CN1198582C - 用于吸入的微粒制剂 - Google Patents
用于吸入的微粒制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1198582C CN1198582C CNB998100587A CN99810058A CN1198582C CN 1198582 C CN1198582 C CN 1198582C CN B998100587 A CNB998100587 A CN B998100587A CN 99810058 A CN99810058 A CN 99810058A CN 1198582 C CN1198582 C CN 1198582C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- microgranule
- salt
- spray drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
由喷雾干燥基本纯净的治疗剂溶液得到的微粒,其主要由给予肺部时具有治疗活性的试剂组成。所述试剂的优选实施方案为胰岛素。
Description
技术领域
本发明涉及治疗剂如胰岛素的制剂,其适用于对肺的给药,并且具有良好的稳定性。
背景技术
目前对于吸入治疗剂的配制引起了人们广泛的兴趣。具体而言,人们已经尝试配制以干粉形式通过吸入器进行传递的合适的治疗剂。
通常这些制剂通过在某些赋形剂如多糖或柠檬酸盐的存在下干燥活性组分来生产,从而提高在干燥过程或贮存时的稳定性。
胰岛素是可以通过吸入对肺部给药的一种典型的治疗剂。作为商业产品,胰岛素通常以悬浮体或低浓度溶液(如络合锌的六聚体)的形式来获得供应,必须进行冷冻来保持这种制剂的稳定性。晶体锌胰岛素在中性pH下是稳定的。干粉也需要进行冷冻。
CA-A-2136704公开了通过喷雾干燥药物如胰岛素(以及许多其它药物)和载体而得到的产品。实施例4公开了对一种人胰岛素、大豆卵磷脂和乳糖的透明溶液进行喷雾干燥。
WO-A-9735562也公开了对胰岛素和多糖的溶液进行喷雾干燥。这种组合的目的是获得喷雾干燥微粒的优选尺寸范围从而较好地沉积于肺部。在实施例1和实施例3中,在与多糖结合前,用于喷雾干燥的胰岛素溶液的制备为:将锌胰岛素溶于盐酸,随后加入氢氧化钠至pH为7.2。用于喷雾干燥的所述溶液分别含有25mg/ml和6mg/ml的胰岛素并且含有至少5.5/7.2%NaCl(基于胰岛素和盐的重量之和)。
WO-A-9524183主要涉及通过喷雾干燥得到的以微粒的无定形粉末形式存在的、含有胰岛素和载体物质(通常为多糖)的干粉。另外,实验部分对含有和不含糖赋形剂的这些微粒的性质进行了比较。用于喷雾干燥的所述胰岛素溶液的制备为:将锌-胰岛素溶于柠檬酸盐缓冲剂,至pH为6.7±0.3,固含量为7.5mg/ml。使容器内的所述粉末保持在10%的相对湿度。无糖制剂比含糖制剂的生物利用率低得多。由于各种原因,这个实验不能被重复:柠檬酸盐为pH为3.0-6.2的缓冲剂,不是pH6.7;晶体胰岛素在用氢氧化钠调节pH为7.4之前或之后,不能溶于pH6.2的柠檬酸盐缓冲剂;在任何情况下没有说明添加碱。
存在于干的粉末制剂中的柠檬酸盐被认为是提高最终产物稳定性的必要成分(Drug Development and Industrial Pharmacy 1984;10(3):425-451)。然而在许多情况下高浓度的柠檬酸盐稀释了最初进料中的活性剂的量,导致干燥时的较少量的活性物。
Pikal和Rigsbee在Pharm.Rev.14(10):1379-87(1997)中报导了冻干的无定形胰岛素明显比晶体胰岛素要稳定(相应水含量为0-15%(重量/重量))。机理尚不清楚,但可以是源于无定形和晶体态之间的构型差异,蛋白质的活性部分更接近后者。Pikal和Rigsbee报导的制剂不含盐,因为使用这样低浓度的胰岛素(浓度为0.5%(重量/体积)),没有必要调节pH值。
WO 95/23613公开了一种喷雾干燥脱氧核糖核酸酶制剂。所述喷雾干燥的产物为结晶态,主要是源于高浓度的盐。据说高浓度的盐增大了最终产物的分散性质。在实施例1中,最终产物含有60%的盐,相应含有30%的脱氧核糖核酸酶。
总之,先有技术公开了许多重要的结果,但没有确定的商业用途。上面所述方法没有给出稳定的纯净胰岛素产物,或使用足够浓度的溶液以用于喷雾干燥从而适用于工业方法。最有效的方法总是建议共同喷雾干燥胰岛素并且糖对于获得最佳结果是必不可少的。
发明内容
本发明是基于出乎意外地发现:可以对较以前所用浓度要高(并因此具有工业用途)的治疗剂进行喷雾干燥,没有伴随生成不希望的高浓度盐或其它赋形剂。与预先进行喷雾干燥的制剂相比,这些制剂在干燥后没有表现出明显的活性损失并且稳定性增强。这个发现的意义在于:所有的治疗剂,尤其蛋白质和肽类可以通过肺部给药。
根据本发明,由喷雾干燥基本纯净的治疗剂溶液获得的微粒主要只由所述试剂组成。在一个优选的实施方案中,所述微粒主要只由胰岛素和NaCl盐组成。这些微粒可以大于10%的相对湿度和由此大约环境湿度下贮存于容器内。所述胰岛素微粒可以通过溶解Zn-胰岛素于酸,加入碱从而获得胰岛素溶液如使pH大于7并喷雾干燥所述胰岛素溶液(其也含有由溶解过程生成的盐或缓冲剂)。
优选所述微粒为非晶体/无定形。
如上所述,本发明的微粒“主要含有”治疗剂。此处所用术语用来提示它们基本无多糖或缓冲盐如柠檬酸盐,因为它们不是必不可少的。总之,根本不存在多糖,尽管其量可以高达如10%(重量)。没有多糖的优点在于对于给定的单位剂量如颗粒主要只含有所需的活性组分。这对于可能要求大剂量的药物显得很重要。另一个优点是避免将不需要的物质输送给患者。再一个优点是可以连续给药;这对于较窄的治疗范围显得尤其重要。
我们希望没有缓冲盐,因为这样可以对更高浓度的活性剂进料溶液进行喷雾干燥从而显著降低成本并提供更适于工业化规模的方法。
此处所用术语“基本纯净”是指待喷雾干燥的进料溶液主要含有治疗剂和溶剂。另外,如上所述,可能存在少量的非活性剂的固体物,但对产物的最终稳定性没有明显影响。
本发明的胰岛素微粒可含有在制备进料物时连续添加酸和碱的过程中生成的组分如盐。例如,如果所述酸和碱分别是HCl和NaOH,那么生成NaCl。人们已经发现:NaCl的存在显然没有稳定效果。事实上,减少盐的量,可以增强稳定性,这又可使用更高浓度的进料。
通常用于喷雾干燥的溶液可以含有小于4%(重量)固体总重量的盐。盐的含量是基于滴定至pH为7时的理论考虑。更具体为该值是通过考察在溶解过程中加入的离子的摩尔量而计算所得。所述溶液可以含有任意所需量的胰岛素,例如含有大于10毫克/毫升或大于20、30或50mg/ml,优选含有20-200毫克/毫升,更优选含有50-100毫克/毫升。通常还可含有高达至100或200mg/ml。
如上所述,连续添加酸和碱明显破坏了锌胰岛素的晶形。锌可从六配位体络合物中离解出来但无需将其脱除。因此,锌可以存在于微粒中。如果需要,采用本领域技术人员熟知的合适技术,可以脱除非治疗剂的这种或任何其它组分。在胰岛素的一个优选实施方案中,在喷雾干燥前可以从溶液中脱除锌。由本领域已知的膜渗滤(diafiltering)溶液可以实现这一点。无锌的胰岛素可以具有比含锌产物更强的稳定性。也可含有水分。
正如更详细公开于WO-A-9218164、WO-A-9408627和其它Andaris出版物那样,可以控制喷雾干燥的条件从而获得具有确定的尺寸范围如0.1-50μm的微粒。大量的中等颗粒尺寸优选为1-10μm,此时可以通过吸入给予所述产物。
通过喷雾干燥得到的微粒(微胶囊)可以为固体或中空。另外,表面可以为平的或凹形,凹形表面有助于吸入。
所述微粒具有良好的稳定性并且可以如干粉的形式保存于容器中。在贮存或配制中,它们可以与任何合适的药剂、载体、填充剂等相混合,并且它们可以通过所需的技术进行处理从而获得用于最终治疗应用的性能。具体而言,可以传递至肺部的用于配制的制剂颗粒(如采用计量剂量或干粉吸入器)为本领域的技术人员所熟知。
容器的性质不是关键。例如,它可以是玻璃瓶或塑料盒。它只是定义贮存环境,不象先有技术和如下面所显而易见的那样,不必脱除水分或者控制所述条件。
治疗剂可以为具有所需治疗效果的蛋白质或肽类。所定义的蛋白质和肽类为官能化衍生物如糖蛋白。可以使用的蛋白质的典型实例包括酶、荷尔蒙和血浆产品。具体实例有脱氧核糖核酸酶和胰蛋白酶。其它实例包括生长激素、降钙素、干扰素、白介素-1受体和低分子量的肝素。
具体而言,所述治疗剂可以为WO-A-9632149所述的那些。用于本发明的胰岛素可以为任何合适的形式。它可以为如牛或人的胰岛素。根据牛胰岛素得到的结果显然也适用于人胰岛素。
具体实施方式
以下实施例对本发明进行说明。
实施例1
用于喷雾干燥的牛或人的胰岛素溶液通常根据以下方法来制备:将5克胰岛素溶于70毫升0.05m的HCl,此后用足量的1M氢氧化钠进行回滴从而根据等电点沉淀物来重整(reform)溶液。根据所需的最终浓度,加入水从而达到体积。在本实施例中,需要约4.8ml的1M氢氧化钠。随后将所述溶液采用微型喷雾器,以出口温度约87℃,溶液进料速率约0.75克/分钟进行喷雾干燥。
采用反相高效液相色谱(RP-HPLC)来评估胰岛素的稳定性,条件如下:
柱:Vydac C-18,5μm,30nm
流动相:A-水中的0.1%TFA
B-乙腈(95%)和水(5%)中的0.1%TFA
梯度洗脱
流速:1.5毫升/分钟
检测:220nm的UV
注入体积:100μL
在这些条件下,牛胰岛素的保留时间为约7.4分钟。
属于脱酰氨胰岛素的峰位于主峰的末尾。脱酰氨的量用来表示稳定性并且通过用脱酰氨峰的面积占总峰面积的百分率表达式来进行计算。总降解量以所有降解峰的面积占总峰面积的百分率来表示。
表1
未喷雾干燥的牛胰岛素晶体的总降解和脱酰氨百分率
时间 | 2℃/环境的相对湿度 | 30℃/60%的相对湿度 | ||
%脱酰氨 | %降解 | %脱酰氨 | %降解 | |
初始 | 3.2 | 3.6 | 3.2 | 3.6 |
1个月 | 3.5 | 3.9 | 4.2 | 5.3 |
3个月 | 4.4 | 5.6 | 5.8 | 11.0 |
6个月 | 3.4 | 4.5 | 6.7 | 13.7 |
表2
胰岛素微粒的总降解和脱酰氨百分率
时间 | 2℃/环境的相对湿度 | 30℃/60%的相对湿度 | ||
%脱酰氨 | %降解 | %脱酰氨 | %降解 | |
初始 | 2.4 | 3.1 | 2.4 | 3.1 |
1个月 | 2.8 | 3.9 | 3.1 | 4.6 |
3个月 | 2.0 | 2.7 | 2.6 | 4.1 |
6个月 | 1.9 | 3.0 | 2.8 | 5.0 |
结果表明:对于所有批次评估而言,脱酰氨和总降解的量随着时间而增加。另外,数据表明:喷雾干燥还赋予蛋白质另外的稳定性,因为经30℃/60%相对湿度下的贮存后,在可比的时间点,与微粒制剂相比,牛胰岛素晶体对比物的降解更快。
为调查是否上述内容也适用于人胰岛素,制备人胰岛素微粒(根据与以上所述相同的通用方法)并将其置于40℃/75%相对湿度以促进稳定性。所有样品通过RP-HPLC在初始时间点以及1周、2周和5周后进行分析。
表3
在40℃/75%相对湿度下的贮存对来自大肠杆菌的人胰岛素重组体的脱酰氨和总降解水平的影响
在40℃/75%相对湿度下的贮存时间 | 脱酰氨% | 总降解% |
0 | 0.59 | 0.75 |
1 | 1.57 | 4.27 |
2 | 1.62 | 5.15 |
5 | 2.37 | 8.40 |
表4
在40℃/75%相对湿度下的贮存对人胰岛素微粒的脱酰氨和总降解水平的影响
在40℃/75%相对湿度下的贮存时间 | 脱酰氨% | 总降解% |
0 | 0.95 | 1.65 |
1 | 1.08 | 2.20 |
2 | 1.03 | 3.10 |
5 | 1.21 | 3.32 |
比较表3和表4,人胰岛素的微粒制剂不易降解,表明在40℃/75%相对湿度下贮存5周后,总降解率只有3.32%,而在相同条件下贮存的标准物质的总降解率为8.40%。
实施例2
用于喷雾干燥的牛的脱氧核糖核酸酶(分子量31kD)溶液通过溶解原料于含有1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)的水中来制备。存在PMSF以防止水解蛋白降解。所得进料溶液含有50mg/ml的脱氧核糖核酸酶。
随后采用微型喷雾干燥器,对所述溶液,以入口温度130℃,出口温度85℃,溶液进料速率约0.8毫升/分钟进行喷雾干燥。由260nm处DNA的分光光度吸收的增加速率(增色性评估)来测量活性,而HPLC凝胶渗透色谱用于评估物理稳定性。
喷雾干燥的脱氧核糖核酸酶保持其初始活性的约90%并且没有发现物理稳定性的变化。贮存于40℃/75%相对湿度和25℃/60%相对湿度的喷雾干燥的物质、贮存于25℃/60%相对湿度的原料在4周和8周时具有相当的活性和物理稳定性。
实施例3
用于喷雾干燥的牛胰蛋白酶(分子量23.3kD)溶液通过将原料(晶体)溶于水来制备。所得进料溶液含有50毫克/毫升的胰蛋白酶。
随后将所述溶液如实施例2所述进行喷雾干燥。测量针对偶氮酪蛋白(azocasein)基质的活性,HPLC凝胶渗透色谱用于评估物理稳定性。
喷雾干燥的胰蛋白酶保持其初始活性的约100%并且没有发现物理稳定性的变化。将贮存于4℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度的喷雾干燥的物质和贮存于25℃/60%相对湿度的原料进行比较,表明在12周时活性或物理稳定性基本不变。
实施例4
用于喷雾干燥的还原谷胱甘肽(分子量307D的一种肽)溶液通过将晶体原料溶于水来制备。所得进料溶液含有100毫克/毫升的还原谷胱甘肽。
采用Buchi微型B-191喷雾干燥器对所述溶液进行喷雾干燥,入口温度100℃,出口温度74℃,溶液进料速率约1毫升/分钟。喷雾干燥采用压缩空气或氮气,使得流体流的雾化不会明显增加氧化谷胱甘肽的量(初始存在量为0.8%(重量/重量),增加至0.9%(重量/重量))。
Claims (12)
1.通过喷雾干燥含胰岛素的溶液而获得的微粒,其中所述微粒由胰岛素和可任选地占有总固体含量低于4%重量的盐组成。
2.根据权利要求1的微粒,其中所述的胰岛素为非晶体/无定形的。
3.在环境湿度下的含有根据权利要求1的微粒的密闭容器。
4.含有根据权利要求1的微粒的吸入装置。
5.权利要求1的微粒的制备方法,其中该方法包括将含有胰岛素和任选地占总固体含量低于4%重量的盐的一种溶液进行喷雾干燥。
6.根据权利要求5的方法,其中所述溶液含有大于10毫克/毫升的胰岛素。
7.根据权利要求6的方法,其中所述溶液含有20-200毫克/毫升胰岛素。
8.根据权利要求6的方法,其中所述溶液含有50-100毫克/毫升胰岛素。
9.根据权利要求5的方法,其中所述溶液含有低于4%的盐。
10.根据权利要求5的方法,其中所述溶液不含缓冲盐。
11.根据权利要求5-10中任一项的方法,其中所述的胰岛素溶液是通过将Zn-胰岛素溶于酸,随后加入碱来制备的。
12.根据权利要求11的方法,其中在喷雾干燥前从溶液中脱除锌。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9814172.4A GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | Formulation for inhalation |
GB9814172.4 | 1998-06-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1317958A CN1317958A (zh) | 2001-10-17 |
CN1198582C true CN1198582C (zh) | 2005-04-27 |
Family
ID=10834700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998100587A Expired - Fee Related CN1198582C (zh) | 1998-06-30 | 1999-06-28 | 用于吸入的微粒制剂 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1091729B1 (zh) |
JP (1) | JP2002519315A (zh) |
CN (1) | CN1198582C (zh) |
AT (1) | ATE390915T1 (zh) |
AU (1) | AU752563B2 (zh) |
BR (1) | BR9911697A (zh) |
CA (1) | CA2336376C (zh) |
DE (1) | DE69938452T2 (zh) |
DK (1) | DK1091729T3 (zh) |
EA (1) | EA200100088A1 (zh) |
ES (1) | ES2303378T3 (zh) |
GB (1) | GB9814172D0 (zh) |
IL (1) | IL140306A0 (zh) |
WO (1) | WO2000000176A1 (zh) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0441380B1 (en) * | 1990-02-08 | 1996-09-11 | Canon Kabushiki Kaisha | Image pick-up device |
PT877602E (pt) | 1996-01-24 | 2002-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Processo para o fabrico de composicoes de surfactantes pulmonares em po |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
AU2001254995A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Vectura Limited | Method of manufacturing particles |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
EP1309312A2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
US6805853B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-10-19 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
NZ529417A (en) | 2001-05-24 | 2006-11-30 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
WO2002094242A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
CA2460343A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-07-17 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of caffeine through an inhalation route |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
EP1734938B1 (en) | 2004-03-26 | 2012-06-20 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
JP5550338B2 (ja) | 2006-07-31 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペグ化持続型インスリン |
US9018161B2 (en) | 2006-09-22 | 2015-04-28 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
JP5496082B2 (ja) * | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
KR20100044225A (ko) | 2007-07-21 | 2010-04-29 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 5-피리디논 치환된 인다졸 |
WO2009020434A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Nanomaterials Technology Pte Ltd | A process for making micro-sized protein particles |
EP2674417A3 (en) | 2007-11-21 | 2014-04-09 | Decode Genetics EHF | Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation |
ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
PL2254906T3 (pl) | 2008-03-18 | 2017-04-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilizowane względem proteaz, acylowane analogi insuliny |
WO2010059836A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Decode Genetics Ehf | Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease |
CA2750777C (en) | 2009-01-26 | 2018-04-03 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
ES2625260T5 (es) | 2009-03-26 | 2020-07-29 | Pulmatrix Operating Co Inc | Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
CN103200938B (zh) | 2010-08-30 | 2018-07-31 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
EP2448571B1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-12 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
CA2812414C (en) | 2010-09-29 | 2020-09-22 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
ES2899621T3 (es) | 2010-09-29 | 2022-03-14 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio |
MX2014012096A (es) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de insulina. |
WO2014178891A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Otitopic Inc. | Dry powder formulations and methods of use |
SI3055325T1 (en) | 2013-10-07 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | NEW DERIVATIVE ANALOGUE INSULINE |
CN112656780A (zh) | 2014-02-20 | 2021-04-16 | 奥迪托皮克股份有限公司 | 用于吸入的干粉制剂 |
CN116687887A (zh) | 2014-07-31 | 2023-09-05 | 维克图拉公司 | 用于吸入的干粉制剂 |
TWI700091B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
JP2021518413A (ja) | 2018-03-20 | 2021-08-02 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | キナーゼ阻害剤化合物及び組成物ならびに使用方法 |
IT201800006336A1 (it) * | 2018-06-14 | 2019-12-14 | Glutatione ridotto in forma solida amorfa altamente solubile e processo per ottenerlo | |
AU2019334202A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-03-25 | Innopharmascreen, Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
CA3124700A1 (en) | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
WO2021216547A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Pulmonary administration of ace2 polypeptides |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1227855B (de) * | 1960-07-12 | 1966-11-03 | Ichthyol Ges | Verfahren zur Herstellung von Enzymkoerpern fuer die Durchfuehrung enzymatischer Reaktionen |
DE1517787A1 (de) * | 1965-12-06 | 1970-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Enzympraeparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
CS180896B1 (en) * | 1975-07-22 | 1978-02-28 | Pavel Veber | Process for treatment of agents for releasing cells from fabrics and surface of cultivation vessels |
US6063910A (en) * | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
CA2184582C (en) * | 1994-03-04 | 2001-12-25 | Hak-Kim Chan | Pharmaceutically acceptable dnase formulation |
CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
-
1998
- 1998-06-30 GB GBGB9814172.4A patent/GB9814172D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-28 BR BR9911697-9A patent/BR9911697A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-28 ES ES99928111T patent/ES2303378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-28 JP JP2000556761A patent/JP2002519315A/ja active Pending
- 1999-06-28 IL IL14030699A patent/IL140306A0/xx unknown
- 1999-06-28 CA CA002336376A patent/CA2336376C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 CN CNB998100587A patent/CN1198582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 EP EP99928111A patent/EP1091729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-28 DE DE69938452T patent/DE69938452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-28 WO PCT/GB1999/002023 patent/WO2000000176A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-28 DK DK99928111T patent/DK1091729T3/da active
- 1999-06-28 AT AT99928111T patent/ATE390915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-28 AU AU45233/99A patent/AU752563B2/en not_active Ceased
- 1999-06-28 EA EA200100088A patent/EA200100088A1/ru unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2000000176A1 (en) | 2000-01-06 |
EA200100088A1 (ru) | 2001-06-25 |
ATE390915T1 (de) | 2008-04-15 |
IL140306A0 (en) | 2002-02-10 |
BR9911697A (pt) | 2001-03-20 |
JP2002519315A (ja) | 2002-07-02 |
EP1091729B1 (en) | 2008-04-02 |
AU752563B2 (en) | 2002-09-19 |
CN1317958A (zh) | 2001-10-17 |
CA2336376C (en) | 2008-11-25 |
ES2303378T3 (es) | 2008-08-01 |
DE69938452T2 (de) | 2009-05-07 |
AU4523399A (en) | 2000-01-17 |
DE69938452D1 (de) | 2008-05-15 |
CA2336376A1 (en) | 2000-01-06 |
EP1091729A1 (en) | 2001-04-18 |
GB9814172D0 (en) | 1998-08-26 |
DK1091729T3 (da) | 2008-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1198582C (zh) | 用于吸入的微粒制剂 | |
US6451349B1 (en) | Spray-drying process for the preparation of microparticles | |
CN1195543C (zh) | 给予单体胰岛素类似物的方法 | |
KR100384353B1 (ko) | 인터페론의건조분말제형을제조하기위한방법및조성물 | |
EP0825885B1 (en) | Pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
US8642532B2 (en) | Excipients for protein stabilization | |
US20040043077A1 (en) | Production of microspheres | |
US7662403B2 (en) | Pharmaceutical formulations for intranasal administration of protein comprising a chitosan or a derivative thereof | |
KR20160032139A (ko) | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 | |
JP2008528698A (ja) | 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス | |
CN101715340A (zh) | 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用 | |
JP2002187852A (ja) | 生理活性ペプチド含有粉末 | |
WO2004073729A1 (ja) | 薬物の経鼻投与用組成物 | |
ES2339423T3 (es) | Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. | |
KR20120084303A (ko) | 약물 함유 미립자를 포함하는 의약 조성물 및 그 제조 방법 | |
CN1438881A (zh) | 胰岛素控释制剂及其方法 | |
US20050084537A1 (en) | Sustained-release compositions | |
WO1999055362A1 (en) | Spray dried formulations of igf-i | |
WO2004078211A1 (ja) | 粉末経鼻投与製剤 | |
JPH0480008B2 (zh) | ||
MXPA01000105A (en) | Microparticle formulation for inhalation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050427 |