CN1196720A - 新的维生素d类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中Q为C1－8亚烃基二基,R为氢或C1－C6烃基或两个R与带有羟基的碳原子一起形成C3－C8碳环。这些化合物显示出抗炎和免疫调节作用及在诱导分化和抑制一些细胞不需要增殖方面的强活性。

Description

新的维生素D类似物
本发明涉及一类至今为止未知的化合物，其显示出抗炎和免疫调节作用，并且其在诱导分化和抑制某些细胞(包括癌细胞和皮肤细胞)不需要的增殖方面具有极强的活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂，这些制剂的剂量单位以及它们在治疗和预防甲状旁腺机能亢进，特别是与肾衰竭有关的次级甲状旁腺机能亢进方面的用途，以及其在促进骨生成和治疗骨质疏松(症)，并治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血压、座疮、脱发、皮肤老化、免疫***失衡、如风湿性关节炎和哮喘的炎症疾病，以及那些以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病状态(如牛皮癣和癌)方面的用途。
本发明化合物由通式I表示
Figure A9719074000071
其中Q代表C1-C8亚烃基二基，R代表氢或C1-C6烃基，或两个R基团与带有羟基的碳原子一起形成C3-C8碳环。
优选的式I化合物是那些Q代表C3-C5亚烃基二基的化合物。
更优选的化合物是那些Q代表(CH2)n，C≡C-(CH2)n-1，其中n为3，4或5且R代表甲基或乙基。
在本发明文中，烃基(亚烃基)是指从直链、支链或环状、饱和或不饱和碳氢化合物上除去1(2)氢原子后的得到的基团或二基。
R的例子包括但不限于氢、甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正、异和环丙基，以及丙-2-基。
两个R基团在一起的例子包括，二-、三-、四-和五亚甲基。
Q的例子包括但不限于，二-、三-、四-、五-和六亚甲基，-CH＝CH-CH2-，CH2CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH2CH2-，-C≡C-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-C≡C-CH2-CH2-，和o-，m-和p-(C6H4)-CH2-。
特别优选的基团为：R＝甲基或乙基，且Q＝亚甲基，二-、三-、四亚甲基，-C≡C-CH2-。
现已发现1α，25-二羟基-维生素D3(1，25(OH)2D3)可影响白细胞介素的作用和/或生成(K.Muller等人Immunol.Lett.，17，(1988)，361-366)，其表明此化合物在治疗以免疫***功能失调为特征的疾病(如自身免疫疾病，AIDS，宿主对移植物的反应，以及移植排斥或其它以异常白细胞介素-1的生成为特征的疾病，如风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病)方面有潜在用途。维生素D同类物的免疫性质已有报道(L.Binderup，Biochem.Pharmacol.，43(1992)，1885-1892)。
另有显示1，25(OH)2D3能刺激细胞分化并抑制过度的细胞增殖(E.Abe.等人Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，78，(1981)4990-4994)，这一结果建议此化合物可用于治疗以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的疾病，如白血病，骨髓纤维变性和牛皮癣。
另有建议使用1，25(OH)2D3或其前药1α-OH-D3来治疗高血压(L.Lind等人Acta Med.Scand.222，(1987)，423-427)和糖尿病(S.Inomata等人，Bone Mineral.，1，(1987)，187-192)。最近有关对遗传性维生素D阻抗与脱发之间关系的观察又提供了1，25(OH)2D3另一个适应症：1，25(OH)2D3可以促进头发生长(Editorial，Lancet，March4，(1989)，P.478)。另外，在雄性Syrian大田鼠的耳朵上局部应用1，25(OH)2D3可降低皮脂腺体大小的事实也提示此化合物可以用于治疗座疮(V.L.Malloy等人The Tricontinental Meeting for InvestigativeDermatology，Washington，(1989))。
然而，由于众所周知的1，25(OH)2D3在钙代谢方面的潜在作用，其在这些适应症下的治疗作用被严重限制了。提高的血浓度会迅速引起高钙血症。因此，此化合物及其潜在的合成维生素D类似物不完全适宜用作药物治疗牛皮癣、白血病或自身免疫疾病等需要以较高剂量持续给药的疾病。
最近，一些与本身钙代谢作用相比在某种程度上显示出细胞分化诱导/细胞增殖抑制活性选择性的维生素D类似物被描述。
最近的研究支持这种观点，维生素D衍生物可抑制体内乳腺癌细胞的增殖(K.W.Colston等人，Biochem.Pharmacol.，44，(1992)，693-702和I.S.Mathiasen等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，46(1993)，365-371)。
本发明化合物在结构上不同于任何已知的维生素D类似物。显示出至少与1，25(OH)2D3相同数量级生物活性的所有维生素D类似物具有一个侧链主骨架，该侧链主骨架上至少有四个顺序原子与C-17相连。在本发明化合物中，C-17侧链降至2-丙基基团，即在侧链主骨架上仅有两个顺序原子。正如式I所示，新侧链连在C-18上。此类型化合物不同于任何具维生素D样生物活性的已知化合物，且不可能预测生物活性。维生素D在结构上的这种基团变化将导致其生物活性的完全丧失。
令人惊奇的是，这些化合物具有生物活性并显示出较好的选择性。本发明化合物对U937和HaCaT细胞显示出优良的抗细胞增殖和分化诱导作用(高于1，25(OH)2D3的作用)，并在大鼠体内具有极底的钙尿效应(小于5％1，25(OH)2D3的作用)。
本发明化合物适合于人类及畜类功能失调的局部及全身治疗和预防，上述人类及畜类是以异常细胞增殖和/或细胞分化为特征的，例如某些皮肤病，包括牛皮癣和某些癌症形式，和/或免疫***功能失衡，如自身免疫疾病，糖尿病，宿主对移植物的反应，以及移植排斥。本发明化合物还适合于治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病。本发明化合物还适合于治疗座疮、脱发和高血压等其他疾病。最后，由于在局部使用本发明化合物治疗后，观察到皮肤变厚，故这些化合物可用于治疗和预防皮肤老化和皮肤萎缩，包括光照老化。
由于此类化合物在持续给药后仅有较低的引起高钙血症的倾向，它们有望成为有价值的药物，可长期给药用来治疗甲状旁腺机能亢进(特别是与肾衰竭有关的次级甲状旁腺机能亢进)并促进促骨生成和治疗骨质疏松(症)。
本发明化合物可与其他药物合并使用。在防止移植排斥和宿主对移植物的反应方面，将本发明化合物与环胞素A合并使用是有优势的。
式I化合物可按路线1和2所述的路线方便地从20S-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-脱-A，B-孕(甾)烷-(8S)-醇(B.Lythgoe，和D.A.RobertsI.Waterhouse，J.Chem.Soc.Perkin I，(1977)，2608-2612)。
当Q＝CH2-C≡C-CH2和C≡C-CH2-CH2时，路线3和4所述路线分别适合于通式III和II化合物。
本发明中通篇使用了下列标准缩写：18-冠醚-6＝1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；Et＝乙基；“HF”＝在乙腈：水(7∶1，v/v)中的5％氟化氢；LAH＝氢化铝锂；Me＝甲基；HMR＝核磁共振；PDC＝吡啶鎓重铬酸盐；PPTS＝吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐；Pr＝丙基；r.t.＝室温；TBAF＝四-正-丁基铵氟化物三水合物；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；THF＝四氢呋喃；THP＝四氢-4H-吡喃-2-基；TMS＝三甲基甲硅烷基；TsO＝甲苯-4-磺酰氧基。
路线1化合物805的合成路线1的注释a)LAH/THF/回流/25小时b)Pb(OAc)4/苯/吡啶/hγ/15℃/3.5小时c)BF3.Et2O/Ac2O/-25-25℃/1小时d)KOH/MeOH/水/回流/5小时e)TBDMSCI/咪唑/DMF/25℃/4小时
化合物801-805的合成在制备1-5中有描述。
路线2通式I化合物的合成
Q和R定义同上。
Y＝TMS或THP
Y′＝H或THP路线2的注释a)KH/18-冠醚-6/VII(见下)/THF/0-30℃/0.1-5.0小时b)用例如“HF”/乙酸乙酯/20-200分钟或TBAF/THF/60℃/20-200分钟进行醇基脱保护c)PDC/CH2Cl2/r.t./1-50小时d)TMSCL/EtN(2-Pr)2/CH2Cl2/0-30℃/0.2-6.0小时e)参见.E.G.Baggiolini，J.A.Iacobelli，B.M.Hennesy，A.D.Batcho，J.F.Sereno and N.R.Uskokovic，J.Org.Chem.，51，(1986)3098-3108f)用例如“HF”/乙酸乙酯/20-200分钟或TBAF/THF/60℃/20-200分钟和/或PPTS/EtOH/50℃/20-200分钟进行所有醇基脱保护
路线3通式III化合物的合成(Q＝CH2-C≡C-CH2)化合物807，R＝甲基化合物808，R＝甲基
R的定义同路线2。路线3的注释a)叔-BuOK/18-冠醚-6/3-溴丙-1-炔/THF/r.t./21小时b)正丁基锂/2，2-二烷基环氧乙烷/BF3.Et2O/-78℃-r.t./1-5小时c)“HF”/乙酸乙酯/20-200分钟或TBAF/THF/60℃/20-200分钟
化合物806-808的合成在制备71，42和67中有描述。
               路线4一些通式II化合物的合成(Q＝-C≡C-CH2-CH2-)
Figure A9719074000171
R和Y的定义同路线2。路线4的注释a)KH/18-冠醚-6/3-溴丙-1-烯/THF/0-30℃/80分钟b)臭氧/CH2Cl2/MeOH/-70℃/20分钟c)NaBH4/THF/MeOH/0℃/35分钟d)TsCl/吡啶/0℃/4小时e)H-C≡CCR2(OY)/正丁基锂/二噁烷/90℃/10-50小时化合物809-812的合成在制备72-75中有描述。通式VII化合物，YO-CR2-Q-X：
 化合物              式     参考文献
   701        TMSO-C(Me)2(CH2)4Br     WO90/09991
   702        TMSO-C(Et)2(CH2)3Br     WO89/10351
   703        THPO-C(Et)2C≡CCH2Br     WO95/02577
   704     THPO-C(Me)2-m-C6H4CH2Br     WO91/09841
   705     THPO-C(Et)2-m-C6H4CH2Br     WO91/09841
   706        TMSO-C(Me)2(CH2)3Br     WO89/10351
   707        TMSO-C(Et)2(CH2)4Br     WO90/09991
   708     THPO-C(Me)2-p-C6H4CH2Br     WO91/09841
   710     TEPO-C(Me)2CH＝CHCH2Br
   713     THPO-C(Me)2C≡CCH2Br     WO95/02577
   714     TMSO-C(Me)2(CH2)5Br     WO90/09991
本发明化合物可用于制备药物组合物，该药物组合物可用于上述人类及畜类疾病的治疗。
达到治疗作用所需式1化合物的量(这里指有效成分)随给药化合物、给药途径及受治哺乳动物而变化。本发明化合物可经非肠道、关节内、肠内或局部给药。当采用肠内给药时，它们吸收很好，在治疗***失调时，这是一条较好的给药途径。在治疗皮肤功能失调，如牛皮癣或眼疾时，局部给药或肠内给药是优选的。
在治疗呼吸道疾病，如哮喘时，气溶胶是优选的。
活性成分可单独以粗化学品形式给药，更可取的是以药物制剂形式给药。方便地，制剂中含有0.1ppm至0.1％的活性成分(重量比)。
术语“剂量单位”是指能够给予病人的单一剂量，其可方便的操作及包装并保持物理和化学的稳定性。该单位剂量既可包含上述活性物质，也可包含其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
用于畜类和人类的本发明药物制剂包含活性成分及药学上可接受的载体或任意其他治疗成分。“可接受的”载体的含义是可与其他制剂成分配伍并对接受者无害的载体。
制剂包括那些适合于口服、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉)、关节内和局部给药的形式。制剂可方便的以剂量单位形式提供，并可用制药领域中熟知的任意方法来制备，所有的方法均包括将活性成分引入载体中，该载体由一或多种附加成分构成。通常采用统一并熟悉的方法将活性成分引入液体载体或细分的固体载体或二者当中来制备制剂，如有所需将产品加工成所需的剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可以分散的单位形式存在，如胶囊，香囊，片剂或锭剂，其每一个含有预定量的活性成分，也可以粉剂或颗粒剂形式存在，也可以溶于水或非水溶液中的溶液或悬浮液形式存在；或可以水包油或油包水形式存在。活性成分可以大药丸，(干)药糖剂或膏剂形式存在。
压制或模制活性成分及任意的一或多种附加成分可制备出片剂。通过使用合适的机器，将以自由流动形式存在的活性成分(如粉状或颗粒状)任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合并压片来制备片剂。将粉末状的活性成分与用惰性液体稀释剂润湿的合适载体的混合物在合适的机器中进行模制来制备片剂。
用于直肠给药的制剂可以栓剂形式给药，其包含活性成分和载体，如可可脂，或以灌肠剂形式给药。
适合于非肠道给药的制剂方便的包含活性成分的无菌的油状或水合制品，其最好与接受者的血液等渗。
适合于关节内给药的制剂可以活性成分的无菌水合制品形式存在，其可以呈微晶形式，例如以水合微晶悬浮液形式存在。对于关节或眼部给药而言，也可采用脂质体制剂或可生物降解的多聚体***。
适合于局部给药(包括眼部治疗)的制剂包括液体或半液体制品，如搽剂、洗液、凝胶剂、applicants、水包油或油包水乳剂，如霜剂、软膏剂或膏剂；或包括溶液或悬浮液如滴剂。
除上述成分外，本发明配方可包括一或多种附加成分，如稀释剂、缓冲剂、香味剂、粘合剂、表面活性剂、增厚剂、润滑剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧剂)及乳化剂等。组合物可进一步含有通常用于治疗上述疾病状况的其他活性化合物。
本发明进一步涉及治疗患有上述疾病之一的患者的方法，所述的方法包含给予需治疗的患者有效剂量的一或多种通式I化合物，该化合物以单独的形式或以与其他一或多种通常用于治疗上述疾病状况的其他活性化合物相混合的形式给药。用本发明化合物和/或用其他治疗活性化合物的治疗可以同时进行，也可以间隔进行。
在***功能失调的治疗中，通式I化合物每日给药剂量为0.1-100μg，较好的是0.2-25μg。在皮肤功能失调的局部治疗中给予含有0.1-500μg/g，较好的是1-100μg/g的通式I化合物的软膏剂、霜剂或洗液。在眼疾的局部治疗中给予含有0.1-500μg/g，较好的是1-100μg/g通式I化合物的软膏剂、滴剂或凝胶剂。口服组合物较好的是制成每剂量单位含有0.05-50μg，较好的是0.1-25μg通式I化合物的片剂、胶囊或滴剂。
现用下列非限定性通用步骤、制备和实例进一步说明本发明：
通用步骤、制备和实例
举例的化合物I列于表1，通式2-6化合物列于表2。
除非另外说明，本发明中所引用的1H NMR(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)谱的化学位移值(δ)是相对于氘代氯仿溶液中的内标物四甲基硅烷(δ＝0.00)，氯仿(δ＝7.25 1H NMR)或氘代氯仿(δ＝76.81 13C NMR)而言的。除非给出一个范围(S＝单一峰，B＝宽峰)，指定的多重峰(双峰(d)，三峰(t)，四峰(q))或未指定的多重峰(m)仅给出大致的中间值。
醚是***，并且用钠干燥。THF用钠/二苯酮干燥。除非另外说明，反应在室温下进行。涉及的处理过程包括用指定的溶剂(否则是用有机反应溶剂)稀释，用水洗涤，然后用盐水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩给出残余物。硅胶层析处理。表1化合物号   实施号     通式     Q             R101          1          I      (CH2)4      Me102          2          I      (CH2)3      Et103          3          I      C≡CCH2      Et104          4          I      m-C6H4CH2  Me105          5          I      m-C6H4CH2  Et106          6          I      (CH2)3      Me107          7          I      (CH2)4      Et108          8          I      p-C6H4CH2  Me109          9          I      CH2C≡CCH2  Et110          10         I      CH＝CHCH2    Me111          11         I      C≡C(CH2)2  Me112          12         I      C≡C(CH2)2  Et113          13         I      C≡CCH2      Me114          14         I      (CH2)5      Me115          15         I      CH2C≡CCH2  Me表2化合物号    制备号    通式    Y/Y′  Q             R201           6        II     TMS    (CH2)4      Me202           11       II     TMS    (CH2)3      Et203           16       II     THP    C≡CCH2      Et204           20       II     THP    m-C6H4CH2  Me205           24       II     THP    m-C6H4CH2  Et206           28       II     TMS    (CH2)3      Me207           33       II     TMS    (CH2)4      Et208           38       II     THP    p-C6H4CH2  Me210           46       II     THP    CH＝CHCH2    Me211           50       II     THP    C≡C(CH2)2  Me212           54       II     THP    C≡C(CH2)2  Et213           58       II     THP    C≡CCH2      Me214           62       II     TMS    (CH2)5      Me301           7        III    H      (CH2)4      Me302           12       III    H      (CH2)3      Et303           17       III    THP    C≡CCH2      Et304           21       III    THP    m-C6H4CH2  Me305           25       III    THP    m-C6H4CH2  Et306           29       III    H      (CH2)3      Me307           34       III    H      (CH2)4      Et308           39       III    THP    p-C6H4CH2  Me309           43       III    H      CH2C≡CCH2  Et310           47       III    THP    CH＝CHCH2    Me311           51       III    THP    C≡C(CH2)2  Me312           55       III    THP    C≡C(CH2)2  Et313           59       III    THP    C≡CCH2      Me314           63       III    H      (CH2)5      Me315           68       III    H      CH2C≡CCH2  Me表2(续)化合物号    制备号    通式    Y/Y′   Q             R401           8        IV      H      (CH2)4      Me402           13       IV      H      (CH2)3      Et403           18       IV      THP    C≡CCH2      Et404           22       IV      THP    m-C6H4CH2  Me405           26       IV      THP    m-C6H4CH2  Et406           30       IV      H      (CH2)3      Me407           35       IV      H      (CH2)4      Et408           40       IV      THP    p-C6H4CH2  Me409           44       IV      H      CH2C≡CCH2  Et410           48       IV      THP    CH＝CHCH2    Me411           52       IV      THP    C≡C(CH2)2  Me412           56       IV      THP    C≡C(CH2)2  Et413           60       IV      THP    C≡CCH2      Me414           64       IV      H      (CH2)5      Me415           69       IV      H      CH2C≡CCH2  Me501           9        V       -      (CH2)4      Me502           14       V       -      (CH2)3      Et506           31       V       -      (CH2)3      Me507           36       V       -      (CH2)4      Et509           76       V       -      CH2C≡CCH2  Et514           65       V       -      (CH2)5      Me515           77       V       -      CH2C≡CCH2  Me表2(续)化合物号    制备号    通式    Y/Y′   Q             R601          10        VI     TMS    (CH2)4      Me602          15        VI     TMS    (CH2)3      Et603          19        VI     THP    C≡CCH2      Et604          23        VI     THP    m-C6H4CH2  Me605          27        VI     THP    m-C6H4CH2  Et606          32        VI     TMS    (CH2)3      Me607          37        VI     TMS    (CH2)4      Et608          41        VI     THP    p-C6H4CH2  Me609          45        VI     TMS    CH2C≡CCH2  Et610          49        VI     THP    CH＝CHCH2    Me611          53        VI     THP    C≡C(CH2)2  Me612          57        VI     THP    C≡C(CH2)2  Et613          61        VI     THP    C≡CCH2      Me614          66        VI     TMS    (CH2)5      Me615          70        VI     TMS    CH2C≡CCH2  Me制备1：20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-(8S)-醇，化合物801
氩气下，使20S-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-脱-A，B-孕(甾)-(8S)-醇(B.Lythgoe，和D.A.Roberts I.Waterhouse，J.Chem.Soc.PerkinI，(1977)，2608-2612)(0.51g)的干燥THF(5ml)溶液与LAH(0.10g)一起回流5小时。混合物冷却后用几滴水终止反应，溶于醚中。油状残余物进行硅胶层析纯化，以乙酸乙酯/戊烷1∶2洗脱，得标题化合物。1H NMR：0.84(d，3H)，0.91(d，3H)，0.93(s，3H)，0.90-1，92(m，13H)，1.98(m，1H)，4.07(m，1H).制备2：8S，18-环氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物802
将化合物801(1.7g)溶于苯(600ml)和吡啶(4ml)中，氩气下，向其中加入四乙酸铅(19.3g)(cf.D.F.Maynard，A.W.NormanW.H.Okamura，J.Org.Chem.，57，(1992)3214-3217)。混合物用来自Hanau TG700 W汞灯的UV光在ca.15℃下照射3小时45分钟。过滤反应混合物，减压蒸除溶剂，残余物与乙酸乙酯/戊烷1∶3混合，过滤并硅胶层析纯化，以乙酸乙酯/戊烷1∶3洗脱，得标题化合物。1H NMR：0.85(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90-2.10(m，13H)，3.70(m，2H)，4.14(d，1H).制备3：8R，18-二乙酰氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物803
氩气并-25至-20℃下，将三氟化硼醚溶液(26.4ml)滴加到化合物802(2.2g)的乙酸酐(200ml)中。此物在-20℃下搅拌30分钟，并在r.t.下搅拌15分钟。将混合物倾入冰冷的饱和碳酸氢钠中(1L)。水相搅拌1小时后，用***提取(3×300ml)。合并的醚相用水(200ml)和盐水(250ml)洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发。硅胶层析纯化，以乙酸乙酯/戊烷1∶4洗脱，得标题化合物。1H NMR：0.85(d，3H)，1.02(d，3H)，2.01(d，3H)，2.06(s，3H)，0.90-2.35(m，13H)，3.97(d，1H)，4.16(d，1H)，4.90(m，1H).制备4：20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-8R，18-二醇，化合物804
将化合物803(3.0g)溶解于甲醇(50ml)中，加入氢氧化钾(2g)水溶液(20ml)。65℃下搅拌6.5小时后，混合物经硅胶过滤，滤液减压蒸发至干，硅胶层析纯化，以乙酸乙酯/戊烷2∶1洗脱，得标题化合物。
       1H NMR：0.88(d，3H)，1.04(d，3H)，0.90-2.10(m，14H)，2.33(m，1H)，3.62(m，2H)，3.67(m，1H).制备5：8R-叔丁二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-18-醇，化合物805
r.t.下，将化合物804(1.3g)，咪唑(1.0g)及叔丁二甲基甲硅烷氧基氯化物(1.1g)一起在干燥的DMF(54ml)中搅拌4小时。反应混合物溶解于***中，残余物进行硅胶层析纯化，以***/戊烷1∶4洗脱，得标题化合物。1H NMR：0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，0.85(d，3H)，1.02(d，3H)，0.90-1.98(m，13H)，2.29(m，1H)，3.52-3.70(m，3H).
通用步骤1：用通式VII化合物对化合物805进行烷基化生成通式II化合物
氩气下，将化合物805(0.25g)和通式VII化合物(1.5mmol)溶于干燥THF(5ml)中，加入氢化钾(0.23ml 20％油状乳化液)，5分钟后，加入18-冠醚-6(200mg)的干燥THF(2ml)溶液。r.t.搅拌20分钟后，反应混合物在水(50ml)和***(50ml)之间分配，醚相用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤，硫酸钠干燥。残余物减压蒸发后进行硅胶层析纯化，以***/戊烷1∶10(v/v)洗脱，得通式II化合物。通用步骤2：“HF”对通式II或通式VI化合物进行去保护分别生成相应的化合物III或I
氩气并搅拌下，向通式II或通式VI化合物(0.05mmol)的乙酸乙酯(0.25ml)溶液中加入乙腈(1.0ml)，再加入5％氢氟酸的乙腈∶水＝7∶1(0.8ml)。搅拌在室温下持续45分钟。加入饱和碳酸氢钠(10ml)溶液，混合物用乙酸乙酯提取。残余物层析纯化(乙酸乙酯或乙酸乙酯和己烷或戊烷的混合物洗脱)，得通式III或I化合物。通用步骤3：对通式III化合物进行氧化生成相应的化合物IV
使通式III化合物(0.5mmol)和PDC(1.5mmol)的二氯甲烷(15ml)在室温下搅拌24小时。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，并用二氯甲烷处理。层析纯化(乙酸乙酯∶戊烷＝1∶3洗脱)，得通式IV化合物。通用步骤4：对通式IV化合物的羟基进行保护生成通式V化合物
使通式IV化合物(Y′＝H)(0.4mmol)，N-乙基二异丙基胺(0.8mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.8mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液一起搅拌140分钟，混合物在二氯甲烷(30ml)和磷酸缓冲液(30ml，PH6.5)之间进行分配，有机相用盐水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，残余物层析纯化(乙酸乙酯/戊烷＝1∶4洗脱)，得通式V化合物。通用步骤5：用通式V化合物对(3S-(1Z，3α，5β))-(2-(3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基环亚己基)乙基]二苯基膦氧化物进行偶联生成通式VI化合物
采用E.G.Baggiolini，J.A.Iacobelli，B.M.Hennessy，A.D.Batcho，J.F.Sereno及M.R.Uskokovic，J.Org.Chem.，51，(1986)3098-3108所描述的方法。通用步骤6：对化合物806进行2，2-二烷基环氧乙烷加成生成化合物807或808
-78℃下，向溶于干燥THF(2ml)的化合物806(0.21g)的溶液中缓慢加入正丁基锂己烷溶液(1.6M，0.21ml)。-78℃搅拌40分钟后，加入三氟化硼醚溶液(0.050ml)，继续搅拌10分钟。向其中加入2，2二烷基环氧乙烷(烷基＝甲基或乙基)(0.42mmol)的干燥THF(2ml)溶液，室温下继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯处理。层析得所需化合物807或808。通用步骤7：将具通式H-C≡C-CR2(OY)化合物与化合物812进行反应生成一些通式II化合物
5℃下，向溶于干燥二噁烷(6ml)的通式H-C≡C-CR2(OY)化合物(2.2mol)的溶液中加入正丁基锂己烷溶液(1.5M，1.4ml)。5℃搅拌30分钟后，室温下继续搅拌1小时。加入化合物812(0.28g)的二噁烷(3ml)溶液，混合物于90℃下搅拌两天，用乙酸乙酯处理，层析纯化(***/戊烷＝1∶10(v/v)洗脱)，得式II化合物。制备6：化合物201
通用步骤1。
起始物VII：化合物701。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.02(s，3H)，0.03(s，3H)，0.10(s，9H)，0.81(d，3H)，0.87(s，9H)，0.98(d，3H)，1.19(s，6H)，0.90-1.95(m，18H)，2.27(m，1H)，3.17(d，1H)，3.29(m，3H)，3.68(m，1H).制备7：化合物301
通用步骤2。
起始物II：化合物201。
层析洗脱：乙酸乙酯
   1H NMR：0.84(d，3H)，1.00(d，3H)，1.21(s，6H)，0.85-2.10(m，20H)，3.31(m，1H)，3.20(d，1H)，3.31(m，3H)，3.72(m，1H).制备8：化合物401
通用步骤3。
起始物III：化合物301。
层析洗脱：乙酸乙酯
   1H NMR：0.86(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20(s，3H)，1.21(s，3H)，1.10-2.40(m，19H)，2.45(m，1H)，3.12(d，1H)，3.28(m，3H).制备9：化合物501
通用步骤4。
起始物IV：化合物401。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)
   1H NMR：0.08(s，9H)，0.84(d，3H)，1.02(d，3H)，1.18(s，6H)，1.10-2.40(m，18H)，2.47(m，1H)，3.06(d，1H)，3.24(m，3H).制备10：化合物601
通用步骤5。
起始物V：化合物501。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)
   1H NMR：0.06(m，12H)，0.08(s，9H)，0.83(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.02(d，3H)，1.18(s，6H)，1.00-2.10(m，19H)，2.21(dd，1H)，2.46(m，2H)，2.85(m，1H)，2.99(d，1H)，3.08(d，1H)，3.24(m，2H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.84(m，1H)，5.16(m，1H)，5.98(d，1H)，6.24(d，1H).制备11：化合物202
通用步骤1。
起始物VII：化合物702。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.02(s，3H)，0.03(s，3H)，0.08(s，9H)，0.81(t，6H)，0.82(d，3H)，0.86(s，，9H)，0.98(d，3H)，0.90-1.95(m，2OH)，2.27(m，1H)，3.12-3.35(m，4H)，3.68(m，1H).制备12：化合物302
通用步骤2。
起始物II：化合物202。
层析洗脱：乙酸乙酯
1H NMR：0.84(d，3H)，0.86(t，6H)，1.00(d，3H)，0.85-2.10(m，22H)，2.30(m，1H)，3.15-3.40(m，4H)，3.71(m，1H).制备13：化合物402
通用步骤3。
起始物III：化合物302。
层析洗脱：乙酸乙酯
1H NMR：0.80-0.90(m，9H)，1.02(d，3H)，1.15-2.50(m，22H)，3.10-3.40(m，4H).制备14：化合物502
通用步骤4。
起始物IV：化合物402。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
1H NMR：0.08(s，9H)，0.80(t，6H)，0.85(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20-2.40(m，20H)，2.48(m，1H)，3.04(d，1H)，3.23(m，3H).制备15：化合物602
通用步骤5。
起始物V：化合物502。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.05(m，12H)，0.08(s，9H)，0.80(t，6H)，0.83(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.02(d，3H)，1.00-2.12(m，21H)，2.21(dd，1H)，2.46(m，2H)，2.85(m，1H)，2.98(d，1H)，3.09(d，1H)，3.22(m，2H)，4.18(m，1H)，4.36(m，1H)，4.84(m，1H)，5.16(m，1H)，5.98(d，1H)，6.24(d，1H).制备16：化合物203
通用步骤1。
起始物VII：化合物703。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.81(d，3H)，0.86(s，9H)，0.90-1.95(m，31H)，2.27(m，1H)，3.26(dd，1H)，3.46(m，2H)，3.64(m，1H)，3.93(m，1H)，4.13(m，2H)，5.03(m，1H).制备17：化合物303
通用步骤2。
起始物II：化合物203。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
1H NMR：0.84(d，3H)，0.90-2.10(m，32H)，3.29(m，1H)3.34(d，1H)，3.48(m，2H)，3.73(m，1H)，3.94(m，1H)，4.13(m，2H)，5.06(m，1H).制备18：化合物403
通用步骤3。
起始物III：化合物303。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)
1H NMR：0.86(d，3H)，0.95(t，3H)，0.96(t，3H)，1.03(d，3H)，1.20-2.60(m，23H)，3.16(d，1H)，3.41(d，1H)，3.50(m，1H)，3.95(m，1H)，4.03(d，1H)，4.15(d，1H)，5.01(m，1H).制备19：化合物603
通用步骤5。
起始物V：化合物403。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.05(m，12H)，0.84(d，3H)，0.86(s，9H)，0.87(s，9H)，0.94(t，3H)，0.95(t，3H)，1.01(d，3H)，0.90-2.12(m，23H)，2.20(dd，1H)，2.45(m，2H)，2.84(m，1H)，3.18(m，2H)，3.47(m，1H)，3.92(m，1H)，4.06(m，2H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.84(m，1H)，5.01(m，1H)，5.17(m，1H)，5.99(d，1H)，6.21(d，1H).制备20：化合物204
通用步骤1。
起始物VII：化合物704。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
1H NMR：0.01(m，6H)，0.82(d，3H)，0.86(s，9H)，1.01(m，3H)，1.50(s，3H)，1.66(s，3H)，0.80-1.95(m，18H)，2.34(m，1H)，3.26-3.45(m，3H)，3.66(m，1H)，3.95(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，7.18(d，1H)，7.28(t，1H)，7.36(d，1H)，7.40(s，1H).制备21：化合物304
通用步骤2。
起始物II：化合物204。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
1H NMR：0.84(d，3H)，1.03(m，3H)，1.51(s，3H)，1.67(s，3H)，0.90-2.07(m，19H)，2.36(m，1H)，3.25-3.45(m，3H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.33-4.52(m，3H)，7.17(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(d，1H)，7.41(m，1H).制备22：化合物404
通用步骤3。
起始物III：化合物304。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶3(v/v)
1H NMR：0.85(d，3H)，1.05(m，3H)，1.51(s，3H)，1.67(s，3H)，1.20-2.45(m，18H)，2.53(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.34(m，1H)，3.39(m，1H)，3.95(m，1H)，4.33-4.50(m，3H)，7.14(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(s，1H)，7.37(d，1H).制备23：化合物604
通用步骤5。
起始物V：化合物404。
层析洗脱：戊烷，随后乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)
1H NMR：0.06(m，12H)，0.84(d，3H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，1.06(m，3H)，1.49(s，3H)，1.66(s，3H)，0.80-2.00(m，18H)，2.08(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.56(bd，1H)，2.85(m，1H)，3.20(m，2H)，3.37(m，1H)，3.95(m，1H)，4.19(m，1H)，4.37(m，4H)，4.83(m，1H)，5.16(m，1H)，5.99(d，1H)，6.23(d，1H)，7.14(d，1H)，7.26(t，1H)，7.33(d，1H)，7.33(s，1H).制备24：化合物205
通用步骤1。
起始物VII：化合物705。
层析洗脱：戊烷，随后***/戊烷＝1∶4(v/v)
1H NMR：0.00(m，6H)，0.61(t，3H)，0.76(t，3H)，0.81(d，3H)，0.85(s，9H)，1.00(m，3H)，0.70-2.10(m，22H)，2.34(m，1H)，3.27(d，1H)，3.38(d，1H)，3.42(m，1H)，3.64(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，2H)，4.59(m，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制备25：化合物305
通用步骤2。
起始物II：化合物205。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)，随后乙酸乙酯
1H NMR：0.61(t，3H)，0.77(m，3H)，0.83(d，3H)，1.01(m，3H)，0.70-2.10(m，23H)，2.35(m，1H)，3.33(m，2H)，3.43(m，1H)，3.68(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，2H)，4.50-4.75(m，1H)，7.07-7.45(m，4H).制备26：化合物405
通用步骤3。
起始物III：化合物305。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶3(v/v)
1H NMR：0.60(t，3H)，0.76(m，3H)，0.84(d，3H)，1.03(m，3H)，1.20-2.45(m，22H)，2.52(m，1H)，3.13(d，1H)，3.31(d，1H)，3.43(m，1H)，4.00(m，1H)，4.39(m，2H)，4.59(m，1H)，7.11(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制备27：化合物605
通用步骤5。
起始物V：化合物405。
层析洗脱：戊烷，随后乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)
1H NMR：0.06(m，12H)，0.59(t，3H)，0.77(t，3H)，0.82(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.04(m，3H)，1.00-2.12(m，23H)，2.21(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.56(bd，1H)，2.84(m，1H)，3.18(m，2H)，3.43(m，1H)，3.99(m，1H)，4.19(m，1H)，4.37(m，3H)，4.56(m，1H)，4，83(m，1H)，5.16(m，1H)，5.99(d，1H)，6.22(d，1H)，7.11(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制备28：化合物206
通用步骤1。
起始物VII：化合物706。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
13C NMR：73.6，71.8，71.2，69.0，58.9，56.8，48.3，41.4，36.3，35.1，31.0，29.6，25.7，24.9，24.3，23.2，22.9，21.9，2.4，-4.3，-4.8.制备29：化合物306
通用步骤2。
起始物II：化合物206。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
13C NMR：72.0，70.8，70.6，69.0，59.0，57.1，48.7，40.9，35.9，35.0，31.2，29.4，29.1，28.2，24.9，23.5，23.4，23.2，22.0.制备30：化合物406
通用步骤3。
起始物III：化合物306。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
13C NMR：221.7，71.9，70.4，70.2，60.3，58.5，52.8，40.5，40.3，36.4，30.9，29.5，28.9，27.8，24.5，24.0，23.2，23.0，19.5.制备31：化合物506
通用步骤4。
起始物IV：化合物406。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)
13C NMR：211.2，73.6，72.0，69.2，60.3，58.4，52.6，41.2，40.4，35.5，30.8，29.6，29.6，27.5，24，5，23.7，23.0，22.8，19.2，2.4.制备32：化合物606
通用步骤5。
起始物V：化合物506。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)
13C NMR：148.1，140.9，135.0，122.9，117.9，111.0，73.7，71.9，71.6，68.1，67.3，58.7，55.4，49.0，45.9，44.6，41.4，35.4，31.4，29.6，28.6，27.6，25.7，24.9，23.2，23.1，21.9，18.1，17.9，2.4，-4.8，-5.0，-5.3.制备33：化合物207
通用步骤1。
起始物VII：化合物707。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备34：化合物307
通用步骤2。
起始物II：化合物207。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备35：化合物407
通用步骤3。
起始物III：化合物307。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备36：化合物507
通用步骤4。
起始物IV：化合物307。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)制备37：化合物607
通用步骤5。
起始物V：化合物507。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)制备38：化合物208
通用步骤1。
起始物VII：化合物708。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备39：化合物308
通用步骤2。
起始物II：化合物208。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备40：化合物408
通用步骤3。
起始物III：化合物308。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备41：化合物608
通用步骤5。
起始物IV：化合物408。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶4(v/v)制备42：8R-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-20-甲基-18-
    (5-羟基-5-甲基-己-2-炔-1-基氧基)-脱-A，B-
    孕(甾)烷(化合物807)
通用步骤6。
起始物：2，2-二甲基环氧乙烷。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶2(v/v)然后用***。
13C NMR：82.6，79.4，71.2，69.8，67.8，58.9，58.5，56.8，48.2，36.2，34.7，34.3，31.0，28.4，27.7，25.7，24.2，23.1，22.9，21.7，18.0，-4.3，-4.8.制备43：化合物309
通用步骤2。
起始物：化合物807。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备44：化合物409
通用步骤3。
起始物III：化合物309。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备45：化合物609
通用步骤5。
起始物IV：化合物409。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶4(v/v)制备46：化合物210
通用步骤1。
起始物VII：化合物710。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶4(v/v)制备47：化合物310
通用步骤2。
起始物II：化合物210。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备48：化合物410
通用步骤3。
起始物III：化合物310。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备49：化合物610
通用步骤5。
起始物IV：化合物410。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备50：化合物211
通用步骤7。
起始物：3-甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶20(v/v)制备51：化合物311
通用步骤2。
起始物II：化合物211。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备52：化合物411
通用步骤3。
起始物III：化合物311。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制备53：化合物611
通用步骤5。
起始物IV：化合物411。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备54：化合物212
通用步骤7。
起始物：3-乙基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-1-炔。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶20(v/v)制备55：化合物312
通用步骤2。
起始物II：化合物212。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制备56：化合物412
通用步骤3。
起始物III：化合物312。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制备57：化合物612
通用步骤5。
起始物IV：化合物412。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)制备58：化合物213
通用步骤1。
起始物VII：化合物713。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)
  13C NMR：95.9，95.9，88.5，88.4，80.2，71.2，70.9，67.5，67.5，63.1，63.0，58.9，58.3，56.8，48.1，36.2，34.6，31.8，30.9，30.6，30.6，29.7，29.5，27.7，25.7，25.2，24.2，23.1，22.9，21.6，20.3，20.2，17.9，-4.3，-4.8.制备59：化合物313
通用步骤2。
起始物II：化合物213。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
13C NMR：96.0，88.7，80.5，80.4，71.1，70.7，67.8，67.8，63.2，63.1，59.0，58.5，57.1，48.5，35.8，34.9，32.0，31.0，30.8，29.9，28.3，28.2，25.4，23.5，23.5，23.4，23.0，21.9，20.4，20.4.制备60：化合物413
通用步骤3。
起始物III：化合物313。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
13C NMR：211.3，96.2，96.2，89.1，79.8，79.8，71.1，68.0，63.3，63.3，60.5，58.7，58.5，52.6，40.7，35.4，32.0，30.9，30.7，29.9，29.8，27.7，25.4，23.7，23.2，23.0，20.5，19.3.制备61：化合物613
通用步骤5。
起始物IV：化合物413。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶4(v/v)
13C NMR：148.2，140.4，135.2，122.8，118.1，111.0，96.0，88.0，80.4，71.8，70.9，67.3，67.1，63.1，58.6，58.2，55.4，48.8，45.8，44.6，35.1，31.8，31.2，30.7，30.6，29.7，29.6，28.6，27.5，25.7，25.2，23.1，22.9，21.9，20.3，18.1，17.9，-4.9，-5，-5.2.制备62：化合物214
通用步骤1。
起始物VII：化合物714。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备63：化合物314
通用步骤2。
起始物II：化合物214。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备64：化合物414
通用步骤3。
起始物III：化合物314。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备65：化合物514
通用步骤4。
起始物IV：化合物414。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备66：化合物614
通用步骤5。
起始物V：化合物514。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶4(v/v)制备67：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (5-乙基-5-羟基-庚-2-炔-1-基氧基)-脱-A，B-
    孕(甾)烷(化合物808)
通用步骤6。
起始物：2，2-二乙基环氧乙烷。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶2(v/v)然后用***。制备68：化合物315
通用步骤2。
起始物：化合物808。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)
  13C NMR：82.9，79.5，70.8，70.0，68.0，59.0，58.8，57.1，48.6，35.8，34.9，34.5，31.1，28.6，28.2，23.5，23.4，23.0，21.9.制备69：化合物415
通用步骤3。
起始物III：化合物315。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制备70：化合物615
通用步骤5。
起始物IV：化合物415。
层析洗脱：***/戊烷＝1∶10(v/v)制备71：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (丙-2-炔-1-基氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物806
将化合物805(0.45g)，18-冠醚-6(0.36g)和叔丁醇钾(0.31g)的溶液搅拌10分钟，并加入3-溴丙-1-炔(0.32g)。在搅拌1小时后，加入另一份3-溴丙-1-炔(0.32g)，在继续搅拌1小时之后，加入3-溴丙-1-炔(0.32g)和叔丁醇钾(0.62g)。在搅拌19小时后，将反应混合液用***处理，经层析(***/戊烷＝1∶20 v/v洗脱)处理，给出化合物806。
13C NMR：80.0，73.8，71.1，68.2，58.9，58.2，56.9，48.2，36.3，34.8，31.0，27.8，25.7，24.2，23.2，22.8，21.7，18.0，-4.3，-4.8.制备72：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (丙-2-烯-1-基氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物809
采用通用步骤1，以化合物3-溴丙-1-烯代替通式VII化合物，则产物由通式II化合物变为化合物809。
13C NMR：135.1，115.5，72.1，71.2，68.7，58.9，56.9，48.3，36.3，35.1，31.0，27.8，25.7，24.2，23.2，22.9，22.0，18.0，-4.3，-4.8.制备73：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (羰甲氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物810
-70℃下，在30分钟内将臭氧通入至化合物809(0.9g)的二氯甲烷(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，直到检测(TCL，***/戊烷＝1∶10(v/v)无起始化合物809时止。加入三苯基膦(0.8g)，该混合物在-70℃下再搅拌30分钟。减压除去溶剂，残余物经层析处理(洗脱，***∶戊烷＝1∶4(v/v)，而后用***)给出化合物810。
13C NMR：201.2，76.7，71.0，70.3，58.8，56.7，48.5，36.2，34.6，31.3，27.7，25.7，24.2，23.2，22.8，21.8，17.9，-4.3，-4.8.制备74：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (2-羟基乙氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷，化合物811
将硼氢化钠(0.43g)加至冰冷的化合物810(0.92g)的THF(20ml)和甲醇(40ml)溶液中，搅拌35分钟后，，减压蒸干混合物，残余物经层析处理(洗脱，***∶戊烷＝1∶7(v/v)，而后用***)给出化合物811。
13C NMR：72.1，71.1，69.2，61.8，58.8，56.7，48.4，36.2，34.6，31.3，27.8，25.7，24.2，23.1，22.8，21.8，17.9，-4.3，-4.8.制备75：8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-
    (2-(4-甲基苯基磺酰氧基)乙氧基]-脱-A，B-
    孕(甾)烷，化合物812
将4-甲苯磺酰氯(0.70g)加至冰冷的化合物811(0.69g)的吡啶(7.5ml)溶液中，在0℃搅拌4小时后，用***处理混合物，经层析处理(洗脱，***∶戊烷＝1∶4(v/v))给出化合物812。
13C NMR：144.5，132.9，129.6，127.7，71.1，69.4，69.0，68.4，58.7，56.6，48.3，36.2，34.5，31.0，27.7，25.7，24.2，23.1，22.7，21.7，21.4，17.9，-4.4，-4.8.制备76：化合物509
通用步骤4。
起始物IV：化合物409。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)制备77：化合物515
通用步骤4。
起始物IV：化合物415。
层析洗脱：乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)实例1：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-甲基
   -5-羟基-己氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物101)
方法：通用步骤2。
起始物VI：化合物601。
层析洗脱：乙酸乙酯。
    1H NMR：0.85(m，9H)，1.03(d，3H)，1.00-2.20(m，24H)，2.30(dd，1H)，2.38(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.86(m，1H)，3.12(s，2H)，3.29(m，2H)，4.24(m，1H)，4.42(m，1H)，4.98(m，1H)，5.30(m，1H)，6.03(d，1H)，6.38(d，1H).实例2：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基
   -4-羟基-己氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物102)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物602。
层析洗脱：乙酸乙酯。
1H NMR：0.85(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20(s，6H)，1.00-2.15(m，22H)，2.31(dd，1H)，2.44(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，2H)，3.27(t，2H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，4.99(m，1H)，5.32(m，1H)，6.00(d，1H)，6.39(d，1H).实例3：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基
   -4-羟基-己-2-炔氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物103)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物603。
层析洗脱：乙酸乙酯。
1H NMR：0.85(d，3H)，1.00(t，6H)，1.00(d，3H)，1.00-2.25(m，20H)，2.30(dd，1H)，2.43(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.87(m，1H)，3.10(d，1H)，3.30(d，1H)，4.09(m，2H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，5.00(m，1H)，5.32(m，1H)，6.03(d，1H)，6.39(d，1H).实例4：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(3-
   (1-羟基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)
    -9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)
    -三烯(化合物104)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物604。
层析洗脱：乙酸乙酯。
1H NMR：0.85(d，3H)，1.07(d，3H)，1.57(s，6H)，0.80-2.15(m，16H)，2.30(dd，1H)，2.52(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.85(m，1H)，3.18(m，2H)，4.23(m，1H)，4.40(m，3H)，4.94(m，1H)，5.28(m，1H)，5.98(d，1H)，6.36(d，1H)，7.16(d，1H)，7.29(t，1H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H).实例5：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(3-(1-羟基-
   1-乙基丙基)苯基甲基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物105)
方法：通用步骤2。
起始物VI：化合物605。
层析洗脱：乙酸乙酯。
1H NMR：0.74(t，3H)，0.75(t，3H)，0.84(d，3H)，1.06(d，3H)，1.00-2.15(m，20H)，2.31(dd，1H)，2.52(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.84(m，1H)，3.17(m，2H)，4.24(m，1H)，4.40(m，2H)，4.42(m，1H)，4.95(m，1H)，5.30(m，1H)，5.99(d，1H)，6.36(d，1H)，7.10-7.35(m，4H).实例6：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基
   -4-甲基戊基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物106)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物606。
层析洗脱：乙酸乙酯。
13C NMR：147.3，142.4，133.2，124.4，117.1，111.9，71.8，71.0，70.4，69.2，66.5，58.6，55.5，49.2，45.3，42.6，40.8，35.9，31.2，29.1，28.8，28.8，27.9，24.8，23.3，23.1，22.2.实例7：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-羟基
   -5-乙基庚基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物107)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物607。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例8：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-
   (1-羟基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)
   -9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)
   -三烯(化合物108)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物608。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例9：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-羟基
   -5-乙基庚-2-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
   (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物109)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物609。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例10：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基
    -4-甲基戊-2-烯-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物110)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物610。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例11：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-羟基
    -5-甲基己-3-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物111)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物611。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例12：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-羟基
    -5-乙基庚-3-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物112)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物612。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例13：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基
    -4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物113)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物613。
层析洗脱：乙酸乙酯。
13C NMR：147.3，143.1，133.5，124.7，117.1，112.6，91.1，78.4，71.7，67.3，66.6，65.0，58.7，58.4，55.8，49.2，45.5，42.7，35.4，31.6，31.4，31.1，29.1，27.8，23.5，23.2，22.1.实例14：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(6-羟基
    -6-甲基庚基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物114)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物614。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例15：1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-羟基
    -5-甲基己-2-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5
    (Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物115)
方法：通用步骤2。
起始物：化合物615。
层析洗脱：乙酸乙酯。实例16：含有化合物101的胶囊
将化合物101溶解于花生油中，最终浓度为1μg/ml油。将10份重量的明胶，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨醇钾和14份重量的蒸馏水加热混合并形成软胶囊。然后将每粒软胶囊中灌入100μl的化合物101油溶液。实例17：含有化合物102的皮肤用霜
将化合物102(0.05mg)溶解于杏仁油(1g)中，向该溶液中加入矿物油(40g)和自身乳化的蜂蜡(20g)，将该混合物加热至液化，加入热水(40ml)后，将该混合物充分混合。所得到的霜含有大约0.5μg/g(霜)的化合物102。

Claims (12)

1.通式I化合物
Figure A9719074000021
其中Q代表C1-C8亚烃基二基，R代表氢或C1-C6烃基，烃基(亚烃基)是指从直链、支链或环状饱和或不饱和的碳氢化合物上除去1(2)氢原子后的得到的基团或二基，或两个R基团与带有羟基基团的碳原子一起形成C3-C8碳环。
2.权利要求1中的式I化合物，其中Q代表C3-C5饱和或不饱和的亚烃基二基基团。
3.权利要求1中的式I化合物，其中Q代表(CH2)n，C≡C-(CH2)n-1，其中n为3，4或5且R代表甲基或乙基。
4.权利要求1中的式I化合物，其为a)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羟基-己基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，b)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羟基-己基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，c)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羟基-己-2-炔氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，d)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基-4-甲基戊基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，e)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(4-羟基-4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，f)1(S)，3(R)-二羟基-20-甲基-18-(3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)-9，10-断-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，
5.制备权利要求1中的式I化合物的方法，其中：对式III化合物进行氧化，其中Y′为氢或四氢吡喃基；R为甲基或乙基；Q为权利要求1中的C1-C8亚烃基二基，得到通式IV化合物其中Y′，R，Q定义同上；然后使式IV化合物，其中Y′为四氢吡喃基；如果Y′为氢，本反应则改用与三甲基甲硅烷基氯化物进行反应与(3S-(1Z，3α，5β))-(2-(3，5-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亚甲基环亚己基)乙基)二苯基膦氧化物及强碱进行反应，得到式VI化合物其中Q和R定义同上，且Y为三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基；式VI化合物用氟化氢或四丁基铵氟化物去保护，生成所需的式I化合物。
6.制备权利要求5中的式III化合物的方法，其中使20S-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-脱-A，B-孕(甾)-(8S)-醇与氢化铝锂进行反应，生成20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-(8S)-醇；后者在UV光照射下再与四乙酸铅进行反应，生成8S，18-环氧-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)烷；后者与三氟化硼醚化物和乙酸酐反应，生成8R，18-二乙酰氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)烷；其再与氢氧化钾反应生成20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-8R-，18-二醇；其再与叔丁基二甲基甲硅烷氯化物反应，生成8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-18-醇；在18-冠醚-6和必要的烷基化剂VII，YO-CR2-Q-X，其中Y为三甲基甲硅烷基或四氢吡喃基；R为甲基或乙基；Q为权利要求1中的C1-C8亚烃基二基，存在下，使之与碱在溶剂中反应生成式II化合物；然后用氟化氢或四丁基铵氟化物去保护，生成所需的式III化合物。
7.制备权利要求5中的式III化合物的方法，其中使8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-18-醇与碱和3-溴丙-1-炔反应，给出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-炔-1-基氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷；后者再与强碱。三氟化硼醚化物及2，2-二烷基环氧乙烷反应，给出化合物807或808其中R是甲基(化合物807)或乙基(化合物808)；然后用氟化氢或四丁基铵氟化物去保护，生成所需的式III化合物。
8.制备式II化合物，其中Q是-C≡C-CH2-CH2，的方法，使8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脱-A，B-孕(甾)-18-醇与碱在18-冠醚-6和3-溴丙-1-烯存在下进行反应，给出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-烯-1-基氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷；然后用臭氧进行氧化，给出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(羰基甲氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷；随后进行还原反应，给出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-羟基乙氧基)-脱A，B-孕(甾)烷；后者再与4-甲基苯基磺酰氯进行反应，给出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)-乙氧基)-脱-A，B-孕(甾)烷；最后与强碱和H-C≡C-CR2(OY)，其中R和Y同上述定义，进行反应，给出化合物II，其中Q是-C≡C-CH2-CH2。
9.含有有效量的一或多个权利要求1-4中的化合物以及药学上可接受的、无毒的载体和/或辅助剂的药物组合物。
10.权利要求9中的药物组合物，该药物组合物的剂量单位形式含有0.1ppm至0.1％(重量比)的式I化合物的剂量单位。
11.治疗和预防甲状旁腺机能亢进；促进骨生成和治疗骨质疏松(症)；治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血压、座疮、脱发、皮肤老化(包括光萎缩)、免疫***失衡、风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病，以及那些以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病状态(如牛皮癣和癌)的方法，该方法包括给予所需病人有效剂量的权利要求9中的药物组合物。
12.使用权利要求1-4中的任意一个化合物来制备药物，该药物可用于治疗和预防甲状旁腺机能亢进；促进骨生成和治疗骨质疏松(症)；治疗神经功能失调，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血压、座疮、脱发、皮肤老化(包括光萎缩)、免疫***失衡、风湿性关节炎和哮喘等炎症疾病，以及那些以非正常细胞分化和/或细胞增殖为特征的疾病状态，如牛皮癣和癌。
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