CN1191827C - 用于眼科疾病治疗的牛磺酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

通过使视网膜组织接触有效量的retinyliden tauret即[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]来治疗或保护哺乳动物眼视网膜的组合物、合成、制剂和方法。本发明包括合成retinyliden tauret的两个特殊性异构体即(A)全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]和(B)11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]的方法。也包括将此类化合物给予哺乳动物眼视网膜以治疗或预防视网膜病发展的制剂和方法。

Description

用于眼科疾病治疗的牛磺酸衍生物
                      发明领域
本发明一般涉及用于医疗的药用化合物和方法，更具体地讲涉及眼科疾病治疗的某些氨基酸牛磺酸衍生物的组合物、合成方法及应用。
                      发明背景
视网膜是一层单层细胞，该细胞形成哺乳动物的眼底内衬。所述视网膜包括某些特异性的可将光能转换为电冲动的感光细胞。视网膜的这些特异性感光细胞包括“视杆”，其发放的冲动与黑白影象有关，以及“视锥”，其发放的冲动与彩色影象有关。
许多视网膜疾病和障碍是以视网膜组织的变性为特征或是引起的，其结果是视力丧失。这些变性的视网膜病的实例包括：色素性视网膜炎、黄斑变性和糖尿病性视网膜病。对于这些变性视网膜病还没有完善的、适用的医药和手术治疗，许多病人继续因为这些疾病而完全或部分地丧失了视力。
在视网膜感光细胞的外部已验证有相对高浓度的氨基酸牛磺酸，并且已证实在对光刺激的反应中，视网膜可释放牛磺酸。又进一步证实视网膜中高水平的牛磺酸可保护感光细胞的外部免受光引起的结构的损害。这种光防护效应的假定机制是某些牛磺酸衍生物(如由视网膜对牛磺酸化合物的天然作用形成的代谢产物或分解产物)促进某些与维生素A(已知为视黄醇)有关的光保护化合物在色素上皮和视网膜感光细胞之间的转运。具体而言，申请人的研究已验证一种已知为retinyliden tauret的具体的牛磺酸衍生物，该物质天然存在于视网膜和色素上皮中，并且该物质在体外的蛙视网膜进行的实验中显示出一些光保护作用。因此假定通过视网膜感光细胞外部的微管，retinyliden tauret的顺式和反式异构体可促进视黄醇的反向转运。(Tauret：视网膜中牛磺酸作用的进一步研究；Petrosian，A.M，Functional Neurochemistry and Cardiology，第471-475页(Wiley-Liss，1990)。
给出的实验证实了retinyliden tauret对光引起的视网膜损害的潜在影响，因此需要设计合成大量的retinyliden tauret的方法并开发给人类或其它哺乳动物的视网膜给予外源的retinyliden tauret以防止或治疗变性视网膜病或保护视网膜免受伤害的治疗方法。
                      发明摘要
本发明提供通过使视网膜组织与有效量的化合物如retinylidentauret接触来治疗或保护哺乳动物眼视网膜的方法，所述化合物可促进至少一种视黄醇在色素上皮和上皮的感光细胞之间的转运。
根据本发明，进一步提供合成全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]和11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]的方法，以及给予哺乳动物眼视网膜此类化合物以治疗或保护视网膜的制剂和方法。
在阅读和理解列了下述的优选实施方案的详细说明后，对本领域的技术人员而言，本发明的另外的方面和优势是显而易见的。
                     附图的简要说明
图1是合成全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]的优选方法的图解。
图2是合成11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]的优选方法的图解。
                      优选实施方案的详细说明
有关retinyliden tauret和某些实验证实此类化合物在视网膜的色素上皮和感光细胞之间的类维生素A的转运中起作用的信息已在过去的一年里由申请者和同事在Advances in Experimental Bio/ogy上发表(视网膜中与牛磺酸相关的内源性物质及其在视觉中的作用，403卷，35章，1996年12月，并且在此引入此在先发表物的全部内容在参考。
A.合成所需的3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)的异构体的方法
具有式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)的retinyliden tauret的顺式和反式异构体可通过使选择的具有通式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)的视黄醛的顺式和/或反式异构体在甲醇钠(即CH3OH/CH3ONa)存在下与氨基酸牛磺酸(即2-氨基乙磺酸)反应而合成。这一反应优选在基本黑暗下、在氩气中、于温度在-5到-20℃的范围内进行。
图1显示这样的方法，其中所述合成方法被应用于合成retinylidentauret的全-反式异构体(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸))。如图所示，这个特异性-异构体的合成利用全-反式-视黄醛(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)作为原料。
图2显示的这样的方法，其中所述合成方法被应用于合成retinyliden tauret的11-顺式异构体(即11-顺式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸))。如图所示，这个特异性-异构体的合成利用11-顺式-视黄醛(即11-顺式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)作为原料。
应用的具体溶剂，以及所述反应进行的条件可以进行某些改变的。然而，一般说来必需在基本无光(如在黑暗处或在暗淡的红光下)、于温度在30℃以下进行所述反应。下述分部i.和ii.给出合成全-反式-retinyliden tauret和11-顺式-retinyliden tauret的具体合成方法的实例，包括可能应用的具体溶剂和具体条件，在该条件下，可以进行这些反应。
i.全-反式-retinyliden tauret的优选合成法
1.将60mg牛磺酸(即2-氨基乙磺酸)溶于5.0ml无水甲醇中。
2.向步骤1制备的牛磺酸/甲醇溶液中加入2.0ml溶于无水甲醇中的0.8N的甲醇钠(即甲醇钠)。
3.将150mg所有的全-反式-视黄醛(即维生素A醛/Reffnaldehyde或3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛)溶于3.5ml无水甲醇中。
4.将步骤2制备的溶液加入步骤3制备的溶液。将全-反式视黄醛与牛磺酸的摩尔比保持在1比1是重要的。
5.向步骤4中制备的反应混合物中加入4.0克3埃大小的分子筛，并用磁力搅拌器搅拌所述反应混合物。
6.在继续搅拌下，使反应物维持在a)在黑暗中或在暗淡的红光下b)缺乏氧气下c)在氩气氛中d)温度在-5到-20℃的范围内。
7.既可用薄层色谱(TLC)也可用高压液相色谱(HPLC)监测所述反应的进行直至完成。反应的完成通常需花费大约4个小时。
通过定期取出反应混合物样品并将其置于硅胶板上，用TLC监测形成全-反式retinyliden tauret的反应。采用氯仿∶甲醇∶三氟乙酸在20∶6∶1或10∶1∶0.1的比例下展开色谱。然后可通过喷洒硫酸并加热、或用碘蒸汽处理，使斑点显影。
通过将所述反应混合物的10μl样品上样于用于HPLC分析的u-Bondapack C18柱上，用HPLC监测形成全-反式retinyliden tauret的反应。可应用甲醇作为移动相。流速优选1ml/分钟。在360nm处监测吸光度。
建议在过量的全-反式-视黄醛存在下进行所述合成，因为这样将在所述反应完成时，很容易从反应容器内移出过量的全-反式-tauret。通过缓慢加热反应容器和在残留液体上轻轻吸取，除去所有反应溶剂。用***或己烷洗涤沉淀，并通过一个与真空管连接的16cm玻璃滤器过滤沉淀。将洗涤步骤重复两次。在10mmHg的真空下干燥最终的沉淀。这一反应的产率通常为约90％。
在这一实施例中制备的retinyliden tauret的全-反式异构体(即全-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)具有下述特征：a)最大吸光度在365um，b)365um的消光系数是40200，c)质子化作用后，最大吸光度位移至444um，d)444um的消光系数是40050，e)熔点是115-116℃，水中溶解度是200mg/ml。
将用这种方法合成的retinyliden tauret的全-反式异构体贮存于温度在-10℃以下的冷冻条件下，并保存于干燥、无氧的棕色玻璃瓶中。应将所述化合物持续保存于这样的条件下至注射眼内。
ii.11-顺式-retinyliden tauret的优选合成法
1.将100mg牛磺酸(即2-氨基乙磺酸)溶于5.0ml无水甲醇中。
2.向步骤1制备的牛磺酸/甲醇溶液中加入2.0ml溶于无水甲醇中的0.8N的甲醇钠(即甲醇钠)中。
3.将400mg所有的11-顺式-视黄醛(即维生素A醛/Retinaldehyde或11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛])溶于3.5ml无水甲醇中。
4.将步骤2制备的溶液加入步骤3制备的溶液中。将11-顺式视黄醛与牛磺酸的摩尔比保持在1比1是重要的。
5.向步骤4制备的反应混合物中加入4.0克3埃大小的分子筛，并用磁力搅拌器搅拌所述反应混合物。
6.在继续搅拌下，使反应维持在a)在黑暗中或在暗淡的红光下b)缺乏氧气下c)在氩气氛中d)温度在-5到-20℃的范围内。
7.既可用薄层色谱(TLC)也可用高压液相色谱(HPLC)监测所述反应的进行直至完成。反应的完成通常需大约4个小时。
通过定期取出反应混合物的样品并将其置于硅胶板上，用TLC监测形成11-顺式-retinyliden tauret的反应。采用氯仿∶甲醇∶三氟乙酸在20∶6∶1或10∶1∶0.1的比例下进行所述色谱展开。然后可通过喷洒硫酸并加热、或用碘蒸汽处理，使斑点显影。
通过将所述反应混合物的10μl样品上样于Separon SGX柱(7um；150×33mm)上，用HPLC监测该形成11-顺式-retinyliden tauret的反应。移动相是氯仿∶甲醇∶三氟乙酸比例为87∶13∶0.1。注射10ul样品，流速优选1.5ml/分钟。在420nm或440 nm处监测吸光度。
通过缓慢加热反应容器和在残留液体上仔细抽吸，除去所有反应溶剂。用***或己烷洗涤沉淀，并通过一个与真空管连接的16cm玻璃滤器过滤沉淀。将洗涤步骤重复两次。在10mmHg的真空下干燥最终的沉淀。这一反应的产率通常约为90％。
将用这种方法合成的retinyliden tauret的11-顺式异构体贮存于温度在-10℃以下的冷冻条件下，并保存于干燥、无氧的棕色玻璃瓶中。应将所述化合物持续保存于这样的条件下至注射眼内。
B.用于注射或局部给予眼内的retinyliden tauret的制剂
可将全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret溶于适当的溶剂中，以得到用于注射眼内的溶液。然而，这种溶液必须贮存于无光线和大约4℃的冷冻条件下，甚至即便是贮存于这种条件下，该溶液的储存期限可能仍相对较短。下述是注射眼内的合适的retinyliden tauret溶液的一个实施例：
                         注射用液体溶液
Retinyliden tauret---------------------------------1-50mmol
磷酸盐缓冲液至pH7.0--------------------------------0.5-50mmol
注射用无菌等渗盐水溶液-----------------------------90-99％(按重量算)
作为注射用的上述液体溶液的另一种制备和转运方法，最优选在合成后立即将所述全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retiny-liden冻干，并在注射眼内之前即刻进行复制。所述冻干物质也必须保存于无光和大约-10℃冷冻条件下直至被复制并使用。但是，当贮存于这些条件下时这种冻干制剂可能比上述注射用液体溶液具有更长的储存期限。下述是本发明的全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret的冻干制剂的四个实施例：
                        冻干制剂I
Retinyliden tauret----------------------------------1μmol-500mmol
乳糖------------------------------------------------2-50mg
磷酸盐缓冲液至pH6.5-7.4-----------------------------0.1μmol-50mmol
                        冻干制剂II
Retinyliden tauret----------------------------------1μmol-500mmol
山梨醇----------------------------------------------2-50mg
磷酸盐缓冲液pH6.5-7.4-------------------------------0.1μmol-50mmol
                        冻干制剂III
Retinyliden tauret----------------------------------100mmol
乳糖------------------------------------------------5mg
磷酸盐缓冲液pH7.0-----------------------------------0.2mmol
                       冻干制剂IV
Retinyliden tauret-----------------------------100mmol
山梨醇-----------------------------------------5mg
磷酸盐缓冲液pH7.0------------------------------0.2mmol
目前，冻干制剂III是优选的冻干制剂。制剂冻干药用产物领域的技术人员可以认识到可应用多种其它的缓冲液体系，如柠檬酸盐或硼酸盐缓冲液，来代替列于上述实施例中的磷酸盐缓冲液。
也可将本发明的retinyliden tauret制成局部用药的制剂。下述是适于局部用药的retinyliden tauret的液体溶液的实施例：
                  局部用药或眼球后注射的液体溶液
Retinyliden tauret------------------------------1μmol-500mmol
磷酸盐缓冲液pH7.0-------------------------------0.1mmol-l0mmol
聚乙二醇----------------------------------------99％(按重量算)
下述是也适用于局部用药的胶凝剂的实施例：
                        局部用药的胶凝剂
Retinyliden tauret------------------------------1μmol-500mmol
磷酸盐缓冲液pH7.0-------------------------------0.1mmol-10mmol
羟丙基甲基纤维素--------------------------------99％(按重量算)
也可将本发明的retinyliden tauret配制成局部用药或眼球后注射的脂质体(lyposomal)制剂，如在下面题为“用全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret治疗视网膜疾病的给药方法和途径”中有更全面说明。下述是一个这样的脂质体制剂的实施例：
                        脂质体制剂
Retinyliden tauret-----------------------------1μmol-500mmol
磷酸盐缓冲液pH7.0------------------------------0.1 mmol-10mmol
脂质体(Lyposome)-------------------------------99％(按重量算)
C.用全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret治疗视网膜疾病的给药方法和途径
将含有本发明的全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret的溶液与眼的视网膜组织接触以保护该视网膜组织免受损害并且/或者治疗对视网膜的损害或视网膜疾病。通过给予全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret，可预防、阻止或治疗的视网膜疾病的实施例包括，但不限制于：色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和其它哺乳动物眼的视网膜病变。
尽管可使用任何显示出适当安全性和非毒性的剂量，但目前用于治疗视网膜疾病(如色素性视网膜炎)的全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret的优选剂量是，tauret的每次给药量为1μmol-50mmol。所述治疗可采用单剂量传递，或者需要时，在6个月内，该治疗可重复给予1μmol-50mmol的剂量。
给药的优选途径是玻璃体内的注射。然而，应该认识到可以采用其他给药途径来传递治疗量的全-反式-retinyliden tauret和/或11-顺式-retinyliden tauret到视网膜。这些给药的其它途径可包括在眼睛上局部给予retinyliden tauret溶液；在眼睛上局部给予retinyliden tauret的脂质体制剂；在眼睛上局部给予retinyliden tauret的胶凝剂；或在眼球后注射retinyliden tauret的溶液或脂质体制剂。
为进行玻璃体内注射治疗时，可将上述“冻干制剂3”的冻干制剂用美国药典的注射用无菌等渗盐水溶液复制，得到具有这样一种浓度的retinyliden tauret溶液，即该浓度使得可将选择剂量的retinyliden tauret(优选1μmol-50mmol)直接注射入玻璃体，注射体积为30-100μl，更优选约50μl。随后监测病人的视力和临床状态，并在6个月内，重复玻璃体内注射一或多次，以中断或阻止视网膜的变性。
进行眼球后注射治疗时，将一种或多种眼球后注射剂以能够转运或分布治疗量的retinyliden tauret的制剂或传递***的形式向视网膜组织传递足量的retinyliden tauret。优选通过应用如上述“脂质体制剂3”中的复制冻干产物、如上述的“局部给药或眼球后注射的液体溶液”中的用于注射的液体溶液或如上述的“脂质体制剂”中的脂质体制剂，进行眼球后注射。
进行在眼睛上或眼睛周围的局部治疗时，将一种或多种局部应用制剂以能够转运或分布治疗量的retinyliden tauret的制剂或传递***的形式向视网膜组织传递足量的retinyliden tauret。优选通过应用如上述“局部给药的胶凝剂”中的胶凝剂形式的产物、如上述“局部给药的液体溶液”或“眼球后注射液”中的液体形式的产物或如上述的“脂质体制剂”中的脂质体形式的产物，进行所述局部给药。
参考部分优选的实施方案在上面对本发明进行了描述，但是并没有试图详尽无遗地描述本发明的所有可能的实施方案。事实上，在不背离本发明的宗旨和范围内，可对此描述的具体的实施方案进行各种添加或修改。所附的权利要求的范围意欲包括所有此类对上述优选实施方案的添加和修改。

Claims (18)

1.具有式3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)的化合物在制备治疗色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病或黄斑变性的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物包括：全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]。
3.权利要求1的用途，其中所述化合物包括：11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-亚氨基-(N-乙磺酸)]。
4.权利要求1的用途，其中所述化合物的剂量是1μmol-50mmol。
5.权利要求1的用途，其中所述药物每月给药6到12次。
6.权利要求1的用途，其中所述药物通过在玻璃体内注射给药。
7.权利要求1的用途，其中所述药物以溶液形式在眼睛上局部给药。
8.权利要求1的用途，其中所述药物以脂质体制剂形式在眼睛上局部给药。
9.权利要求1的用途，其中所述药物以胶凝剂形式在眼睛上局部给药。
10.权利要求1的用途，其中所述药物以溶液形式通过眼球后注射给药。
11.权利要求1的用途，其中所述药物以脂质体制剂形式通过眼球后注射给药。
12.权利要求1的用途，其中所述化合物是通过包括以下步骤的方法合成的：
A.将3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛与牛磺酸反应。
13.权利要求12的用途，其中步骤A在-5到-20摄氏度进行。
14.权利要求12的用途，其中步骤A在基本黑暗下进行。
15.权利要求12的用途，其中步骤A在氩气中进行。
16.权利要求12的用途，其中步骤A在分子筛的存在下进行。
17.权利要求12的用途，其中步骤A包括：
将全-反式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛]与具有式CH3OH/CH3ONa的甲醇钠反应。
18.权利要求12的用途，其中步骤A包括：
将11-顺式-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醛]与具有式CH3OH/CH3ONa的甲醇钠反应。
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