CN1192017C - 环己烷羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过用丙二酸二烷酯处理α，α-双(2-卤乙基)-4-苯乙腈形成环己烷环并使所形成的二酯脱羧基来制备4-取代的4-氰基环己烷羧酸酯的方法。

Description

环己烷羧酸的制备方法
发明领域
本发明涉及4-取代的-4-氰基环己烷羧酸的制备方法。例示性化合物可用作PDE 4抑制剂。
发明背景
本发明的方法涉及可用于治疗由磷酸二酯酶4酶的异构形式所调制的疾病的化合物的制备方法。本发明的新型中间体和方法可用于制备作为已知PDE 4抑制剂的酸。它们可用于治疗许多疾病，其中包括肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)和气喘。按本发明方法制备的化合物公开于例如1996年9月3日公布的美国专利5,554,238中。该专利全文并入本文作为参考。这类化合物，特别是4-氰基环己烷羧酸，对中性白细胞活性、抑制中性白细胞的趋化性和体外脱粒具有显著的效果。在动物模型中，这类化合物能减少中性白细胞从循环中渗出、肺分离和对体内许多炎性发作的水肿反应。已经发现这类化合物可用于治疗人类的COPD，也可治疗其它哺乳动物所患的COPD。
发明概述
在第一个方面中，本发明涉及式(I)化合物的制备方法
其中
R是卤素、C1-6烷基、被1-4个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、-O-(CH2)m-C3-6环烷基；
n是1-5；
m是0-6；以及
R′和R″独立地是氢或CO(O)X，其中X是氢或C1-6烷基；
该方法包括使式(A)的二酯或二酸脱羧基
其中R1是氢或1-6个碳原子的C1-6烷基成酯基团，R和n与式(I)中定义的相同。
在第二个方面中，本发明涉及式(A)化合物本身。
在第三个方面中，本发明涉及可用于制备式(A)的二酯或二酸的某些其他中间体的制备方法及这些中间体本身，即：
一种式(B)的化合物
Figure C0081111200072
其中R和n与式(I)中定义的相同，M是OH，活化的羟基或卤素；和
一种式(C)的化合物
其中R和n与式(I)中的定义相同。
在第四个方面中，本发明提供一种制备式(C)化合物的方法，包括用2-氯乙基乙烯基醚和一种强碱处理式(D)的腈
其中R和n与上面定义的相同。
本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括
a.使式(C)的乙烯基乙基醚转化成式(B)的化合物
其中
R是卤素、C1-6烷基、被1-4个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、-O-(CH2)m-C3-6环烷基；
n是1-5；
m是0-6；
Figure C0081111200091
其中M是OH，
b.使M为羟基的式(B)化合物转化成其中M是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐的式(B)化合物，
c.使其中M是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐的式(B)化合物转化成其中M是卤素的式(B)化合物，
d.用丙二酸二烷酯处理该二卤化合物得到式(A)的化合物
Figure C0081111200092
其中R1是低级烷基，
e.任选地将式(A)的二酯皂化，得到其中R1是氢的式(A)化合物，以及
f.使其中R1是氢或C1-6烷基的式(A)化合物脱羧基，得到式(I)的化合物，其中R′之一是氢，而另一个是CO(O)X，式中X是C1-6烷基或氢。
发明的具体实施方案
本发明提供一种制备环己烷羧酸的方法。具体说，本发明提供一种制备美国专利5,554,238中公开的在环己烷环的4-位上有1个CN基的环己烷羧酸的替代方法。
这里所使用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤化物”包括氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
对于这里所公开的所有化合物来说，一个优选的具体方案是，其中有2个R基团，即n是2的化合物。最优选的是其中1个R基团在苯环的3-位，而第二个R基团在苯环的4-位的那些化合物。更特别优选的是各个R基团独立地是C4-6环烷氧基或C1-2烷氧基，无取代的或有1个或多个卤素取代的。更优选的是甲氧基、最多有3个氟原子取代的C1-2烷氧基、环丙甲氧基或环戊氧基。优选的R基团是其中4-位的R基团是甲氧基、-O-CF3、-O-CHF2或-O-CH2CHF2，而3-位的R基团是环丙甲氧基或环戊氧基者。
式(A)中最优选的R1基团是氢、甲基或乙基。
式(B)中最优选的M基团是OH、甲苯磺酰基和碘。
本发明方法的最优选产物是具有3-环戊氧基-4-甲氧基苯基取代模式的那些化合物。
反应方案I提供了本发明中所使用的中间体和化学过程图解概述。
                              方案I
Figure C0081111200121
原料3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙腈是已知化合物。参阅例如美国专利5,449,686。2-氯乙基乙烯基醚可市购(Aldrich公司)。为了进行该反应，往含有适当非极性溶剂的反应容器中加入强碱，然后再加入该乙烯基醚。混合物加热到约30-70℃，然后加入预先溶解在与碱和乙烯基醚同相的溶剂中的苯乙腈(A)。优选的溶剂是甲苯。优选的碱是氨基钠。碱的用量按摩尔计等于乙烯基醚的量。相对于基本原料而言，这两者均以约3倍过量使用。在反应烧瓶中加入了苯乙腈之后，将溶液进一步加热到约80℃左右。通常在约30分钟至2小时就可完成反应。产物(1-1)用标准程序分离。
双(2-羟基乙基)化合物(1-2)是通过用强无机酸在水性溶剂中处理由前面制备的乙烯基醚化合物而制备的。例如可以在2-(乙烯氧基)乙基化合物(1-1)中加入水，并将该混合物加热到约70-90℃，然后加入某一摩尔过量的无机酸如HCl等。优选的条件是用水处理2-(乙烯氧基)乙基化合物，加热到约80℃左右，接着加入50％摩尔过量的浓HCl。在这些条件下反应可在5-20分钟内完成。
为了得到卤代化合物(1-4)，可将二醇转化为可被卤化物离子取代的基团。例如可在能生成甲苯磺盐的条件下用试剂处理该二醇，使其转化成甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或类似物。举例说，可将该二醇溶解在有机溶剂中，然后用过量的对甲苯酰氯在室温下处理3-7小时。优选该反应在吡啶中进行，使用约2.5摩尔过量的对甲苯磺酰氯。
将该甲苯磺酸盐(或甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等)(1-3)溶解在一种极性非质子传递溶剂中，并加入弱碱和卤化物盐，使之转化成二卤化合物1-4。将该混合物加热至回流，保持若干小时，例如过夜。优选的溶剂是丙酮或二甲基甲酰胺。优选的卤化物盐是碘化钠或碘化锂，但也可使用其他卤化物盐，例如氟、氯和溴的钠盐或钾盐。2-6倍过量的卤化物盐是优选的。回流一夜通常能完成该反应。
形成环己烷二羧酸酯或二酸1-5和1-6是通过将该二卤化合物(1-4)加入到丙二酸二烷酯或丙二酸和一种弱碱在双极性非质子传递溶剂中的溶液中来实现的。这种淤浆在升高的温度下搅拌一段较长的时间，例如过夜。更具体地说，将碳酸钠或碳酸钾与丙二酸二甲酯的类似物混合于二甲基甲酰胺之类的溶剂中。然后加入二卤化合物1-4，所形成的淤浆在约75-95℃搅拌过夜。丙二酸酯与二卤化合物的加入量之比为约1∶1摩尔比。
二酯可以进行皂化生成二酸，尽管该步骤未在方案1中标出。运可通过在水可混溶的溶剂中用一种水溶性碱处理该二酯来实现。例如将该二酯加入到含有四氢呋喃之类溶剂的反应器中，并往其中加入水和碱金属氢氧化物之类的碱，如氢氧化锂。该溶液在回流下加热若干小时，例如过夜。
将二酯化合物溶解在二甲基亚砜之类的溶剂中，加入约1当量碱如吡啶，约3当量水和约3当量氯化锂之类的盐就可以使二酯或二酸脱羧基得到单酯或单酸。该溶液在100-150℃搅拌若干小时，例如4-8小时左右。从酸化的水溶液中萃取产物，再用常规方法精制。产物是比例为约1∶1的顺反异构体的混合物。将异构体的混合物溶解在低级链烷醇中，然后用该链烷醇的碱金属盐处理该溶液便可使顺式的酯或酸富集。优选的链烷醇是叔丁醇，优选的碱金属盐是叔丁醇钾。例如用碱使该酯皂化，然后用无机酸使所形成的盐酸化便可得到酸。
下面提供的实施例用于说明本发明。这些说明性的实施例不能以任何方式限制要求保护的发明。
实施例
实施例1
3-(环戊氧基)-α，α-双〔2-(乙烯氧基)乙基〕-4-甲氧基苯乙腈的制备
在1升烧瓶中装入150ml甲苯、氨基钠(16.5g，0.38mole，2.9当量)和2-氯乙基乙烯基醚(41.9g，0.39mole，3.0当量)。将该悬浮液加热至50℃，然后加入3-环戊氧基-4-甲氧基苯乙腈(30g，0.13mole，1.0当量)在150ml甲苯中的溶液。反应混合物小心地加热至80℃。然后进行HPLC(高效液相色谱)(65/35的乙腈/0.1N乙酸铵水溶液，15cmBeckman ODS Ultrasphere，2ml/min，215nm UV)。60分钟后，将该溶液倒入到1升水和300ml甲基叔丁基醚中。分离各层，有机层先用水，然后用食盐水洗涤。减压除去溶剂后得到一种棕色油(52.1g)。标题化合物用柱色谱(230-400目硅胶，10/1的己烷/乙酸乙酯)分离。
质谱给出m/z＝372(M+H)+
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.65(m，2H，环 CH2)，δ1.70-2.00(m，6H，环 CH2’s)，δ2.2-3.5(m，4H，(CH2)2CCN)，δ3.50-3.85(m，4H，CH2O)，δ3.85(s，3H，OCH3)，δ3.95-4.10(m，4H，CH2 链烯)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.30-6.40(m，CH，链烯)，δ6.85-7.0(m，3H，芳族)
实施例2
3-(环戊氧基)-α，α-双(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯乙腈的制备
经精制的3-(环戊氧基)-α，α-双〔2-(乙烯氧基)乙基〕-4-甲氧基苯乙腈(5g，13.5mmol)用水(50ml)处理，并在快速搅拌下加热至80℃。加入浓盐酸(1.85ml，22.2mmol)并继续搅拌10分钟。将该溶液倒到冰水(50ml)和二氯甲烷(50ml)中。分离各层，水层用二氯甲烷萃取1次。合并的有机层先用水、然后用食盐水洗涤，经浓缩后得到定量收率的浅黄色油。结构和纯度用1H NMR确认。
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.70(m，2H，环 CH2)，δ1.75-1.95(m，6H，环 CH2’s)，δ2.10-2.40(m，4H，(CH2)2CCN)，δ3.55-3.85(m，4H，CH2O)，3.88(s，3H，OMe)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.80-7.00(m，3H，芳族)
实施例3
3-(环戌氧基)-4-甲氧基-α，α-双〔2-[[(4-甲基苯基)磺酰〕氧]乙基]苯乙腈的制备
在250ml烧瓶中装入3-(环戊氧基)-α，α-双(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯乙腈(6.4g，20.1mmol)、吡啶(65ml)和对甲苯磺酰氯(9.56g，50.2mmol)。该溶液稍微温热(放热)，然后在室温下搅拌5小时。用HPLC(65/35的乙腈/0.1N乙酸铵水溶液，15cm BeckmanODS Ultrasphere，2ml/min，215nm UV)判断反应的完成。将反应混合物倒入到100ml 5％HCl和50ml二氯甲烷中。分离各层，有机层用5％HCl洗涤直至中性。中和后的有机层用食盐水洗涤1次，然后浓缩。用乙醇和甲基叔丁基醚进行结晶，分离出白色固体标题化合物。
质谱给出m/z＝645(M+NH4 +)+
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.70(m，2H，环 CH2)，δ1.72-2.0(m，6H，环 CH2’s)，δ2.20-2.45(m，4H，(CH2)2CCN)，2.45(s，3H，ar-CH3)，3.85(s，3H，OMe)，δ3.85-4.28(m，4H，CH2O)，δ4.75(m，1H，环 CH)，δ6.75-7.75(11H指出的，芳族)
实施例4
3-(环戊氧基)-α，α-双(2-碘乙基)-4-甲氧基苯乙腈的制备
在250ml烧瓶中装入3-(环戊氧基)-4-甲氧基-α，α-双〔2-[[(4-甲基苯基)磺酰〕氧]乙基]苯乙腈(5.0g，7.97mmol)、丙酮(75ml)和碳酸氢钠(50ml)。一边搅拌该溶液，一边加入碘化钠(5.98g，39.9mmol)，然后在回流下加热过夜。将反应混合物倒入到氯化铵水溶液和亚硫酸氢钠中，然后用甲基叔丁基醚萃取。有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩成透明无色油。标题化合物从甲基叔丁基醚和己烷中结晶后得到一种白色固体。
质谱给出m/z＝540(M+H+)+
C18H23NO2I2(539.12)的CHN分析：计算值：C 40.10，H 4.30，N2.60；实测值：C 40.06，H 4.30，N 2.45。
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.70(m，2H，环 CH2)，δ1.75-2.05(m，6H，环 CH2’s)，δ2.35-2.62(m，4H，(CH2)2CCN)，δ2.8(m，2H，CH2I)，δ3.15(m，2H，CH2I)，3.87(s，3H，OMe)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.85(s，1H，芳族)，δ7.18-7.30(m，2H，芳族)
实施例5
4-氰基-4-〔3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-1，1-环己烷二羧酸二甲酯和4-氰基-4-〔3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-1，1-环己烷二羧酸二乙酯的制备
在250ml烧瓶中装入60ml二甲基甲酰胺、碳酸钾(5.02g，36.4mmol，3.6当量)、丙二酸二甲酯(1.33g，10.1mmol，1.0当量)，然后加入3-(环戊氧基)-α，α-双(2-碘乙基)-4-甲氧基苯乙腈(6.0g，11.1mmol，1.1当量)。该淤浆在80℃搅拌过夜。反应完成后将反应混合物倒入到50ml水和50ml甲基叔丁基醚中。有机层用水萃取3次，然后用食盐水萃取1次。产物用柱色谱(Flash硅胶〔230-400目〕，80/20的环己烷/乙酸乙酯)分离。或者，产物也可以用环己烷/乙酸乙酯(3/1)进行结晶，得到白色结晶。二乙酯衍生物用同样的程序制备。
二甲酯
质谱给出m/z＝416(M+H+)+
C23H29NO6(539.12)的CHN分析：计算值：C 66.49，H 7.04，N 3.37；实测值：C 66.24，H 6.94 N 3.33。
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.67(m，2H，环 CH2)，δ1.75-2.60(m，14H，环 CH2’s)，3.75(s，3H，CO2Me)，3.78(s，3H，CO2Me)，3.82(s，3H，OMe)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.80-7.02(m，3H，芳族)
二乙酯
质谱给出m/z＝444(M+H+)+
熔点：74.0-74.5
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.20-1.38(m，6H，乙基CH3)，δ1.50-2.60(m，16H，环 CH2’s)，3.85(s，3H，OMe)，δ4.65-4.85(m，4H，乙基CH2)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.80-7.05(m，3H，芳族)。
实施例6
二乙酯水解成二酸
在25ml烧瓶中装入四氢呋喃(5ml)、二乙酯(SB 220523，0.5g，1.13mmol)、水(5ml)和氢氧化锂一水合物(0.95g，22.6mmol，20当量)。该溶液在回流下搅拌18小时。用HPLC(15cm Supelcocil LC-ABZ，40/60/0.1的乙腈/水/TFA，1.5ml/min，215nm UV)判断反应的完成。然后将反应溶液冷却，用10％HCl和甲基叔丁基醚稀释。分离各层，水层用甲基叔丁基醚洗涤1次。将有机层合并，依次用水和食盐水洗涤。然后将该溶液浓缩成褐色固体。用乙腈再浓缩1次以脱除水，得到粗产物，收率约90％。HPLC及1H NMR分析表明粗产物中残留乙酯＜5％。
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.55-1.70(m，2H，环 CH2)，δ1.75-2.35(m，12H，环 CH2’s)，δ2.52-2.63(m，2H，环 CH2)，3.85(s，3H，OMe)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.8-7.0(m，3H，芳族)
实施例7
二酯脱羧基：4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己环羧酸乙酯
在100ml烧瓶中装入二甲基亚砜(35ml)、4-氰基-4-〔3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-1，1-环己烷二羧酸二甲酯(3.5g，8.43mmol，1.0当量)、水(0.455g，25.3mmol，3.0当量)、吡啶(0.66g，8.43mmol，1.0当量)和氯化锂(1.07g，25.3mmol，3.0当量)。该溶液在130℃搅拌6.5小时。然后将该反应溶液冷却，用1％HCl和甲基叔丁基醚稀释。分离各层，有机层用水洗2次，用食盐水洗1次。将溶液浓缩成透明油状物。用甲醇再浓缩1次以脱除水。得到定量收率透明油状产物，该产物是比例为约1∶1的顺反异构体的混合物。
质谱给出m/z＝372(M+H+)+
(1H NMR，300MHz，CDCl3，δppm)δ1.29(t，3H，乙基CH3)，δ1.55-1.70(m，2H，环 CH2)，δ1.75-2.30(m，14H，环 CH2’s)，δ2.75-2.80(m，1H，CHCO2Et)，3.85(s，3H，OMe)，δ4.13-4.22(q，2H，乙基CH2)，δ4.8(m，1H，环 CH)，δ6.8-7.0(m，3H，芳族)
实施例8
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-环己环羧酸的制备
在氮气氛围下将实施例5制备的甲酯的异构体混合物(约1∶1比例)(2.94g，8.2mmol，1.0当量)溶解在叔丁醇(30ml)中。加入叔丁醇钾(1.8g，16.5mmol，2.0当量)，将该混合物搅拌6-18小时后得到比例为14∶1的顺反异构体。用同样的程序处理乙酯得到8∶1的比例。比例用HPLC(15cm Supelcocil LC-ABZ，40/60/0.1的乙腈/水/TFA，1.5ml/min，215nm UV)监测。
在反应溶液中加入2滴水使平衡的酯产物水解，并搅拌该溶液直至检测不到酯为止。然后用甲基叔丁基醚和5％HCl将反应混合物稀释(水层pH在1-2之间)。分离各层，有机层用食盐水洗涤。该顺/反混合物从20ml环己烷/乙酸乙酯(3/1)中结晶后顺式与反式酸的比例更进一步提高(到121∶1)。

Claims (12)

1.式(I)化合物的制备方法
其中
R是卤素、C1-6烷基、被1-4个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、-O-(CH2)m-C3-6环烷基；
n是1-5；
m是0-6；以及
R′和R″独立地是氢或CO(O)X，其中X是氢或C1-6烷基；
该方法包括使式(A)的二酸或二酯脱羧基
其中R1是氢或1-6个碳原子的C1-6烷基成酯基团，R和n与式(I)中定义的相同。
2.权利要求1的方法，其中该二酯或二酸与约1当量的碱、约3当量的水和约3当量的碱金属盐在适当的溶剂中混合，然后加热至100-150℃，保持约4-8小时。
3.权利要求1的方法，其中R1是氢、甲基或乙基，碱是吡啶，盐是氯化锂。
4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中Rn中的n是2，且其中一个基团在3-位上取代，而另一个基团在4-位上取代。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中R1是甲基，Rn中之一是甲氧基、-O-CF3、-O-CHF2或-O-CH2CHF2，而另一个是C4-6环烷氧基。
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中Rn中的n是2，且其中一个是3-环戊氧基，而第二个Rn基团是4-甲氧基。
7.一种式(A)的化合物：
其中
R是卤素、C1-6烷基、被1-4个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、-O-(CH2)m-C3-6环烷基；
n是1-5；
m是0-6；
R1是氢或1-6个碳原子的C1-C6烷基成酯基团。
8.按照权利要求7的化合物，其中Rn中的n是2，且Rn中之一是甲氧基、-O-CF3、-O-CHF2或-O-CH2CHF2，而另一个是C4-6环烷氧基。
9.按照权利要求7或8的化合物，其中Rn中的n是2，且其中一个是3-环戊氧基，而第二个Rn基团是4-甲氧基。
10.按照权利要求1的式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
a.使式(C)的乙烯基乙基醚转化成式(B)的化合物
Figure C008111120004C1
其中
R是卤素、C1-6烷基、被1-4个卤原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烯基、-O-(CH2)m-C3-6环烷基；
n是1-5；
m是0-6；
其中M是OH，
b.使M为羟基的式(B)化合物转化成其中M是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐的式(B)化合物，
c.使其中M是甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐的式(B)化合物转化成其中M是卤素的式(B)化合物，
d.用丙二酸二烷酯处理该二卤化合物得到式(A)的化合物
Figure C008111120005C1
其中R1是低级烷基，
e.任选地将式(A)的二酯皂化，得到其中R1是氢的式(A)化合物，以及
f.使其中R1是氢或C1-6烷基的式(A)化合物脱羧基，得到式(I)的化合物，其中R′和R″独立地是氢或CO(O)X，式中X是C1-6烷基或氢。
11.权利要求10的方法，其中Rn中的n是2，且Rn中之一是甲氧基、-O-CF3、-O-CHF2或-O-CH2CHF2，而另一个是C4-6环烷氧基，M是甲苯磺酸盐，而后是碘，R1是甲基或乙基。
12.按照权利要求10或11的方法，其中Rn中的n是2，且其中一个是3-环戊氧基，而第二个Rn基团是4-甲氧基。
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