CN118203690A - 一种用于长效粘合湿组织的医用胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用材料技术领域，公开了一种用于长效粘合湿组织的医用胶及其制备方法，通过将预聚液或双面胶经交联粘合双效分子处理而制得，预聚液含有可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体；双面胶是在潮湿的生物组织环境下用于粘合一个或多个表面的膜状或胶带形式，并由预聚液交联而获得；交联粘合双效分子采用能同时和生物大分子以及组织产生氢键与共价交联的物质。本发明可以形成能够增加胶体强度与韧性的双网络结构，还可在该双网络结构中引入长效粘合基团，增强胶体水下与生物组织的长效粘附，吸除组织表面水化膜促进粘附，限制过度溶胀。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种用于长效粘合湿组织的医用胶及其制备方法。
背景技术
传统手术闭合多依赖缝线，存在疼痛，渗漏，应力集中等问题。医用粘合剂为手术闭合提供了新思路。市场上存在的医用粘合剂以手术后密封作为主要应用场景，出现了如氰基丙烯酸酯等的化学粘合剂以及以纤维蛋白胶为代表的生物粘合剂等。这些粘合剂不仅需要具有较好的生物相容性，还需要考虑应用在生物体内的潮湿环境下的粘合固化。
潮湿的表面组织表面水化膜的存在隔离了胶体与组织分子，阻碍如氢键、静电和范德华力作用的分子间作用力，以及胶体表面基团与组织形成共价键的反应，所以想到快速的达到粘合效果需要突破水化膜的技术。已经存在的去除水化膜的方法有挤压去除，引入疏水的基团将水排出，或采用亲水水凝胶将水化膜吸除。因为除组织表面以外其本身也含水，且考虑出血以及分泌物情况，要想达到长效的粘合，能吸除表面水的亲水水凝胶是作为医用粘合剂的理想材料。
现有的医用粘合剂为液体胶或水凝胶材料，其粘合能力较弱，生物相容性较差，与组织机械匹配性不好，缓慢的粘合速率，以及无法达到长效粘合。如市售最常见的氰基丙烯酸酯粘合时会出现放热，以及炎症反应，降解时释放甲醛引起毒性反应。纤维蛋白胶、白蛋白胶类、甲基丙烯酰-明胶类等的蛋白粘合剂则因为粘合能力较弱，较慢的粘合速率限制了其应用。
现有技术中，如“Drydouble-sidedtape foradhesion ofwettissuesanddevices”(《Nature》2019,575(7781),169–174)以及中国专利CN202080049580.7报道的水凝胶类的粘合剂，虽然具有通过吸水突破水化层的能力，但是其未限制溶胀，与组织难以产生长效粘附，在长时间(约16h)的处于组织中时会因吸水导致机械性能下降，导致因膨胀形变应力与胶体自身破坏的脱粘附出现。溶胀本身也会对组织产生挤压。
又如中国专利CN202211723502.8提出的利用多酚氢键的相互作用力来稳定水凝胶三维多孔凝胶拓扑网络结构的尝试，但氢键作用较弱，多酚仅氢键结合，浓度小且易溶出，导致毒性和水凝胶网络易被破坏；此外，由于未明显限制溶胀，可能会因溶胀造成对组织的挤压以及膨胀的应力脱粘附。以及中国专利CN202310122117.6报道的双网络结构的水凝胶，利用聚丙烯酰胺和海藻酸钠交联而形成拓扑黏附，通过沟壑状微结构虽然能够达到粘合表面排水的目的，但会增加制作成本以及胶体厚度，且沟壑状表面与组织面贴合面积减小，使得粘合力被降低；同样由于未限制溶胀，且胶体厚度较大，在体外的皮肤表面干燥环境虽然可以实现粘合与部分防水，但在长时间浸润于水环境下则将引起溶胀与对组织的挤压，使其在体内的应用受到限制。
由此可见，在这些现有报道中，水凝胶为突破水化层而设计的吸水性能虽然对粘合能力有所提升，但却因为过度溶胀反而成为了降低其机械性能，产生较大粘合面应力的阻碍。因此，为在体内实现胶体的长效粘合，除提升胶体的脱粘附性能外，限制其在浸润的水环境下的溶胀性能，同样十分重要。
发明内容
本发明旨在提供一种用于长效粘合湿组织的医用胶的制备方法，采用聚合物单体、生物相容性大分子以及提供长效粘合的氨基或巯基偶连基团配合，不仅可以形成能够增加胶体强度与韧性的双网络结构，还可在该双网络结构中引入长效粘合基团，增强胶体水下与生物组织的长效粘附，吸除组织表面水化膜促进粘附，限制过度溶胀。为此，本发明还提供了由该制备方法制得的医用胶，该医用胶是一种可以快速粘附同时又能达到长效粘合的医用贴合材料，尤其适用于手术缝线的替代与已缝合伤口的密封堵漏。
本发明通过下述技术方案实现：一种用于长效粘合湿组织的医用胶的制备方法，所述医用胶是将预聚液或双面胶经交联粘合双效分子处理而制得，
所述预聚液含有以下浓度的组分：可聚合单体25～40wt％、生物相容性大分子10～30wt％、长效粘合的氨或巯基偶连单体1～8wt％；所述双面胶是在潮湿的生物组织环境下用于粘合一个或多个表面的膜状或胶带形式，并由预聚液交联而获得；所述交联粘合双效分子采用能同时和生物大分子以及组织产生氢键与共价交联的物质，
所述医用胶满足以下指标体系：
干燥条件下，其拉伸强度为7～10Mpa、断裂伸长率为130～300％；
溶胀24h，其拉伸强度为2.5～4Mpa、断裂伸长率为150～300％；
溶胀24h至7d，其粘合力为35～50kpa；
溶胀率≤99％。
将可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体以及光引发剂混合制得预聚液，然后将预聚液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，即得双面胶。
所述处理至少包括以下方式中的一种：
1)将交联粘合双效分子引入预聚液中进行胶体聚合；
2)采用交联粘合双效分子对经1)的方式处理后的胶体或双面胶进行后处理；
3)将交联粘合双效分子作为辅助粘合液与经1)或2)的方式处理后的胶体或双面胶配合使用。
所述1)的方式中，将交联粘合双效分子加入预聚液并混合均匀，然后将混合溶液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，即得医用胶。
所述2)的方式中，将双面胶浸泡在含交联粘合双效分子溶液中震荡处理10～60min，干燥，即得医用胶。
所述3)的方式中，在粘合使用前，先将交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将经1)或2)的方式处理后的胶体或双面胶敷于粘合部位。
所述交联粘合双效分子为氧化葡聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、单宁酸、原儿茶醛、多巴胺、2-(3,4二羟基苯基)丙酸中的至少一种。
所述可聚合单体为丙烯酸和/或丙烯酸酯；所述生物相容性大分子为明胶、丝素蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇、纤维素、羟甲基纤维素、胶原蛋白、白蛋白、聚赖氨酸、海藻酸、葡聚糖、糊精中的至少一种；所述长效粘合的氨或巯基偶连单体为N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、多元醛、多臂环氧化物、异氰酸酯中的至少一种。
一种用于长效粘合湿组织的医用胶，采用上述制备方法制得。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明通过在水凝胶聚合网络中引入生物相容性大分子，作为双网络结构的水凝胶结构能够更好的耗散外应力，令其强度与韧性相比单网络聚合物水凝胶更高。
(2)相比于现有固体胶技术(“Dry double-sided tape for adhesion ofwettissues and devices”和CN202080049580.7)，本发明利用交联粘合双效分子处理，可以达到增加胶体强度，降低吸水膨胀率以及提升与组织的粘合力的效果。
(3)相比于现有固体胶技术(CN202211723502.8)，本发明通过交联粘合双分子进行处理，可实现多种方式与双网络中的生物大分子网络形成共价键的化学交联，较现有固体胶技术中的氢键作用而言，能够形成多种牢靠的化学共价交联网络，如多酚氧化为醌与生物大分子的氨基、巯基反应的共价键，或醛基与氨基反应的席夫碱，或活化羧基形成酰胺键，达到降低溶胀及增加胶体强度效果，同时，引入的交联粘合分子以更强的共价结合而非氢键结合在胶体网络中，可以维持更高浓度且不易溶出，有助于维持粘合以及减小溶出分子毒性，达到长效黏附的目的。
(4)相比于现有固体胶技术(CN202310122117.6)，本发明采用平面胶体吸除表面水而非沟壑结构，可以做到更薄的胶体以及更大的与组织接触面积，使其受溶胀体积变化更小，且与组织粘合更紧密，在需要密封的伤口以及体内的应用更具备优势。此外，本发明使用多酚溶液进行后处理，以多酚氧化后与生物大分子网络反应的方式引入多酚，可在不干扰聚合的条件下引入更高浓度的多酚，多酚的引入不会降低交联网络密度而使其内聚力降低。
附图说明
图1为实施例1氧化葡聚糖制备与掺入胶体示意图(英文缩写说明：KGA:Ketoglutaric acid；GelMA：Methacrylate Gelatin；ODex：Oxidized-dextran)。
图2为实施例2交联制备与多酚后处理示意图(英文缩写说明：KGA：Ketoglutaricacid；TA：Tannic acid；GelMA：Methacrylate Gelatin)(中英文对照：TA processing：单宁酸处理)。
图3为实施例2多酚后处理前后的胶体(左：多酚处理前；右：多酚处理后)。
图4为胶体剪切粘合强度随溶胀处理时间的变化曲线。
图5为溶胀处理3d后的图片。
图6为胶体溶胀率随时间的变化曲线。
图7为实施例1在24h潮湿培养后的体外粘附图片。
图8为实施例1粘合后心管接通流水经过的情况。
具体实施方式
下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
本发明涉及一种用于长效粘合湿组织的医用胶及其制备方法，该医用胶适用于粘合一种或多种湿表面的生物组织，并具有长效粘合能力。具体而言，本发明是采用可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体、交联粘合双效分子为原料物质，在光引发剂存在的情况下，经紫外光交联聚合而制得。该医用胶满足以下指标体系：干燥条件下，其拉伸强度为7～10Mpa、断裂伸长率为130～300％；溶胀24h，其拉伸强度为2.5～4Mpa、断裂伸长率为150～300％；溶胀24至7d，其粘合力35～50kpa；溶胀率≤99％。
其中，可聚合单体与长效粘合的氨或巯基偶连单体作为聚合单体，可以聚合形成聚丙烯酸高分子网络，并作为胶体主体网络，生物相容性大分子的引入不仅可以增加胶体生物相容性以及可降解性能，还可以为聚丙烯酸高分子网络提供第二层网络，增强胶体强度与韧性。在具体实施时，可通过控制聚合物中可聚合单体、生物相容性大分子以及长效粘合的氨或巯基偶连单体的配比，来控制胶体结构中两种网络结构的组成，当两种网络成分占比达到适宜程度时，能够显著影响胶体性能，为此，本发明中，最终胶体聚合物网络约占75％，生物大分子网络约占25％，所得胶体性能最佳。
交联粘合双效分子是指可以同时和生物大分子以及组织产生氢键与共价交联的分子。当胶体接触粘合组织面时会吸水并产生如氢键的临时交联提供暂时的粘附性能，之后在更长时间与组织的接触中提供长效粘合的氨基或巯基偶连基团，与生物表面氨基酸残基作用产生共价交联，而交联粘合双效分子处理引入的粘合基团则可以增强胶体水下的长效粘附。其原理是由于生物大分子具有和组织近似的表面基团如氨基，巯基，当采用交联粘合双效分子交联生物大分子网络时，能够增大其密度，同时引入未反应的蛋白交联基团用于与组织的粘合，因此，可以达到增加网络密度与增加与组织粘合的双重效果。在具体实施时，可根据交联粘合双效分子的具体种类确定其使用方式。
针对交联粘合双效分子的使用方法不同，本发明具有以下制备方法：
制备方式(一)：将可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体、交联粘合双效分子以及光引发剂混合均匀，混合溶液中，控制可聚合单体为25～40wt％、生物相容性大分子为10～30wt％、长效粘合的氨或巯基偶连单体为1～8wt％、交联粘合双效分子为5～10wt％，光引发剂适量。然后将混合溶液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，即得粘合胶体。
制备方式(二)：将可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体以及光引发剂混合制得预聚液，预聚液中，控制可聚合单体为25～40wt％、生物相容性大分子为10～30wt％、长效粘合的氨或巯基偶连单体为1～8wt％、光引发剂适量。然后将预聚液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，制得双面胶。再将双面胶浸泡在含有10～30％交联粘合双效分子溶液中震荡处理10～60min，干燥，即得粘合胶体。
制备方式(三)：按制备方式(一)的方法制得胶体，然后将该胶体浸泡在含有10～30wt％交联粘合双效分子溶液中震荡处理10～60min，干燥，即得粘合胶体。
制备方式(四)：按上述制备方式(一)的方法制得粘合胶体。在粘合使用前，先将含有0.1～2wt％交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将该医用胶敷于粘合部位，在约1分钟按压后令胶体与组织形成初步粘合。
制备方式(五)：按上述制备方式(二)的方法制得粘合胶体。在粘合使用前，先将含有0.1～2wt％交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将该医用胶敷于粘合部位，在约1分钟按压后令胶体与组织形成初步粘合。
制备方式(六)：按上述制备方式(三)的方法制得粘合胶体。在粘合使用前，先将含有0.1～2％交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将该医用胶敷于粘合部位，在约1分钟按压后令胶体与组织形成初步粘合。
制备方式(七)：按上述制备方式(二)的方法制得双面胶。在粘合使用前，先将含有0.1～2％交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将该双面胶敷于粘合部位，在约1分钟按压后令胶体与组织形成初步粘合。
本发明涉及的垫片可列举的如：聚乙烯、PVC或PET的平滑薄片。
本发明涉及的可聚合单体可列举的如：丙烯酸和/或丙烯酸酯。
本发明涉及的生物相容性大分子可列举的如：明胶、丝素蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇、纤维素、羟甲基纤维素、胶原蛋白、白蛋白、聚赖氨酸、海藻酸、葡聚糖、糊精中的至少一种，如选择明胶，可与聚合物单体形成甲基丙烯酸酯明胶(Methacrylate Gelatin，GelMA)，其大分子上双键可以与聚丙烯酸网络形成连接点，明胶上氨基，巯基等基团与粘合组织表面分子近似，可使用交联蛋白质的分子交联蛋白网络。
本发明涉及的长效粘合的氨或巯基偶连单体可列举的如：N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、多元醛、多臂环氧化物、异氰酸酯中的至少一种。
本发明涉及的交联粘合双效分子可以列举的如：氧化葡聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS溶液)、单宁酸、原儿茶醛、多巴胺、2-(3,4二羟基苯基)丙酸中的至少一种。如选择氧化葡聚糖，可在聚合交联时，由葡聚糖氧化成多醛基长链化合物，具有良好的生物相容性，其上面的醛基可以与氨基进行席夫碱反应产生共价键，且因为是长链的多醛基化合物，相比于戊二醛等交联后的胶体没有小分子溶出毒性等不良影响。如选择多酚类基团：单宁酸、原儿茶醛、多巴胺或2-(3,4二羟基苯基)丙酸或其组合，则在聚合后以后通过处理方式引入，而不是直接添加在预聚液中，可避免因聚合度下降所导致的胶体强度下降，同时能与组织形成氢键，阳离子螯合，氧化后的醌结构可以与氨基或巯基等基团反应形成共价交联，增加医用胶的及时粘合与长效粘合。
进一步的，在具体实施时，可以根据交联粘合双效分子的结构特性而选择具体的制备方式。以单宁酸(TA)为例，其邻三苯酚易与组织形成氢键，也可以与阳离子螯合形成临时粘附，在氧化后为醌式结构易与组织氨基、巯基反生反应形成共价交联，同时有着优秀蛋白吸附结合能力，使得TA可以与胶体网络中生物大分子如明胶产生氢键及共价交联，增加胶体密度与强度，控制其溶胀率，未反应的多酚可延长胶体的有效粘附时间，因此，可选择制备方式(一)、(二)或(三)。EDC/NHS溶液(即乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺，简称：碳化二亚胺)生物相容性高，可随水凝胶吸水进入胶体活化明胶或组织上羧基，与氨基反应，在明胶-明胶与明胶-组织间形成酰胺键化学共价交联，增大胶体密度与粘合强度，因此，可选择制备方法(三)、(四)、(五)、(六)或(七)。
综上，本发明涉及的医用胶成品可为未吸水的干燥水凝胶带，能够在使用时吸除湿表面的界面水，更快速的形成及时粘附。使用交联粘合双效分子交联生物大分子网络，增大其密度同时引入未反应的蛋白交联基团用于与组织的粘合，具备了吸水水凝胶带的优点，同时弥补了因其过度溶胀导致的破坏或脱粘附问题，能够达到长效的在湿环境下的粘附。
此外，需要说明的是，本发明所指“及时粘合”是指医用胶使用时与组织短时间接触，瞬间形成的粘附作用，一般为物理的氢键，范德华作用，或大分子扩散到组织的分子间缠绕，其形成速度快，但是粘合力较弱，且会随着粘合界面的运动以及界面液体的侵入而逐渐脱粘附。本发明所指“长效粘合”是指一般由胶体上可以与组织产生共价键的基团反应产生，主要作用力为化学共价键，界面反应生成化学键的速率慢，所需要的粘合时间长，但其粘合作用力更强且抵抗运动和液体侵入能力更强。
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
本实施例采用氧化葡聚糖、多酚、碳化二亚胺三种交联粘合分子进行处理，可用于医用粘合剂或密封剂的制备。制备过程参见图1。
(1)制备氧化葡聚糖：将6g右旋糖酐溶解于60ml去离子水中，配成浓度为10％(w/v)的溶液，加入4.8g NaIO4。将混合物在避光室温下搅拌3小时。然后加入与NaIO4等摩尔量的二乙二醇猝灭反应。将反应后的溶液用去离子水彻底透析3天。通过冻干法得到氧化葡聚糖(Oxidized-dextran，ODex)粉末，备用。
(2)双网络医用胶的制备：按照以下浓度配置预制液：丙烯酸30wt％、明胶10wt％、GelMA 2wt％、α-酮戊二酸5wt％、甲基丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(AAc-NHS)5wt％、ODex粉末10wt％，剩余为去离子水，混合溶解后配制形成预制液。将预制液均匀涂抹在平滑的PVC衬底上，置于紫外交联仪(美国UVP CL-1000L紫外交联仪)8W/365nm的紫光光照下，照射40min进行光固化。固化后的双面胶干燥后脱模为透明片状材料。
(3)多酚化合物后处理：配置TA(5wt％)去离子水溶液，将干燥后的双面胶放置于TA溶液中震荡处理10min，之后取出为黄白色软胶体，及时干燥后脱模制成淡黄色透明固体胶。
(4)碳化二亚胺交联粘合：将EDC(1.2wt％)和NHS(1.2wt％)溶解在0.1M MES缓冲液(pH6.0，无菌)中。在医用胶粘合时，将溶液(10μL/cm2)均匀滴加于组织与胶体基质的界面，按压粘合至组织与胶体形成初步连接即可。
实施例2：
本实施例制备的双网络医用胶材料使用多酚后处理，可用于伤口密封胶的制备。制备过程参见图2。
(1)双网络医用胶的制备：按照以下浓度配置预制液：丙烯酸30wt％、明胶10wt％、GelMA 2wt％、α-酮戊二酸5wt％、甲基丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯5wt％，剩余为去离子水，混合溶解后配制成形成预制液。将预制液均匀涂抹在平滑的PVC衬底上，置于紫外交联仪(美国UVP CL-1000L紫外交联仪)8W/365nm的紫光光照下，照射40min进行光固化。固化后的双面胶干燥后脱模为透明片状材料。
(2)多酚化合物后处理：配置TA(25wt％)去离子水溶液，将干燥后的双面胶放置于TA溶液中震荡处理10min，之后取出为黄白色软胶体，及时干燥后脱模制成淡黄色透明固体胶，参见图3。
对比例1：
本对比例制备参考已有专利制备方法，用于对比交联粘合分子处理所带来的限制溶胀与粘合力强的优势。
参考现有固体胶技术(参考文献：论文：Dry double-sided tape for adhesionofwet tissues and devices.Nature,2019,575(7781),169–174；专利：用于粘合湿组织和装置的干双面材料，申请号：202080049580.7；)进行干双面胶的制备：
将(30wt％)丙烯酸、(10wt％)明胶、(1wt％)AAc-NHS酯、(0.1wt％)凝胶和(0.2wt％)α-酮戊二酸溶解在去离子水中。然后用0.4μm无菌注射器过滤器过滤混合物，并倒在带有垫片的模具上。在紫外光UV(10W/284nm)中固化20min，并完全干燥。
对比例2：
本对比例制备的单网络胶体用于对比双网络胶体具备的强度优势。
按照以下浓度配置预制液：丙烯酸(30wt％)，α-酮戊二酸(5wt％)，甲基丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯(5wt％)，去离子水(60wt％)混合溶解，配制成预制液。将预制液均匀涂抹在平滑的PVC衬底上，置于紫外交联仪照射40min进行光固化。固化后的双面胶干燥后脱模为透明片状材料。将制备好的胶体进行多酚化合物后处理，步骤同实施例2中(2)部分。
对比例3：
本对比例制备的医用胶参考现有专利，用于对比本发明使用交联粘合分子降低溶胀与增加粘附的能力。
参考现有固体胶技术(202211723502.8)进行干双面胶的制备：将30wt％的丙烯酸、15wt％的聚乙烯醇、1wt％的丙烯酸N-琥珀酰亚胺酯、0.1wt％的GelMA、0.5wt％的α-酮戊二酸溶于去离子水中。然后用0.4μm无菌注射器过滤器过滤混合物，并倒在带有垫片的模具上。在紫外光UV(10W/284nm)中固化20min。将制备好的胶体于1wt％单宁酸溶液浸泡24h后取出干燥。
对比例4：本对比例采用氧化葡聚糖、多酚、碳化二亚胺三种交联粘合分子进行处理，但不添加生物大分子、AAc-NHS酯，用于对比胶体聚合物网络和生物大分子网络占比不同时，对胶体粘合的影响。
(1)双网络医用胶的制备：按照以下浓度配置预制液：丙烯酸30wt％、GelMA0.5wt％、α-酮戊二酸5wt％、ODex粉末8wt％，剩余为去离子水，混合溶解后配制形成预制液。将预制液均匀涂抹在平滑的PVC衬底上，置于紫外交联仪(美国UVP CL-1000L紫外交联仪)8W/365nm的紫光光照下，照射40min进行光固化。固化后的双面胶干燥后脱模为透明片状材料。
(2)交联粘合双效分子处理：多酚后处理与实施例1方法一致。使用碳化二亚胺交联粘合与实施例1方法一致。
表1生物医用胶组分
试验一：力学测试
本测试包含以下材料：实施例1和实施例2，对比例1、对比例2、对比例3和对比例4。实施例1在试验前滴加碳化二亚胺，反应1h后与其他试样一同测试。实验分为两种条件：
(1)干燥条件，即制样后直接测试，如表2所示。
(2)溶胀24h条件，即制样后将样条置于生理盐水浸泡溶胀24h后测试，如表3所示。
拉伸强度力学测试：将干燥胶体材料裁成哑铃型标准样条(30mm×10mm窄处5mm)，每组均分为干燥条件，与溶胀条件两种条件，按GB/T1040－92进行测试，拉伸速率为100mm/min，每个数据取5个样条的算术平均值。
表2干燥条件拉伸强度测试数据
| 拉伸强度(Mpa) | 断裂伸长率(％) | |
| 实施例1 | 9.19 | 130 |
| 实施例2 | 5.89 | 273 |
| 对比例1 | 3.06 | 311 |
| 对比例2 | 2.54 | 279 |
| 对比例3 | 3.19 | 355 |
| 对比例4 | 2.41 | 286 |
由表2可见，在干燥条件下实施例1因多重交联网络，拉伸强度明显高于其他组，断裂伸长率稍低。实施例2使用高浓度单宁酸处理，也具有较密的交联网络，拉伸强度和断裂伸长率较优秀。对比例均具有近似的拉伸器强度和断裂伸长率，交联网络较少，强度较低，易被拉伸变形。明胶和聚丙烯酸双网络胶体的强度与韧性均高于单网络聚丙烯酸，且经过交联粘合处理后强度会显著增加。对比例4网络中无生物大分子，所进行的交联粘合分子处理无反应位点，基本未引入，胶体强度和断裂伸长率与对比例2单网络胶体近似。
表3溶胀24h条件拉伸强度测试数据
| 拉伸强度(Mpa) | 断裂伸长率(％) | |
| 实施例1 | 4.35 | 238 |
| 实施例2 | 3.97 | 285 |
| 对比例1 | 0.75 | 153 |
| 对比例2 | 0.54 | 150 |
| 对比例3 | 1.04 | 161 |
| 对比例4 | 0.41 | 139 |
由表3可见，溶胀条件下实施例1、2明显样条溶胀膨胀体积最小，受到溶胀对机械强度的损伤较小，拉伸强度与断裂伸长率均高于对比例。(溶胀处理前均为标准样条，溶胀处理后重新测量尺寸)交联粘合处理能明显改善由溶胀所带来的机械强度损失，水环境下原高强度胶体吸水增加弹性与柔软度，实施例1、2断裂伸长率均有提升。水环境下水凝胶吸水膨胀，对比例1、2、3均出现较明显体积变化，且多酚溶出情况明显。对比例4出现明显体积变化，胶体脆弱，强度与对比例2近似。
试验二：粘合力测试
本测试包含以下材料：实施例1和实施例2，对比例1、对比例3和对比例4。
测试包括两种条件：(1)即时粘附测试，即粘合后立即测试；(2)溶胀后测试，即将粘附后的样品经潮湿环境培养后测试。
在粘合试验前将新鲜组织样品(猪皮)，使用生理盐水冲洗并浸泡10min，将其表面污垢清除并保持湿润状态，使用标准裁刀模具(10mm×30mm)裁剪成长方形粘附基底。实验分为及时粘附与粘附后溶胀处理的两种条件下的测试。及时粘附指胶体粘附到基底上后直接进行测试，溶胀后测试指将胶体粘附到基底后，将其整个置于生理盐水中浸泡培养后取出进行测试，浸泡时间为24h、3d、7d。胶带使用标准裁刀模具(10mm×10mm)压制裁剪出标准正方形测试样(n＝5取算术平均值)。粘合实验时，将猪皮粘附基底表面使用生理盐水冲洗表面模拟湿润环境，实施例1、4使用碳化二亚胺溶液润湿，然后将测试胶带置于基底铺展在粘合面，在上再放置另一块湿润粘附基底，将测试样夹在其中按压1min(用机械测试机或同等重量施加1kPa压力)及时粘附组直接使用单轴拉伸机械试验机进行剪切强度测试，在猪皮未粘附面使用PMMA垫片(10mm×30mm厚度0.5mm)保持粘附面平行于拉伸方向，记录脱粘附前最大粘合力。溶胀测试组将已经粘附上的基底猪皮同样品一起置于生理盐水中，37度恒温培养箱孵化24h后，3d，7d，后取出进行剪切强度测试。3d，7d组在进入恒温培养前需要紫外灭菌以防止猪皮在孵化过程中的腐败。
试验结果如图4和图5所示，其结果表明：实施例1、2与对比例1、3、4在即时粘合测试表现近似，均在表现出一定强度的粘合效果。溶胀处理后24h后对比例1、3、4溶胀明显，胶体边缘挤出猪皮脱粘附，粘合力大幅下降，实施例1、2则随着交联粘合基团如多酚，碳化二亚胺等与组织的反应粘合力进一步上升，且并未出现严重的溶胀变形。第三天时对比例1、3、4均严重溶胀伴有破碎并脱粘附，实施例1胶体体积并未发生明显变化，粘合力接近40kpa。实施例2边缘少量脱粘附中心仍处于粘合，猪皮因粘合力内凹，到第七天时实施例1粘合力稍微下降，胶体体积未明显变化。实施例2形态与第三天近似，粘合力有所下降。
试验三：溶胀测试
本测试包含以下材料：实施例1和实施例2，对比例1、对比例3和对比例4。
将实施例1置于硅油纸上滴加碳化二亚胺，并反应1h后进行溶胀测试，其余测试样品(n＝5取算术平均值)置于生理盐水中进行溶胀测试。在6h、24h、3d、7d时分别取出用滤纸吸干表面水分，然后称重记为Wx，7d后将试样胶体彻底干燥后测量干重记为W0,，使用溶胀率＝[(Wx－W0)÷W0]×100％计算溶胀率。
测试结果如图6所示，其结果表面，实施例1、2与对比例1、3、4基本均在24h后达到溶胀平衡。实施例1溶胀率最终在99％左右，吸水后体积膨胀不明显。实施例2在160％左右，两者均为白色薄胶体。对比例1溶胀体积膨胀明显，溶胀率在500％以上，对比例3、4溶胀率在700％以上，胶体边长扩大2倍以上，厚度明显增加，溶胀为透明果冻状水凝胶。
试验四：体外组织粘附实验
本测试包含以下材料：实施例1。
取用新鲜动物(猪)皮肤、大肠、主动脉血管进行粘合封闭实验，实验前使用生理盐水冲洗并浸泡，将组织表面污垢清除并保持湿润状态。取完整无孔洞的皮肤、大肠、主动脉血管，用手术刀在其上面开20mm的贯穿伤口，验证贯穿。取可完全覆盖伤口大小的胶体覆盖于伤口上，轻轻按压1min。拍照记录粘附效果。将所有粘合好的样品储存于湿润的密闭环境中24h，取出记录粘附效果。将各组猪主动脉接入水管，使水流经过贯通伤口，拍照记录粘附效果，观察并记录各组渗漏情况。
实验结果如图7和图8所示，其结果表面，实施例1用于大肠，皮肤，血管封堵后，经过24h潮湿培养。呈现出柔软且紧密贴合组织的性质，具有一定的灵活性，可以贴合组织的褶皱和活动。将心管接通流水中经过时也没有从切口中出现渗漏，可以达到粘合密封要求。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于长效粘合湿组织的医用胶的制备方法，其特征在于：所述医用胶是将预聚液或双面胶经交联粘合双效分子处理而制得，
所述预聚液含有以下浓度的组分：可聚合单体25～40wt％、生物相容性大分子10～30wt％、长效粘合的氨或巯基偶连单体1～8wt％；所述双面胶是在潮湿的生物组织环境下用于粘合一个或多个表面的膜状或胶带形式，并由预聚液交联而获得；所述交联粘合双效分子采用能同时和生物大分子以及组织产生氢键与共价交联的物质，
所述医用胶满足以下指标体系：
干燥条件下，其拉伸强度为7～10Mpa、断裂伸长率为130～300％；
溶胀24h，其拉伸强度为2.5～4Mpa、断裂伸长率为150～300％；
溶胀24h至7d，其粘合力为35～50kpa；
溶胀率≤99％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将可聚合单体、生物相容性大分子、长效粘合的氨或巯基偶连单体以及光引发剂混合制得预聚液，然后将预聚液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，即得双面胶。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述处理至少包括以下方式中的一种：
1)将交联粘合双效分子引入预聚液中进行胶体聚合；
2)采用交联粘合双效分子对经1)的方式处理后的胶体或双面胶进行后处理；
3)将交联粘合双效分子作为辅助粘合液与经1)或2)的方式处理后的胶体或双面胶配合使用。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述1)的方式中，将交联粘合双效分子加入预聚液并混合均匀，然后将混合溶液铺展于垫片表面，并在365nm紫外光照下光照辐照交联20～40min，再于40～60℃下烘干2h，脱模，即得医用胶。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述2)的方式中，将双面胶浸泡在含交联粘合双效分子溶液中震荡处理10～60min，干燥，即得医用胶。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述3)的方式中，在粘合使用前，先将交联粘合双效分子溶液滴加于粘合部位，再将经1)或2)的方式处理后的胶体或双面胶敷于粘合部位。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述交联粘合双效分子为氧化葡聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺、单宁酸、原儿茶醛、多巴胺、2-(3,4二羟基苯基)丙酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述可聚合单体为丙烯酸和/或丙烯酸酯；所述生物相容性大分子为明胶、丝素蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇、纤维素、羟甲基纤维素、胶原蛋白、白蛋白、聚赖氨酸、海藻酸、葡聚糖、糊精中的至少一种；所述长效粘合的氨或巯基偶连单体为N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、多元醛、多臂环氧化物、异氰酸酯中的至少一种。
9.一种用于长效粘合湿组织的医用胶，其特征在于：采用权利要求1～8任一项所述的制备方法制得。
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