CN1200747C - 低剂量***间断激素补偿治疗 - Google Patents

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Abstract

一种激素补偿治疗，含有多个每日剂量的药物制剂，所述剂量用于在三个每日剂量的交替阶段连续和持续给药，***活性相对主导阶段含有三个每日剂量的显示相当于1mg/天17β-***/天的***活性物质，孕激素活性相对主导阶段为一种组合物，所述组合物的组成是：显示相当于约1mg/天17β-***的***活性物质物质和显示相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性物质。

Description

低剂量***间断激素补偿治疗
                      发明领域
本发明涉及用于给药至绝经妇女或去生殖腺妇女的激素补偿治疗(HRT)。更具体地说，本发明涉及一种包括特定剂量组合的激素补偿治疗方案，所述特定剂量组合包括降低量的***，其使癌症发生率降低，但提供具有减轻血管舒缩症状的方案，而通常只有在高剂量***才能达到该效果。
                      发明背景
                      背景技术
有许多患者需要激素补偿治疗，并且市场上已经存在许多不同制剂。许多制剂包括持续施用***和孕激素，而其它方案可以概括为间断或循环期给药(cyclophasic)。涉及间断方案的专利例子包括：Rober F.Casper的美国专利5108995(公开于1992年8月28日，涉及HRT方法)；5256421(公开于1993年10月26日，涉及HRT方法)；5422119(公开于1995年6月6日，涉及透皮HRT方法、制剂和包装)；5382573(公开于1995年1月17日，涉及HRT制剂和包装)。Casper还拥有美国专利5276022(公开于1994年1月4日)和5585370(公开于1996年12月17日)，它们均涉及避孕治疗。所有这些专利公开的内容在此引入作为参考。
Casper激素补偿治疗(HRT)和因此由Casper公开的循环期给药方案，试图通过***诱导的受体生成增加来诱导较高含量的孕激素和***受体。甾体受体浓度的增加，使靶器官对孕激素和***的敏感性增加，因此可以应用较低剂量的外源性甾体。Casper的循环期或间断给药方案在***主导阶段上调***和孕激素受体，然后在孕激素主导阶段下调上述受体。在Casper方案的两个期，维持***剂量不变，但改变孕激素剂量以产生相对的孕激素主导或***主导效果。在Casper HRT方案中，交替阶段持续给药而不中断。
在绝经妇女中约有75％的比例发生热潮红(hot flashes orflushes)。当然，热潮红现象可以开始于***停止后继发的周期不规则和相对***缺陷同时发生的绝经边缘期(perimenopausal)，但热潮红通常在绝经期期间或绝经期后发生。在热潮红开始时，在脸中部和上胸部通常有突然的热感，然后迅速传遍全身。热感通常持续2-4分钟，经常伴有大量出汗和偶尔心悸，并且常常继而出现寒冷和战栗[Casper，RF，Yen，SSC.绝经潮红的神经内分泌学：潮红机理的一种假设Clin Endocrinol 1985；22：293]。
热潮红通常每天出现数次，尽管其范围可以从每天1次或2次至多达整整一昼夜期间每小时一次。发生潮红时，在睡梦中容易醒来，导致睡眠障碍。另外，许多妇女大量出汗，从而在社交场合会出现窘迫。
热潮红的原因尚不得而知。其曾经被认为是由于***停药而在丘脑下部水平引发的温度调节障碍所致[ibid.]。温度变化的中枢调节证据来自于证明热潮红与促黄体激素脉冲同时发生的研究。[Casper，RF，Yen，SSC，Wilkes，MM.绝经期潮红：脉冲性促黄体激素分泌相关性神经内分泌学。Science 1979；205：823和Tataryn，IV，Meldrum，DR，Lu，KH等。绝经期热潮红期间的LH、FSH和皮肤温度。J.Clin Endocrinol Metab 1979；49：152]。
引发热潮红的一个推测机理是内源性类阿片肽的减少。***增加中枢类阿片肽的活性，而绝经显示与内源性中枢类阿片活性的降低或缺失有关[Reid，RL，Quigley，ME，Yen，SS.绝经后妇女中促性腺素opiodidergic调节的消失。J.Clin Endocrinol Metab 1983；57：1107]。
不管热潮红的原因是什么，已知预防或治疗***缺乏的妇女这种疾病最有效的途径是对其施用***。
对于未***的女人来说，应该一直把***与孕激素联合给药，这样可以预防子宫内膜增生和相关子宫内膜恶性肿瘤。对于减轻热潮红症状来说，***-孕激素联合治疗也比单独应用***治疗更有效，这可能是因为孕激素也增加中枢类阿片肽活性的缘故[Casper，RF，Alapin-Rubillowicz，SJ，孕激素增加绝经后妇女内源性阿片肽活性。J Clin Endocrinol Metab 1985；60：34]。
单独施用孕激素能够抑制***的分泌，增加下丘脑内源性类阿片肽活性[Casper，RF，Alapin-Rubillowicz，SJ。孕激素增加绝经后妇女内源性类阿片肤的活性。J Clin Endocrinol Metab 1985；60：34]，并且能改善热潮红症状，Schiff，I.孕激素对血管舒缩性潮红的影响。J Reprod Med 1982；27(增刊)：498]。例如，醋酸甲地孕酮(剂量为20-80毫克/天)能把热潮红的频率降低85％(安慰剂组仅仅降低21％)[Loprinzi，CL，Michalak，JC，Quella，SK等，醋酸甲地孕酮用于预防热潮红。N Engl J Med 1994；331：347]。其它孕激素例如醋酸炔诺酮(10mg/天)也是有效的。
热潮红的烦人症状是妇女寻求激素补偿治疗的最常见原因。热潮红的改善导致长期应用激素补偿治疗，该治疗还具有其它优点，例如：降低50％的心脏病、预防骨质疏松，和最新证据显示可能预防早老性痴呆。目前，关于激素补偿治疗危险性的最具争论性的领域涉及乳腺癌。据信接收激素补偿治疗的妇女患乳腺癌的危险性与使用***时间-剂量相关，但这一点未被证实。
虽然目前做了大量努力，但仍然需要能尽量减少***接触的改进的HRT方案，该方案能有效地减轻例如热潮红的症状。
                      发明概述
已经发现：从上述美国专利所述的宽范围内选择的一个剂量方案能够提供令人意外的效果，这对于本专利而言是非常重要的。
该方案一个显著的发现是：应用该方案能够获得最大改善症状，特别是改善热潮红症状，这种症状改善相当于应用同样类型方案其中***含量高100％时所得到的效果。出人意料的是：对于这种类型方案，两种***含量所带来的症状改善是相同的。
与那些含更高***含量的同样类型方案相比，本发明的方案的好处在于：由于其应用更低含量的***而获得同样的症状减轻，因此其提供更大的安全范围。
可以把本发明的方案与以商标名称KLIOGEST和KLIOSEM出售的已知HRT方案进行比较，已知这些HRT方案具有有效的症状减轻作用。这些已知产品比本发明制剂的***含量高100％，但它们与本发明制剂的症状减轻效果相当。
一方面，本发明提供对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，该制剂含有用于在交替阶段连续给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-***的***活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
在本发明药物制剂的更优选剂型中，提供用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，其含有用于连续给药的多个每日剂量，所述剂量用于在交替阶段连续给药，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-******活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三介连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
另一方面，本发明提供含有用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂的包装，该包装含有许多用于在交替阶段连续给药的剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-***的***活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
在本发明更优选的药物包装形式中，提供一种含有用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物方案的药物包装，所述剂量用于在交替阶段连续给药，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-******活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
另一方面，本发明提供一种治疗需要激素补偿治疗的妇女的方法，该方法包括对所述妇女施用一种药物组合物，所述药物组合物含有在交替阶段施用的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-***的***活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
另一方面，本发明提供***活性物质和孕激素活性物质在药物制备中的应用，其特征在于所述药物用于对需要治疗的妇女给药以进行激素补偿治疗，所述药物含有用于在交替阶段连续给药的多介剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-***的***活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
在本发明的优选形式中，提供***活性物质和孕激素活性物质在制备药物中的应用，其特征在于所述药物用于对需要治疗的妇女给药以进行激素补偿治疗，所述药物含有用于在交替阶段连续给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-******活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-******活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。
                      发明详述
在本发明所有方面的优选形式中，所选择的显示孕激素活性的物质基于：其结合到孕激素受体，对雄激素受体显示较差的亲和性，对性激素结合球蛋白(SHBG)缺乏亲和力。
在最优选的形式中，本发明提供一种治疗或方案，其中三个每日剂量在***活性相对主导阶段含有约1mg/天17β***；在孕激素活性相对主导阶段含有约1mg/天的17β***和约90μg/天的诺孕酯。
通常来说，本发明制剂将由每天一次的单个口服片剂组成。在三天治疗的第一天，该片剂含有17β-***。在六天治疗的第4天，该片剂含有1.0mg 17β***和90μg或0.09mg诺孕酯。该独特的方案组成为：仅在应用17β-***三天之后接着应用17β***和诺孕酯三天的模式，在整个治疗中重复持续进行。
                        定义
需要激素补偿治疗的妇女
通常来说，其应该包括因自然绝经、外科手术、放射或化学切除或摘除卵巢或卵巢功能早期衰退而阻断卵巢***和孕激素生成的育龄或更年长的女性。
***活性相对主导阶段
孕激素活性相对主导阶段
所述方案可以从任何一个期开始，尽管优选把***活性相对主导阶段作为起始期。
术语“相对”定义为相对于任何立即阶段前(immediatelypreceding phase)和任何立即阶段后(immediately following phase)的阶段活性。
阶段的唯一活性是***活性，则***活性在此阶段是主导性的，相对于也存在孕激素活性的阶段的其它***活性而言，该活性是主导的。在孕激素活性相对主导阶段，主导激素活性是孕激素活性，同样，在此阶段，对于其它阶段的孕激素活性而言，此活性是主导的。
在***活性相对主导阶段，***刺激子宫内膜生长和孕激素受体。因此，子宫内膜对随后的孕激素活性更敏感，其中孕激素活性通过降低***受体和增加17β-羟基甾体脱氢酶限制子宫内膜生长。在第二个***活性相对主导阶段，孕激素与孕激素受体之间的相互作用诱导子宫内膜发生分泌型改变，从而导致基质更为致密，并且使子宫内膜稳定。然后，恢复至相对占优势的***活性再次刺激***和孕激素受体，并恢复子宫内膜对孕激素的敏感性。基于***和孕激素活性的天数，这种增加/降低活性使子宫内膜活性处于低的范围内[参见Cameron，Sharon T等，持续透皮***和间断孕激素作为绝经后妇女激素补偿治疗的新的不流血方案，BritishJournal of Obstetrics and Gynaecology，1997年10月，第104卷，第1184-1190页]。在此例子中，对于每次***活性相对主导阶段，能最大量增加/减少活性的***活性相对主导阶段时间为3天。
显示***活性的物质和显示孕激素活性的物质
本发明可以应用任何能显示合适***活性的物质。如上所述，优选的***为17β-***。其它合适的***包括17α-炔雌醇、17α-炔雌醇的醚和酯例如17α-炔雌醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-炔雌醇3-环戊基醚(炔雌醚)和17α-炔雌醇3-甲基醚(美雌醇)。还可以应用天然***例如雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐、***和雌三醇、和这些化合物的酯，以及合成***。***及其剂量的选择可以通常按照文献记载的方法来确定，这是本领域熟练技术人员所熟知的。剂量含量取决于循环期方案。关于选择孕激素或其剂量含量之后的论述可以用作选择***的指导方针。
优选的孕激素为诺孕酯，诺孕酯是已知的化合物，其化学名称为D-17B-乙酰氧基-B-乙基-17α-乙炔基-雌-4-烯-3-酮肟。也可以应用其它孕激素代替诺孕酯，在选择合适的孕激素特别是诺孕酯时，所依据的标准包括：对孕激素受体的亲和度、对雄激素受体不具有亲和力、以及孕激素是否置换人的性激素结合球蛋白(SHBG)上的雄激素[参见Philips，Audrey等.，诺孕酯的临床前评价，具有最低雄激素活性的孕激素，Am J Obster Gynecology，1992年10月，1992年10月，第167卷，第4期，第2部分，第1191-1196页]。对于诺孕酯来说，其结合孕激素受体，其对雄激素受体显示非常弱的亲和力，并缺乏对SHBG的亲和力。所有这些效果类似于天然孕激素。
在现有的治疗方案中，可以应用其它孕激素，只要其符合上述诺孕酯的选择标准。其所必须具备的条件是该孕激素必须具有诺孕酯的特性。符合这些要求的孕激素的可能选择包括：去氧孕烯、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、乙酸环丙孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮和诺美孕酮、不具有合适特性的孕激素的例子包括炔诺酮和炔诺孕酮。所述文献包括多种孕激素的描述，其基于上述标准，本领域技术人员将作出合适选择。
如上所述，诺孕酯的优选剂量为90μg。其它孕激素的相应剂量由本领域技术人员通过文献确定，例如：参照标准教科书：Treatment ofthe Menopausal Woman，Basic and Clinical Aspects，Lobo，RogerioA编.，Raven出版社，纽约，第73-80页。剂量选择可以参照激素效力和方案特性，所述方案为循环期，则允许较低剂量的激素。合适的相当剂量的例子包括约54μg/天去氧孕烯、约180μg/天3-酮-去氧孕烯、约90μg/天17D-乙酰基诺孕酯、约180μg/天乙酸环丙孕酮、约720μg/天地诺孕素、约1080μg/天屈螺酮和约27μg/天gestogen。当进行剂量选择时，本领域技术人员对所进行选择的激素进行相当的剂量选择，然后围绕该剂量进行若干剂量测试以精确剂量含量，这些技术属于本领域技术人员的常规实验。
三个每日剂量或其等同量
本发明的每日剂量可通过任何方便形式给药。优选地，如前所述优选单个每日片剂，但可以应用任何其它合适形式。优选单个片剂的原因是因为其能降低使病人感到困惑的可能性。术语“其等同量”指覆盖不含有每日剂量的给药形式，例如透皮形式。
通常来说，根据需要的给药方法，按照常规的已知步骤制备所述制剂。在不同类型制剂中需要不同量的活性成分，但所选择***活性物质和孕激素活性物质的量必须能够提供上述方案的等同剂量。由于活性成分的效力、给药***或给药方法的不同，活性成分的百分比也可以变化，其数值可以根据本领域已知的常规方法进行选择。
孕激素和***组合物可以按照药物领域实践中任意公认的方式给药。例如，可以把单独的孕激素和***或其组合配制成口服剂型、透皮吸收的皮肤贴剂、肌肉内注射剂型、用于包含在惰性基质内植入到体内的形式和贮库剂型，或者在缓慢释放活性组合物的基质内的静脉内注射剂型(所述植入剂可参见US 4,957,119和5,088,505)。
含有本发明化合物的药物组合物还可含有可药用载体，其可以是固体形式，也可以是液体形式。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散粒剂和胶囊等。所述载体也可以是一种或多种物质，其用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂或片剂崩解剂以及封包材料。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。液体剂型制剂包括适合口服或胃肠外给药的溶液剂或适合口服给药的混悬剂和乳剂。
活性成分的无菌水溶液或活性成分在溶剂(例如水、乙醇或丙二醇)中的无菌溶液为适合胃肠外给药的液体制剂的例子。可以通过把活性化合物溶解于水中然后再根据需要加入合适的矫味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂制备得到口服水溶液。可以把活性成分分散于含粘性物质(例如天然或合成树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)和制药领域已知的其它混悬剂的水中制备得到口服用水混悬剂。其它固体剂型包括局部用剂型例如溶液剂、粉剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体、软膏、糊剂、膏剂、凝胶或胶冻和泡沫剂；包括溶液剂、混悬剂、乳剂或干粉剂的胃肠外给药剂型含有如本发明所教导的有效量的***或***和孕激素。
可以应用制备药物组合物(例如溶液剂、混悬剂、片剂或胶囊)的各种常规技术，这是本领域技术人员所公知的，也可参见例如雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Science)，Mack出版公司，第8部分第76-93章，药物制剂及其制备第1409-1677页(1985)。
本药物制剂可以为试剂盒形式，其含有优选多重的三个单位剂量，各个组成***活性相对主导阶段和合适剂型例如胶囊或片剂。该试剂盒可以含有刻度盘包装或箔条，这是本领域技术人员所公知。通常，所述试剂盒含有偶数量的用于各个***活性相对主导阶段剂量，其以偶数放置。因此，该单位包装以6重形式排列，这样以偶数形式存在于各个包装中。
此处所用的术语“单位剂量形式”指适合作为单位剂量的物理分散单位，各个单位含有存在于所需可药用载体中的预定量活性成分，根据计算，所述预定量活性成分能够产生所需要的药物效果。此处所用的术语“剂量”宽范围地包括术语单位剂型或剂型单位以及经贮库或其它方法的组合物的持续定量。
联合制剂
该术语意味着表明：该疗法或制剂旨在既包括***活性物质也包括孕激素活性物质。只有在孕激素活性相对主导阶段，涉及两种物质的联合给药。
连续
通常来说，激素补偿治疗以每天为基础给药，每天给药于患者。在本发明中也是如此，但也可能出现需要不给药激素的日子。此时，含有安慰剂或任意其它不含激素的试剂的剂型可以包含在本发明方案中。供选择的不含激素的合适例子包括维生素和/或铁营养剂。应该注意：这些时期对患者连续给药。
通常把活性成分与所选择载体混合，例如在片剂中，将这些混合物置于片剂模印设备中制成片剂，然后按照所选择方案进行包装。
在口服制剂中，所述包装含有用于正常连续给药的每日剂量。包装表面应该显示数据。包装可以是管或盒或条。盒可以是圆形、方形或其它适合片剂的形状例如为方便给药使片剂独立地存于其中。在每一片剂附近可以显示日期，所述日期相应于服用每片片剂的天数。不管包装形式如何，关于服用片剂顺序的一些显示优选出现于包装表面。
现在，本发明将通过涉及本发明方法的实施例研究举例说明。这些实施例不能用于限制本发明的范围。应该将其与上述发明详述和发明简述结合在一起阅读，从而可以进一步理解本发明，从而概括出一个方案用于进行更年期、绝经期附近和绝经期妇女的HRT的本发明方法。
                       实施例
在随机化平行组中，R.W.Johnson Pharmaceutical ResearchInstitute进行了多中心研究，比较三种不同的激素补偿方案对绝经后症状的效果、对流血模式的影响和对脂类以及糖代谢机理的影响。对于绝经后症状和随后患者对治疗的接受性的主要终点是各个方案在减轻热潮红的效果。
在多中心测试中，把本发明的方案(含有1mg***和90μg诺孕酯)与另一个中断的孕激素方案进行比较，后者来自前面所参考的Casper美国专利，其含有2mg***和180μg诺孕酯)，以及将本发明的方案与含有2mg***和1mg乙酸炔诺酮的参照制剂进行比较，其中该所述参照制剂目前在欧洲以商标名KLIOGEST或KLIOSEM？上市。该研究中的受试者把每天(24小时)热潮红的次数记录在日记卡片上。在***活性相对主导阶段预处理期间，必须完成最少5天的日记卡记录以获得评价热潮红的基线数目。然后让受试者接受各种激素补偿治疗12月，在此治疗期间每天在日记卡上记录热潮红次数。为了对此研究进行评价，把研究结束前最后30天的热潮红信息与基线进行比较，以确定热潮红的改善状况，将其作为治疗结果。从接受本发明的182个受试者中，计算出从基线至最后30天的百分比变化值，将其与接受2mg***中断孕激素方案的186个受试者和接受含有2mg***的参照制剂的188个受试者进行比较。在12个月期间，所有3个方案均显示每天热潮红发作频率降低90％以上。表1表明在12个月热潮红的比较研究。
                  表1：血管舒缩症状的12-个月比较研究
低剂量本发明(CP-L)***方案mgE2/90μg NGM 高剂量(CP-H)***方案2mg E2/180μg NGM KliogestHRT方案2mgE2/1mgNETA
从基线至最终访问期间HF/天降低的平均(SD)％值 -94.9(16.2) -92.5(22.8) -92.8(30.0)
在12个月期间没有HF的患者％ 73.6 82.7 72.4
没有HF天数的平均值(Kaplan-MeierEstimates) 14 13 11
在表1中，HF代表热潮红，CP-L为本发明的低***剂量方案，CP-H为2mg***剂量方案，将其与本发明进行比较。除***和孕激素含量外，这两个方案完全相同。E2为17β-***，NGM为降孕酯，NETA为乙酸炔诺酮。
应用本发明即低***方案得到的结果是：与基线相比，每天热潮红次数降低94.9％。含有2mg***的对照方案或Kliogest方案使热潮红次数降低92.8％，含有2mg中断孕激素制剂降低热潮红92.5％。这些结果表明：在合理的统计范围内，所有方案的症状减轻效果都或多或少具有临床重要性。然而，应该理解，由于降低了乳腺癌的发病危险性，以本发明发现的低剂量***方案应用时，制剂的安全范围显著增大。
                       附图简述
附图，用于图解说明本发明，图1是无热潮红受试者的百分率(％)对月所作的图。
                       附图详述
在图1中，术语和相关符号具有下列意义：
CP-L：本发明的低剂量方案
CP-H：本发明的高剂量方案
参照品：以注册商标Kliogest出售的制剂
在随机化前最后30天期间记录的基线(BL)数据
在下表2中，记录了随机化前最后30天期间每个月的受试者数量。这些数据代表图1中结果的基础数据。
                              表2
月 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11  12  13
制剂 患者数
CP-L 207  220  217  205  199  194  193  192  182  181  178  177  178
CP-H 203  218  209  190  169  147  135  133  123  118  117  114  110
参照 202  216  209  206  200  194  193  192  187  189  188  187  185
图1显示每月不显示热潮红的患者比例数。可以看出：在含有1mg***的本发明制剂和含有2mg***的参照制剂之间，第12月具有相同的潮红减少。与含有2mg***的对照制剂相比，本发明制剂需要平均3天时间达到无热潮红效果的时间要长3天，与含有2mg***的中断孕激素方案相比，本发明方案时间要长1天。
如上所述，这些结果是出人意外的，已知热潮红是***缺乏的结果，因此补偿***是预防或改善热潮红最有效的方法。另外，已知单独给药孕激素也能够改善热潮红症状[Schiff，I.孕激素对血管舒缩的影响。J Reprod Med 1982；27(增刊)：498和Loprinzi，CL，Michalak，JC，Quella，SK，等。用于预防热潮红的乙酸甲地孕酮.N Engl J Med 1994；331：347]。
可以预料：由于***和孕激素之间的协同作用，联合用药比单独补偿***效果更好。本发明含有所测试两个其它方案的一半***和至少一半孕激素。因此，本发明方案能够与含有至少两倍***的其它两个制剂具有同样程度的改善热潮红症状是令人惊奇和出人意外的。
对于热潮红病例来说，本发明方案显示能有效增强某些特别的***靶组织例如脑中的***活性。本发明的其它***作用被下列观察所证明：通过本发明含1mg***的方案和含2mg***的中断孕激素方案，两种***诱导的脂蛋白--HDL和HDL-2(它们被认为是抗冠心病的主要保护性脂蛋白)增加的程度相同。这两个方案均比含2mg***和1mg乙酸炔诺酮的Kliogest参照制剂优越。由于HDL-2升高被认为是***依赖性的，所以，本发明应用1mg***的方案同含有2mg***的类似间断孕激素制剂具有同样水平的提高是与出人意外的***反应相一致的。
关于血管舒缩症状的主要观察的临床关联性是非常重要的，因为多数妇女在绝经是具有热潮红疾病，该疾病令人讨厌的症状是妇女寻求激素补偿治疗的最常见原因。热潮红的改进导致长期应用激素补偿治疗，这种治疗的许多其它好处包括其降低心脏病50％、预防骨质疏松症以及(据最新证据表明)预防早老性痴呆。目前，关于激素补偿治疗方面主要的争论区域涉及乳腺癌。据认为(尚待证明)，接受激素补偿治疗的妇女发生乳腺癌的危险性与接受***的时间-剂量有关。本发明所用的中断孕激素方案不可能增强乳腺中***的效果，因为孕激素并不下调乳腺组织中的***和孕激素受体(参见Clake，Christine L.和Sutherland，Robert L.，Progestin Regulationof Cellular Proliferation，Endocrine Reviews，第11卷，1990年，第2期，第266-300页)。
因此，涉及本发明作用机理的受体变动不会在乳腺中发生，直接的线性***作用应该流行。结果，含有其它两个含2mg***的制剂的一半剂量***的本发明方案应该导致关于乳腺癌发病的安全范围增加，但其提供的热潮红改善效果与较高剂量***方案的效果是相当的。
现在已经具体参照某些实施方案描述了本发明，应该理解：本领域技术人员在不偏离本发明权利要求的范围和精神的前提下，可以对发明作出改动和变化。
在权利要求书中，术语“含有”或“包括”意指“含有下列因素(体内)，但不排除其它因素”；术语“由...组成”意指“不包括任何非所述成分”；术语“基本上由...组成”意指“如果一些未特别指出的成分实际上影响组合物的基本性质，则不包括这些未特别指出的成分”。

Claims (25)

1、用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，该制剂含有用于在交替阶段给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
2、权利要求1中用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，该制剂含有用于连续给药的多个每日剂量，所述剂量用于在交替阶段给药，所述交替阶段含有***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段，其中***活性相对主导阶段含有3个连续每日剂量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有3个连续每日剂量的组合物，该组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
3、权利要求2的药物制剂，其中选择显示孕激素活性的物质所基于的因素为：其结合孕激素受体、显示对雄性激素受体弱的亲和力并且对性激素结合球蛋白缺乏亲和力。
4、权利要求3的药物制剂，其中显示***活性的物质选自：17α-炔雌醇、17α-炔雌醇的醚和酯、17α-炔雌醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-炔雌醇3-环戊基醚(炔雌醚)和17α-炔雌醇3-甲基醚(美雌醇)；天然***、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐、***和雌三醇、和这些化合物的酯，以及合成***；显示孕激素活性的物质选自：去氧孕烯、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、乙酸环丙孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮和诺美孕酮。
5、权利要求1的药物制剂，其中所述剂量为口服剂型。
6、权利要求5的药物制剂，其中口服剂型为片剂。
7、含有用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂的包装，其含有用于在交替阶段给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
8、权利要求7的药物包装，其含有用于对需要激素补偿治疗的妇女连续给药的药物制剂，所述剂量用于在交替阶段给药，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
9、权利要求8的药物包装，其中选择显示孕激素活性的物质所基于的因素为：其结合孕激素受体、显示对雄性激素受体弱的亲和力并且对性激素结合球蛋白缺乏亲和力。
10、权利要求8的药物包装，其中显示***活性的物质选自：17α-炔雌醇、17α-炔雌醇的醚和酯、17α-炔雌醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-炔雌醇3-环戊基醚(炔雌醚)和17α-炔雌醇3-甲基醚(美雌醇)；天然***、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐、***和雌三醇、和这些化合物的酯以及合成***；显示孕激素活性的物质选自：去氧孕烯、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、乙酸环丙孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮和诺美孕酮。
11、权利要求7的药物包装，其中所述剂量为口服剂型。
12、权利要求11的药物包装，其中口服剂型为片剂剂型。
13、***活性物质和孕激素活性物质的组合在制备药物中的应用，其特征在于：所述药物用于对需要激素补偿治疗的妇女进行激素补偿治疗，所述药物含有用于在交替阶段连续给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
14、权利要求13的应用，其中所述药物含由在交替阶段连续给药的多个剂量，所述交替阶段由***活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中***活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量的显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-***的***活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯的孕激素活性的物质。
15、权利要求14的应用，其中选择显示孕激素活性的物质所基于的因素为：其结合孕激素受体、显示对雄性激素受体弱的亲和力并且对性激素结合球蛋白缺乏亲和力。
16、权利要求14的应用，其中显示***活性的物质选自：17α-炔雌醇、17α-炔雌醇的醚和酯、17α-炔雌醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-炔雌醇3-环戊基醚(炔雌醚)和17α-炔雌醇3-甲基醚(美雌醇)；天然***、雌酮、硫酸雌酮、硫酸雌酮哌嗪盐、***和雌三醇、和这些化合物的酯以及合成***；显示孕激素活性的物质选自：去氧孕烯、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、乙酸环丙孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸甲地孕酮、17D-乙酰基诺孕酯、地诺孕素、曲美孕酮、屈螺酮和诺美孕酮。
17、权利要求1的制剂，其中在***活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***，在孕激素活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***和约90μg/天的诺孕酯。
18、权利要求17的制剂，其中所述剂量为口服剂型。
19、权利要求18的制剂，其中所述剂量为片剂剂型。
20、权利要求7的包装，其中在***活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***，在孕激素活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***和约90μg/天的诺孕酯。
21、权利要求20的包装，其中所述剂量为口服剂型。
22、权利要求21的包装，其中所述剂型为片剂剂型。
23、权利要求14的应用，其中在***活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***，在孕激素活性相对主导阶段的每日剂量含有约1mg/天的17β***和约90μg/天的诺孕酯。
24、权利要求23的应用，其中所述剂量为口服剂型。
25、权利要求24的应用，其中所述剂量为片剂剂型。
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