CN118201599A - 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 - Google Patents
一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118201599A CN118201599A CN202280071537.XA CN202280071537A CN118201599A CN 118201599 A CN118201599 A CN 118201599A CN 202280071537 A CN202280071537 A CN 202280071537A CN 118201599 A CN118201599 A CN 118201599A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- delivery formulation
- biodegradable polymer
- gel
- hydrophobic additive
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 61
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 47
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 44
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 15
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 10
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 42
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 56
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 37
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 16
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 6
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 cyclic ester Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007925 in vitro drug release testing Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920006029 tetra-polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法。该制剂包含活性药物成分和凝胶载体，该凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂、疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。该递送制剂相比传统Atrigel技术制备的原位凝胶，在添加少量疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料后，具有减缓药物体内外突释的效果，且体内血药浓度在安全有效范围内可维持超过一周。该制剂制备方法简单。
Description
相关申请的引用
本公开要求于2021年12月24日提交中国专利局、申请号为202111598937.X、发明名称为“一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法”的发明专利申请的优先权，通过引用将其全部内容结合在本公开中。
本公开属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可平稳释放的持续性递送制剂，以及该递送制剂的制备方法。
原位形成植入物(In situ forming implant(s),ISFI)是由生物可降解的聚合物溶液或半固体组成的，能在注射部位凝固/凝胶化而形成储库的新型给药***。根据制剂组成，ISFI主要通过原位沉淀、有机胶凝或聚合物交联等不同机制形成。其中基于溶剂扩散诱导原位沉淀的
system是目前市场化的、应用最多的技术，已有多个商业产品上市，在治疗牙周炎
晚期胰腺癌
阿片类物质使用障碍
以及精神***症
等领域广泛应用。
Dunn等人最早在1987年提出了
技术相关概念(如图1所示)。其主要是将生物可降解聚合物载体(丙交酯/乙交酯共聚物(poly(lactic-co-glycolic)，PLGA)，聚丙交酯(polylactic acid，PLA))与有机溶剂(N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidone，NMP))混溶，形成载体***，再将小分子、多肽或大分子药物等溶解或分散于其中，形成可注射的溶液或混悬液。制剂注射后，溶剂扩散发生相分离，渗透到周围组织液中，聚合物在注射部分沉淀形成半固体至固体的药物储库，从而达到长效释放的效果。由于制剂特征，
原位凝胶与传统的固体植入剂和微球相比，具有制备工艺简单，注射方便，易于生产放大等优势。
由于制剂形成原理，
原位凝胶制剂往往具有较大突释。原位凝胶内药物在体内释放主要可以分为3个阶段：突释阶段、扩散阶段和聚合物降解阶段(如图2所示)。突释阶段主要指制剂注入时有机溶剂与组织液接触发生相分离，从而导致药物的迅速释放。大量研究表明，这一阶段药物释放量可至8％-95％之间。对于帕金森病、阿尔兹海默症、精神***症等中枢神经***疾病而言，治疗的药物通常安全窗窄，需要严格控制血药浓度波动范围，而药物突释往往会导致药物体内暴露量迅速增加，进而导致严重的毒副作用。
因此，如何解决
中药物的突释，得到一种可持续稳定释放一周、一月甚至更长时间的制剂，是目前亟需解决的主要难题。
发明内容
发明要解决的问题
针对
原位凝胶制剂药物在体内的突释阶段释放量较大的问题，本公开提供了一种可平稳释放的持续性递送制剂，解决传统原位凝胶(Atrigel技术)初期突释较大的难题。
用于解决问题的方案
[1].一种递送制剂，其包含活性药物成分和凝胶载体，其中，凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。
[2].根据[1]所述的递送制剂，其特征在于，所述疏水添加剂选自乙酸乙酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、苯甲酸苄酯和苯甲醇中的一种或多种；优选地，所述疏水添加剂选自苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯和三辛酸甘油酯中的一种或多种。
[3].根据[1]或[2]所述的递送制剂，其特征在于，所述疏水添加剂占所述凝胶载体总质量的1％-50％，优选地占所述凝胶载体总质量的5％-30％。
[4].根据[1]至[3]中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆188、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[5].根据[1]至[4]中任一项所述的递送制剂，其特征在于，若存在，所述亲水凝胶骨架材料占所述凝胶载体总质量的0.5％-15％，优选地占所述凝胶载体总质量的1％-5％。
[6].根据[1]至[5]中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述生物可降解聚合物选自聚酯或聚酯共聚物；优选地，所述生物可降解聚合物选自聚丙交酯或丙交酯/乙交酯共聚物；优选地，所述生物可降解聚合物选自丙交酯/乙交酯共聚物；更优选地，所述丙交酯/乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯摩尔比为50:50-95:5；和/或所述生物可降解聚合物的分子量为5000-70000Da；和/或所述生物可降解聚合物占所述凝胶载体总质量的20％-50％。
[7].根据[1]至[6]中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和/或二甲基亚砜；和/或所述有机溶剂与所述疏水添加剂的质量比为1:1-9:1。
[8].根据[1]至[7]中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述活性药物成分占所述递送制剂总质量的0.5％-30％；优选地，所述活性药物成分占所述递送制剂总质量的3％-20％。
[9].一种根据[1]至[8]中任一项所述的递送制剂的制备方法，其包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，加入活性药物成分，混合至均一，即得。
[10].根据[9]所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物成分在所述递送制剂临用前加入。
[11].根据[9]所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物成分在所述生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料混合至均一后立即加入。
[12].一种根据[1]至[8]中任一项所述的递送制剂的制备方法，其包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、活性药物成分、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，即得。
发明的效果
本公开提供了一种可平稳释放的持续性递送制剂，相比传统Atrigel技术制备的原位凝胶，在添加少量疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料后，具有明显的减缓药物体内外突释的效果，且体内血药浓度在安全有效范围内可维持超过一周。同时上述制剂制备方法简单，适于规模化生产。并且，成品递送制剂具有使用上的便利性。
图1为
产品的组成示意图。
图2为
产品的释放机理示意图。
图3为本公开递送制剂的组成示意图。
图4为实施例5、10、11、12中样品在大鼠体内的504h内的药物浓度vs时间曲线。
图5为实施例13、14、15中样品在大鼠体内的240h内的药物浓度vs时间曲线。
图6为实施例28中样品在大鼠体内的312h内的药物浓度vs时间曲线。
图7为实施例1、3、5中样品在大鼠体内的504h内的药物浓度vs时间曲线。
图8为实施例10、11、12中样品在大鼠体内的504h内的药物浓度vs时间曲线。
图9为实施例13、14中样品在大鼠体内的720h内的药物浓度vs时间曲线。
图10为实施例15、16、29、30中样品在大鼠体内的720h内的药物浓度vs时间曲线。
以下对本公开的实施方式进行说明，但本公开不限定于此。本公开不限于以下说明的各构成，在请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得 到的实施方式、实施例也包含在本公开的技术范围中。
除非另有定义，本公开所用的技术和科学术语具有与本公开所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
在本公开中，使用“数值A～数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
在本公开中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
在本公开中，术语“一(a)”或“一(an)”或“一(the)”可以指“一个”，也可以指“一个或多个”、“至少一个”以及“一个或多于一个”。
在本公开中，术语“约”可以表示：一个值包括测定该值所使用的装置或方法的误差的标准偏差。用以界定本公开的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因前述测试装置或方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本公开所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在某一特定数值或范围的±10％、±5％、±1％或±0.5％之内。
在本公开中，关于PLGA的参数问题做出如下解释：以PLGA(7525 DLG 2A)为示例，“7525”表示丙交酯与乙交酯摩尔比为75:25；“DLG”表示丙交酯/乙交酯共聚物，若为“DL”表示聚丙交酯；“2”为特性粘度标识，其中1表示特性粘度为0.05-0.15dL/g，1.5表示特性粘度为0.10-0.20dL/g，2表示特性粘度为0.15-0.25dL/g，2.5表示特性粘度为0.20-0.30dL/g，3表示特性粘度为0.25-0.35dL/g，3.5表示特性粘度为0.30-0.40dL/g，4表示特性粘度为0.35-0.45dL/g，4.5表示特性粘度为0.40-0.50dL/g，5表示特性粘度为0.45-0.55dL/g，6表示特性粘度为0.50-0.70dL/g，7表示特性粘度为0.60-0.80dL/g，8表示特性粘度为0.70-0.90dL/g，9表示特性粘度为0.80-1.00dL/g；分子量为100000Da的PLGA对应的特性粘度为1dL/g；“A”表示端基为酸，若为“E”表示端基为酯。
<第一方面>
本公开在第一方面中提供了一种凝胶载体，其包含生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。
[凝胶载体]
在本公开中，“凝胶载体”是指用于包裹、递送和/或释放生物活性剂或活性药物成分的一种物质或多种物质的组合物，例如包含生物可降解聚合物和有机溶剂。
在一些具体的实施方式中，本公开的凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。在一些更具体的实施方式中，本公开的凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂和疏水添加剂。在另一些更具体的实施方式中，本公开的凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂、疏水添加剂和亲水凝胶骨架材料。
[生物可降解聚合物]
在本公开中，“生物可降解聚合物”、“生物可吸收聚合物”和“可吸收聚合物”可互换使用，是指在与生理环境相互作用时，可通过化学或物理方法分解的聚合物，例如在受试者内的植入部位，在一段时间内，例如在几天，几周或几个月内侵蚀，分解或溶解。生物可降解聚合物在受试者中起到暂时的作用，例如递送生物活性剂如药物。生物可降解聚合物可降解成碎片并被宿主代谢或***。本公开对生物可降解聚合物的具体种类不做特别限定，可由所属领域技术人员根据实际需要而确定。
在本公开中，生物可降解聚合物可以是聚酯，其是指其中所有或基本上所有重复单元通过酯基连接在一起的聚合物。聚酯可以通过使具有羧基和羟基的单体反应以形成酯基而形成。聚酯可以通过环状酯单体的开环聚合形成。聚酯可以由单体如乙交酯，丙交酯，ε-己内酯或对二氧六环酮形成。在一些具体的实施方式中，本公开的生物可降解聚合物选自聚丙交酯。
在本公开中，生物可降解聚合物可以是可吸收聚酯共聚物，三聚物，四聚物或其混合物。合适的可吸收聚酯共聚物包括但不限于丙交酯/乙交酯共聚物，ε-己内酯/乙交酯共聚物，丙交酯/碳酸三亚甲 基酯共聚物，丙交酯/乙交酯/己内酯三元共聚物，丙交酯/乙交酯/碳酸三亚甲基酯三元共聚物，丙交酯/己内酯/碳酸三亚甲基酯三元共聚物，乙交酯/己内酯/碳酸三亚甲基酯三元共聚物，以及丙交酯/乙交酯/己内酯/碳酸三亚甲基酯四元共聚物。
在一些具体的实施方式中，本公开的生物可降解聚合物选自丙交酯/乙交酯共聚物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)。在一些更具体的实施方式中，本公开所使用的丙交酯/乙交酯共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50-95:5；示例性的，具体可以为50:50、75:25、85:15或95:5等。
本公开对生物可降解聚合物的分子量大小不做特别限定，本领域技术人员可根据实际需要确定。在一些具体的实施方式中，本公开的生物可降解聚合物的分子量为5000-70000Da，优选为10000-50000Da；示例性的，具体可以为5000Da、10000Da、15000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da或所述范围内的任意数值等。
在本公开中，生物可降解聚合物的含量可以根据具体需要在一定范围内进行调整。在一些具体的实施方式中，本公开的生物可降解聚合物的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的20％-50％；示例性的，具体可以为20％、23％、25％、27％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％等。在一些更具体的实施方式中，本公开的生物可降解聚合物的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的30％-50％。
在本公开中，生物可降解聚合物还可以是聚醚酯，其指其中所有或基本上所有重复单元通过酯基或醚基连接在一起的聚合物，并且其中醚基和酯基都作为连接基团存在于聚合物中。生物可降解聚合物可以是聚醚/聚酯聚合物，其是一种具有嵌段共聚物结构的聚醚酯，该嵌段共聚物结构包括通过醚基连接在一起的一个或多个重复单元嵌段和通过酯基连接在一起的一个或多个重复单元嵌段。
[有机溶剂]
在本公开中，“有机溶剂”是指生物相容性有机溶剂，其可在生物体内进行扩散，被生物体代谢或吸收。例如本领域中的N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、二甲基亚砜、苯甲酸乙酯、乙醇、甘油糖醛和甘油缩甲醛等。
在一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和/或二甲基亚砜。在一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。在另一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂为二甲基亚砜。在一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。
在本公开中，有机溶剂的含量可以根据具体需要在一定范围内进行调整。在一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂与疏水添加剂的质量比为1:1-9:1；示例性的，具体可以为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、7:3、8:1或9:1等。在一些具体的实施方式中，本公开的有机溶剂的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的20％-60％；示例性的，具体可以为20％、25％、30％、35％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％等。
[疏水添加剂]
在本公开中，“疏水性添加剂”可以是具有疏水性的药学上可接受的添加剂，并且不包括疏水性活性物质或活性成分。例如本领域中的脂肪醇如硬脂醇、脂肪酸如山梨酸、脂肪酸酯如中链甘油三酯、硅氧烷化合物如二甲基硅氧烷等。
在一些具体的实施方案中，本公开的疏水添加剂选自乙酸乙酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、苯甲酸苄酯和苯甲醇中的一种或多种。在一些具体的实施方案中，本公开的疏水添加剂选自三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯和苯甲酸苄酯中的一种或多种。
在本公开中，疏水添加剂的含量可以根据具体需要在一定范围内进行调整。在一些具体的实施方式中，本公开的疏水添加剂的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的1％-50％；示例性的，具体可以为1％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％或50％等。在一些更具体的实施方式中，本公开的疏水添加剂的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的5％-30％。
[亲水凝胶骨架材料]
在本公开中，“亲水凝胶骨架材料”是作为载体材料的一种辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到适当的要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。
在一些具体的实施方式中，本公开的凝胶载体包含亲水凝胶骨架材料。在另一些具体的实施方式中，本公开的凝胶载体不包含亲水凝胶骨架材料。
在本公开中，亲水凝胶骨架材料可以为亲水性聚合物，例如天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；纤维素衍生物，如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等；非纤维素多糖类，如甲壳素、壳聚糖、卡波姆等；高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)等。
在一些具体的实施方式中，本公开的亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。在一些更具体的实施方式中，本公开的亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆188、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
在本公开中，亲水凝胶骨架材料的含量可以根据具体需要在一定范围内进行调整。在一些具体的实施方案中，本公开的亲水凝胶骨架材料的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的0.5％-15％；示例性的，具体可以为0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、7％、10％、12％或15％等。在一些更具体的实施方案中，本公开的亲水凝胶骨架材料的含量以质量百分比计占凝胶载体总质量的1％-5％。
<第二方面>
本公开在第二方面中提供了一种递送制剂，其包含活性药物成分和本公开在上述<第一方面>中提供的凝胶载体。
在本方面所使用或出现的术语，如果在<第一方面>部分有公开，则与上述部分中的公开或定义具有相同的含义。
[递送制剂]
在本公开中，“递送制剂”是一种药物组合物，其含有活性药物成分(API)和凝胶载体(在某些情况下，其仅含有活性药物成分和凝胶载体)，其施予受试者后可以以特定的释放行为(例如，平稳、缓慢并持续地)释放活性药物成分。
在一些具体的实施方式中，本公开的递送制剂包含活性药物成分和凝胶载体，其中，凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。在一些更具体的实施方式中，本公开的递送制剂包含活性药物成分、生物可降解聚合物、有机溶剂和疏水添加剂。在另一些更具体的实施方式中，本公开的递送制剂包含活性药物成分、生物可降解聚合物、有机溶剂、疏水添加剂和亲水凝胶骨架材料。
[活性药物成分]
在本公开中，“活性药物成分”是指在递送制剂中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。
在一些实施方式中，本公开的活性药物成分可以选自治疗精神***的药物或激素类药物。在一些具体的实施方式中，本公开的活性药物成分包括但不限于利培酮、帕利哌酮、布比卡因、罗哌卡因、亮丙瑞林、曲谱瑞林、奥曲肽、罗替高汀、普拉克索、卢美哌隆或其药学上可接受的盐等。在一些具体的实施方式中，本公开的活性药物成分选自罗替高汀、普拉克索、卢美哌隆或其药学上可接受的盐等。
在本公开中，活性药物成分的含量可以根据具体需要在一定范围内进行调整。在一些具体的实施方式中，活性药物成分的含量均以其游离碱形式进行计算。在另一些具体的实施方式中，活性药物成分的含量均以其酸加成盐形式进行计算。在一些具体的实施方式中，本公开的递送制剂中的活性药物成分的含量(例如，以其游离碱形式进行计算)以质量百分比计为0.5％-30％；示例性的，具体可以为0.5％、1％、2％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、 4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、5％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、6％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％等。在一些更具体的实施方式中，本公开的递送制剂中的活性药物成分的含量(例如，以其游离碱形式进行计算)以质量百分比计为3％-20％。
<第三方面>
本公开在第三方面中提供了本公开在上述<第一方面>中提供的凝胶载体的制备方法。
在本方面所使用或出现的术语，如果在<第一方面>部分有公开，则与上述部分中的公开或定义具有相同的含义。
在一些具体的实施方式中，本公开的凝胶载体的制备方法可以包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，即得。
<第四方面>
本公开在第四方面中提供了本公开在上述<第二方面>中提供的递送制剂的制备方法。
在本方面所使用或出现的术语，如果在<第一方面>或<第二方面>部分有公开，则与上述部分中的公开或定义具有相同的含义。
在一些具体的实施方式中，本公开的递送制剂的制备方法可以包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，然后加入活性药物成分(例如，处方量的活性药物成分)，混合至均一，即得。
在一些优选的实施方式中，本公开的递送制剂的制备方法可以包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，临用前，加入活性药物成分(例如，处方量的活性药物成分)，混合至均一，即得。在此实施方案中，待临用前再加入活性药物，有助于保证递送制剂的稳定性。
在另一些优选的实施方式中，本公开的递送制剂的制备方法可以包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，立即加入活性药物成分(例如，处方量的活性药物成分)，混合至均一，即得。在此实施方案中，不必待临用前再加入活性药物，制备得到的含有活性药物的递送制剂可以稳定储存，同时提高了递送试剂使用时的便利性。
在另一些具体的实施方式中，本公开的递送制剂的制备方法可以包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、活性药物成分、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，即得。在此实施方案中，不需要提前将凝胶载体成分溶解混合，其可直接与活性药物成分一起混合至均一，从而不必考虑各成分的溶解顺序及活性药物成分的添加时机，同时也不会对递送制剂储存过程中的稳定性带来负面影响，极大的提高了递送试剂储存、运输和使用时的便利性。
本公开的递送制剂的组成如图3所示，为更清楚地表述本公开的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明，但不能用于限制本公开，此仅是本公开的部分实施例。除非另有说明，本公开中使用的仪器、试剂、材料、实验动物等均可通过常规商业手段获得。
实施例1
精密称取0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入1.060g NMP搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例2
精密称取0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.954g NMP、0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例3
精密称取0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.848g NMP、0.212g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例4
精密称取0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.848g NMP、0.212g三辛酸甘油酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例5
精密称取0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.848g NMP、0.212g三乙酸甘油酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例6
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.954g NMP、0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例7
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 4.5A)，0.088g泊洛沙姆188，加入0.954g NMP、0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例8
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 4.5A)，0.088g聚乙烯吡咯烷酮，加入0.954g NMP、0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例9
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 4.5A)，0.018g卡波姆，加入0.954g NMP、0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明凝胶溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例10
精密称取0.525g PLGA(5050 DLG 2E)，加入0.555g NMP、0.240g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.090g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例11
精密称取0.345g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.555g NMP、0.240g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.090g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例12
精密称取0.345g PLGA(7525 DLG 5.5E)，加入0.555g NMP、0.240g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.090g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例13
精密称取0.525g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.683g NMP、0.293g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例14
精密称取0.525g PLGA(7525 DLG 5.5E)，加入0.683g NMP、0.293g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例15
精密称取0.675g PLGA(7525 DLG 2A)，加入0.578g NMP、0.248g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例16
精密称取0.675g PLGA(100 DL 2A)，加入0.578g NMP、0.248g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例17
精密称取0.245g PLGA(7525 DLG 2A)和0.105g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.477g NMP与0.053g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.090g普拉克索，混合至均一，即得。
实施例18
精密称取0.245g PLGA(7525 DLG 2A)和0.105g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.477g NMP与0.053g三乙酸甘油酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.090g普拉克索，混合至均一，即得。
实施例19
精密称取0.540g PLGA(5050 DLG 2E)，加入0.810g NMP搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.082g普拉克索双羟萘酸盐(API:酸＝2:1)，混合至均一，即得。
实施例20
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 2E)，0.088g泊洛沙姆188，加入0.954g NMP与0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.108g普拉克索双羟萘酸盐(API:酸＝2:1)，混合至均一，即得。
实施例21
精密称取0.540g PLGA(5050 DLG 2E)，加入0.810g NMP搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.120g普拉克索双羟萘酸盐(API:酸＝1:1)，混合至均一，即得。
实施例22
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 2E)，0.088g聚乙烯吡咯烷酮，加入0.954g NMP与0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.156g普拉克索双羟萘酸盐(API:酸＝1:1)，混合至均一，即得。
实施例23
精密称取0.540g PLGA(5050 DLG 2E)，加入0.810g NMP搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.096g普拉克索棕榈酸盐，混合至均一，即得。
实施例24
精密称取0.572g PLGA(5050 DLG 2E)，0.018g卡波姆，加入0.954g NMP与0.106g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.118g普拉克索棕榈酸盐，混合至均一，即得。
实施例25
精密称取0.350g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.477g NMP搅拌至溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.220g卢美哌隆，混合至均一，即得。
实施例26
精密称取0.350g PLGA(5050 DLG 4.5A)，加入0.477g NMP、0.053g三乙酸甘油酯搅拌至溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.220g卢美哌隆，混合至均一，即得。
实施例27
精密称取0.213g PLGA(5050 DLG 4.5A)、0.491g PLGA(7525 DLG 2A)，加入0.965g NMP、0.104g三乙酸甘油酯搅拌至溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.438g卢美哌隆，混合至均一，即得。
实施例28
精密称取0.210g PLGA(5050 DLG 4.5A)、0.490g PLGA(7525 DLG 2A)，加入0.954g NMP、0.106g三乙酸甘油酯搅拌至溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.142g卢美哌隆混合至均一，即得。
实施例29
精密称取0.675g PLGA(7525 DLG 2A)，加入0.826g NMP搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例30
精密称取0.675g PLGA(8515 DLG 2A)，加入0.578g NMP、0.248g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液。临用前向上述制备的溶液中加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例31
精密称取0.675g PLGA(7525 DLG 2A)，加入0.578g NMP、0.248g苯甲酸苄酯搅拌溶解，得到澄清透明溶液后加入0.055g罗替高汀，混合至均一，即得。
实施例32
精密称取0.675g PLGA(7525 DLG 2A)、0.578g NMP、0.248g苯甲酸苄酯、0.055g罗替高汀搅拌混合溶解至均一，即得。
上述实施例处方组成如下表1所示：
表1 实施例处方组成列表
备注：
1,2,3疏水添加剂含量、亲水凝胶骨架材料、PLGA含量均为各自占凝胶载体中的重量比(不含API)；
4载药量为API占总制剂的质量比(含API)，其中普拉克索双羟萘酸盐、普拉克索棕榈酸盐等盐形式均以游离碱形式进行折算。
实验例1：原位凝胶制剂粘度考察
参照《中国药典》四部通则0633第三法。选用锥形数字粘度计测定。精密量取样品溶液500μL，选用40号转子或选用52号转子，于25℃测定，调节转数，使扭矩在25％～75％范围内。每个样品平行测试两次，测得粘度值如下表。
表2 罗替高汀原位凝胶粘度考察结果
| PLGA浓度(％) | PLGA种类 | 温度(℃) | 粘度(CP) | |
| 实施例10 | 40 | 5050 DLG 2E | 25 | 1851 |
| 实施例11 | 30 | 5050 DLG 4.5A | 25 | 6349 |
| 实施例12 | 30 | 7525 DLG 5.5E | 25 | 7756 |
| 实施例13 | 35 | 5050 DLG 4.5A | 25 | 17865 |
| 实施例14 | 35 | 7525 DLG 5.5E | 25 | 19409 |
| 实施例15 | 45 | 7525 DLG 2A | 25 | 1988 |
| 实施例29 | 45 | 7525 DLG 2A | 25 | 1156 |
实施例10-15、29结果显示，制剂粘度主要与PLGA分子量及浓度相关，PLGA分子量或浓度越大，制剂粘度越大；另外，疏水添加剂也会使制剂黏度增大。结合释放结果可知，相同情况下，制剂粘度越大，药物体外释放越慢，其主要原因可能为粘度增加使凝胶载体更加致密，增加了载体对药物的阻力，致使外部介质较难进入凝胶骨架，PLGA降解减慢，从而使释放减慢。制剂载药量相同或相近时，凝胶粘度和聚合物中丙交酯：乙交酯比例均会影响药物缓释效果。
实验例2：原位凝胶制剂体外释放度考察
(1)罗替高汀原位凝胶制剂体外释放度考察
使用1mL注射器连接21G针头(外径0.8mm)，吸取0.1mL，精密称重。将样品缓慢推注到释放介质(0.01M磷酸盐缓冲溶液(含0.02％NaN
3，0.2％SDS，pH调节至7.40))，释放介质体积根据漏槽条件进行调整，再次精密称取注射器，减重法计算注入样品量。样品瓶放入37±0.5℃恒温振荡水槽中，50rpm振荡。每个样品平行制备三份。在预定时间点取上清液2mL，同时补充相同温度释放介质2mL。取上述供试液用HPLC检测，按外标法计算累积释放量。
(2)普拉克索原位凝胶制剂体外释放度考察
使用1mL注射器连接21G针头(外径0.8mm)，吸取0.1mL，精密称重。将制剂缓慢推注到释放介质(0.01M磷酸盐缓冲溶液(含0.02％NaN
3，0.2％SDS，pH调节至7.40))，释放介质体积根据漏槽条件进行调整，再次精密称取注射器，减重法计算注入样品量。样品瓶放入37±0.5℃恒温振荡水槽中，50rpm振荡。每个样品平行制备三份。在预定时间点取上清液2mL，同时补充相同温度释放介质2mL。取上述供试液用HPLC检测，按外标法计算累积释放量。
(3)卢美哌隆原位凝胶制剂体外释放度考察
使用1mL注射器连接21G针头(外径0.8mm)，吸取0.04mL，精密称重。将制剂缓慢推注到释放介质(0.01M磷酸盐缓冲溶液(含0.02％NaN
3，0.2％SDS，pH调节至7.40))，释放介质体积根据漏槽条件进行调整，再次精密称取注射器，减重法计算注入样品量。样品瓶放入37±0.5℃恒温振荡水槽中，50rpm振荡。每个样品平行制备三份。在预定时间点取上清液2mL，同时补充相同温度释放介质2mL。取上述供试液用HPLC检测，按外标法计算累积释放量。
表3 部分实施例制剂体外释放度考察结果
实施例1-5中，与实施例1相比，实施例2-5添加一定比例的疏水性添加剂如苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯或三辛酸甘油酯后，制剂1h/24h突释显著降低。实施例6-9中，与实施例6相比，实施例7-9加入少量亲水凝胶骨架材料后，1h突释明显降低。实施例10-12，筛选不同种类PLGA对制剂释放度的影响，5050 DLG 4.5A组制剂24h突释较小，而释放周期主要与聚合物分子量大小相关，随分子量增大而显著延长，5050 DLG 4.5A、7525 DLG 5.5E组制剂较5050 2E组释放周期显著延长，其中7525 DLG 5.5E释放周期最长。实施例13-16、29和30，与实施例10-12比较，降低载药量的同时提高PLGA浓度，进一步筛选不同PLGA最佳处方组合，结果显示制剂体外1h/24h突释较前述实施例增加。疏水添加剂可显著降低突释，但不同种类的PLGA对突释影响不同，聚合物分子量、丙交酯乙交酯比例均会影响突释效果。实施例19-24中，与实施例19、21、23相比，对应的实施例20、22、24加入一定比例的疏水性 添加剂和亲水凝胶骨架材料后，药物1h/24h突释显著降低，且释放周期延长，体内血药浓度在安全有效范围内可维持超过一周。实施例25-28中，与实施例25相比，实施例26-28加入一定疏水性添加剂后，1h/24h突释降低。
实验例3：原位凝胶制剂在大鼠体内释放度考察
(1)罗替高汀原位凝胶制剂大鼠体内释放度考察
选择SD雄性大鼠(N＝5)考察体内非线性药代动力学(PK)行为。给药剂量为10mg/kg(以罗替高汀计)，皮下注射上述部分实施例中的制剂，在预定时间点尾静脉取血，血浆样品经SPE(Solid-Phase Extraction)处理后，采用LC-MS/MS法测定罗替高汀浓度。实施例5、10～12样品在大鼠体内药物浓度随时间(504h内)变化曲线如图4所示。实施例1、3、5样品在大鼠体内药物浓度随时间(504h内)变化曲线如图7所示，实施例10-12样品在大鼠体内药物浓度随时间(504h内)变化曲线如图8所示。
表4 罗替高汀原位凝胶大鼠体内血药浓度(实施例1、3、5、10-12)
(2)罗替高汀原位凝胶制剂大鼠体内释放度考察
选择SD雄性大鼠(N＝5)考察体内PK行为。给药剂量为5mg/kg(以罗替高汀计)，皮下注射上述部分实施例中的制剂，在预定时间点尾静脉取血，血浆样品经SPE(Solid-Phase Extraction)处理后，采用LC-MS/MS法测定罗替高汀浓度。实施例13-14样品在大鼠体内药物浓度随时间(720h内)变化曲线如图9所示，实施例15-16、29和30样品在大鼠体内药物浓度随时间(720h内)变化曲线如图10所示。实施例13-15样品在大鼠体内药物浓度随时间(240h内)变化曲线如图5所示。
表5 罗替高汀原位凝胶大鼠体内血药浓度(实施例13-16、29-30)
(3)卢美哌隆原位凝胶制剂大鼠体内释放度考察
选择SD雄性大鼠(N＝5)考察体内PK行为。给药剂量为10.5mg/kg(以卢美哌隆计)，皮下注射上述部分实施例中的制剂，在预定时间点尾静脉取血，血浆样品经SPE(Solid-Phase Extraction)处理后，采用LC-MS/MS法测定卢美哌隆浓度。实施例28样品在大鼠体内药物浓度随时间(312h内)变化曲线如图6所示。
表6 卢美哌隆原位凝胶大鼠体内血药浓度
采用传统Atrigel技术制备的原位凝胶(活性成分为罗替高汀、普拉克索、卢美哌隆等)体外突释较大，不适用于安全治疗窗较窄的药物，当添加部分疏水添加剂(如苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、中链三乙酸甘油酯等)和任选的亲水凝胶骨架材料(如泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、卡波姆、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)后，具有明显的减缓体内外突释的效果，且体内血药浓度在安全有效范围内可维持超过一周。
实验例4：存储过程中罗替高汀有关物质考察
在2～8℃避光条件下放置规定时间后，称取180mg样品，置2mL容量瓶中，加入杂质对照品贮备液0.4mL，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀后采用HPLC检测罗替高汀有关物质含量，实施例15、实施例31、实施例32样品存储0天和3月有关物质含量检测结果如表7所示。
表7 不同制备方法下罗替高汀原位凝胶储存过程中的有关物质含量
实施例15样品在2～8℃避光条件下存储3个月，罗替高汀有关物质种类和含量无明显变化。实施例31和32样品储存0天的杂质与实施例15样品相近，2～8℃保存3月后实施例31和实施例32样品中有部分活性成分有关物质(杂质C、E、K)含量稍有增加，但仍满足递送制剂质量要求。
Claims (12)
- 一种递送制剂，其包含活性药物成分和凝胶载体，其中，凝胶载体包含生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料。
- 根据权利要求1所述的递送制剂，其特征在于，所述疏水添加剂选自乙酸乙酯、中链甘油三酯、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、苯甲酸苄酯和苯甲醇中的一种或多种；优选地，所述疏水添加剂选自苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯和三辛酸甘油酯中的一种或多种。
- 根据权利要求1或2所述的递送制剂，其特征在于，所述疏水添加剂占所述凝胶载体总质量的1％-50％，优选地占所述凝胶载体总质量的5％-30％。
- 根据权利要求1至3中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自泊洛沙姆188、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
- 根据权利要求1至4中任一项所述的递送制剂，其特征在于，若存在，所述亲水凝胶骨架材料占所述凝胶载体总质量的0.5％-15％，优选地占所述凝胶载体总质量的1％-5％。
- 根据权利要求1至5中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述生物可降解聚合物选自聚酯或聚酯共聚物；优选地，所述生物可降解聚合物选自聚丙交酯或丙交酯/乙交酯共聚物；优选地，所述生物可降解聚合物选自丙交酯/乙交酯共聚物；更优选地，所述丙交酯/乙交酯共聚物中丙交酯与乙交酯摩尔比为50:50-95:5；和/或所述生物可降解聚合物的分子量为5000-70000Da；和/或所述生物可降解聚合物占所述凝胶载体总质量的20％-50％。
- 根据权利要求1至6中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮和/或二甲基亚砜；和/或所述有机溶剂与所述疏水添加剂的质量比为1:1-9:1。
- 根据权利要求1至7中任一项所述的递送制剂，其特征在于，所述活性药物成分占所述递送制剂总质量的0.5％-30％；优选地，所述活性药物成分占所述递送制剂总质量的3％-20％。
- 一种根据权利要求1至8中任一项所述的递送制剂的制备方法，其包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，加入活性药物成分，混合至均一，即得。
- 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物成分在所述递送制剂临用前加入。
- 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述活性药物成分在所述生物可降解聚合物、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料混合至均一后立即加入。
- 一种根据权利要求1至8中任一项所述的递送制剂的制备方法，其包括如下步骤：取处方量的生物可降解聚合物、活性药物成分、有机溶剂以及疏水添加剂和任选的亲水凝胶骨架材料，混合至均一，即得。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111598937 | 2021-12-24 | ||
| CN202111598937X | 2021-12-24 | ||
| PCT/CN2022/138871 WO2023116517A1 (zh) | 2021-12-24 | 2022-12-14 | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118201599A true CN118201599A (zh) | 2024-06-14 |
Family
ID=86901290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280071537.XA Pending CN118201599A (zh) | 2021-12-24 | 2022-12-14 | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118201599A (zh) |
| WO (1) | WO2023116517A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117137864A (zh) * | 2023-11-01 | 2023-12-01 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种卡利拉嗪原位凝胶制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04008906A (es) * | 2002-03-12 | 2005-09-08 | Ethypharm Sa | Composicion que tiene propiedades gelificantes para el suministro prolongado de sustancias bioactivas. |
| CL2008003305A1 (es) * | 2007-11-06 | 2009-06-05 | M/S Panacea Biotec Ltd | Composicion inyectable que comprende un agente activo seleccionado de un grupo definido; al menos un polimero bioerosionable, al menos un solvente no toxico y opcionalmente uno o mas excipientes; proceso de preparacion; uso para tratar enfermedades mentales o cancer. |
| CN101829047A (zh) * | 2010-05-24 | 2010-09-15 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 长效可注射利培酮原位凝胶 |
| CN107072948A (zh) * | 2014-09-30 | 2017-08-18 | 田纳西大学研究基金会 | 用于长效药物传递的原位凝胶剂 |
-
2022
- 2022-12-14 CN CN202280071537.XA patent/CN118201599A/zh active Pending
- 2022-12-14 WO PCT/CN2022/138871 patent/WO2023116517A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023116517A1 (zh) | 2023-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101539313B1 (ko) | 리스페리돈의 서방성 미소구체 조성물 | |
| Yu et al. | In vitro and in vivo evaluation of a once-weekly formulation of an antidiabetic peptide drug exenatide in an injectable thermogel | |
| CN1969818A (zh) | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 | |
| EA018203B1 (ru) | Композиция пролонгированного высвобождения, содержащая памоат пасиреотида в микрочастицах с полимерной матрицей, способ получения микрочастиц и способ лечения | |
| EP3031449A1 (en) | Entecavir microspheres and pharmaceutical composition for parenteral administration containing same | |
| CN101396342A (zh) | 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 | |
| CN101396340A (zh) | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 | |
| Montagnat et al. | Lessons learned in the development of sustained release penicillin drug delivery systems for the prophylactic treatment of rheumatic heart disease (RHD) | |
| CN118201599A (zh) | 一种可平稳释放的持续性递送制剂及其制备方法 | |
| CN103169670B (zh) | 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法 | |
| US20100172950A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextran with a molecular weight of 1.0-100 kda and processes for their preparation | |
| KR20130100464A (ko) | 엔테카비어 미립구 및 이를 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 | |
| CN115554269A (zh) | 一种平稳释放氟维司群的微球及制备方法 | |
| CN108815138B (zh) | 利培酮或其衍生物缓释微球、其制备方法及用途 | |
| JP2021536485A (ja) | 注射可能な徐放性の抗生物質製剤 | |
| WO2023222080A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR102451185B1 (ko) | 도네페질 함유 지속방출형 미립구 | |
| US20230071314A1 (en) | Polymeric compositions for sustained delivery of vmat2 inhibitors | |
| CN113730340A (zh) | 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用 | |
| CN100569289C (zh) | 同载铂类化合物和克罗拉滨的抗癌药物组合物 | |
| CN113730339A (zh) | 一种***缓释组合物及其应用 | |
| US20120148678A1 (en) | Sustained release of poorly water soluble active compounds | |
| CN105616339A (zh) | 一种xq528注射型原位凝胶植入剂 | |
| CN117771191A (zh) | 一种盐酸雷莫司琼注射冻干粉及其制备方法 | |
| KR20240000404A (ko) | 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |