CN1200698C - 角膜硬化剂在制备治疗眼睛屈光不正的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

提供一种纠正哺乳动物眼屈光不正的酶学角膜曲率矫正术。促进角膜再成形是通过给眼睛施用角膜硬化剂量的角膜硬化剂实现的。重新成形是在硬接触镜的影响下或在一系列具有能纠正屈光不正之凹面曲率的镜片的影响下完成的。角膜迅速将其凸面曲率再成形为接触镜片的凹面曲率，形成正视眼。允许角膜“硬化”以维持新的正视眼形状。“硬化”发生后将调整为正视眼的镜片拿掉。

Description

角膜硬化剂在制备治疗眼睛屈光不正的药物中的用途
                         发明领域
本发明涉及促进非外科性角膜矫正的方法，它包括释放角膜硬化剂，该物质利于再成形角膜以纠正眼睛的屈光不正。
                         发明背景
角膜是位于眼睛前部的清晰圆膜。眼睛大约80％的聚焦、屈光、功率在于角膜。当角膜发生畸形、或者眼轴过长或过短时。或者当眼的透镜功能失常时，可导致近视、散光(模糊视力)或远视等屈光不正。纵观历史，人类偿试了多种方法以提高视力。尽管这些方法给许多人带来正常的生活质量，任其作用仍然有限。
眼镜能纠正眼的屈光不正，它是在光线进入角膜前通过透镜来改变进入角膜的光线角度。但是对于许多生活方式，眼镜是非常不便的。对于一些人来讲，眼镜达不到所希望的视力。摘掉眼镜的时候，屈光不正仍然存在。
接触镜片纠正眼的屈光不正是通过接触镜片的前曲度取代发生缺陷的角膜曲度实现的，而接触镜片的前曲度是经过计算以达到正视眼状态的，这是一种必须没有经过视力矫正的状态。但是配戴接触镜片也是有代价的。配戴者必须花费相当的时间和金钱来进行维护和应用，并且对于人们参与的活动类型有一定的限制。最后一点是长期配戴者会不能忍受长期配戴他们的眼镜以及长期的损伤。取掉镜片时屈光不正仍然存在。
放射状角膜切开术(“PK”)是一种外科手术，它通过改变瞳孔上方角膜的曲度来改善近视。该手术是在角膜上切开几个呈放射状或轮状的切口。该切口的目的是使中心角膜恢复水平以纠正患者的视力。但是，PK只能用于纠正少量的近视，它不能解决远视问题。主要的缺点是角膜被严重削弱，经常随时间而改变形状。一种新型的应用较短切口的PK正替代着传统的PK。但是，应用程序化装备精确计算切割方式的更新技术和激光的应用将导致PK的迅速衰退。
光性屈光的角膜切削术(“PPK”)是一种应用准分子激光与PK相类似的外科手术，计算机控制着激光，它通过测量眼睛的形状来设定激光量。应用这种PPK方法，准分子激光允许对角膜进行切削而非在角膜表示进行切割。激光仪和计算机监控部分的联合可可靠地治疗近视，远视和散光。但是，由于PPK是一种外科手术，它可导放并发症。感染是最严重的并发症，其它可出现的问题包括表示愈合延迟，角膜混浊或疤痕，纠正过度或不足，发展或散光等。有些个体会出现微弱或极度的愈合反应。并发症必须用药物治疗或再次手术。
激光原位角膜磨削术(“LASIK”)是在PPK基础上有所变化的外科手术，它包括准分子激光和，叫做微型角膜刀(microkeratome)的精细切削仪器。眼科医师应用微型角膜刀在角膜上切开一环形的角膜瓣。翻开角膜瓣，如同一个合页一样，露出角膜的内层。当角膜瓣翻回时，医生应用激分子激光在角膜的内层进行屈光修正。最后将角膜瓣复位完成手术。随着精确地激光治疗，不和角膜瓣角粘附、愈合后，屈光效果恢复很快很好。但是手术中有大量的并发症和危险存在，其中包括在首次切割时，微型角膜刀不能在角膜瓣上形成合页，在手术过程中角膜瓣丢失，手术之后角膜瓣丢失，角膜瓣滑动愈合中脱病中心，第一次切割太深或太浅，角膜的表层组织侵入到其中心组织，角膜感染，因疤痕形成而丧失视力或因角膜瓣不能正常复位而造成视力损伤，因复杂和过分精细的自动切削装置而造成的技术问题，手术过于依赖操作者的技术而非计算机化的精细程序。
角膜热成形术是另外一种角膜成形方法。在角膜热成形术中应用热使之收缩。当温度达到55℃～58℃时角膜的基质胶原收缩而对组织并无损伤。如果正确地选择收缩方式，由收缩的胶原纤维引起的机械特性和在压缩部位的改变结果可用于角膜成形。
现已知有多种方法来实施角膜热成形术。例如，美国的专利NO.4881 543公开了一种方法和给角膜的中心基质加热的装置，它是用微波电磁能量达到胶原的收缩温度，同时在角膜的前表面循环冷液体。另外，美国专利NO.5 779 696描述了一则做光性角膜热成形术的方法，它应用光学能量给角膜矫形。所有这些方法的苦于一些缺点，最普遍的是在角膜热成形术完成之后被治疗者的角膜不稳定。
角膜矫形术是一种非外科方法，是通过将角膜矫形到正视眼所需的曲度来纠正屈光不正。它是通过应用一系列的渐进性的接触镜片变化来训练眼睛使之达到角膜曲率。但是，一但产生所期望的角膜曲度就必须配戴保留的接触镜片以隐固效果，否则会复原。
酶学角膜矫形术与传统的角膜矫形术相关，因为其原始的定义为通过将角膜矫形到正视眼所需的曲度来纠正屈光不正的隐形透镜方法。该程序有所补充的是用化学剂软化角膜。通过应用药物软化角膜，角膜可被化学性地矫形到接触镜片的凹表面，而接触镜片具有预先确定好的曲度。选择接触镜片将眼调节为正视眼。将接触镜片从角膜移去后将不需要保留的接触镜片维持好的视力，也不用耽心复原。但是渐进性改变接触镜片进行治疗和定期随访检查的时间长度从数周到数月不等。
尽管有前方所述的各种方法，仍然需要一种非外科的方法来纠正眼睛的屈光不正，并且能在较短时间内纠正不同程度的屈光不正并保持相对持久的效果。
                         发明概述
一种酶学角膜曲率矫形术，它用于纠正目标哺乳动物之眼睛的屈光不正。促进角膜再成形是通过给目标眼睛实施一定量的角膜硬化剂而实现的。再成形是在坚硬的隐形透镜的影响下或在一系列具有凹面曲度能纠正屈光不正的透镜的影响下完成的。角膜迅速的将其凸面曲度改变为隐形透镜的凹面曲度，将眼调节为正视眼。允许角膜“***”以保持新的正视眼形状。角膜“***”以后移去将眼调节为正视眼的透镜。
一种纠正目标哺乳动物眼屈光不正的方法，它包括以使目标眼的角膜***而不造成角膜损伤为基准选择角膜硬化剂的步骤，给目标眼施用一定量的角膜硬化剂，使角膜从第一构型矫正到所期望的第二构型，用坚硬的接触镜片充填角膜，该镜片具有所期望的二次构型的凹面曲度，在镜片的影响下使角膜矫正到期望的第二次构型，当角膜能在无镜片的支持下保持住所期望的第二次构型时移去镜片。
优选屈光不正的类型选自近视、远视和散光，角膜硬化剂是一种交联剂，如醛类。醛可选自乙醛、甘油醛、苯乙醛、戊醛、3，4-二羟基苯乙醛、醛的旋光异构体、抗坏血酸和脱氢抗坏血酸。角膜硬化剂也可以是酶，该酶能介导交联反应。适宜的酶包括赖氨酰氧化酶和脯氨酰氧化酶。在一种实施方案中，角膜硬化剂可注射到眼睛，以滴眼的方式局部施用或通过接触镜片施用。
另外的实施方案中额外的步骤是施用一定量的角膜软化剂软化角膜从而使角膜得到矫正，这是纠正屈光不正方法的一部分。在该实施方案中角膜软化剂是一种能降解角膜中蛋白聚糖的酶，如透明质酸酶。
本发明的另一实施方案，是一种能纠正目标动物眼之屈光不正的试剂盒，它包括单位剂量形式单份的角膜硬化剂和具有所期望凹面曲度的坚硬的纠正透镜。
本发明的另一实施方案是一种反应混合物，它包括：目标哺乳动物的眼睛，单位剂量形式的角膜硬化剂和具有所期望凹面曲度的坚硬的纠正性透镜。
另一实施方案是一种修复角膜失常和纠正目标哺乳动物眼之屈光不正的方法，而该眼睛角膜形状异常。该方法包括如下步骤：确定角膜形状异常的对象；筛选可获得的角膜硬化剂，其出发点是它能够使目标眼的角膜硬化而不引起角膜损伤；给目标眼施用可使角膜硬化剂量的角膜硬化剂，使角膜从第一构型再成形为所期望的第二构型；用硬接触镜片充填角膜，该接触镜片具有所期望的第二构型的凹面曲度；在镜片的影响下让角膜矫形到所期望的第二构型；当角膜在没有镜片的支持下就能维持期望的第二构型时拿掉镜片。目标患者被诊断为如下情况的实施这种方案：圆锥形角膜、接触镜片造成的角膜翘曲、接触镜片非耐受、角膜溃疡、角膜溶化疾病、再发性角膜糜烂、翼状胬肉、角膜形状不规则或因角膜手术造成的非矫正性屈光不正。
本发明的另一实施方案是一种方法，它能提高临床上角膜手术的成功率，包括如下步骤：确定接受角膜操作的对象；选择角膜硬化剂，其出发点为它能够使目标眼的角膜硬化而不造成角膜损伤；给目标眼施用硬化剂量的角膜硬化剂，使角膜由第一构型矫正为期望的第二构型；用接触镜片充填角膜，接触镜片有期望的第二构型的凹面曲度；在透镜的影响下将角膜矫形到第二构型；当角膜在没有镜片的支持下就能维持所期望的第二构型时移去镜片。在该实施方案中经典的角膜操作选自：放射状角膜切开术，屈光性角膜的切开术，激光原位角膜磨削术，角膜热成形术，光性角膜热成形术，角膜移植手术，白内障手术和用激光进行的角膜矫形。
                         附图简述
图1是酶学角膜矫形术中坚硬的气体可渗透性透镜的平面图，它用于治疗近视眼。
                     优选实施方案详述
酶学角膜矫形术包括应用一种或多种酶和/或应用其它试剂与角膜矫形的隐形透镜联合应用的程序。在传统的角膜矫形术中，角膜形状异常的治疗是由纠正性的透镜改变其形状并促进视力修复。该方案是弯曲或压迫形状异常的角膜使之从缺陷性的第一位置到达更适宜的第二位置。这种方案产生了发生形的角膜，消除了视力缺陷。不幸的是，这种效果并非长久。由于角膜原有的结构成分并未改变，所以现在维持在适宜二次位置的角膜形状在没有纠正镜片的存在下最终将变回到发生缺陷的初始位置。
与传统的角膜矫形术相对，本发明的酶学角膜矫形方法应用矫正性透镜改变角膜的形状并且保持由纠形透镜诱导的所期望的第二位置。这种保持是通过改变并硬化角膜的结构组分而实现的。角膜硬化是通过诱导角膜组分间的交联而实现的。交联是角膜组分间形成的化学键。这种交联能维持配戴矫形镜片而诱导的角膜结构改变。这样按照本发明的酶学角膜矫正术进行治疗时，角膜呈现并维持一新的形状以消除视觉损伤，优选不再需要继续应用任何接触镜片或不再需要任何接触镜片的支持。
这里所提供的酶学角膜矫正方法，酶和/或其它试剂改变并修整角膜组分的结构。可施用这些酶或试剂将角膜硬化或由角膜矫形术等角膜形状矫正方法诱导的所期望的二次构型。这里应用的“硬化”一词是指角膜组分的改变或交联。硬化可提高被治疗角膜维持所期望的二次构型的能力。
1.角膜的结构和组成
角膜自身由五层组成。最外层是上皮，4-5个细胞厚。上皮下面是无细胞的角膜前弹力层。中间层是基质，它由散在分布于构成性胶原层的角膜成纤维细胞(角膜细胞)、蛋白聚糖和糖蛋白组成。基质下面是另外一层叫做角膜后弹力层的非细胞层。角膜的最内层是内皮，它由单层扁平细胞组成。
基质占据了角膜的大部。它由高度组织性的胶原组成，这些胶原构成了结构的透明性。基质的非细胞部分主要包括胶原、蛋白聚糖和糖蛋白。胶原构成薄层，依次由扁平、平行的胶原纤维来构成。由膜细胞分泌基质层。存在的各种类型的胶原中鉴定出不只一种胶原贯穿基质。
角膜的基质的构成是水78％，盐1％和21％的生物大分子，其中大约75％为胶原纤维。胶原是具有新结构和功能的纤维蛋白质的家族。在哺乳动物和其寄生者(serve)中它是最丰富的蛋白质，部分地，将细胞维系在一起。有一些不同类型的胶原，根据其氨基酸结构进行分类。结构上，一个胶原纤维由三种蛋白链构成，它们彼此缠绕在一起形成一种三链螺旋构象。
胶原具有非常不一般的氨基酸序列。基本上每第三个氨基酸残基就是甘氨酸。与此相对，血红蛋白所含甘氨酸的百分率为5。此外，胶原含有不寻常高浓的脯氨酸和赖氨酸衍生物4-羟基脯氨酸和5-羟基赖氨酸。这些氨基酸衍生物在决定胶原纤维的结构上起着重要的作用，因为它们经常变化并且常形成交联。
可修饰赖氨酸以改变角膜的结构。这些残基可通过醛缩而形成交联。这些联交能加强胶原纤维，当推测是通过加强胶原的三股螺旋。当考虑坏血病这一疾病时交联的重要性很明显。坏血病是由于抗坏血酸的缺乏而引起的。抗坏血酸在两个羧基赖氨酸残基和一个赖氨酸残基间形成羟基吡啶交联时是一个共因子。***的降解是坏血病的一个标志，这部分是由于胶原交联的不足造成的。
胶原脯氨酸残基的改变也可影响蛋白质的结构。脯氨酸羟基化的程度可影响胶原的热稳定性。检测存在不同程度羟基化的不同来源的胶原其名自的熔点。有趣的是，羟脯氨酸百分率高的胶原其熔点高于羟基化低的。
角膜的***同样富含蛋白聚糖。蛋白聚糖由一个透明质酸核心、一个蛋白质核心和氨基葡聚糖组成，是具有重复二糖单位的蛋白聚糖单体。角膜的氨基葡聚糖大约有10％由硫酸角质来组成，而剩余的40％大部分为硫酸软骨素。
II酶学角膜矫形术中应用的角膜硬化剂。
本发明的酶学角膜矫形术中应用许多酶和试剂来执行角膜硬化的功能。尤其是交联剂和硬化角膜的酶。但是，本发明的酶学角膜矫形术并不局限于应用这些酶和试剂，包括可应用硬化角膜的化学试剂，它通过各种不同的作用机制起到角膜硬化作用。
联邦法律规定给患者应用的药物是经过联邦政府的食品和药物管理局许可的。外国大多数也有同样的政策。依照国家法律本发明中仅应用药物级的酶和试剂。
以安全性和有效性为基准选择角膜硬化剂。本发明涉及传统的角膜矫形术，因为其原始定义为通过矫正角膜到正视眼所需的曲度而纠正屈光不正的接触镜片方案。但是，给该程序所做的补充是化学性硬化角膜。通过应用硬化角膜的药物，角膜被化学性矫正到具有预先确定好的曲度的接触镜片的凹表示。选择接触镜片的直径以达到正视眼状态。移去接触镜片后将不需要保留接触镜片来维护良好视力，也不会复原。凭借如下非外科步骤将会阻止一个手术的并发症和危险性。
A.在酶学角膜矫形术中应用醛类
醛是一个与一个碳原子和一个氢原子相键合的羰基。甲醛是醛类最简单的例子，它是此规律之外的一例子，因为它有两个氢原子与羰基相连。羰基是个碳-氧双键，有两个位置与其它原子相连。羰基的化学特性，即该双键和氧有给出六个自由电子的能力，从双键获得两个，使该基团极为活跃。
醛类经常参与的一个化学反应叫做醛缩反应。本发明的一个方面就是应用醛缩反应使醛类间彼此反应从而在角膜成分中形成交联。在一经典的醛缩反应中，羰基进行烯醇化，形成烯醇类阴离子。当一对电子从相邻的碳原子移到羰基的碳原子时就形成烯醇化阴离子。在反应中质子受体可以从相邻的碳原子转移一个质子，如果受体是一羟基那么就形成水。因为电子转移到羰基的碳原子，在它和相邻的碳原子之间形成双键，电子间的转移使一对电子从羰基碳转移到羰基氧，氧原子上形成负电荷。烯醇反应所形成的碳-碳双键极为活跃。
来自烯醇阴离子的碳-碳双键的电子与相邻醛分子的羰基作用，在2个分子间形成连接或紧缩。所形成的化合物是一碱性氧化物，它可被质化形成羰基醛。本发明可应用醛缩反应交联各种角膜结构性分子，包括位于角膜胶原蛋白质的赖氨酸残基，在中性pH条件下，不添加额外的催化剂、强酸或碱。
角膜胶原含有不寻常大量的赖氨酸残基，赖氨酸侧链末端的胺基用于交联含有赖氨酸的胶原蛋白质。在铵基阳性电荷状态下，赖氨酰氧化酶氧化碳原子，铵基连接到该原子上。留下的氮基导致生成赖氨酸的醛衍生物，叫做醛基赖氨酸。相邻醛基赖氨酸的醛基参与醛缩反应。这两个侧链的反应导致两个氨基酸间的交联。
赖氨酰氧化酶在一种三种赖氨酸产物-羟基吡啶交联的形成中起到一定作用。在每一原胶原分子中的四个残基可参与这一交联类型。它们包括氨基末端附近的赖氨酸残基，羧基末端的赖氨酸，在胶原分子末端附近螺旋区域中的羟基赖氨酸。典型的羧基吡啶交联是在一个胶原分子的氨基末端和一个相邻分子的羧基端形成的。在计划的反应途径中，羟基赖氨酸首先被赖氨酰氧化酶转变为羟基醛基赖氨酸。预计的反应机制是2个共价酮胺交联的相互作用可产生一个三价的3-羟基吡啶交联。羟基吡啶交联的形成在本发明的功效中是一个重要机制。
本发明期待应用各种不同的醛来交联组成性的角膜结构，尤其是胶原和蛋白聚糖。这些醛类包括乙醛、甘油醛、苯基乙醛、戊醛、3，4-二羟基苯乙醛，乙醇醛(乙二醇的醛形式)，丙酮醛，二羟基丙酮，丙酮醇，乙二醛，和醛类的旋光异构体，包括葡萄糖、蔗糖、半乳糖和其它糖。
其它的交联剂包括其它的醛类化合物和抗坏血酸和脱氢抗坏血酸。
含有氢的醛类是有用的交联剂，因为它们能与角膜蛋白聚糖中的N-氨基葡聚糖侧链的乙酰基相互作用从而产生长链多聚的蛋白聚糖。
本发明的一实施方案中所应用的硬化角膜的主要醛类为甘油醛。其通常应用的科学名称包括；甘油醛，2，3-二羟基丙醛和β-二羟基丙醛。甘油醛是最简单的醛糖并且是该分子的一衍生物，甘油醛3-磷酸是糖代谢的一个代谢中间产物。甘油醛衍生物在细胞代谢中起着如此重要作用的事实暗示了该化合物用于矫正健康眼睛角膜形状时的安全性。
甘油醛可从不同渠道获得，包括SIGMA化学试剂公司St.Louis，Mo；Aldrich化学试剂公司，Miwaukee，WI；Fluka公司，Ronkonkoma，NY；Fisher Scientific，Pittsburgh，PA.甘油醛以固体形式存在，无味，熔点为145℃。其单糖有经典的分子式(CH2O3)，分子重量为90.08。目前各种甘油醛商品的纯度不一，从95％～98％。本发明中仅应用最纯的化合物。
本发明中甘油醛眼溶液的配制是在无菌状态下将甘油醛溶解到0.9％氯化钠溶液中，USP，(McGaw Pharmaceuticals，Irvine，CA)，随后无菌过液。其它药物如丙美卡因或托品酰胺用于麻醉角膜。
根据方案的不同输送工具、施用数量的不同，甘油醛的最佳浓度亦不同。通常，甘油醛的浓度变化范围为0.01％-10％重量比体积(w/v)。在一实施方案中甘油醛的浓度范围为1％～5％(w/v)。在另一实施方案中，应用3％的甘油醛。
还要指出的是本发明预欲应用的是醛类而非甘油醛。这样的化合物包括乙醛、甘油醛、苯乙醛、戊醛、3，4-二羟基苯乙醛、乙醇醛(乙二醇的醛形式)，丙酮醛、二羟基丙酮，丙酮，乙二醛和醛类的旋光异构体，包括葡萄糖、蔗糖、半乳糖等。醛类的适当改变具有与α-氢的甘油醛相类似的生化特征，包括生物降解力，低毒性以及易吸收到治疗区域。
B.酶学角膜矫形术中应用的酶
本发明的一个方面是应用酶作为角膜硬化剂。这些酶通过改变角膜结构性成分而增加角膜硬度。这些结构性修整包括分子间和/或分子内共价交联，羟基化或其它修饰。在一实施例中应用本发明的方法使胶原形成交联从而提高角膜的硬度。
在一实施方案中赖氨酰氧化酶被用作酶的角膜硬化剂。赖氨酰氧化酶在胶原形成交联的过程中起着关键的作用。赖氨酰氧化酶是一个30kd的金属酶，能将胶原中羟基赖氨酸残基和特殊赖氨酸的氨基酸侧链转变为醛类。一旦酶将胶原的赖氨酸残基转变为它们的醛衍生物，在上述醛缩反应的作用下邻近的赖氨酸残基会形成交联。胶原交联的形成就能减少角膜基质中胶原分子个体的活动性，于是提高结构的刚硬性。
在另一实施方案中羟基化胶原残基的酶被用作角膜硬化剂。本领域中熟知的某种赖氨酸和脯氨酸残基体内能分别被赖氨酰羟化酶和脯氨酰羟化酶所羟基化。这些改变也可用于诱导角膜刚性或硬度。
例如，已知脯氨酸羟基化程度影响胶原的热稳定的。蛋白质的热稳定性反应了分子的结构稳定性，并且可表明在蛋白性中存在稳定成分。检测不同来源的、羟基化程度不同的胶原各自的熔点。有趣的是羟基化脯氨酸含量高的胶原其熔点高于羟基化百分率低的胶原。脯氨酸羟基化程度和其熔点间的关系提示提高这种修饰能稳定胶原蛋白。因此羟基化酶也可用作诱导角膜硬化。
在另一实施方案中羟基化被用作初步的酶学步骤以制备角膜胶原的糖基化。这里胶原中的赖氨酸或脯氨酸分别被赖氨酰羟化酶或脯氨酰羟化酶所羟基化。然后这些残基通过半乳糖基残移酶和/或葡萄糖基转移酶的酶作用而被糖基化。这些修饰也可导致角膜硬化，因此也适于在本发明中应用。
除这些酶之外，本发明的方法中也可应用本领域中改变和修饰蛋白质结构的其它酶。例如，葡萄糖氧化酶，与葡萄糖一起可用于形成氧化***联，这将在下于进一步讨论。诱导蛋白修饰的适宜的酶增加角膜刚性。
C.酶学角膜矫形术中应用的氧化性角膜硬化剂
本领域中已知的诱导蛋白交联的另一组试剂是氧化***联剂。这些试剂通过诱导氧自由基而发挥作用。氧自由基与角膜中的不稳定位点相作用导致分子内和分子间化学键的诱导。
这些试剂中的一组包括用于形成交联的各种硫酸化合物。这些化合物的实例包括硫酸铜(CuSO4)和硫酸铁(Fe(SO4))。抗坏血酸和CuSO4或Fe2(SO4)3和其它铜和铁的复合物可作为氧化***联剂。这些复合物的例子包括 Cuproxoline，Caeluroplasmin，转铁蛋白，乳铁蛋白，葡萄糖酸铜等。
硫酸镉Cr2(SO4)3是另一个可用作氧化***联剂的硫酸化合物。
应用紫外线(WV)也可用于诱导氧化***联。审慎的单独应用UV或与不同光敏剂联合应用可诱导氧化***联。光敏剂的例子包括核黄素、补骨脂素、孟加拉玫红、亚甲蓝和其它。
这些氧化***联方法可单独应用诱导交联，当许可时也可与醛联合应用或与酶学交联方法联用。例如，WV与抗坏血酸可用于联合诱导交联，而CuSO4和赖氨酸氧化酶不可同时应用，因为本领域的人已知CuSO4抑制赖氨酰氧化酶活性。
D.确定角膜硬化剂及其剂量
硬化角膜的化学物，如本发明的方法中应用的各种试剂和酶，除了试剂和酶的正确剂量可由本领域的技术人员通过常规实验进行确定。这些实验可包括在座于塑料模形槽中的供体球(眼)试验酶或试剂的剂量或在实验动物上试验其剂量。主要地，为了确定一种已知硬化试剂或酶的合适的角膜硬化量，或检测一种试剂或酶导致角膜硬化的能力，将一定剂量的试剂或酶施用到供体眼的角膜中或实验动物的角膜中，然后确定试剂的硬化效果和毒性。
为了确定一种酶或试剂是否有效地诱导角膜硬化而无毒性，或者它是个已知的硬化剂，确定是否其特定的剂量会导致角膜硬化而不带来毒性，首先将酶或试剂混合在一载体溶剂中，该溶剂对于哺乳动物是药学上可接受的。优选该酶或试剂是以冷冻干燥(干粉)的形式，溶解在等渗的生理盐水中，但是，本领域的普通技术人员明了药物上可获得的载体的变化不会干扰所用试剂或酶的作用。
然后将实验剂量的酶或试剂溶液施用给待试角膜以检测其角膜硬化作用和毒副作用。在一实施方案中首先将待测酶或试剂施用给座落于塑料槽中的供体球(来自人供者的眼)。该方案优选用于检测酶或试剂对人角膜的效果，因为用这种方式可以试验人角膜而不必将活人带入试验。在该方案中所应用的供体球用于实验时要给它注射足量的生理盐水以维持眼内压达到20mmHg。
然后将试验剂量的酶或试剂施用给供体角膜。施用时可通过注射将酶注射到角膜中。通常因为水注入了眼睛和眼的屈光指数有所改变这一步之后晶状体变混浊。经过一段时间后检查该眼球以确定是否发生角膜硬化或毒性，如果发生则确定发生硬化和毒性的程度。
角膜的检查可用，如通过裂隙灯确定角膜的清晰度，角膜厚度测量术测量角膜的厚度；计算机辅助的角膜局部解剖仪评估表面的局部解剖变化；测量角膜的张力强度；测量角膜的膨胀性；角膜散光测量仪计算中心角膜的曲度；视网膜镜计算角膜的屈光不正。从这些试验获得的数值与没有施用酶或试剂前相比。
此外，对被治疗的角膜可进行一些其它试验以检测接受治疗后角膜的强度和生存能力。例如，光学、扫描、X-线衍射分析和透射电镜可用于检查角膜的形状；组织培养用于检测治疗后角膜细胞的存活性；可用治疗后角膜的胶原和其它结构性成分进行生化研究。
上述供体眼球和角膜的试验用于证实某一特定的酶或试剂并不危害角膜的透明度，减低角膜细胞的生存能力或破坏角膜结构性整体性。在待测动物的角膜中试用酶或试剂也是希望能确证候选物在活动物中没有不期望的效果，它们在供体眼的试验中也未发现。为了试验某一特定酶或试剂的效果，将试验剂量的溶于药学上可接受的药物载体溶液的酶或试剂施用给被测动物，在这种情况下该动物是哺乳动物，这样可将试剂输送到动物的角膜。
将试剂施用到动物的角膜之后，对动物的角膜进行如下试验：裂隙灯检测角膜的清晰度、前房和虹膜；角膜厚度测量法测量角膜厚度；计算机辅助的角膜局部解部仪估价角膜表示的局部改变；测量角膜的弹性；压力测量仪测量眼内压；眼低镜检查以评估视神经和视网膜；角膜散光测量仪测量中心角膜曲度；视网膜镜检查屈光不正；用荧光素或孟加拉玫红染色以鉴定对角膜上皮的损伤；间接眼科镜。将这些实验所得数值与施用酶或试剂前的数值以及未进行治疗的动物眼睛的数值进行比较。
此外，对被治疗的实验动物的角膜可进行一些其它的实验以确定治疗后角膜的强度和生存能力。例如，应用光学、扫描、透射电镜等检查角膜的形态；用组织培养来检测治疗后角膜细胞的生存力；应用治疗后角膜的胶原和其它结构性成分进行生化研究。
这里没有公开其它的角膜硬化剂和酶，这些已知和未知酶和试剂的正确剂量可按上述的与确定酶和酶剂量的方法相关的方法进行测定。
在本发明的另一实施方案中，一种角膜软化剂首次按上述的方法施用到多个供体球中或实验动物的角膜中。角膜软化剂包括各种酶和试剂，例如，蛋白酶和蛋白聚糖降解酶，透明质酸酶。应用实验动物时，一但角膜开始软化就给实验动物的一个角膜应用试验剂量的酶或试剂以确定这一剂量的酶或试剂是否能硬化角膜或毒害角膜。另一个角膜留作对照。应用供体眼球时可用大量的角膜进行试验只要留一只作对照即可。可用一剂量的酶或试剂时被处置的角膜进行试验。对照和试验角膜应基本上处理同样的时间，以有效地比较所试验酶和试剂的有效性。
经过一段时间，应用上面描述的关于确定实验性酶或试剂诱导的角膜硬化和毒性程度的方法比较先前软化了的角膜的强度或硬化程度及其毒性。如果经过治疗的角膜比对照硬，说明所试验的剂量可确定为有利于诱导角膜硬化；如果经过治疗的角膜与对照相同，这说明试验剂量是安全的不对角膜造成损伤。应用这种方法也可建立一个合适的剂量。
本发明还提供一试剂盒，它是为了从单独成分中制备和应用角膜硬化和软化剂。该试剂盒包括第一个容器，它包括硬化剂和第二个容器，它包含硬化剂。此外，试剂盒包括个体应用配制该试剂的说明，同时有药学上可接受的载体。
该试剂盒包括各种不同的试剂，它们是实施本发明的方法所必要的。例如，试剂盒中可包括矫形的透镜，它是被该领域的技术人员用以矫正目标角膜的形状。此外，该试剂盒包括各种实施本发明活性试剂的工具，如注射器和针，眼滴管，和其它必备的设备，这些设备是本领域的技术人员所熟知的。
III：实施角膜硬化剂的方法
上述硬化角膜的各种酶和试剂可用该领域中已知的任何方法施用。例如，在一实施方案中，一种酶或试剂被直接注射靠近角膜的位置。在该实施方案中，酶或试剂应与一药学上可接受的载体相混和，而载体将不会改变包含于其中的酶或试剂的效果。
在本发明的另一实施方案中，硬化角膜的酶和试剂以经典的应用方式-滴眼的方式施用到眼中。应用有效量的滴数，这样可有所期望浓度的酶或试剂进入角膜。滴眼的方法优于注射应用，因为滴眼比注射带来的不舒服要小。
还有其它的实施方案是应用有所改变的辅助性扩散方法从眼扩散到角膜。该方法包括，例如，应用脂质体运输活性酶或试剂。将酶或试剂包裹到脂质体中，脂质体能跨过角膜上皮的脂溶性膜进入到角膜基质、其它的辅助性扩散方法包括应用电流，使眼睛的外膜通透性增加使酶和试剂穿过，如电离子透入疗法。应用该方法，电流穿过盐溶液导致试剂以电荷颗粒的形式进入眼睛。
推荐应用增加本发明的活性物质渗透角膜的化合物。预想大量的组合物可用作溶媒，通过它可将本发明的活性试剂施用到目标动物的眼睛。一系列的物质包括：酸化剂、雾化推进剂、空气清新剂、酒精变性剂、碱化剂、抗结块剂、抗微生物的防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、胶囊润滑剂、螯合剂、包被剂、联合剂、色素干燥剂、乳化和/或助溶剂、过滤助剂、香料、香水、glidant和/或抗结块剂、湿润剂、软膏碱、增塑剂、聚合物膜、溶媒、吸着剂、二氧化碳、硬化剂、栓、悬浮和/或粘性增强剂、甜化剂、片剂结合剂、片剂和/或胶囊稀释剂、片剂崩解剂、片剂和/或胶本润滑剂、张力剂、溶媒、粘性增强剂、防水剂、助湿和/或助溶剂。在一实施方案中应用甘油醛、二价的阻离子螯合剂二乙氨基四乙酸(EDTA)和磷酸盐缓冲盐溶液(pH8.0-8.5)有效。
在替代实施方案中应用缓释溶媒。缓释溶媒的作用是维持本发明中功能上与角膜相关的活性成分。在缓释技术中的化合物及组合物在该领域中是熟知的(参见，Controlled Drug Delivery，第2版、JosephR.Robinson & Vincent H.L.Lee编著，Marcel Dekker公司，NewYork，1987)。通过维持活性成分与被治疗的角膜相联系，缓释载体的作用为提高本发明活性成分的有效性。有效性的提高归功于缓释载体，它能提高被治疗角膜中本发明活性成分的局部浓度，其浓度高于未使用缓释溶剂的。
本发明所应用的缓释载体维持或将本发明的活性试剂定位于角膜附近，而对于角膜或本发明的试剂活性没有可检测得到的影响。在优选实施方案中，该缓释溶媒是水溶液。合适的缓释载体的例子包括；纤维素醚类，如甲基纤维素、甲基羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素纳。纤维素酯，如纤维素乙酸酞酸酯和羟丙基甲基纤维素酞酸酯；至少一个丙烯酸来源的聚合物，丙烯酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸-甲基甲丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物。本发明应用的其它聚合物包括来自甲基乙烯基醚和马来酸酐的聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇等，以及任何上述化合物的混合物。
该领域的技术人员当知道这些化合物的应用浓度。在一实施方案中聚合物的浓度为0.001％～5.0％。在另一实施方案中浓度为0.1％～1.0％。一个含有角膜硬化剂甘油醛的缓释载体的配方是甘油醛3％、羟甲基纤维素钠0.5％，总体积达100毫升。
本发明的另一实施方案中，硬化角膜的酶和试剂是接触镜片施用的。如下面进行得更详细的论述，本发明的方法包括给处于适宜第一构型的角膜应用刚性接触镜片使角膜矫正为希望的第二构型。在本发明的一实施方案中，接触镜片的填充和硬化角膜的酶或试剂的施用同时发生。在本发明的一可替代实施方案中，接触镜片的填充和角膜硬化试剂或酶的应用依次发生。
本发明的一实施方案中的一实施例，角膜硬化剂量的角膜硬化剂加到坚硬的接触镜片内的室腔中，优选气体可渗透的。另外，酶或试剂可装载或浸湿到软镜片中，可通过将镜片浸湿到含有酶或试剂的溶液中而使之摄取酶或试剂。酶或试剂也可加载到软镜片和硬镜片的组合中。
在下面所有用于实施角膜硬化剂或酶的接触镜片的实施方案中，酶或试剂在扩散到镜片小室外面(从中释放)时被施用，或者当镜片的物质(如果酶或试剂浸湿到软镜片中)扩散时被施用。技术人员通过常规实验可调整适宜的接触镜片的输送载体和不同屈光状态的剂量。
参照本发明应用接触镜片施用化合物的方法，角膜硬化剂和酶可通过应用坚硬的接触镜片而应用到眼中。这些镜片可用已知的硅氧烷丙烯酸酯材料进行制作，该物质是透气的。镜片有一内腔以储存角膜硬化剂和酶。优选该内腔包括二个放射状对称性的空间，它在镜片的前表示和后表面之间环绕整个镜片。
通常硬镜片的制备是通过车床切割、铸模、或从接触镜片扭嵌合其后方的部分和前方的部分，这样在制备过程中应用该领域的连接技术或粘附技术将它们牢固在一起形成一完整的镜片。小室的制作是镜片装备最后完成之前用车床车一个环形的隐敝到后部分的凸面。本说明中可应用任何的尺寸变化，优选镜片环形隐的宽度接近1.0～1.5mm，深度约为0.05mm～0.10mm。
后部分有大量的微孔，这样小室和眼睛间可进行液体交换。有利于到达角膜的角膜硬化剂或酶定时释放。这些孔可通过机械或激光钻孔，或在组装前方部分和后方部分之前铸模。在一实施方案中应用了具有微碳钻头的机械钻来进行钻孔。
眼睑的眨动和自然流泪辅助角膜硬化剂或酶通过小孔释放。优选用具有微碳钻头的机械钻来钻这些孔，其孔径为0.002mm～0.010mm，优选0.005mm。该领域的技术人员明了孔径的大小会不同程度也影响定时释放的特性。但是，通常对于上述孔径范围而言，推荐应用3-10个孔。
在镜片的一实施方案中透镜的后部的中心厚度约0.12mm，车割的环形隐窝的深度达0.075mm。通过小室的底部钻了一些直径约0.005mm的小孔，它们沿小室的外周等距离分布，使得与镜片的后表示沟通。根据所期望的从小室施用角膜硬化剂或酶的速率小孔的数量而有所变化。
之后将具有中心点厚度为0.12mm的镜片的前部分牢固到后部分，封住环形隐窝形成一个小室，于是形成一个整个中心厚度为0.24mm的镜片。连接可应用小数量的连接剂来完成，如3M(St.Paml，Minnesota)卖的Concise釉质连接***。其它连接接触镜片前部和后部的方法是该领域的人所熟知的。
选择镜片后方曲率的幅射线，这样将矫正前方的角膜曲率为正视眼所需的形状(非辅助纠正)。本发明中接触镜片的后方和前方的构型与传统的角膜矫形术中应用的相似。通常镜片的前凸表示沿着所有的平方都近似于一个基本一致的辐射曲率，并且可根据非球形设计、tenticular设计、球形设计或任何一种患者所需的充填构型而有所变化。镜片的后凹表示被分成几个分散区，每一个都有其独特的曲率。例如，一个后方的中心基本曲线可放射状的对称地处于镜片中心点周围。中间的后方曲率环绕后方中心基本曲线的辐射状外边缘。邻近中间后方曲率的放射状外边缘是第三个外周的后曲率。这样镜片包括3个不同的区，一个中心的视区，一个中间区，一个外周区。依照本发明，优选环形室位于中间区。
本发明的另一方面，一个接触镜片由层叠在一起的两层组成。在本发明接触镜片的这一有利设计中，可制备一个储存角膜硬化剂或酶的大一点的室腔。
在这一接触镜片中，其前方部分有一前表面和一后表面。其后方部分也有一前表面和一后表面。前部分后表面的外周长可设计得与后部分前表面的外周长有相同的放射曲率。这样，当前部分的后表面与后部分的前表面层叠在一起时，在前部分和后部分的外周间就形成一个封闭。
但是，在前部分的中心部位，其后表面的辐射曲率比后部分中心部位前表面的要深。由于这一较深地辐射曲率，当前部分和后部分层一起时，在接触镜片后部分的中心部位与前部分的中心部位间形成一室腔。可通过调整中心部分后表面和中心部分前表面的放射曲率调整室腔的大小，这是该领域的技术人员熟知的。
在制备之前，在接触镜片后部分的中心位置制造一个或多个孔。可应用有微碳钻头的机械钻打孔或用激光的方法，如氩激光，孔径为0.002mm～0.010mm，优选0.005mm。正如该领域的技术人员熟知的，孔径的大小会不同程度也影响释放时间的特性。于是一定剂量的角膜硬化剂或酶从室腔中扩散出来的速率大部分由镜片后部分中心位置的孔的大小和数目所控制。但是，通常上述孔径范围推荐应用3-10个孔。这些孔可围绕接触镜片后部分的中心位置，这样可使配戴镜片的眼表示和室腔间进行沟通。
该镜片的优选实施方案是，镜片的后部分其中央点厚度接近。125mm。镜片的前部分的中央点厚度为.125mm。妆前部分和后方部分连接时，镜片的整个中心厚度为0.24mm。如果需要快速地改变角膜的形状，可应用厚度增加了的镜片，它对角膜具有更高的压力使之成为预期的构型。可应用有效数量的连接剂进行连接，如应用3M的Concise enamel bonding system(St.Paul，Minnesota)。该领域的技术人员熟知其它的方法。
在本发明的其它实施方案中，要选择镜片后方部分后表示的放射状凹面曲率从而将前方的角膜曲率矫正到预期的形状，这种形状是改变细膜曲率和减少屈光不正所必要的。因此，如前所述的本发明的这一接触镜片的后方的和前方的构型与传统的角膜矫形术中应用的充填方案相似，这也是该领域的技术人员熟知。
本发明这一实施方案中的镜片可用已知的氟硅氧烷丙烯酸酯材料制作。这种硬镜片的制作是通过车床切割、铸模或从接触镜片的扭嵌合其后方的部分和前方的部分。制备了前方和后方的部分之后，可应用连接技术、粘合、或其它该领域中已知的粘贴方法将它们牢固在一起形成一完整的镜片。例如，可应用釉质连接***连接接触镜片的前部和后部。该***的一实例是3M(St.Paul，Minnesota)卖的Concise釉质连接***。
本发明接触镜片的一个替代实施方案是镜片有一个外周室腔而不是在镜片的中心部位。在该实施方案中，镜片由层叠在一起的一前方的部分和一后方的部分组成。在该实施方案中，室腔在镜片的中间部分。
在其它实施方案中，空腔可由镜片前方部分的后表面的区域在镜片的中间部分形成，其辐射曲率比由镜片前方部分后表面残余部分的涤。如前述实施方案中有室腔的接触镜片，施用给目标且含在镜片中的角膜硬化剂或酶的体积是由镜片中间区内面部分后表示的辐射曲率所确定的，以及由镜片中间区后部分前表示的辐射曲率所确定的。
镜片的后方部分也有孔通过镜片中间区的后方部分。这些孔的作用是允许室腔内含物从室腔转输到眼睛。孔的大小和数量将主要决定角膜硬化剂或酶释放到眼的速率。
尽管本发明的实施方案中描述了有室腔的接触镜片的制作是由镜片的一前方部分和一后方部分层叠在一起形成的，但是该领域的技术人员也知道其它方法也能形成前述的室室。
也许要白天和/或晚上配戴这些酶学角膜矫形的镜片。在几个小时到几天的作用下角膜可逐渐被矫正。可用传统的方法监控该矫形过程。
该发明的镜片可用于纠正近视，散光和远视。
本发明的另一输送方法是用一定剂量的角膜硬化剂或酶处置或浸湿软镜片带或罩。然后将软镜片适宜地充填到角膜，配戴几个小时将酶或试剂释放到角膜。当酶或试剂有效地硬化角膜后，或者软镜片溶解或者拿走它。
用于该方法的一种软镜片是一种胶原物质，它摄取相对多体积的含酶或试剂的溶液并且相对慢地释放之。该物质可以是高纯化的牛胶原。其直径范围为13.5mm～16mm。基本曲线优选的是大约8.0mm～9.5mm。DK(检测一种物质的氧渗透性)应为50左右，水化合率应为83％左右。
尤为适宜本发明实施的一镜片是Medilens角膜罩，它可从Chiron Ophthalmics，Inc.of Irvine，California获得。Medilens角膜罩是一种清晰，柔韧的薄膜，来自牛组织。该组织含有高百分率的与人眼的胶原分子相似的胶原。
据说Medilens角膜罩对眼表示有保护和润滑作用，大约24小时逐渐溶解。镜片的干重大约5.5mg，负载含酶或试剂的溶液后湿重为34mg。如前所述，负载是通过将镜片浸湿到溶液中完成的，浸泡大约60分钟，室温下操作。镜片的摄取大约为28.5mg，水化作用为84％。用体积表示的话，镜片的摄取量为200-300L。
其它类型的软镜片物质摄取含酶或试剂的溶液量少并且释放较快。这些物质的实例是普通的亲水性软镜片物质，如etafilcon_A和phemfilcon A，可作为AcucueTM从Johnson & Johnson VisionProducts，Inc(New Brunswick，NJ)和Wesley Jessen(DesPlaines，IL)获得。这些镜片可经过处置或长期配戴。含水占大约58％～70％的镜片可用于本方法。
角膜硬化剂或酶由软镜片或其它输送介质释放到角膜的同时或依次地，将硬接触镜片充填到角膜。硬接触镜片很快地矫正被治疗角膜的形状。应用具有后方辐射线的接触镜片会将前方的角膜矫正到正视眼所需的曲率。矫形时间会从几小时到几天不等。
在一实施方案中，当软接触镜片在患者的眼中时可将硬接触镜片充填到软接触镜片中心部分之上，该软接触镜片负载了角膜硬化剂或酶。由于眼内压的作用，被治疗角膜的曲率会加深。这在治疗远视时是所需要的，但在治疗近视和其它情况时应当加以控制。即便在治疗远视时角膜曲度加深的量也应当加以控制。因此希望放置一硬接触镜片到一释放酶或试剂的软镜片之上，以后直接充填硬接触镜片来矫正角膜之前来控制角膜形状的改变。
在另一实施方案中，一硬接触镜片融合到释放角膜硬化剂或酶给角膜的软接触镜片的中心区。以这种方式可以避免因不正确地将硬接触镜片充填到软镜片而造成的错误。
在本发明的另一实施方案中应用了一种饱和型接触镜片，如Pilkington Barnes Hind(St.Helens，UK)卖的Softperm镜片。该类型的镜片含有一中心硬的镜片和一在外周形成裙状的软镜片。硬镜片，优选透气的不含有酶或试剂，而外周裙状的软镜片可浸湿到含有角膜硬化剂或酶的溶液中。
饱和类型镜片的外周裙可用Synergicon A共聚物制做，它可从Wesley Jessen(Des Plaines，IL)获得。硬的非亲水性中心直径须典型地为5.5mm～6.5mm，只有大约0.2％的水吸收。外周聚合成一柔软的亲水性裙，它沿中心的外周边缘扩大，其宽度约3.0～4.0mm，大约25％的水吸收，该土星型镜片的基本曲线的范围是7.2mm～8.2mm。
当戴着土星型镜片时，角膜硬化剂或酶从柔软的外缘释放到角膜中，在几小时内调整角膜。土星型镜片的硬中心立即矫正角膜的形状。该硬中心具有后方辐射线的曲率，能将前方的角膜矫正到正视眼所需的曲率。角膜被矫形的时间是几小时到几天不等。软镜片裙使舒服度增加边缘感觉减少，这有利于角膜矫正术的进行并且鼓励配戴余下的镜片。
在角膜表现其新形态时角膜硬化剂或酶被驱散到角膜外方。优选再配戴几天土星型镜片或其它硬存留物以稳定新角膜的形状。移去镜片。
“融合的软镜片”接触镜片***也可用于释放角膜硬化剂或酶给角膜并且同时对之进行矫形。在本发明这一实施方案中，一环形的软镜片型物质融合到透气型硬接触镜片的外周曲线和中间曲线内。所形成的融合(软)镜片浸到酶或试剂中，化学物质就保留在软镜片部分。然后化学物质按时释放到角膜中，改变其形状。
优选地透气性硬中心具有一个后方的中心曲率，它能将前方的角膜曲率矫形到一种能纠正屈光不正的状态，优选纠正到正视眼状态。优选硬接触镜片的中心是一种KD约60-92的氟硅氧烷丙烯酸酯。直径的变化范围是7.5mm-10.5mm。硬镜片的基本曲线是7.0mm～9.0mm。所“融合”的软镜片部分是亲水性的软镜片物质，如etafilconA或phemfilcon A。环与硬接触镜片的粘贴是靠粘合过程完成的。软环的宽度变化是每边.75和1.5mm。
IV.在酶学角膜矫正术中应用硬化剂的程序
A.总体步骤
本发明的目的是应用角膜硬化剂来改变目标角膜的形状，使之从最适度下的第一位置转变到期望的最适的第二位置。酶学角膜矫形术的接触镜片必须正确地填充到角膜的表面。当应用角膜硬化剂的时候，角膜***以锁定正确的角膜形状。
这里提供的酶学角膜矫形术包括角膜软化剂的应用。角膜软化剂帮助改变目标角膜的形状。酶学角膜矫形术的接触镜片必须正确充填。当应用角膜硬化剂的时候，角膜***以维持正确的角膜形状。
在硬化角膜之后，移去校正的镜片，目标角膜保留所期望的改变了的构型。与传统的角膜矫形术不同，本发明不需要应用保留镜片来预防或抑制角膜彻底恢复到最适度以下的原有状态。与其它学角膜矫形术相比，本发明的治疗时间缩短了。因为应用角膜硬化剂消除了等待角膜软化剂起效的要求，所以应用本发明进行治疗的时间更短。治疗时间的缩短会增加成功率，因为目标者参加的水平最小化。
B.硬接触镜片的设计
为酶学角膜矫形术设计的硬接触镜片的一优选实施方案是它包括从Paragon 0ptical Co.Inc.(Reading，PA)获得的由氟-硅氧烷-丙烯酸酯材料(甲基丙烯酸甲酯二氟代衣康酸硅醇酯共聚物)构成的镜片。该物质的氧渗透性是DK 60-DK 151×10-11，如果必要的话允许戴着镜片睡觉。该镜片也有很好的透湿性。
在一优选地镜片设计中，优选地镜片拥有一可逆性的几何学雕刻。该设计由大量的曲线面构成，其中包括镜片的几何学，它们在酶学角膜矫形术的步骤中用以改变角膜的形状。在一实施方案中，镜片含有包括镜片几何学的四个曲线。在另一实施方案中，可逆的几何学镜片有两个比基本曲线深的曲线。这些镜片的形状和设计在目标角膜的矫形中产生了所期望的效果，在几小时到几天的应用中使角膜从最适度以下的第一位置转变为最适的第二位置。
图1是治疗近视眼时应用的酶学角膜矫形术中透气性硬镜片10的平面图。该镜片形状的测定是通过对要被纠正的角膜变形而进行的。因此，本发明的镜片用于矫正各种角膜不规则。
本发明的镜片是应用流体力学原理和一个推-拉***来改变角膜的形状或所期望的构型。在图1所示的实施方案中，平的基底曲线12向着中心角膜区推并压迫中心角膜到一明显减少或更长的辐射线。同时中心角膜被拉或重新分布到深曲率区14。中心曲线区16集中镜片并且限制角膜对平基底线和深曲线所施加的力的反应而产生的流动。外周曲线18允许泪液交换和镜片在眼表面的移动。
在酶学角膜矫形术设计的硬接触镜片的一优选实施方案是它包括从Paragon Optical获得的由氟-硅氧烷-丙烯酸酯(甲基丙烯酸甲酯二氟代衣康酸硅醇酯共聚物)构成的镜片。该物质的高氧渗透性允许必要时戴镜片睡觉。该镜片有很好的透湿性，变湿角很小。
扁平基底曲线区12(图1)校正眼的屈光不正，以提高其独立的视力。通常扁平基底曲线(视力区)12的直径范围是6.0mm～7.0mm，与基底曲线(mm)相等。深曲线带14位于扁平基底曲线12的外侧，宽度范围为0.6mm～0.8mm。根据屈光不正的情况差异，深曲线区14的曲率辐射线比镜片基底曲线深5-10度。通常第一构象的基底曲线(BC)与最平的中心角膜曲线(K)的比率(BCLK)再乘以因子2确定深带的曲率辐射线。例如，镜片的基底曲线比中心角膜曲率平4度(BC/K＝4F)。深带半径((BC/K)*)与比镜片BC深2或8度。中心曲线带16紧邻深曲线带14，该带的范围是0.8-1.0mm。通常中心曲线带16的曲率等于基底曲线带12的曲率加2-3度。外周的曲线带18比基底曲线12平，其宽度为0.4～0.5mm。外周曲线带18允许闭眼时泪液循环和氧气交换。
镜片的总直径的计算是基底曲线直径+深带+中心带到外周曲线。镜片的直径范围是10-13mm。
镜片的厚度在于患者屈光不正的情况以及镜片基底曲线到中心角膜曲率的关系。通常，镜片厚度为.24mm的为0，每减一度要减0.01mm。每加一度要加0.02mm。优选计算平基底曲线带12的后方的凹面曲率将角膜从最适合以下的第一构型矫正到最适的第二构型，这样当角膜被调整到这一曲率时就形成正视眼。扁平基底曲线带12的前曲率是用来计算使目标不再有屈光不正，戴镜片时的视力达20/20。所有的硬接触镜片的参数根据屈光不正，角膜曲率和大小，充填公式的不同而有所变化，这是该领域中熟知的。
为治疗远视而特殊设计的硬接触镜片的一实施方案被关注。其接触镜片应该是硬的，如由前所述的氟-硅氧烷-丙烯酸酯材料所制备的镜片。在该实施方案中，镜片的凹方(后方)部分应是球形或非球形的基底曲线。镜片的中心部分形成，这样中心部分的凹表示被矫形以形成正视眼。该中心部分具有的基底曲线比中心角膜曲率深1-5度。其外周曲线比标准的接触镜片率平得多，半径也较大。设计较深的基底曲线是为了加深中心角膜曲率以减轻远视并提高近和远的独立视力。
在镜片的替代设计中，为酶学角膜矫形术设计的硬接触镜片包括从Paragon optical获得的由氟-硅氧烷-丙烯酸酯材料(甲基丙烯酸甲酯和二氟代衣康酸硅醇酯共聚物)制作的镜片。该物质的高氧渗透性为DK 60-DK151×10-11，可允许必要时戴镜片睡觉。该镜片有很好地透湿性，其变湿角度很低。镜片的基底曲线变化范围为6.5mm～9.0mm，依据中心角膜曲率的不同而有所变化。镜片的总直径是基底曲线从+1.3mm～2.0mm，范围是7.5mm～15mm。
中心视力区是透明的并且可纠正眼的屈光不正以产生良好的视力。视力区的直径范围为6.5mm～9.0mm。中间区含有一室腔使得酶或试剂释放到角膜。中间区的宽度范围是.35mm～1.0mm。中间曲线会比基底曲线要深或浅，依据屈光不正的情况而有所不同。外周曲线比基底曲线要浅。外周带的宽度为.35mm～1.0mm。外周曲线允许闭眼时泪液循环及氧交换。
镜片的功率取决于患者的屈光不正及镜片的基底曲线到中心角膜曲线的关系。中心厚度为.24mm时为0，每减一度应当减.01mm，每加一度应该加.02mm。优选计算视力区(基底曲线)的凹面的后部曲率来调整正视眼，当角膜调整为该曲率时即是。对于的视基底曲线比中心角膜曲率浅1-3度。这可由1-3个镜片完成。视力区的前面曲率是一范围，用以计算出无屈光不正和戴镜片时20/20的独立视力。最后的镜片屈光性为0。所有硬接触镜片的参数根据屈光不正、角膜曲率和大小、填充方案的不同而不同，这是该领域中已知的。所设计的镜片也可未负载而用以矫正角膜的形状。
硬接触镜片的另一实施方案是为治疗散光而设计的。散光时角膜出现不均等的曲率，(即，在一经线曲率较浅，而在相对的方向曲率较深)。在所设计的一镜片中，应用一非球形基底曲线和外周曲线将角膜矫形为更球形。镜片有一统一的偏心度改变，可减小其较深位置的曲率。这一特征使角膜球形化，减轻散光，提高独立的视力。
第二种设计整体了一个隆凸的基底曲线和基底棱镜，从而将镜片的较深和较浅的曲线调整到正确的方向来纠正角膜不均等的曲率。本实施方案的镜片由如上所述的相同物质构成，但优选60-92DK的镜片。
另外一个实施方案的硬接触镜片是专门用于治疗远视的。这样的接触镜片应当是坚硬的，如镜片由前面所述的氟-硅氧烷-丙烯酸酯材料制作而成。在该实施方案中，镜片的凹面(后面)部分与具有非球形基底曲线的外周部分组在一起。镜片形成一中心部位，这样可调整中心部分的凹面来制备正视眼。该中心部分的基底曲线与镜片外周部的基底曲线深1-5度，并且具有的曲线半径比外周部分的深达1mm。镜片中心部分的基底曲线也可设计成制备所期望的角膜曲率半径，它不能使角膜成为正视眼，但仍然加深了角膜的基底曲线。
C.近视眼的酶学角膜矫形术步骤
近视眼是这样一种状态，典型地近视眼是眼睛的形状拉长，导致平行光线聚焦在视网膜的前方。在该步骤中应用了有校正的曲率的校正性镜片，它们的基底曲线比到达近视眼度数的中心角膜曲率要浅。中间区的内径比基线要深达8度。较深的中心角膜曲率被再成形成较浅的曲率，而较浅的中心外曲率被再成形成较深的形状。结果是一个球形角膜从中心到拥有较浅中心曲率的中心旁区。之所以能消除近视是因为光线被反射回到视网膜而不是在视网膜之前，并且少有球形象差。
如该领域的技术人员所熟知的一些其它有不同的厚度和基底曲线直径的镜片也可用于治疗近视眼。包括这样的设计，接触镜片有非球形的基底曲线和外周曲线，以及那些具有球形基底曲线和非球形外周曲线镜片。
下方的实施例阐述了本发明应用酶学角膜矫形术来纠正近视眼的方法。在该例中，患者的未校正视力(UVA)为20/300或屈光度为3的近视；最浅的中心曲率为45度或7.5mm；中心旁的曲率为40度，角膜的阳性矫形为+0.30。按照本发明的方法治疗该患者。
应用上述的方法，确定合适浓度的甘油醛用于本发明。在一实施方案中推荐应用的甘油醛的浓度范围为0.1％～3.0％。在另一实施方案中浓度范围为1％～4％的更为关注。最后，在另一实施方案中应用大约3％的甘油醛溶液来诱导角膜交联是本发明所关注的。
施用角膜硬化量的角膜硬化剂给患者。该试剂的一个是3％甘油醛溶液。该3％甘油醛溶液的配制是将1.5g的甘油醛溶解到50ml的0.9％氯化钠USP中，在无菌条件下配制的。然后将该溶液进行无菌过液和分装。施用途径可包括单独的基质内注射，或者包括经典地施用到角膜的方式。
在一应用基质内注射的实施方案中，应用适宜的注射技术，目标者接受单一的约20L的3％甘油醛溶液的角膜基质内注射。例如，给患者施用适当的麻醉剂，如0.5％的丙美卡因(Baush andLomb，Tampa，FL)。将要注射地眼睛软软地突出，将注射器针头轻轻地***到颞上象限，进入角膜基质。然后将硬化剂作为一单个药团注入到角膜基质中。随着注射，经过一段时间，从几分钟到几天，硬化剂交联角膜组分，适当时，引起角膜硬化。
3％甘油醛溶液的应用可改为滴眼法，一天一到四次，每次1～4滴。3％甘油醛溶液可以滴管的形式来用于治疗角膜。应用的整个过程要轻柔，倾斜患者的头使滴液滴到角膜上而不是邻近的结构上，保持上眼瞪睁开，应用一滴溶液给目标眼，让目标者闭目。角膜硬化剂的应用可每小时或每天，从1～100天。
将透气性地校正性硬接触镜片充填到目眼中来介导角膜的矫形。校正性镜片提供支架作用，借助它角膜能被重塑或所期望的二次构型。用于治疗的校正的镜片的大小是由目标眼的变形而确定的，这是通过该领域的技术人员已知的标准的诊断技术进行的。该例如的校正性镜片其基底曲线为42度或8.0mm(比中心曲率浅3度)。视力区的宽度为8.0mm。镜片的功率是平(0)。镜片的大小是9.6mm(8.0+1.6mm)。其厚度为0.20mm。中间的曲线半径为7.5mm或45度(比基底曲线深3度)，宽0.50mm。外周曲线的半径为10.0mm，宽度为0.30mm。
本发明的另一实施方案是，镜片加载了一定剂量的角膜硬化剂。接触镜片适当地填充角膜，适当地情况下，在几分钟到几天的过程中试剂释放到角膜中。酶渗透到基质中，在那儿它硬化***层。被治疗的角膜将其前面的中心曲率(40度)矫形为后方的基底曲线(比原先的45度浅3度)。中心旁的前角膜(40度)加深到42度-8.0mm。现在角膜呈现球形。原有的3度近视降低为无校正(平或正视眼)，独立(自然)的视力从20/300提高到正常20/20。
治疗前、中和后要监控患者的视力健康。监控方法包括该领域的技术人员操作的常规的物理检查。此外，可应用裂隙灯生物显微镜来评估患者的视力健康。例如可应用Nikon FS-2裂隙灯来进行检查。检查的步骤可包括滴一滴1.0％托吡卡胺(Bausch andLomb，Tampa，FL)和2.5％的苯福林(Baush and Lomb，Tampa，FL)膨胀目标眼。膨胀之后就将眼放到裂隙灯的前示检查是否水肿。然后检查前房的深度。水性细胞和，以及纤维蛋白。对于每一目标的虹膜要检查萎缩、对称性或粘连。也要检查镜片是否存在细胞屑、囊、或镜片蛋白的异常。每种玻璃体液也要检查细胞或其它异常的存在。最后注滴Fluress(典型的荧光素)(Akorn Pharmacenticals，AbitaSprings，LA)检查目标是否存在任何上皮缺陷。
在这种情况下，应用的角膜硬化剂的作用是交联基质中胶原的氨基酸残基，这样会引起角膜硬度增加。由于角膜的硬化发生在角膜被镜片维护在期望的第二构型时，所以角膜能硬化或所期望的第二构型。应用硬化剂的结果是被治疗的角膜在移走校正性镜片后维持正确的形状。
在上述酶学角膜矫形术的一替代方案中，在应用角膜硬化剂之前施用角膜软化剂量的角膜软化剂。例如，将500国际单位(IU)的透明质酸酶基质内注射到患者眼中。透明质酸酶是一无菌冷冻干燥产品，包装在瓶中，每瓶含有6000IU的高纯度的透明质酸酶(Biozyme，Blaenavon，UK)。除酶之外，该产品可包括1.22mg的磷酸二氢钾1.92mg磷酸氢二钾；5mg乳糖。在预计应用的3小时内，用0.24mL的0.9％USP氯化钠重装小瓶，将20L吸到注射器中来输送所期望的500国际单位(IU)。该方法中应用的合适的注射器是0.3cc的胰岛素注射器，它有半英寸长的29号的针头(Becton-Dickinson，Franklin Lakes，NJ)或其相同产品。通过注射，角膜软化剂水解糖底物，作用一段时间，几分钟～几天不等，适当的软化角膜准备矫形。在这一点上，角膜软化剂允许被驱散或其活性受抑，随后角膜硬化剂使之达到期望的角膜形状。
D.散光的酶学角膜矫形术方案
散光是透镜***的屈光不正，通常由角膜形状拉长而引起。在这种状态下中心角膜曲率不规则，导致视网膜上的成像延伸。水平和垂直的中心圈曲率不同。纠正散光的接触镜片可应用纠正的隆凸和非球形基底线，中间曲线，和外周曲线，它们可整合棱镜和/或截断。原始的浅中心线被矫形为深曲率，原始的深曲率和原始的深中心线被矫正为浅曲率。该过程将中心角膜的曲率矫形为球形并消除散光。
应用以下程序来用酶学角膜矫形术纠正散光。在本发明的一实施方案中，制备制片的材料是氟-硅氧烷-丙烯酸酯。基底曲线可以是后隆凸、前隆凸、或双面隆凸。用较深的基本曲率排列最浅的中心角膜曲率。用较浅的基本曲率排列较深的中心角膜曲率。镜片的直径是基底曲线(mm)+1.3～1.8mm。其范围是7.5mm～11.5mm。视区的直径等于mm单位的基本曲线，范围是6.5-9.5mm。中间曲线的半径比基本曲线浅大约1-2度。其宽度为0.35～1.0mm。外周曲线比基本曲线浅大约2-4度，宽度为0.35～1.0mm。中间和外周曲线可以是非球形的。应用棱镜或/和截断方是为了将镜片排列在知位置来纠正散光的角膜。
镜片厚度根据其功率而有所不同。如果0度＝0.20mm，每减一度减0.01mm，每加一度加0.02mm。根据患者屈光不正和基本曲线/角膜曲率的关系来计算镜片的功率。散光镜片可以作为输送介质来负载角膜硬化剂或酶，或者也可应用未负载的镜片改变角膜的形状。
E.远视眼的酶学角膜矫形状的程序
远视是因从眼表面到视网膜最适状态以下的远距离所造成的，为了纠正远规，必须将角膜的中心曲率矫形为较深的曲率。因为影像通过角膜聚焦到视网膜的后方。所以进入这种眼的光线需要强的折射，并且需要前移到视网膜上。可用较浅的非球形中间和外周曲线使镜片的基本曲线深于中心角膜曲率。可应用镜片的中心有一个孔的镜片以鼓励中心角膜变深，并且给予这样的空间。另外，这上面所示的接触镜片也可用于纠正远视。
应用如下程序来用酶学角膜矫形术纠正远视。在本发明的一实施方案中，应用氟—硅氧烷—丙烯酸酯材料来制备纠正性镜片。在中心有一个直径范围为2.5mm～4.5mm的孔。镜片的基底曲线稍涤于中心角曲率。矫正性镜片有一矫正性曲率，其基底曲线从50～8.0mm，直径是基底曲线(mm)+1.0mm～1.5mm(6.5～9.5mm)。应用相同的直径，因为镜片的曲率比中心角膜的要深。中间和外周曲线应当是比基底曲线浅1-3度的非球形曲线。这些镜片的宽度是0.35mm～1.0mm。视力区为5.5mm～8.0mm。镜片的厚度依赖于对于矫正必要的功率。对于远视，镜片会厚些。如果分子大倍数是零(0)厚度为-0.20mm，每加一度加0.02。镜片分子大倍数的计算是以患者屈光不正与调整为基底曲线/角膜曲率的关系为基础的。可用远视镜片作为运输介质来负载角膜硬化剂或酶，或者也可应用未负载的镜片矫正角膜的形状。
V.酶学角膜矫形术的其它治疗性应用。
本发明的角膜矫形方法可被用于影响治疗效益而不仅仅是矫正屈光不正。其它的治疗性效益包括增加角膜润滑度，提高或恢复角膜的不规则性以及稳定角膜结构。
本发明所关注的一个应用是修复不规则性并提高屈光不正，这些情况是由各种角膜外科手术所造成的，其中包括屈光的角膜切开术(PRK)(在U.S.专利NO.5,698,810中描述的一例子)，板层(LASIK)角膜外科LASIK(U.S.专利NO.5,697,945中描述的一例)，放射状角膜切割术(RK)(U.S.专利NO.5,611,805中描述的一例)，角膜热成形术，光性角膜热成形术(U.S.专利NO.5,749,871和5,779,696中描述的例子)，角膜移植外科手术和白内障手术。
例如光性屈光性角膜切削术(PRK)，它是全世界范围内极普通的操作。本发明可用于阻止和稳定手术后角膜的形状。在该实施方案中，应当确证接受PRK治疗的患者并且应选择一种可接受的角膜硬化剂。在稳定接触镜片后，应当施用角膜硬化剂量的角膜理化剂给患者。接触镜片和硬化剂的应用应保留适当的一段时间以保证经外科手术矫形的角膜的稳定性。对接受LASIK或RK的患者也可应用同样的治疗。
同样，本发明也可提高其它角膜操作的成功率，如角膜移植手术和白内障手术。象角膜移植等手术在临术上失败的最普遍的原因之一是在成功地进行完其它手术之后仍然存在屈光不正，如不规则散光。本发明的方法可用于纠正因疾病、手术或其它情况而造成的屈光不正。本发明也可促进伤口愈合，允许早期拆除缝合，通常这需保留6-12个月。增快愈合是通过手术后的角膜硬化而促进的，因为这种硬化作用减少了缝合的需要。
本发明也可有效地治疗一些导致角膜不规则的角膜病。应用本发明的方法可治疗角膜的疾病或状态，如圆锥形角膜、角膜融化疾病、角膜溃疡、再发性角膜糜烂、翼状胬肉等。同样接触镜片造成的角膜外翘、接触镜片非耐受和接触镜片导致的糜烂也可通过应用本发明的角膜硬化剂硬化、稳定角膜而得到控制。
为了应用本发明的上述方法来给临床带来更多的效益，要首先鉴定具有不规则角膜形状的目标或者经受过角膜操作的目标。这种鉴定通常由眼科专家或其它该领域的实施者进行，他们能够诊断一个体具有不规则形状的角膜或者接受过角膜处置。然后应用上述的酶学角膜矫形术的方法将某个体的角膜矫形到所期望的构型。
下方的实施例阐述了本发明的实施方案。它们仅作为例子进行阐述并不是将本发明限定于这些实施例。
                        实施例1
由角膜基质***和经典地眼科滴眼法输送的甘油醛的安全性
在该实施例中观察了施用角膜软化酶透明质酸酶后用甘油醛对Dutch Belted兔角膜进行治疗的安全性。该研究才应了5只色素化了的Dutch Belted兔子，2只在对照组，3只在甘油醛治疗组。
在研究的第一天所有的兔子接受彻底的裂隙灯检查，以便应用下方的技术建立基线。检查动物时应用了Nikon FS-2裂隙灯。用一滴1.0％托吡卡胺(Bausch和Lomb，Tampa，FL)和2-5％的苯福林(Bauschand Lomb，Tampa，FL)滴注每一只待检动物的眼睛，使之膨胀。然后装动物放置到裂隙灯的前方。检查每只动物角膜的水肿情况，估计涉及水肿的表面面积。关闭性检验动物前房的室深度，水性细胞和潮红以及纤维蛋白。检查每只动物虹膜的萎缩、对称性或粘连情况。检查镜片，如果存在细胞屑、囊、或镜片蛋白异常等会引起注视。最后将Flures(经典地荧光素)(Akorn Pharmaceuticals，AbitaSprings，LA)滴注到待检动物的眼睛中检查是否存在上皮缺陷。
下方的评分***是用于评估实验动物。
A：细胞和潮红(C/F)
0未观察到细胞
痕量…每一裂缝光束的视野范围可观察到的细胞数为1-5
+1  …  5-10
+2  …  10-20
+3  …  20-50
+4  …  大于50
B.角膜水肿/混浊
0    未观察到水肿/混浊
痕量 微弱的角膜混浊，仍然能看到虹膜精细的具体结构
+1  软微的角膜混浊，仍能看到虹膜绝大部分的结构
+2  中度的角膜混浊，能看到虹膜大部分的具体结构
+3  严重的角膜混浊，能看到虹膜，但看不到具体结构
+4  角膜完全混浊，看不到虹膜
C.虹膜粘连
0     未看到粘连
1-12  粘连与钟表的小时数相对应，每一小时数对应大约30℃的虹膜
D.晶状体
0     不存在混浊(即白内障)或机械性缺陷(可能外伤继发)
1-12  观察到白内障或晶体体缺陷(这些观察未进行定性评估)
E.玻璃体细胞
0     未观察到
痕量  每一裂缝光束视野范围观察到细胞1-5个
+1  …  5-10个
+2  …  10-20个
+3  …  20-50个
+4  …  ＞50个
F.纤维蛋白
0     未看到纤维蛋白
痕量  鉴定出一细的柔软的链
+1  存在1粗或2-3细、柔软的链
+2  存在2粗或3根以上细而柔软的链
+3  存在多链不同大小的
+4  存在厚、不透明、3股的纤维蛋白
G.上皮缺陷
N    无上皮缺陷
SPK  表示的点状角膜病变-糜烂染色大于3分钟(＜0.3mm)
F    灶状的上皮缺陷-染色面积较大(＞0.3mm)
这一基线检查进行完之后，在研究的第1天所有的兔子接受500IU的透明质酸酶，该物质双侧进入到角膜基质。该透明质酸酶的配制如下。该制剂是在Prima Pham Inc.(San Diego，CA)制备的，是一种无菌的冻干品，包装在小瓶中，每瓶含有600IU的高纯度透明质酸酶。除此之外，制剂中包括1.22mg的磷酸二氢钾，1.92mg的磷酸氢二钾和5mg乳糖。预计应用了3小时时，用0.24mL的0.9％的USP氯化钠重灌小瓶，抽出20L到注射器中，输送出预期的500IU。应用的注射器是1/2英寸长29-号针头的0.3cc胰岛素注射器(Becton-Dickinson，Franklin Lakes，New Jersey)或其等同品。
透明质酸酶制剂通过角膜基质内注射应用。首先，用30mg/kg的***和7mg/kg的赛拉嗪麻醉动物，然后将动物放到检查台上，给它施用2滴眼科***0.5％丙美卡因(Bausch andLomb，Tampa，FL)。轻轻地膨出要注射的眼，将注射器针头轻软地***到颞上象限的角膜基质内。所有的20L接着作为一单药团注射到角膜基质内。注射完之后将兔子放回到其笼中进行恢复。直到第8天兔子除了接受检查和关照外不再接受任何操作。
试验试剂的施用在第8天。给对照动物施用平衡盐溶液(BSS)(IOLAB Corporation，Claremont，CA)，每天3次，双眼施用。实验动物接受单个角膜基质内注射，应用上述的注射技术注射20L 3％的甘油醛溶液。甘油醛溶液是在Prima Pharm在无条件下配制的，它是将1.5g的甘油醛溶解到50mL 0.9％的USP氯化钠溶液中，无菌过滤，分装溶液。
随后将BSS施用给对照动物或将甘油醛溶液施用给实验动物是通过滴眼实施的。实验组的兔子接受一滴甘油醛溶液，一天接受3次。采用的程序是从笼中拿出动物，轻轻地倾斜动物的头使滴眼液滴到角膜上而不到达邻近的结构(即眼睑等)，保持上眼睑的睁开状态。将1滴溶液滴到受试动物的眼内，允许动物闭眼。以同样的方式将平衡盐溶液施用给对照组的动物。兔子接受甘油醛或BSS的滴注共50天。
在研究的第1天(基线)，2、4、8天(注射前和注射4小时后)、9、11、16、21和31天收集数据。动物接受详细的裂隙灯检查并证实上述的标准。
在第58天处死动物，收集它们的眼睛。在该研究中应用静脉内注射成巴比妥(2mg/kg)使动物安乐死。应用Castro-Viejo剪刀后立即摘出动物的眼睛。然后将眼睛的角膜摘下并放置到玻璃试管的末端将之切成半。然后将这些标本放到液氮中速冻一下。角膜在干冰上进行转运，转移到有恒冷切片机的设备上，包埋在O.C.T包埋剂(MilesLabs，Elkhart，IN)。然后将角膜切片，用HE染色。将切片送给BoardCertified Veterinary Pathologist来进行阐释说明。
分析数据，将临床上检查所观察到的异常情况如下换算成数字分数：
    发现                分数
    正常                0
    痕量                1
    +1                  2
    +2                  3
    +3                  4
    +4                  5粘连是用钟表小时***计分，其中整数对应所观察到的粘连的钟表小时数(30℃)(即0＝正常，12＝360度)。上皮、结膜、和晶状体的计分是正常＝0，不正常＝1。
尽管该研究的统计学样本较小，对照组仅2只，治疗组仅3只兔子，但仍然进行统计学分析。应用Student’s等方差t-检验对各组临床分数的均值进行比较值。
临床观察的统计学分析表明二组动物间没有差异。
角膜的组织病理学检查表明所包含的细胞内广泛存在空泡。考虑这是因为速冻和随后收集角膜时的组织处理等人为因素造成的，鉴于此改变了实施例2中应用的组织固定和处理的方法。但是，应当指出的是对照和治疗组的角膜间病理学变化没有明显的差异。
                        实施例2
甘油醛在经透明质酸治疗和未治疗眼中应用的安全性，包括角膜 上皮活力和检眼镜间接检查法
该实施例进一步检查甘油醛在动物模型中治疗的安全性。在实施例2中进行的实验对6只色素化的Dutch Belted兔子进行了研究，其中2只为对照组，另4只为甘油醛治疗的实验组。在研究的第1天所有的兔子都进行了彻底地眼科检查，包括裂隙灯生理显微镜和眼科镜间接检查法。
裂隙灯生物显微镜检查基本上按实施例1所述的进行。但是这里应用了适于Rose Bengal Ophthalmic Strips(Barnes-Hind，Inc.，Sunnyvale，VA)的孟加拉玫红。该过程中应用在0.9％氯化钠中浸湿的无菌带给待检兔子的眼外肌和巩膜。允许兔子闭眼以利于染色，然后检查被治疗的眼睛。包括孟加拉玫红染色的裂隙灯生物显微镜在研究的第1天(基线)7、8、9、11、15、34、45和63天进行。对动物进行评分，应用实施例1中的标准计录结果。
眼科检查镜间接检查法应用具有～200手动透镜的HeinzIndireit Ophthalmoscope进行。首先，用实施例1中描述的2～5％苯福盐溶液和1.0％的托品卡胺(Bausch and Lomb，Tampa，FL)膨胀待检动物的眼睛。检查室是黑暗的，要被检查的动物被转移到一检查桌上。将间接眼科检查镜的20D镜片擦干净，调节手动灯，使灯正好聚焦在检查者的水平线上。首先检量前玻璃体和视网膜，范围概括鼻周围和颞周围。然后检查者这病颞侧查外周视网膜和玻璃体，范围广及前面和上面。然后检查者这病鼻侧重复这种上下检查。上面的视网膜、视盘和玻璃体也要检查。最后检查中间视网膜和玻璃体。任一动物都要注意有无疤痕、脱离、不规则、出血和其它异常。间接眼科检查镜的检查在研究的第1、34和63天进行。
检查完基线之后，麻醉动物，应用实施例1中描述的方法角膜基质内注射500IU的透明质酸酶到OD(右眼)。
以典型地滴眼方式施用受试试剂是在研究的第8天。给对照动物每只眼施用平衡盐缓冲液(BSS)(IOLABLorporation，Claremont，CA)，一天四次。实验组动物接受3％的甘油醛溶液。甘油醛溶液是在Advanced CornealSystems(Irvine，CA)，在无菌条件下制备的，它是将18g的甘油醛溶解到600mL的0.9％USP氯化钠溶液中，无菌过滤，将3％的甘油醛(w/v)溶液分装成10mL的滴眼剂。应用实施例1中的技术，实验组兔子接受一滴甘油醛溶液，每天四次。兔子接受相关的滴液共63天。
在第71天(第63天滴眼后)如下进行刮角膜。在荧光素染色后给未操作的眼照相。荧光素染色按实施例1论述的进行。然后按实施例1论述的1用普通的麻醉剂***/赛抗嗪麻醉被检测的动物。滴2滴丙美卡因到待检动物的每只眼中，作为麻醉。然后将待检动物放置到检查，轻轻膨胀出一只眼。用无菌的#11雕刻刀片(Feather SafetyRazor Co.，Led，Japan)从中心角膜剥脱-10×15mm的上皮带。然后将待检动物放回到裂隙灯处，应用相关的荥光素，给眼睛拍照。在刮取后第1、2和3天检查动物再生上皮形成。照相，确定并验证上皮形成的比率。
通过静脉内注射成巴比妥钠(2mg/kg)在第74天处死动物。处死后立即摘取实验动物的眼睛，放置到含有大约5mL半加强的Karnovsky’s固定液(2.5％戊二醛、2.5％多聚甲醛，2.5mm CaCl2、100mm二甲胂酸盐，pH7.4)的标记好的试管中，固定1小时。拿走眼睛在角膜/虹膜内剪切小口(1×3mm)使固定液渗透到玻璃体。然后把眼放置到25mL新鲜的固定液中。然后将眼睛送给ConsolidatedVeterinary Diagnostics，Inc.(West Sacramento，CA)，在那儿进行常规的组织处理、切片并用HE染色。然后由Board Certifiedveterinary Pathologist检查。
数据的评估结果表明，与对照组相比用甘油醛治疗眼睛能导致眼睛结构的明显变化。在实验组动物中所观察到的水性细胞和潮红的百分率支持了这一结论。对实验动物的基线检查表明甘油醛治疗组有液态细胞和潮红而动照动物没有。但是，数据表明随着时间的延长动物变化了，到第14天细胞/潮红消失。这些结果提示给实验动物施用甘油醛并不损伤细胞和潮红的消除。
此外，应用间接眼科检查镜所做的基线检查表明除了几点疤痕和视网膜的几处色素斑点外没有其它异常，所出现的疤痕和斑点在整个研究过程中未改变。
此外，经甘油醛治疗组动物刮下的角膜其愈合率与对照(BSS)组的相等。
接受角膜刮取并随后愈合了一段时间的眼睛被送到Consolidated Veterinary Diagnostics进行组织处理和病理诊断。总共有4只来自甘油醛治疗组的和2只来自BSS组的进行了评估。2只对照组(BSS)眼睛中的一只有基质的灶性改变，解释为由于接近边缘的表示下基质中核片段和基质核的增加而引起。该解释提示了对损伤(假定刮取)的反应。四只甘油醛治疗组眼睛中的一只在角膜基质有一明显的疤痕并且有角膜前弹力层的损伤(也假定因刮取造成)。
                        实施例3
在良好的实验条件下进行大规模的安全性研究
实验例3描述了一应用27只色素化的Dutch Belted兔来验证3％甘油醛治疗安全性的大规模研究。该研究是遵照美国食品和药物管理局的要求，在Good Laboratory Practices条件下执行的。这里随机选择27只眼睛作为对照组，剩余的27只眼睛作实验组。在实验建立基线之前，所有的动物都接受了眼科检查，包括裂隙灯生物显微镜(如实验2所示)和眼内压测定(IOP)。
进行基线检查之后，所有的兔子接受500IU 20L的透明质酸酶，它是应用实验1中的注射方法从双侧进入到角膜基质的。在第8天之前不再有检查或治疗。在第8天，动物接受裂隙灯检查和20P测定。
在第8天检查完之后立即用相关的滴眼液进行治疗。每只兔子接受2滴受试试剂，一天四次，时间为05:00，09:00，13:00和17:00。3％甘油醛溶液的制备是在Good Manufacturing Practics(GMP)条件下用USP氯化钠0.9％配制。用于注射的0.9％氯化钠也是应用GMP配制。在实验组的每只兔子的眼睛接受3％甘油醛溶液，而对照组的眼睛接受0.9％的氯化钠溶液。按照治疗计划不能告诉动物饲养者。遵照GLP这种合约式动物实验有利于按实验1中的方法来滴眼药。兔子的每只眼接受2次特殊试验品共接受32天。
在第1天(基线)、8、9、12、15、22和40天用裂隙灯生物显微镜和眼内压测量检测动物。
在滴眼32天后的第40天处死动物，按照实验2中的方法收集眼睛。按实验2所述的方法，将眼睛固定到半加强的Karnovsky’s固定液中，送到Board Certified Veterinary Pathologist进行诊断。
进行了眼内压测定。IOP测量的统计学分析包括分析IOP值(mmHg)的均值。此外将基线在眼内压方面的变化正常化，应用下方的公式可将IOPs转换成原始(基线)压力的百分率：(检测那天的压力(mmHg)/基线压力(mmHg))*100。然后以配对t检验进行比较。
7次时间点均证实对于所有检测的20只眼睛来说宿主反应/毒性的许多指标均完全正常。在任何一时间点对照组和甘油醛治疗组之间在这14个指标上均无统计学上地显著性差异(结膜、角膜水肿分数、参与面积的％、孟加拉玫红分数、孟加拉玫红涉及的表面面积％、上皮缺陷、表面斑点状角膜病变分数、表示斑点状角膜病变涉及的表面面积面分率、水性细胞和潮红、虹膜异常、晶状体异常、玻璃体细胞或眼内压)。
该实验的组织病理学结果表明在边缘的角膜基质中有极小到轻度的淋巴细胞浆细胞浸润，这在兔子中是常见的。由于最后的操作，在所有的动物中有最小2轻度的急性结膜炎。偶尔在甘油醛治疗组和盐水治疗组均可看到一些基它变化，如在角膜基质的细胞构成上斑点增加以及Descemet’s膜重复等。这些变化是过度攻击性的角膜注射的后果而与用眼药治疗无关。
该实验的结果表明在兔子中应用3％的甘油醛溶液没有明显的有害效果。因此可安全地应用3％甘油醛溶液来矫正角膜结构的形状。此外，由该实验及实施例1和2的结果证明3％甘油醛治疗是安全的。
实施例4将上述结果扩展到一小规模的安全性研究，它在2个无视力的病人上验证3％甘油醛治疗的有效性。
                       实施例4
用透明质酸酶和相关的3％甘油醛在两个无视力的病人中进行酶 学角膜矫形术的安全性
这两个病人(NOS 1108和1105)各接受500IU透明质酸酶的基质内注射。应用与实施例1相类似的方法在注射后的20-28天内观察病人。在观察阶段的最后，给病人填充具有上述可逆性几何学雕刻的矫正镜片，他们配戴的时间是平均8-12小时/天。1108病人配戴了21天，而1105病人戴了50天。
病人1108
按照上述的方案来治疗1108号病人。戴21天镜片的阶段终止后，指示病人应用2滴3％甘油醛溶液，一天四次。在终止戴镜片后连续应用36天的3％甘油醛。3％甘油醛治疗终止之后，偶然检查病人，最后的检查是在甘油醛治疗终止之后的126天。
对病人进行观察的结果表明病人1108在戴RGP镜片的过程中扩大了表面的斑点状角膜炎。但是，由于之前在谈论利用GRP镜片的文献中看到过这种情况，所以考虑这不是治疗方案所造成的。
在甘油醛治疗的过程中对该病人的观察没有指示对基质或内皮细胞的任何损害效果。在36天治疗方案完全之后也未观察到任何副反应，包括在最后的检查期间。
病人1105
如上治疗该病人并且让他戴50天的GRP镜片。与病人1108不同的是病人在配戴GRP接触镜片期间用3％甘油醛溶液治疗1个月。3％甘油醛溶液是通过滴眼方式施用的，一天四次，总共43天。
在戴镜片期间病人1105呈现角膜上皮的表面斑点状角膜病变(SPK)的征象。该症状好象是戴接触镜片引起的。在戴镜片并应用3％甘油醛期间，SPK的水平并没增加。因此应用甘油醛溶液并不引起病症的恶化。
移去镜片对所观察到的SPK状态的影响支持该结论。当终止戴镜片而继续应用3％甘油醛治疗时，可以看到SPK的水平下降。此外，当完成43天基油醛治疗方案时，在终止应用甘油醛溶液48小时内，在裂隙灯生物显微镜下可看到角膜正常并且不再有任何SPK。同样治闻眼的角膜上皮、基质和内皮细胞均正常。
在甘油醛治疗终止后的第98天对病人1105进行的检查表明病人的角膜正常。
这两个无视力病人的起步研究表明用3％甘油醛溶液治疗人眼睛没有可观察到的负作用。在病人中看到的SPK是由于配戴接触镜片造成的而并不是甘油醛治疗的结果。
在这些结果的基础上可以认为本发明的治疗是安全的。期望用更大的实验组进行研究以强调这一观点并且可观察本发明其它实施方案的安全性。
实施例5描述了一安全性研究，它包括了5名无视力的病人，他们应用矫正性接触镜片和3％甘油醛溶液进行了非酶学角膜矫形术。
                         实施例5
非酶学角膜矫形术和相关的3％甘油醛在五个无视力病人应用的 安全性
在该研究中用接触镜片和3％甘油醛溶液治疗五个有键康角膜的五个无视力病人来确定该方案的安全性。效果给病人填充了接触镜片并让他配戴7天。这之后给眼睛施用3％的甘油醛溶液(上述)并且继续配戴28天的接触镜片。这一阶段之后戴接触镜片和甘油醛的治疗均终止。
在移走镜片并终止甘油醛溶液之后单个检查病人的治疗效果。首次检查在治疗的最后一天进行，在一个月内检查5次。所有的病人中观察到角膜正常，仅有极小的SPK发生率。
             病人120
    日期               结果
  10/14/97     正常角膜+1 SPK
  10/18/97     正常角膜，无SP
  10/17/97     正常角膜+1 SPK
  10/21/97     正常角膜
  11/10/97     正常角膜
  11/18/97     正常角膜
               病人120
    日期                 结果
  10/14/97     正常角膜
  10/16/97     正常角膜，+1 SPK
  10/17/97     正常角膜
  10/21/97     正常角膜，+1 SPK
  10/28/97     正常角膜
  11/10/97     正常角膜
  11/18/97     正常角膜+1 SPK
  12/15/97     正常角膜
           病人121
    日期             结果
 10/14/97   正常角膜+1 SPK
 10/16/97   正常角膜+1 SPK
 10/17/97   正常角膜
 10/21/97   正常角膜+1 SPK
 10/28/97   正常角膜
 11/10/97   正常角膜
 11/18/97   正常角膜±SPK
 12/16/97   正常角膜
        病人121
    日期         结果
10/14/97 正常角膜
10/16/97 正常角膜
10/17/97 正常角膜
10/21/97 正常角膜
10/28/97 正常角膜
11/10/97 正常角膜
11/18/97 正常角膜
12/16/97 正常角膜
           病人1213
    日期            结果
 10/14/97   正常角膜+1 SPK
 10/16/97   正常角膜+1 SPK
 10/17/97   正常角膜
 10/21/97   正常角膜±1 SPK
 10/28/97   正常角膜
 11/10/97   正常角膜
 11/18/97   正常角膜+1 SPK
 12/16/97   正常角膜
分数：  0  ＝  正常      +2  ＝  中度染色+1  ＝  几点染色  +3  ＝  高度染色
这些结果进一步支持了如下结论：3％的甘油醛时人眼是安全的，有利于通过本发明的酶学角膜曲率矫正式改善病人的角膜结构。
实施例6
用透明质酸酶和局部应用3％甘油醛进行的酶学角膜矫形术在7 个无视力病人应用的安全性
在该研究中应用的方法学与实施例4中讨论的相似。在初始的眼检查之后的第1天基质内注射500IU的透明质酸酶溶液。允许注入的酶消化角膜底物7天。那时将接触镜片填充到被治疗的眼睛中。病人再戴7天镜片，此时首次应用3％的甘油醛溶液。3％甘油醛的应用是2滴，一天四次，28天。在28天结束时拿走接触镜片并终止甘油醛的治疗。
在治疗期间以及治疗终止后检查病人并记录数据。监测病人眼睛状况的变化并将数据总结如下。如数据所提示的作为酶注射或甘油醛应用的结果对病人的治疗没有明显的负效应。仅有的明显负效应是水肿和SPK的较小显示。对于大多数病人来讲这些负面表现能很好地解决。
               病人120
    日期               结果
9/9/97 正常角膜
9/16/97 正常角膜+1水肿，+1 SPK
9/23/97 正常角膜，+1 SPK
9/30/97 正常角膜，+1 SPK
10/7/97 正常角膜，+1 SPK
10/16/97 正常角膜，+1 SPK
10/28/97 正常角膜
11/10/97 正常角膜
12/16/97 正常角膜
          病人120
    日期          结果
9/9/97 正常角膜
9/16/97 正常角膜，+1 SPK
9/23/97 正常角膜，+1 SPK
9/30/97 正常角膜，+1 SPK
10/15/97 正常角膜，+1 SPK
10/16/97 正常角膜
10/18/97 正常角膜
11/10/97 正常角膜
11/18/97 正常角膜
              病人120
    日期             结果
9/9/97 正常角膜，+1水肿
9/16/97 正常角膜，+1水肿，+1 SPK
10/14/97 正常角膜，+1 SPK
10/16/97 正常角膜，+1 SPK
10/21/97 正常角膜，+1 SPK
10/28/97 正常角膜，+1 SPK
11/10/97 正常角膜，+1 SPK
11/18/97 正常角膜，+1 SPK
12/16/97 正常角膜，+1 SPK
               病人120
    日期               结果
9/9/97 正常角膜，+1沉淀
9/16/97 正常角膜，+1沉淀
10/14/97 正常角膜，+1沉淀，+1 SPK
10/16/97 正常角膜，+1沉淀
10/21/97 正常角膜，+1沉淀
10/28/97 正常角膜，+1沉淀
11/10/97 正常角膜，+1沉淀
12/15/97 正常角膜，+1沉淀
              病人1206
    日期              结果
9/9/97 正常角膜，+1水肿，+1 SPK
9/16/97 正常角膜
10/14/97 正常角膜，+1 SPK
10/16/97 正常角膜，+1 SPK
10/21/97 正常角膜，+1 SPK
10/28/97 正常角膜，+1 SPK
11/18/97 正常角膜，+1 SPK
               病人120
   日期               结果
 9/9/97 正常角膜，+1水肿
 9/16/97 正常角膜，+1水肿，+1 SPK
 10/16/97 正常角膜，+1 SPK
 10/18/97 正常角膜，+1 SPK
           病人121
    日期             结果
 9/9/97 正常角膜
 9/16/97 正常角膜，+1 SPK
 9/23/97 正常角膜，+1 SPK
 10/16/97 正常角膜，+1 SPK
 10/21/97 正常角膜，+1 SPK
 11/10/97 正常角膜，+1 SPK
 11/18/97 正常角膜，+1 SPK
 12/16/97 正常角膜
分数： 0  ＝  正常      +2  ＝  中度染色+1  ＝  几点染色  +3  ＝  高度染色
该研究的结果表明基质内注射后用3％甘油醛治疗在治疗病人眼睛时应用是安全的，这样应用它就有利于在本发明的酶学角膜矫形术方案完成过程中实现角膜结构的改变。
实施例7
酶学角膜矫形术治疗的角膜的弹性测量
应用精确的球形玻璃indentor接触用本发明的方法治疗的目标的角膜表示来检测角膜弹性的变化。该方法包括应用indentor，一个小的球形球以轻轻地弯曲到受试角膜建立一初始弯曲值。用一干涉仅观察弯曲来进行测量。之后，通过观察由压头(indentor)造成的压迹变化来测量松驰阶段。
运动的压迹范围的特征是应用一精确地线性变换差动变压器(LVDT)检测执有压头探针阶段的线性轨迹。确立探针的平均移动距离为大约700微米。压头探针隐藏深度的测算是通过压痕后立即测定角膜表示并且测量由探针接触而造成局部高度值。测量该值的范围为266～300微米。
作为时间效果减去由压头所造成的残留压迹。应用一数码计时器来在观察过程中标记开始和结束的时间。这期间可容易地观察到压痕的变化。考虑最后的结束点是当局部干扰带干扰恢复时与未干扰的邻近带相混合。在这些结果中含有主观估计的错误成分。但是给予时间曲线后这种错误值很小。
例如，用透明质酸酶处置的眼睛从压痕中恢复需要30分钟或更长，而正常眼在2分钟内恢复。这种数值上的较大差异使观察中的主观性可以忽略。
诱导角膜弯曲的方法包括首先将受试角膜与压头接触。在初次接触角膜之后，将探针向角膜移动，移动到一预先确定好的距离。应用700个微米以达到足够地弯曲。弯曲后立即进行局部解剖以记录角膜中的压痕。以1分钟为间隔来观察角膜，以观察压痕的变化。在观察角膜对压痕的弹性反应中这是很有用的。在5分钟后做另一次局部解剖以记录压痕的最后情况。这些检查是为了建立一基线弹性，用它来确定各种酶学角膜矫形术治疗对角膜弹性的影响。
检查结果表明与基线测量结果相比注射了本发明透明质酸酶溶液的眼睛其角膜弹性显著降低。对比角膜从用压头探针造成的压痕中恢复所需的时间发现用透明质酸酶治疗的眼睛其恢复复时间这远长于未被治疗的眼睛。正常、未接受治疗的角膜在1-3分钟内从压痕中恢复，而透明质酸酶治疗的眼睛要花费6-30分钟或更长时间进行恢复，这随病人年龄的不同而有所不同。这些结果表明用角膜软化剂如透明质酸酶治疗角膜，降低角膜弹性
相反，用角膜硬化剂治疗可增加角膜弹性。应用本发明的分析方法，在用本发明的甘油醛溶液治疗前和治疗后检测受试眼的弹性甘油台疗后角膜更富有弹性，因为检测到角膜能更快地从压痕中恢复。以滴眼方式应用该溶液2周，恢复曲线有所改变。经甘油醛治疗2周后的病人显示其恢复时间在20-30秒内。有趣的是此点之后这些病人在弹性方面变化很小，但恢复时间维持着这么快。
该研究的结果表明本发明的酶学角膜矫形术方法在改变角膜硬度或弹性方面是有效的、该结果同样表明应用本发明的角膜硬化剂减小角膜硬度。
实施例8
透明质酸酶和3％甘油醛溶液治疗人近视眼患者的有效性和安全 性
本研究选择了一个对象来试验用透明质酸酶和甘油醛溶液治疗最适视力以下的安全性和有效性。在该研究，首先对受试对象进行医学评估并建立基线。了解受试对象的医史并详细检查其眼睛。检查受试对象眼睛的以下情况：屈光性、细胞计数、眼内压(IOP)、厚度、角膜局部解剖和角膜弹性。也进行裂隙灯检查以建立眼睛的健康状态。此外还要注意到受试对象存在的任何普通或眼睛的不适。
建立基线阅读(UVA 20/300)之后，在角膜矫形治疗进行之前单独施用50IU明质酸酶的基质内注射。在受试眼睛与注射的物质共作用7天后，给受试对象充填矫正性隐形眼睛，过夜、配戴。受试者日夜配戴矫正性镜片7天。此时受试者的视力为20/15。配戴矫正性镜片7天(5/11/98)后，开始给受试者应用相关的3％甘油醛溶液，眼内滴用，一天四次(08:00，12:00，16:00，20:00)共15天，白天配合着配戴镜片以进一步稳定。15天后终止配戴镜片和滴眼。然后196天监测受试者的视力，以确定治疗对受试者裸视的效果。
从表1可以看出，受试者的裸视在撤走镜片的支持后能长时间维持其升高了的状态。事实上，表1的结果清晰地表明联合应用本发明的透明质酸酶和甘油醛溶液，结合角膜成形术，矫正患者裸视的效率超过六个月。这些结果明确地表明了本发明方法的有效性。
                                                    表1
                                                角膜成形方案
                                            病人CG08-用50IU OD处理
  日期   治疗说明   裂隙灯生物显微镜 辅助的VA屈光 独立的VA屈光 眼内压 角膜厚度
4/20/98     基线     孟加拉玫红+1混浊+1     -3.00-0.5020/20     -3.00-1.0020/300 15mm 0.562
4/28/98     PHH 03-05注射HYA - - - - -
4/29/98     注射1天后     C.水肿+1潮红+1 - - - -
4/30/98 2天P.I.     C.水肿+1混浊+1     -3.25.-0.5020/20 20/50 - 0.500
5/4/98 6天P.I. C.水肿+1     -3.00-1.0020/20 20/200 - 0.485
5/5/98     7天P.I.戴镜 0     -2.25球面20/20 20/50 - 0.483
5/6/98 戴镜1天 SPK+1     平面20/20 20/20 10mm 0.471
5/7/98 戴镜2天 SPK+1     平面20/15 20/15 10mm 0.473
5/8/98 戴镜3天 SPK+1     平面-0.5020/15 20/15 10mm -
5/9/98 戴镜4天 0     平面20/15 20/15 10mm -
5/11/98     戴镜7天开始滴眼 0     平面20/15 20/15 10mm 0.470
5/12/98 滴眼1天 0     平面20/15 20/15 11mm 0.476
5/13/98 滴眼3天 0     -1.00-0.7520/15 20/40 - 0.475
5/14/98 滴眼4天 0     平面20/15 20/15 - 0.462
5/15/98 滴眼5天 SPK+1     平面20/15 20/15 11mm 0.475
5/18/98 滴眼7天 SPK+1     平面20/15 20/15 10mm 0.476
5/19/98 滴眼8天 SPK+1     平面20/15 20/15 11mm -
5/20/98 滴眼9天 0     0.25球面20/15 20/20 11mm 0.475
5/21/98 滴眼10天 0     平面20/15 20/15 10mm 0.474
5/22/98 滴眼11天 SPK+1     平面20/25 20/25 11mm 0.473
5/25/98 滴眼14天 SPK+1     平面-0.5020/15 20/20 - 0.464
    日期    治疗说明   裂隙灯生物显微镜 辅助的VA屈光 独立的VA屈光 眼内压 角膜厚度
5/26/98   戴镜片&滴眼15天后停止 SPK+1   -0.50球面20/15 20/15 11mm 0.477
5/28/98   不带镜片也不滴眼2天 0   -1.75-0.7520/15 20/50 14mm 0.481
6/2/98 7天 0   -2.00-0.5020/15 20/200 10mm 0.492
6/4/98 9天 0   -2.50-0.5020/15 20/70 - -
6/9/98 14天 0   -2.25-球面20/15- 20/50 11mm 0.484
6/16/98 21天 0   -2.50-0.5020/15 20/40 12mm 0.500
6/23/98 28天 0   -1.25-0.7520/20 20/30 - 0.506
6/3098 35天 SPK+1   -1.25-1.2520/15 20/30 10mm 0.496
7/7/98 42天 SPK+1   -1.50-1.0020/20 20/30 10mm 0.504
7/14/98 49天 0   -0.75-1.0020/20 20/25 12mm 0.500
7/22/98 59天 0   平面20/20 20/20 10mm 0.507
7/28/98 65天 0   -0.50球面20/20 20/15 12mm 0.508
8/6/98 74天 0   -1.00球面20/20 20/25 12mm 0.500
8/18/98 87天 0   -1.00球面20/15 20/25 14mm 0.516
8/26/98 94天 0   平面-0.7520/20 20/25 12mm 0.506
9/1/98 102天 0   平面1.0020/20 20/25 14mm 0.465
9/8//98 109天 0   +0.50 0.7520/20 20/25 12mm 0.525
9/15/98 117天 0   +0.50球面20/20 20/20 14mm 0.527
9/22/98 124天 0   -0.50-0.5020/20 20/20 12mm 0.530
10/6/98 138天 0   -0.75-1.0020/20 20/20 12mm 0.528
10/13/98 145天 0   平面20/20 20/20 10mm 0.524
10/20/98 152天 0   平面20/20 20/20 14mm 0.532
10/26/98 158天 0   -1.25-0.5020/20 20/25 - -
  平面-0.50
  日期  治疗说明 裂隙灯生物显微镜 辅助的VA屈光 独立的VA屈光 眼内压 角膜厚度
 11/2/98   165天     0   20/20   20/20   0.536
11/10/98 173天 0   平面20/20 20/20 14mm 0.539
11/17/98 180天 0   平面20/15 20/15 14mm 0.543
11/25/98 188天 0   平面20/20 20/20 14mm 0.539
12/3/98 196天 0   平-0.5020/20 20/20 0 0.553
实施例9
透明质酸酶和3％甘油醛溶液治疗人类轻度近视眼患者的安全性 和有效性
实施例8中获得了良好结果，所以应用较多的人群对本发明方法的安全性和有效性又进行了研究。在该研究中，选择一群受试对象随机分为三组来检测用透明质酸酶和甘油醛溶液治疗最适视力以下的对象的安全性和有效性。第1组和第2组接受基质内注射透明质酸酶(分别为50和500IU)，第3组注射对照生理盐水。
注射2周后，给三组的受试对象填充矫正性镜片优化受试者视力。矫正性镜片在眼内保留一段时间，这段时间足以改变受视者眼睛的形状使之达到最优视力。这一段时间通常2天长。一但达到一种可接受的视力，就给3组的受试者局部施用3％甘油醛溶液，以滴眼方式施用，一天四次，同时配戴矫形镜片。通常甘油醛治疗施用一个月。每天配戴镜片8-12小时。
在治疗末尾阶段停止配戴镜片和施用甘油醛溶液。治疗终止后监测受试者全身健康和视力状态3-5个月。研究结果报告如下。
受试者标准
参加本研究的的受试者必须具有明显的近视，和矫正小于1度的散光。此外，受试者的年龄是18岁或大于18岁，并且有能力通过阅读和鉴定一份Informed Consent Form来给予同意，这份文件上描述了该研究及其可能的危险。受试者还必须愿意参加所有的检查计划。最后，如果受试者是女性则必须绝经后的，节育的，应用有效的方式控制生育或其它不能生产小孩的。也可用男性。
如果受试者参与另外的研究或对研究的药物或试剂过敏就要从研究中撤出。受试者有进行性角膜异常用扁平眼压计或压力笔不能进行精确阅读的，以及有进行性的眼睛感染、炎症或患有疱疹性角膜损伤在研究前一个月内或不足一个月内角膜清澈的排除在外。
允许受试者服用对其幸福生活必要的且不干扰该研究的全身性药物。同样在研究者处理的情况下也可应用全身和/或局部的抗炎药、抗生素和/或睫状肌麻痹剂来治疗或评定眼的状态。如果受试者应用任何一种上述药物都要向实施者汇报。
将符合上述标准并同意参加的受试者随机分为三组中的一组，然后按照他们本组的方案进行治疗。
第I组：注射50IU透明质酸酶，矫形镜片和3％甘油醛溶液
在开始实施方案之前对实验对象进行初始检查，建立一基线，将来的治疗结果可与之对比。对于每一个受试者要获取其医疗史并且对眼睛进行详细的检查。对受试者眼睛进行的检查有：屈光、细胞计数、眼内压(IOP)、厚度、角膜局部解剖和角膜弹性。也要进行裂隙灯检查以确定眼睛的健康状态。也要注意全身或眼部不舒适的存在。
在基线阅读建立之后给第1组受试者在角膜矫形术治疗之前单施用基质内注射50IU的透明质酸酶。注射14天后，给受试者填充过夜配戴的矫形接触镜片。受试者日夜配戴镜片2～7天或直到视力达到20/20。视力达到合意视力(接近20/20)后施用局部应用的3％甘油醛溶液，滴眼方式应用，一天四次(08:00，12:00，16:00，20:00)，施用1个月，同时白天戴镜片进行稳固。每天戴镜8-12小时。在甘油醛治疗期间定期检查受试者以监测治疗眼健康状况的改变。除了医疗史之外在每次出行时都要进行上述所有检查，这不需要重复，细胞计数在研究结束之前未进行检查。
在治疗阶段末尾摘掉用以稳固的镜片并终止3％甘油醛溶液的固定。治疗终止后。立即对受试者进行检查也终止。治疗终止后的第一月内每周检查一次，然后每月检查一次，检查治疗眼的视力变化。同样监测眼睛的健康状况。对以严重的眼科症状出现或加重为特征的后遗症或在检查过程中发现的裂隙灯结果进行评估。分析有这些结果的受试者的比率。
这一组视力矫正滞留的时间过程如表II所示。受试者视力的基线范围是从低20/63，一个受试者的眼睛(OCS/022R)，到高20/300。该组全体成员视力达到一个合意的矫正水平(20/20，除ARR/001：20/25和JLV/015：20/40外的全体人)。这些结果表明所有受试者对初始角膜矫形术有反应)。
在监测阶段的进行过程中，与基线相比每一受试者保持着视力初始矫正的程度。矫正的保留是由角膜矫形术的治疗介导的。对受试者进行的视力检查如表II所示。以监测的时间长度为顺序检查受试者。ARR/001的基线为20/80，在第5个月的随访检查中为20/40。JCV/002的基线为20/300，在第4个月的随访检查中为20/125。在第3个月的随访中，SRA/007的视力为20/50，FAH/009的为20/63，JLV/015的为20/25。将这些结果分别与其基线测量结果20/200、20/200、20/80相比，表明应用本发明的透明质酸酶、矫形镜片、和甘油醛溶液可矫正这些受视者的视力。
同样，对比其它没完成这一治疗方案的受试者的视力结果，表明本发明的方法对纠正受试者的视力有效。例如，在2个月时，LMR/028的视力为20/125，从基线20/300下降；GJM/029的视力为20/40，从基线20/200下降；ECF/033的视力为20/125，从基线20/300上有所提高。JRF/010R和JLM/024R分为从20/80 20/100变化到20/20、20/40。只有OCS/022R没在基线20/62的基础上有所好转，因为在3周的随访检查中为20/80。然而若早期从该对象收集数据，鉴于从其它受试者获得的结果，也可能OCS/022R的测量结果会增强。
表II的结果表明甘油醛治疗受试者眼睛连同注射50IU透明质酸酶有利于促进受试者视力的矫正。
第II组：500IU透明质酸酶注射，矫形镜片和3％甘油醛溶液
在准备参加这里报告的研究时对第II组进行的处置与第I组中的相同。在开始实验方案前，初始检查受试对象以建立一基线，将来的治疗结果与之进行对比。
在基线阅读建立后，给第II组受试者填充接触镜片，晚上配戴矫形镜片，戴2-7天或直到达到合意的视力(接近20/20)。第II组接受500IU透明质酸酶的注射，与第I组的50IU进行对比。有二组受试者接受了500IU透明质酸酶的注射，从第一组获得的结果在表IIIA中显示，从第二组获得的结果显示于表IIIA并标有符号Gr、VI.该二组间治疗方案没有有意义的差异。达到合意视力的受试者接受局部应用的3％甘油醛溶液，以滴眼的方式施用，每天四次(08:00，12:00，16:00，20:00)，施用1个月，同时联合白天配戴镜片以进行稳固。这一阶段，在戴8-12小时的镜片并且夜间不戴。
在甘油醛治疗期间要定期量受试者以监测治疗眼健康状况的改变。除医疗史外，在每次出行时都要检查上述的所有的指标，这不需要重复，细胞计数直到研究的最后阶段才进行再次测定。
在治疗阶段结束时摘走用以稳定的镜片并终止施用3％甘油醛溶液。在治疗终止后，终止治疗后立即对受试者进行检查，终止后第1个月每周检查一次，然后每月1次，以检查治疗眼视力的变化。也要监测眼的健康状况。对以严重的眼部症状出现或加重为特征的后遗症或在检查过程中观察到的裂隙灯结果进行评估。分析有这些结果的受试者的比率。
该组的视力结果显示于表IIIA和IIIB。两种方法的结果间进行比较时所显示的表比数值是较好的。表IIIA中的基线视力是20/50-20/500，表IIIB中的为20/60～20/400。该组中的所有成员均达到合意的视力矫正范围，表IIIA中是用YAM/113测量在20/40的矫正范围为20/12.5～20/20，表IIIB中用LMR/104测量在20/50的矫正范围为20/15～20/25。
监测每一受试者的视力并制表，以观察移走矫形镜片后治疗对象所保持的矫正程度。大体上所有的受试者至少保留了一部分在基线水平上的提高，而这是由角膜矫形术的治疗介导的。
在第四个月时，ECS/004的UVA为20/50，比基线水平20/160显著提高。在第3个月时，PIQ/008的UVA为20/80，而基线的结果为20/400；UAM/013的UVA为20/40，而基线的结果为20/100；YOC/017的UVA为20/25，基线为20/50；FGM/018的UVA为20/50，而基线为20/80；JPG/019的UVA为20/15，基线为20/70；005/031的UVA为20/50，基线为20/200。
从第2个月获得的结果与第3个月的相似。例如，FMP/023在第2个月时的UVA为20/20，基线为20/70；ER67/026的UVA为20/25，基线为20/50；ELG/030的UVA为20/100，基线为20/300。
表IIIB中所示的结果同样表明治疗的有效性。第2个月的数目，用500IU透明质酸酶治疗的受试者(Gr.VI)比基线测定的结果有显著性提高。例如，在第2个月，AVM/102的UVA为20/20，比基线水平20/160提高；LLG/103的UVA为20/50，基线为20/180；与基线20/200相比，IEV/105的UVA为20/80；与基线20/160相比GVC/106的UVA为20/63。在第1个月时，与基线20/200相比NMD/101的UVA为20/60；与基线20/200相比LMR/104的UVA为20/80；最后，与基线20/60相比，MCS/107的UVA为20/20。
表IIIA和IIIB的结果表明联合应用透明质酸酶甘油醛治疗受试者眼睛对于停止戴矫形镜片后长时间维持角膜矫形术的效果有效。
第III组：缺省透明质酸酶，矫形镜片和3％甘油醛溶液治疗
与第I组和第II组相同，初始检查受试者建立基线，将来获得的治疗结果与之相比较。在建立基线阅读之后，给受试者在晚上配戴接触镜片，戴2-7天，或者一直到达到合意的视力(接近20/20)。与第I组和第I组不同，第III组受试者的治疗过程中不接受透明质酸酶的注射。达到合意视力的对象接受滴眼方式应用的局部应用的3％甘油醛溶液，一天四次(08:00，12:00，16:00，20:00)，蝣用1个月，联合白天戴镜片来进行稳固。在这一阶段，每天戴8-12小时的镜片，并且夜间不戴。
在甘油醛治疗期间定期检查受试者以监测治疗眼健康状况的变化。除医疗史外每次出行都要进行所有上述检查，不需要重复，细胞计数直到研究结束阶段才进行再检查。
在治疗结束阶段，摘掉用以稳固的镜片并终止施用3％甘油醛溶液，治疗结束之后，终止治疗后立即对受试者进行检查，在终止后的第1个月每周检查1次，然后每月检查1次以测定治疗眼视力的改变。也鉴测眼的健康状况。评价以严重的眼部症状出现或加重为特征的后遗症或这些检查过程中发现的裂隙灯结果。分析出现这些结果的受试者的比率。
该组的视力结果显示于表IV。所显示的视力值是应用Snellen字母检测和Early Treatment Diabetic Retinopathy Study(ETDRS)方案获得的。所显示的表中的数值是通过比较2种方法的结果显示较好的。受试者的基线视力是20/80～20、300。除一个受试者外所有的成员均获得满意的视力矫正，其范围是20/12.5～20/20。
在接下来的第3个月或更长时间内，每一受试者维持着角膜矫形术的方法介导的视力初始矫正的程度。在第5个月，与基线UVA20/200相比GVC/006的UVA为20/100。在第4个月ESV/005、JAM/012、MCS/016具有的UVA分别是20/100、20/100和20/80。他们的基线分别是20/100、20/200、20/300。在第3个月的随访检查中保持最高的是SGS/011，MCS/016和AJG/014。SGS/011在研究开始时的基线为20/200，在第3个月的随访中其视力为20/40。MCS/016在开始研究时的视力为20/300，在第3个月时为20/60。AJG/014的基线为20/80，在第3个月时为20/50。
在2个月的研究中仅ERR/021和ARP/032有进步。他们在第2个月时UVA名为20/60。他们的基线值分别为20/80和20/120。
表IV中的结果表明即便缺省透明质酸酶，甘油醛对受试眼睛的治疗对延长角膜矫形术治疗过程带来的益处的保留时间有效。
尽管以一些实施方案的形式对本发明进行了描述，但这些实施方案的目的是说明而不是将发明限定于此范围内。该领域的技术人员明了对这些实施方案可做各种经调整而不脱离本发明的范围，参照下面的权利要求可对之进行正确判定。

Claims (12)

1.药物上许可的角膜硬化剂在制备用于治疗眼睛屈光不正的药物中的用途，其中所述眼睛的角膜通过同时使用具有预期的第二构型凹面曲率的硬隐形镜片从第一构型矫形到期望的第二构型，并且其中所述角膜硬化剂是甘油醛。
2.权利要求1的用途，其中的屈光不正选自近视、远视和散光。
3.权利要求1的用途，其中角膜硬化剂为注射给药形式。
4.权利要求1的用途，其中角膜硬化剂为滴眼给药形式。
5.权利要求1的用途，其中角膜硬化剂为通过隐形镜片给药的形式。
6.权利要求1的用途，其中所述治疗是给予接受先前治疗的患者一种药物上许可的角膜软化剂。
7.权利要求6的用途，其中角膜软化剂是一种能降解角膜中蛋白聚糖的酶。
8.权利要求7的用途，其中降解蛋白聚糖的酶是透明质酸酶。
9.权利要求1的用途，其中的屈光不正是因角膜不规则造成的。
10.权利要求9的用途，其中角膜不规则选自：圆锥形角膜、隐形眼镜造成的角膜翘起、隐形眼镜不耐受、角膜溃疡、角膜融化疾病、角膜糜烂、翼状胬肉和不规则的角膜形状或因角膜手术造成的非矫正性屈光不正。
11.权利要求1的用途，其中的屈光不正是因角膜操作造成的。
12.权利要求11的用途，其中的角膜操作选自：放射状角膜切割术、屈光性角膜切削术、LASIK、热角膜成形术、光热角膜成形术、角膜移植手术、白内障手术和用激光进行角膜矫形。
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