解材料的研制，使用有机胍盐做催化剂，属于高分子化学技术领域。

背景技术

近年来，随着医药及生物组织工程科学的迅猛发展，国际上对医用生物降解材料的需求与日俱增。在人工合成医用生物降解材料方面以脂肪族聚酯(如：聚乳酸PLA，聚乙醇酸PGA及其共聚体等)最受重视，由于此类材料具有优良的生物降解性、生物相容性(不产生机体排异效应)及生体安全性(降解产物可参与人体内糖代谢，无残留)，因而可广泛应用于：(1)控释药物载体(如：抗癌药物载体，靶向药物载体等)；(2)吸收性、植入性生物组织工程材料(手术缝合线；软硬组织修复、替代材料如：植入性骨骼接合、固定材料，人造韧带、肌腱、血管、输尿管)等方面(G.Schwach，J.Coudane，R.Engel，M.Vert，Polym.Bull.，1992，32，617；M.C.Tanzi，P.Verderio，M.G.Lampugnani，M.Dejana，E.E.Sturani，J.Mater.Sci.Mater.Med.，1994，5，393)。目前国内外在此类材料合成方面存在着一个比较严重的问题是：用于聚合反应的、被市场公认为催化效率最好的商用催化剂二价锡化物[如：熔融缩聚法合成PLA，PGA的商用催化剂氯化亚锡及氯化亚锡-对甲苯磺酸(S.I.Moon，C.W.Lee，M.Miyamoto，Y.Kimura J.Polym.Sci.：Part A：Polymer Chemistry2000，38，1673)，开环聚合法合成PLA，PGA的商用催化剂辛酸亚锡]具有细胞毒性[cytotoxity，M.Okada，Prog.Polym.Sci.，2002，27，104李孝红，袁明龙，熊成东，邓先模，黄志镗，高分子通报，1999，(3)，24]，由于聚合反应后无法将其由所合成聚合物中彻底去除，这就给此类材料作为人类药用、医用材料，特别是较长期应用材料(长期服用药物的载体，较长期植入性医用材料等)带来不安全性隐患。因此，研究开发新型无毒、高效聚合反应催化剂合成具有高度生物安全性医用生物降解材料已成为当前世界各国从事医用高分子材料研究的科学家们关注的焦点和呼吁解决的当务之急。南开大学高分子研究所暨“吸附与分离功能高分子材料国家重点实验室”李弘教授在国家自然科学基金(No.20074016)资助下于国内外首创采用仿生有机胍盐催化剂法合成生物降解聚合物并获得成功。

发明内容

研究开发新型无毒、高效聚合反应催化剂是本发明的目的之一；通过我们的研究表明，仿生有机胍盐(GX)是这种我们要求的无毒催化剂，其分子结构式为：

R₁-R₆各自独立地为：CH₃，C₂H₅，C₃H₇，(CH₃)₂CH，(CH₃)₃C，C₅H₁₁，C₆H₁₃，(C₄H₉)(C₂H₅)CH，C₆H₁₁，…

X：Cl，I，HCO₃，HS，HSO₄，H₂PO₄，CH₃COO，C₂H₅COO，C₃H₇COO，CH₃COCOO，NH₂CH₂COO，HSCH₂COO，…。

其次，采用新的合成的方法，我们得到了这种仿生有机胍盐催化剂，其技术方案是：以有机胺为原料与固体光气反应制成四烷基脲，再与光气反应制成四烷基氯化氯脒，最后再与胺反应制成这种胍盐催化剂。

该催化剂完全无毒，因此所合成的生物降解聚合物具有高度生体安全性。

以这种国内外首创的完全无毒的、仿生型有机胍盐为主催化剂(胍是人体内存在的一种物质，人体内产生的精氨酸、肌酸等生体质都是胍的衍生物；许多重要药物均为胍衍生物，如：抗高血压药物胍乙啶，广谱抗菌素链霉素、降血糖药物苯乙双胍、抗癌药物硫酸羟胍、抗病毒药物吗啉咪胍盐酸盐等)，以对人体完全无毒、可参与人体内代谢的金属盐MY_n′(M＝K⁺，Na⁺，Ca²⁺，Fe²⁺，Mg²⁺，…)为助催化剂、以丙交酯(DLLA，LLA)、乙交酯(GA)、己内酯(CL)等为单体，采用本体开环聚合法可合成得到高度生体安全性医用生物降解材料(PDLLA，PLLA，PGA，PLLA-PGA等)。

本法合成的医用生物降解聚合物的产率高(≥96％，而辛酸亚锡催化法产率≤85％)；聚合物质量好(色泽白色)，分子量分布窄：PDI≤1.20)；具有活性聚合反应特点，可用于合成具受控组成的嵌段共聚物；本工艺采用本体聚合，无环境污染物生成。

具体实施方式

1.目前，商用生物降解性聚合物材料合成用二价锡化物催化剂都可以使用我们发明的仿生有机胍盐来替代，从而得到高度生体安全性医用生物降解材料。

2.仿生胍盐催化剂合成工艺如下：

以有机胺为原料与固体光气反应制成四烷基脲，再与光气反应制成四烷基氯化氯脒，最后再与胺反应制成新型仿生胍盐催化剂：

合成反应可以在常温下进行。

3.医用生物降解材料合成工艺：

将M₁、M₂、M₁+M₂或PM₁+PM₂、胍盐催化剂、助催化剂按摩尔比(50～40,000)/1.0/(1.0～3.0)投入反应器中，抽真空脱除空气后再充以高纯氮气，如此重复三次，最后关闭反应器；将反应器搅拌下缓慢升温，然后在恒定温度下60～260℃，最好是100～200℃，反应一定时间12～260h，最好是50～200h；最后停止反应，聚合物用丙酮溶解，然后倒入去离子水中，滤除水相，沉淀在室温下干燥数日，得雪白色固体，合成反应如下：

M₁为L-丙交酯、D，L-丙交酯或乙交酯，M₂为己内酯、戊内酯或丁内酯，R为H或Me，m为3、4、5。

以四氢呋喃为溶剂，μ-Styragel填充柱，室温下以Waters-410 GPC谱仪测定聚合物分子量，(以单分散性聚苯乙烯为标样，并经普适值校正)。所合成聚合物分子量可控制在 $\stackrel{\‾}{M_W}=1.0~10.0\×{10}^4,$ 分子量分布指数(PDI)在1.04～1.20，产率≥96％，色泽雪白。

实例1

胍盐催化剂的制备：

室温下在三颈瓶中加入摩尔比(三光气∶二正丁胺)1∶4的二正丁胺，100ml无水四氢呋喃，搅拌下开始滴加25ml溶有约1g三光气的无水四氢呋喃溶液，开始时滴加速度要缓慢，立即有白色沉淀生成，并伴有大量白雾，约半小时后溶液滴加完毕，上层有淡黄色油状物，继续搅拌6个小时。

抽滤，除去白色固体，得到大片状晶体，放入干燥器中干燥，回收再利用．滤液常压下蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到带有白色沉淀的油状液体，用2M盐酸洗涤，以除去过量的胺，溶液分层，上层液体用蒸馏水洗涤至中性，以除去残余的盐酸和铵盐。减压蒸馏除去四丁基脲中的残留水分，得到淡黄色油状四丁基脲，放入干燥器中干燥(产率：95％)

将已干燥的四丁基脲溶于乙腈中在80℃搅拌，然后加入溶有固体光气的乙腈溶液。2-3小时后反应体系的颜色逐渐由淡黄色变为深褐色，反应混合物在N₂保护下于80℃继续反应5-6小时。这时停止通N₂，如起泡器内没有气泡出现即表明反应已经完成(即脱羧完全.)。减压蒸馏除去一部分乙腈，以除去没反应的光气。体系在N₂保护下于室温搅拌，缓慢向体系中滴加二异丙胺，有白色固体生成滴加完毕后，体系继续回流1-2小时，得到液固混合体系，其中沉淀出来的固体为胺盐，抽滤，除去胺盐，并用乙腈洗涤固体上吸附的产物.所得到的乙腈溶液减压蒸馏，得到胺盐和产品的混合物，该混合物用过量的氢氧化钠和氯化钠的混合溶液处理.(NaCl的量远大于NaOH的量).所得到的水溶液减压蒸馏以除去水和胺.所得的固体于真空干燥箱内干燥一至两天(50℃，10mmHg).用干燥的乙腈提取过滤，以除去NaOH和NaCl.所得到的乙腈溶液减压蒸馏，真空干燥，干燥后得到的固体用盐酸溶液洗涤至酸性，除去溶剂，真空干燥。

实例2

生物降解性聚乳酸的合成：

按照1/200(配比)120℃，72小时的反应条件，具体步骤如下：

将封管洗净烘干，装入1克左右的丙交酯，根据所需催化剂浓度加入适量的胍盐的甲苯溶液和乙酸钾的甲苯溶液，截去封管顶端的漏斗，将封管接入真空***。抽真空，然后用氮气置换三次，再抽真空，用酒精喷灯封口，把封管竖直放入已调好温度的油浴中。到反应结束时将封管取出，冷却后敲碎，得到PLA产品。将所得PLA溶于适量的丙酮中，倒入大量去离子水中，滤除水相，最后将PLA置于真空干燥箱中，在50℃下真空干燥24小时，得白色粉末状固体，产率99％，GPC测定的重均分子量为2.0×10⁴，PDI为1.20。

Claims (3)

1.一种仿生胍盐催化合成医用生物降解材料的工艺方法，使用主催化剂、助催化剂，其特征在于：

(1)使用仿生型有机胍盐GX为主催化剂，可参与人体内代谢的金属盐MY_n，为助催化剂，其中GX≡

R₁-R₆各自独立地为：CH₃，C₂H₅，C₃H₇，(CH₃)₂CH，(CH₃)₃C，C₅H₁₁，C₆H₁₃，(C₄H₉)(C₂H₅)CH，C₆H₁₁，

X：Cl，I，HCO₃，HS，HSO₄，H₂PO₄，CH₃COO，C₂H₅COO，C₃H₇COO，CH₃COCOO，NH₂CH₂COO，HSCH₂COO，

M为K⁺，Na⁺，Ca²⁺，Fe²⁺或Mg²⁺，Y为CH₃COO^-，n’为1或2；

(2)合成反应如下：

M₁为L-丙交酯、D，L-丙交酯或乙交酯，M₂为己内酯、戊内酯或丁内酯，R为H或Me，m为3、4、5；

1)将M₁、M₂、M₁+M₂或PM₁+PM₂与胍盐催化剂、助催化剂按摩尔比50～40,000∶1∶1～3投入反应器中；

2)抽真空脱除空气后再充以高纯氮气，最后在真空下关闭反应器；

3)将反应器在搅拌下缓慢升温，然后在温度60～260℃下反应12～260h；

4)停止反应后聚合物用丙酮溶解，然后倒入去离子水中，滤除水相，沉淀，在室温下干燥数日。

2.按照权利要求1所说的仿生胍盐催化合成医用生物降解材料的工艺方法，其特征在于所述的温度是100-200℃。

3.按照权利要求1所说的仿生胍盐催化合成医用生物降解材料的工艺方法，其特征在于所述的反应时间是50-200h。