CN118217271A - 一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,所述迷迭香酸可以激活Nrf‑2/HO‑1通路减少髓核细胞的活性氧(ROS)水平,从而减轻髓核细胞凋亡,延缓椎间盘退变。与现有技术相比,本发明应用迷迭香酸延缓椎间盘退变的技术,提供了迷迭香酸的新用途,极大的提高了其应用价值,扩大了迷迭香酸的应用范围,拓展出应用迷迭香酸的新领域,具有广阔的应用前景和商业价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,尤其是涉及一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用。
背景技术
下腰痛是现代人群中发病率高、覆盖面广的常见病。随着社会的发展和人们生活方式的变化,下腰痛的发病率逐年上升,且患者趋于年轻化。大量研究证明,椎间盘退变是下腰痛的主要原因之一。目前临床上非手术治疗的疗效并不明确,大多数患者后期仍需行髓核摘除手术,而手术具有创伤性,因此如何延缓椎间盘退变已经成为脊柱外科领域的一个重要的课题。
专利CN108606969A公开了阿司匹林在制备治疗椎间盘退变药物中的应用,该发明通过应用LPS诱导氧化应激构建椎间盘退变模型,观察阿司匹林对椎间退变的治疗作用,通过观察氧化应激和桂间盘退变的各项指标来评估Aspirin对于椎间盘退变的治疗作用,并且通过Western blot来证明Aspirin减少氧化应激,缓解椎间盘退变的简要机制,椎间盘髓核组织发生氧化应激引起椎间盘退变,Aspirin通过抑制髓核组织的氧化应激进而减少细胞基质和二型胶原的分解来延缓椎间盘退变。
专利CN108635349A公开了褪黑色素在制备治疗椎间盘退变药物中的应用,该发明通过应用针扎穿刺来建立大鼠尾椎间盘退变模型,观察褪黑色素对椎间盘退变的治疗作用,通过观察椎间盘退变的各项指标来评估Mel对于椎间盘退变的治疗作用,并且通过免疫组化染色观察大鼠尾椎椎间盘的软骨终板上Mel1型受体和RANKI的表达情况以及TRAP染色来阐明Mel延缓椎间盘退变的简要机制,椎间盘软骨终板的破坏和软骨下骨的丢失增加可能是引起椎间盘退变的重要机制,Mel通过抑制终板软骨细胞表达RANKI,进而减少软骨终板区域的破骨细胞形成来延缓椎间盘退变。
专利CN112716926A公开了一种小豆蔻素在制备治疗及延缓椎间盘退行性病变药物中的应用,小豆蔻素是一种具有良好的生物活性的植物提取物,其具有通过上调Nrf2来抑制髓核细胞炎症反应的功效,且用药剂量低,抗炎及抗氧化效果明显的特点。氧化应激是指机体或细胞内ROS过量生成而与相应的抗氧化防御***之间的严重失衡,从而导致细胞或组织损伤。与此同时,当机体在受到刺激之后体内自由基的出现与机体抗氧化状态之间的严重失调,这也会导致机体细胞内ROS成分的增加,进而引起细胞的毒性反应以及细胞的损伤。其中ROS主要是O2的单电子还原产物,过氧化氢和羟自由基以及超氧阴离子是最重要的ROS组分。ROS作为正常细胞新陈代谢活动的产物,具有重要的生理作用,当ROS过量时会造成机体稳态的打破以及组织的损伤。
椎间盘机体内环境主要以低氧、低营养的环境以及多酸的状况为主,氧的清除障碍将会导致椎间盘细胞代谢失常,加重机体负担。相关研究证实氧化应激能够触发椎间盘组织细胞的衰老以及细胞外基质的紊乱,这也进一步证实了其在椎间盘退变发生发展过程中的重要性。
迷迭香酸(rosmarinic acid,RA)常见于迷迭香、鼠尾草、薄荷等植物中,是一种具有1个羧基、2个带有邻苯二酚结构的苯环(A和A’)、不饱和碳碳双键和酯基团的酚酸。RA的生物活性包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤、神经保护和抗衰老等,通过清除自由基和活性氧在生物***中表现出强大的抗氧化能力。有研究发现RA可以减轻H2O2诱导的视网膜色素上皮细胞衰老,从而改善年龄相关性黄斑变性,其机制可能与RA抑制HMGB1和Caveolin-1的激活有关;此外李坤等人的研究也证实RA能改善阿尔茨海默症小鼠记忆障碍,其机制可能与RA通过调节补体C3/C3aR抑制小胶质细胞激活和神经炎症有关。目前暂未有应用RA防治髓核细胞衰老从而延缓椎间盘退变的相关报道。
目前迷迭香酸相关的发明多集中在其提取制备技术上,例如一种迷迭香酸及其类似物的合成方法(CN117304022A),一种高纯度迷迭香酸的提取方法(CN114736123A)等。
迷迭香酸主要具有抗炎、抗氧化、抗菌等作用等多重药理活性,其作用机制研究较多。作为天然活性产物,在临床上具有一定的有效性和安全性,主要应用于抗氧化、抗菌等研究。如专利CN117342953A公开了一种迷迭香酸及其类似物在治疗血管疾病中的应用;专利CN117281802A公开了一种迷迭香酸衍生物在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
而李林等进行了迷迭香酸通过线粒体通路诱导骨肉瘤MG-63细胞凋亡的研究,发现迷迭香酸可显著促进人骨肉瘤MG-63细胞凋亡,其机制可能与调控线粒体凋亡通路有关。
在迷迭香酸的应用方面,尚无延缓椎间盘退变的应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,利用迷迭香酸激活Nrf-2/HO-1通路减少髓核细胞的活性氧(ROS)水平,从而减轻髓核细胞凋亡。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
本发明的第一个目的是保护一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,以迷迭香酸作为发挥药效作用的组分。
进一步地,所述迷迭香酸在制备减轻叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞ROS升高、抑制髓核细胞凋亡的药物中的应用。
进一步地,所述迷迭香酸在制备延缓由叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞ROS升高、髓核细胞凋亡导致的椎间盘退变的药物中的应用。
进一步地,所述药物为口服制剂或注射制剂。
进一步地,所述药物包括治疗有效量的迷迭香酸和药学上可接受的辅料。
进一步优选地,所述药学上可接受的辅料包括溶剂、载体、赋形剂中的一种或多种。
进一步优选地,所述药学上可接受的辅料具体包括乙醇、甘油、外泌体等。
进一步地,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为1~10μM。
进一步优选地,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为10μM。
本发明的第二个目的是保护一种延缓椎间盘退变的药物,所述药物包括上述迷迭香酸。
进一步地,所述药物以迷迭香酸作为发挥药效作用的唯一组分。
进一步地,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为1~10μM。
进一步优选地,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为10μM。
进一步地,所述药物还包括药学上可接受的辅料。
进一步优选地,所述药学上可接受的辅料包括溶剂、载体、赋形剂中的一种或多种。
进一步优选地,所述药学上可接受的辅料具体包括乙醇、甘油、外泌体等。
本发明通过研究,发现以迷迭香酸作为药效成分可以延缓椎间盘退变,具体而言,本申请研究发现,在细胞实验上,迷迭香酸具有减轻叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞活性氧升高,抑制髓核细胞凋亡的作用,具体作用机制为:迷迭香酸激活Nrf-2/HO-1通路减少髓核细胞的活性氧(ROS)水平,从而减轻髓核细胞凋亡,延缓椎间盘退变。同时,本发明还通过动物实验发现,大鼠尾椎间盘内注射迷迭香酸可有效延缓椎间盘退变。
与现有技术相比,本发明具有以下优势:
1)本发明制备的药物,以迷迭香酸作为发挥药效作用的组分,能够激活Nrf-2/HO-1通路减少髓核细胞的活性氧(ROS)水平,从而减轻髓核细胞凋亡,延缓椎间盘退变。
2)本发明应用迷迭香酸延缓椎间盘退变的技术,提供了迷迭香酸的新用途,极大的提高了其应用价值,扩大了迷迭香酸的应用范围,拓展出应用迷迭香酸的新领域,具有广阔的应用前景和商业价值。
附图说明
图1为迷迭香酸(RA)减轻叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞的内质网应激和细胞凋亡的免疫荧光检测结果图。
图2为迷迭香酸(RA)减轻叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞的内质网应激和细胞凋亡的流式细胞仪检测结果图。
图3为迷迭香酸(RA)在体内延缓椎间盘退变的大鼠尾椎行HE及番红固绿染色、组织学评分结果图。
图4为迷迭香酸(RA)在体内延缓椎间盘退变的椎间盘TUNEL染色结果图。
图5为迷迭香酸在延缓椎间盘退变中的作用机制图。
具体实施方式
下面结合具体附图和实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护。
本技术方案中如未明确说明的制备手段、材料、结构或组成配比等特征,均视为现有技术中公开的常见技术特征。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
本实施例中迷迭香酸购自美国Sigma公司(货号:R4033)。人正常髓核细胞购自武汉普诺赛生命科技有限公司(货号:CP-H097),用含体积分数10%胎牛血清和1%双抗的DMEM/F12培养基进行培养,并置于37℃、体积分数为5%CO2细胞培养箱中,隔天更换一次培养基,在显微镜下观察细胞生长状态。实验所用人髓核细胞均为第3-6代细胞。
实施例1
本实施例提供迷迭香酸减轻体外髓核细胞的活性氧水平、抑制髓核细胞的凋亡的实验过程,本实施例中设置3个实验组,分别为:对照组(Control,未进行任何处理的髓核细胞)、TBHP组(TBHP,将第3代人髓核细胞调整为浓度2×107/L的细胞悬液,将配置好的细胞悬液按每孔100μL接种于96孔板中,放入细胞培养箱孵育24h,用400μmol/L的TBHP干预2h)、TBHP+迷迭香酸组(TBHP+RA,第3代人髓核细胞调整为浓度2×107/L的细胞悬液,将配置好的细胞悬液按每孔100μL接种于96孔板中,放入细胞培养箱培养24h,更换为含RA浓度为10μmol/L的培养基孵育24h,然后使用浓度为400μmol/L的TBHP干预2h)。
分别检测上述3个实验组的髓核细胞活性氧水平及凋亡情况。
ROS免疫荧光检测发现,TBHP可使髓核细胞内活性氧水平升高,表现为荧光强度升高;而迷迭香酸共处理(TBHP+RA)后,活性氧水平下降(图1)。
流式细胞术用于检测细胞凋亡,结果显示TBHP使髓核细胞凋亡水平升高,迷迭香酸共处理(TBHP+RA)后则能减轻髓核细胞凋亡(图2)。(***P<0.001)。
通过本实施例发现,迷迭香酸具有减轻叔丁基过氧化氢(TBHP)诱导的髓核细胞活性氧升高,抑制髓核细胞凋亡的作用,具体作用机制为:激活Nrf-2/HO-1通路减少髓核细胞的活性氧(ROS)水平,从而减轻髓核细胞凋亡,延缓椎间盘退变,迷迭香酸在延缓椎间盘退变中的作用机制如图5所示。
实施例2
本实施例提供迷迭香酸减轻体内髓核细胞的活性氧水平、抑制髓核细胞的凋亡的实验过程,取6周龄SD大鼠30只,本实施例中设置3个实验组,分别为:对照组(Control,注射PBS)、TBHP组(TBHP,注射200μg/mL TBHP)、TBHP+迷迭香酸组(TBHP+RA,注射200μg/mL TBHP及10μM/L迷迭香酸混合物)。
上述实验组的具体实验如下:
选择大鼠第8-9节段尾椎间盘,用33号针分别在相同的总注射量(2μL)下,将PBS(Control组)、TBHP(200μg/mL)(TBHP组)或TBHP(200μg/mL)+迷迭香酸(10μM/L)的混合物(TBHP+RA组)分别注入椎间盘,每2周注射一次,大鼠总共饲养6周。
6周后处死全部大鼠,取尾椎行HE及番红固绿染色,并进行组织学评分。TBHP组椎间盘组织学评分最高,切片上表现为髓核组织结构紊乱;而迷迭香酸则能较好地保存椎间盘的结构(图3)。(***P<0.001)。
椎间盘TUNEL染色显示,TBHP使髓核细胞凋亡增多,而迷迭香酸能逆转此现象(图4)。
通过本实施例发现大鼠尾椎间盘内注射迷迭香酸可有效延缓椎间盘退变。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,以迷迭香酸作为发挥药效作用的组分。
2.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述迷迭香酸在制备减轻叔丁基过氧化氢诱导的髓核细胞活性氧升高、抑制髓核细胞凋亡的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物为口服制剂或注射制剂。
4.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物包括治疗有效量的迷迭香酸和药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药学上可接受的辅料包括溶剂、载体、赋形剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为1~10μM。
7.根据权利要求6所述的一种迷迭香酸在制备延缓椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物发挥药效作用的用量以迷迭香酸计为10μM。
8.一种延缓椎间盘退变的药物,其特征在于,所述药物包括权利要求1至7中任意一项中所述的迷迭香酸。
9.根据权利要求8所述的一种延缓椎间盘退变的药物,其特征在于,所述药物以迷迭香酸作为发挥药效作用的唯一组分。
10.根据权利要求8所述的一种延缓椎间盘退变的药物,其特征在于,所述药物还包括药学上可接受的辅料;所述药学上可接受的辅料包括溶剂、载体、赋形剂中的一种或多种。
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