CN118178417A - 用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂 - Google Patents

用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂 Download PDF

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Abstract

本文提供了使用4‑(4‑(4‑(((2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑4‑基)氧基)甲基)苄基)哌嗪‑1‑基)‑3‑氟苄腈或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。所述第二活性剂为以下中的一种或多种：BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF‑1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂。

Description

用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂
本申请为2020年1月8日提交的、发明名称为“用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂”、申请号为202080018980.1的中国发明专利申请的分案申请。
本申请要求2019年1月9日提交的美国临时申请第62/790,326号的权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文提供了使用4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并在免疫功能中发挥关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切原因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中的包括但不限于M蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白的蛋白质水平高，例外的是一些患者(估计有1％至5％)的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌性骨髓瘤)。M蛋白是单克隆蛋白的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有患有多发性骨髓瘤的患者的血液或尿液中，患有非分泌性骨髓瘤的患者或骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者例外。
包括骨痛的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状。恶性浆细胞释放出破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，可阻止骨髓瘤细胞的凋亡或死亡。50％的患者在诊断时具有放射学可检测到的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病变、贫血、高粘血症、感染和肾功能不全。
目前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及外科手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者体内的多发性骨髓瘤细胞。所有目前的治疗途径对患者来说都有明显的缺点。
在过去的十年中，新型治疗剂，特别是免疫调节药物如来那度胺和泊马度胺显著提高了多发性骨髓瘤患者的反应率并延长了多发性骨髓瘤患者的无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。然而，低于骨髓(BM)形态学、免疫固定蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留疾病在患有多发性骨髓瘤的许多患者中仍然存在，甚至在这些患者已实现完全反应(CR)后仍然存在，并且将会最终导致疾病复发。骨髓瘤中的微小残留病(MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因子，正在被考虑作为替代试验终点，以改进对有效治疗的鉴定，尤其是对一线试验的鉴定，这种鉴定现在需要5到10年的时间随访以鉴定出存活期差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留疾病(MRD)可为预测PFS和OS以及制定治疗决策提供预后价值。骨髓瘤中的微小残留疾病(MRD)的检测可在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，在总骨髓单核细胞中所占比例为10-4的细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞被视为MRD阴性，并且10-4的细胞或更多的细胞为MRD阳性。10-4MRD阈值最初基于技术能力，但定量MRD检测现在通过流式细胞术可达到10-5并且通过高通量测序可达到10-6。(Rawstron等人,Blood2015；125(12):1932-1935)。用于测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR，ASO PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。例如，基于克隆型谱测量的MRD测定也描述于Faham等人的美国专利第8,628,927号中，所述专利通过引用并入本文。
迫切需要用于治疗、预防和管理多发性骨髓瘤(包括用于新诊断出多发性骨髓瘤的患者或患有标准治疗难治的多发性骨髓瘤的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全有效的化合物和方法。
本申请第2节中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本文提供了使用化合物4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
还提供了在本文提供的方法中使用的药物组合物，其被配制用于通过合适的途径和手段施用并含有有效浓度的本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，且任选地包含至少一种药物载体。还提供了在本文提供的方法中使用的药物组合物，其被配制用于通过合适的途径和手段施用并含有有效浓度的本文提供的第二活性剂，例如，依鲁替尼，依维莫司，LGH-447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI-1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152-HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述药物组合物递送有效治疗多发性骨髓瘤的量。在一个实施方案中，所述药物组合物递送有效预防多发性骨髓瘤的量。在一个实施方案中，所述药物组合物递送有效改善多发性骨髓瘤的量。
本文还提供了将本文提供的化合物或组合物或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂(例如，依鲁替尼，依维莫司，LGH-447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI-1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152-HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)进一步与某一疗法，例如另一种对多发性骨髓瘤或其症状有活性的药剂进一步组合(例如三联疗法)使用的组合疗法。在所述方法范围内的疗法的实例包括但不限于外科手术、化学疗法、放射疗法、生物疗法、干细胞移植、细胞疗法以及它们的组合。
本文提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物可以在彼此以及一种或多种上述疗法的施用的同时、之前或之后施用。还提供了含有本文提供的化合物和一种或多种上述疗法的药物组合物。
在实施本文提供的方法的一个实施方案中，将有效量的化合物或含有治疗有效浓度的化合物的组合物施用于表现出待治疗的多发性骨髓瘤症状的个体。该量可有效改善或消除多发性骨髓瘤的一种或多种症状。
进一步提供了药物包或药盒，其包括灌装有所述药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。任选地，与这样一个或多个容器相关联的可以是由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，所述通知反映所述机构对制造、使用或销售用于人施用的批准。可用关于施用方式、药物施用顺序(例如，分开、依序或同时施用)等的信息标记所述包或药盒。
在参考以下具体实施方案后，本文描述的主题的这些和其他方面将变得显而易见。
发明详述
A.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均通过引用整体并入。本文中一个术语有多种定义时，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定存在如所提及的所陈述特征或组分，但不排除存在或增加一个或多个特征或组分或其群组。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由……组成”涵盖的实例。因此，术语“由……组成”可用来代替术语“包含”和“包括”以提供本发明更具体的实施方案。
术语“由……组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成它的所陈述特征或组分。在另一实施方案中，术语“由……组成”从任何后续叙述的范围中排除了任何其他特征或组分，除了对于要达到的技术效果不是必需的那些特征或组分。
如本文所用，术语“或”应解释为包含性“或”，意指任一者或任何组合。因此，“A、B或C”是指以下任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。这种定义的例外将仅出现在元件、功能、步骤或动作的组合是以某种方式内在地相互排斥时。
“IC50”是指通过本文所述的体外或基于细胞的测定法中的任一种测定法测量对最大反应(如受体结合、受体活性、细胞生长或增殖)达到50％抑制的化合物的量、浓度或剂量。
药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；和其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸的盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸的盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐和有机磺酸盐。
除非另外特别说明，否则当化合物可以呈现出替代的互变异构、区域异构和/或立体异构形式时，所有替代的异构体旨在包括在要求保护的主题的范围内。例如，当化合物可以具有两种互变异构形式之一时，意在将这两种互变异构体都包括在本文中。
因此，本文提供的化合物可以是对映异构纯的，或者是立体异构体或非对映异构体混合物。如本文所用且除非另有说明，术语“立体异构纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。如本文所用的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体，甚至更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体。如本文所用且除非另有说明，术语“立体异构富集的”意指包含大于约60重量％的化合物的一种立体异构体，优选大于约70重量％，更优选大于约80重量％的化合物的一种立体异构体的组合物。如本文所用且除非另有说明，术语“对映异构纯的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。类似地，术语“立体异构富集的”意指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。如本文所用，立体异构体或非对映异构体混合物意指包含化合物的多于一种立体异构体的组合物。化合物的典型立体异构体混合物包含约50重量％的该化合物的一种立体异构体和约50重量％的该化合物的其他立体异构体，或包含大于约50重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约50重量％的该化合物的其他立体异构体，或包含大于约45重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约55重量％的该化合物的其他立体异构体，或包含大于约40重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约60重量％的该化合物的其他立体异构体，或包含大于约35重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约65重量％的该化合物的其他立体异构体。
应当理解，本文提供的化合物可以含有手性中心。此类手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是它们的混合物。应当理解，本文提供的化合物的手性中心可以在经历发生差向异构化。因此，本领域技术人员将认识到，对于在体内经历差向异构化的化合物，将该化合物以其(R)形式施用等效于将该化合物以其(S)形式进行的施用。
光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术(如在手性固定相上的色谱法)来拆分。
如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指这样的原子，其具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。“同位素富集的”也可以指这样的化合物，其含有至少一个这样的原子，该原子具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂(例如多发性骨髓瘤治疗剂)、研究试剂(例如结合测定试剂)和诊断剂(例如体内显像剂)。如本文所述的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了所述化合物的同位素体，例如，化合物1、化合物2或化合物3的同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的化合物。在一些实施方案中，本文提供的同位素体是氘富集的化合物。在一些实施方案中，本文提供的同位素体是氘富集的化合物，其中氘化发生在手性中心上。
在本文的描述中，如果化学名称和化学结构之间存在任何差异，则以结构为准。
如本文所用，“多发性骨髓瘤”是指以恶性浆细胞为特征的血液疾患，并且包括以下病症：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低风险、中风险和高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险的新诊断的多发性骨髓瘤)；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；郁积型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险郁积型多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经***多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤；以及以遗传异常，如细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20)；)；MMSET易位(例如，t(4；14)(p16；q32))；MAF易位(例如，t(14；16)(q32；q32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11))；或其他染色体因子(例如，缺失17p13或13号染色体；del(17/17p)、非超二倍性和获得(1q))为特征的多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤根据多发性骨髓瘤国际分期***(ISS)进行表征。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的I期多发性骨髓瘤(例如，血清β2微球蛋白<3.5mg/L且血清白蛋白≥3.5g/dL)。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的III期多发性骨髓瘤(例如，血清β2微球蛋白>5.4mg/L)。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的II期多发性骨髓瘤(例如，不是I期或III期)。
如本文所用且除非另外指明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻或降低与所治疗的疾病或病患(例如多发性骨髓瘤)相关的症状的严重程度。
术语“预防”包括抑制特定疾病或病症(例如多发性骨髓瘤)的症状。在一些实施方案中，有多发性骨髓瘤的家族史的患者是预防方案的候选者。一般地，术语“预防”是指特别是对有患多发性骨髓瘤风险的患者在症状发作之前施用药物。
如本文所用且除另指出外，术语“管理(managing)”涵盖防止特定疾病或病症(如多发性骨髓瘤)在已患有所述疾病或病症的患者中复发、延长已患有所述疾病或病症的患者保持缓解的时间、降低所述患者的死亡率，以及/或者维持与所管理的疾病或疾患相关的症状的严重程度的降低或避免所述症状。
如本文所用，“受试者”或“患者”是动物，通常是哺乳动物，包括人，如人患者。
术语“复发”是指治疗后多发性骨髓瘤缓解的患者在骨髓中具有骨髓瘤细胞回归和/或正常细胞减少的情况。
术语“难治或耐药”是指即使在强化治疗后，患者的骨髓中仍具有残留骨髓瘤细胞和/或正常细胞减少的情况。
如本文所用，“诱导疗法”是指针对疾病给予的第一疗法，或旨在诱导疾病(如癌症)的完全缓解而给予的第一治疗。当单独使用时，诱导疗法是一种公认的最佳可用治疗。如果检测到残留癌症，则用另一种疗法治疗，称为再诱导。如果患者在诱导疗法后完全缓解，则给予另外的巩固和/或维持疗法，以延长缓解时间或潜在地治愈患者。
如本文所用，“巩固疗法”是指首次实现缓解后针对疾病给予的治疗。例如，针对癌症的巩固疗法是在初始疗法后癌症消失后给予的治疗。巩固疗法可包括放射疗法、干细胞移植或用癌症药物疗法治疗。巩固疗法也称为强化疗法和缓解后疗法。
如本文所用，“维持疗法”是指在达到缓解或最佳反应后为了预防或延迟复发而针对疾病进行的治疗。维持疗法可包括化学疗法、激素疗法或靶向疗法。
如本文所用的“缓解”是癌症(例如多发性骨髓瘤)的体征和症状的减少或消失。在部分缓解时，癌症的一些(但不是全部)体征和症状已经消失。在完全缓解时，癌症的全部体征和症状都消失了，尽管癌症可能仍在体内。
如本文所用，“移植”是指伴随干细胞拯救的高剂量疗法。造血(血液)或骨髓干细胞不用作治疗剂，而是用于在高剂量治疗(例如高剂量化学疗法和/或放疗)后挽救患者。移植包括“自体”干细胞移植(ASCT)，这是指对患者自己的干细胞进行收获并将其用作替代细胞。在一些实施方案中，移植还包括串联移植或多次移植。
如本文所用并且除非另外指明，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病(例如多发性骨髓瘤)的治疗、预防和/或管理中足以提供治疗益处，或延迟与待治疗的疾病或病症相关的一种或多种症状或使所述一种或多种症状最小化的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或病症的症状或起因，或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
术语“共同施用”和“与……组合”包括在没有特定时间限制内同时、并行或依序施用一种或多种治疗剂(例如，本文提供的化合物和另一种抗多发性骨髓瘤剂、癌症剂或支持性护理剂)。在一个实施方案中，所述剂同时存在于细胞或患者体内，或者同时发挥其生物学作用或治疗作用。在一个实施方案中，治疗剂在同一组合物或单位给药形式中。在另一个实施方案中，治疗剂在分开的组合物或单位给药形式中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、预防或管理由化合物1、化合物2或化合物3或其对映异构体或对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的治疗引起的副作用的任何物质。
术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，如脐带血、干细胞、生长因子等。
在癌症(如多发性骨髓瘤)的情况下，可根据以下来评估抑制：疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性肿瘤的减少、肿瘤相关症状的减轻、肿瘤分泌因子的抑制、原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病的继发效应减慢或严重程度降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、进展时间(TTP)增加、无进展存活期(PFS)增加、总存活期(OS)增加等。如本文所用的OS是指从治疗开始直到由于任何原因死亡的时间。如本文所用的TTP是指从治疗开始直到肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。在一个实施方案中，PFS意指从治疗开始直到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施方案中，PFS意指从化合物的第一剂量到第一次出现疾病进展或由于任何原因死亡的时间。在一个实施方案中，将采用Kaplan-Meier估算法来计算PFS率。无事件生存期(EFS)意指从治疗开始直到任何治疗失败的时间，所述治疗失败包括疾病进展、由于任何原因中止治疗，或死亡。在一个实施方案中，总反应率(ORR)意指获得反应的患者的百分比。在一个实施方案中，ORR意指获得完全和部分反应的患者百分比的总和。在一个实施方案中，ORR意指根据IMWG统一反应标准，最佳反应≥部分反应(PR)的患者的百分比。在一个实施方案中，反应持续时间(DoR)是从获得反应直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从达到反应≥部分反应(PR)直到复发或疾病进展的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次记录到反应直到第一次记录到进行性疾病或死亡的时间。在一个实施方案中，DoR是从第一次记录到反应≥部分反应(PR)直到第一次记录到进行性疾病或死亡的时间。在一个实施方案中，反应时间(TTR)意指从化合物的第一剂量到第一次记录到反应的时间。在一个实施方案中，TTR意指从化合物的第一剂量到第一次记录到反应≥部分反应(PR)的时间。在极端情况下，完全抑制在本文中被称为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全地预防临床上明显的癌症的发作或预防癌症的临床前明显阶段的发作。此定义还旨在涵盖防止向恶性细胞转化或者阻滞或逆转恶性前细胞到恶性细胞的进展。这包括对那些有患癌症风险的人进行预防性治疗。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤的治疗可根据多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS,等人International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia,2006；(10)10:1-7)使用以下所示的反应和终点定义进行评估：
缩写：CR，完全反应；FLC，游离轻链；PR，部分反应；SD，疾病稳定；sCR，严格完全反应；VGPR，非常好的部分反应。
a所有反应类别都要求在实施任何新疗法之前在任何时间进行两次连续评估；如果进行了射线照相研究，则所有类别也不需要已知的进行性或新的骨病变的证据。不需要射线照相研究来满足这些反应要求。
b无需重复骨髓活检确认。
c克隆细胞的存在/不存在是基于κ/λ比。通过免疫组织化学和/或免疫荧光检测异常κ/λ比需要将最少100个浆细胞用于分析。反映异常克隆的存在的异常比率是>4：1或<1:2的κ/λ。
d由以下测量中的至少一项定义的可测量疾病：骨髓浆细胞≥30％；血清M蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)[10g/l]；尿液M蛋白≥200mg/24小时；血清FLC检测：累及FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/l)；条件是血清FLC比率异常。
如本文所用，ECOG状态是指东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态(Oken M,等人Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group.Am JClin Oncol 1982；5(6)：649-655)，如下文所示：
除非另外指明，否则如本文所用的术语“约”是指比该术语所修饰的值高或低不超过10％的值。例如，术语“约10mg/m2”意指9mg/m2至11mg/m2的范围。
B.附图简述
图1示出了用化合物2与9种小分子抑制剂的组合治疗MM细胞的效果。对用化合物2与9种小分子抑制剂的组合在一组MM细胞系中进行的治疗执行协同作用计算。阴影框显示了在用化合物2进行组合治疗后表现出协同活性的孔的百分比。*代表与零模型(nullmodel)的面反应(surface response)差异的显著性。
图2A示出了用化合物2与依鲁替尼的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2B示出了用化合物2与依维莫司的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2C示出了用化合物2与LGH-447的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2D示出了用化合物2与林西替尼的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2E示出了用化合物2与SGC0946的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2F示出了用化合物2与EPZ-6438的组合治疗RPMI MM细胞的效果；图2G示出了用化合物2与曲美替尼的组合治疗H929 MM细胞的效果；图2H示出了用化合物2与菲卓替尼的组合治疗H929 MM细胞的效果；以及图2I示出了用化合物2与塞利尼索的组合治疗L363 MM细胞的效果。
图3A示出了用化合物2与JQ1的组合治疗K12PE细胞系的效果；图3B示出了相应的组合指数值；图3C示出了用化合物2与JQ1的组合治疗K12PE-PR细胞系的效果；以及图3D示出了相应的组合指数值。
图4A示出了用化合物2与曲美替尼的组合对AMO1细胞系进行的治疗；图4B示出了相应的组合指数值；图4C示出了用化合物2与曲美替尼的组合治疗AMO1-PR细胞系的效果；以及图4D示出了相应的组合指数值。
图5A示出了用化合物2与UNC1999的组合治疗H929细胞系的效果；以及图5B示出了相应的组合指数值。
图6A示出了用化合物2与BI2536的组合治疗AMO1细胞系的效果；图6B示出了相应的组合指数值；图6C示出了用化合物2与BI2536的组合治疗AMO1-PR细胞系的效果；以及图6D示出了相应的组合指数值。
图7A示出了用化合物2与JH295的组合对AMO1细胞系进行的治疗的组合指数；以及图7B示出了用化合物2与JH295的组合对AMO1-PR细胞系进行的治疗的组合指数。
图8A示出了用化合物2与AZD1152的组合对AMO1细胞系进行的治疗的组合指数；图8B示出了用化合物2与AZD1152的组合对K12PE细胞系进行的治疗的组合指数；图8C示出了用化合物2与AZD1152的组合对AMO1-PR细胞系进行的治疗的组合指数；以及图8D示出了用化合物2与AZD1152的组合对K12PE-PR细胞系进行的治疗的组合指数。
图9A示出了用化合物2与YM155的组合治疗AMO1细胞系的效果；图9B示出了相应的组合指数值；图9C示出了用化合物2与YM155的组合治疗AMO1-PR细胞系的效果；以及图9D示出了相应的组合指数值。
图10A和图10B分别示出了在OPM.2-P10和H929-1051 MM细胞中用化合物2与化合物C的组合进行治疗的效果。
图11A、图11B、图11C和图11D分别示出了在OPM.2-P10、H929-1051、L363和JJN3 MM细胞中用化合物2与阿扎胞苷的组合进行治疗的效果。
图12A、图12B、图12C和图12D分别示出了在OPM.2-P10、H929-1051、L363和JJN3 MM细胞中用化合物2与他泽司他的组合进行治疗的效果。
图13A、图13B、图13C和图13D分别示出了在OPM.2-P10、H929-1051、L363和JJN3 MM细胞中用化合物2与CPI-1205的组合进行治疗的效果。
图14A和图14B分别示出了在KMS12BM PR细胞中用化合物2与他泽司他和CPI-1205的组合进行治疗的效果。
图15A、图15B、图15C和图15D分别示出了在OPM.2-P10、H929-1051、L363和JJN3 MM细胞中用化合物2与匹诺司他的组合进行治疗的效果。
C.化合物
提供了用于本文的方法中的化合物4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈，称为“化合物1”：
或其对映异构体或对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
还提供了用于本文提供的方法中的化合物(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(其被称为“化合物2”)：
或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
还提供了用于本文提供的方法中的化合物(R)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(其被称为“化合物3”)：
或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，化合物1用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的对映异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的对映异构体混合物用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
在一个实施方案中，化合物2用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物2的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物2的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
在一个实施方案中，化合物3用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的互变异构体用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，化合物3的药学上可接受的盐用于本文提供的方法中。
在一个实施方案中，该化合物的同位素富集类似物用于本文提供的方法中。在一个实施方案中，本文提供的方法中使用的该化合物的同位素富集类似物包括美国申请第16/030,695号中描述的那些，该申请通过引用整体并入本文。
D.化合物1、化合物2和化合物3的制备
在本文提供的方法中使用的化合物可以根据本领域技术人员已知的方法并遵循与本文实施例部分中描述的那些程序相似的程序及其常规修改来制备。用于制备该化合物的示例性反应方案例示于下面针对化合物2的方案1中。
在碱(如DIEA)存在下2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯中间体与手性(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯(也称为H-L-Glu(OtBu)-NH2；与H-D-Glu(OtBu)-NH2的反应得到相反的对映异构体)反应导致衍生化异吲哚啉的形成，然后使用四丁基氟化铵进行TBS脱保护。在碱(如碳酸钾)存在下使衍生化异吲哚啉与4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈反应，然后进行脱保护并形成戊二酰亚胺，得到目标化合物2。化合物1和化合物3可根据方案1制备，但分别使用相应的外消旋或R对映异构体原料。化合物1、化合物2和化合物3的制备也描述于美国申请第16/030,695号中，该申请通过引用整体并入本文。
方案1
本领域技术人员将知道如何修改说明性方案和实施例中阐述的程序，以获得所需的产品。
E.第二活性剂
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼或阿卡替尼或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为阿卡替尼。依鲁替尼具有化学名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为雷帕霉素或其类似物(也被称为雷帕霉素类似物)。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为依维莫司或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为依维莫司。依维莫司具有化学名称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为莫洛尼鼠白血病前病毒整合位点(PIM)激酶抑制剂。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为泛-PIM抑制剂。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447，AZD1208，SGI-1776或TP-3654或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447的盐酸盐。在一个实施方案中，所述的LGH-447的盐酸盐为二盐酸盐。在一个实施方案中，所述的LGH-447的盐酸盐为单盐酸盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为AZD1208。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为SGI-1776。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为TP-3654。LGH-447具有化学名称N-[4-[(1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基]-3-吡啶基]-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为***1受体(IGF-1R)抑制剂。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂为林西替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂为林西替尼。林西替尼具有化学名称順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，考比替尼，贝美替尼，或司美替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼二甲基亚砜。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为考比替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为贝美替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为司美替尼。曲美替尼二甲基亚砜的化学名称为与二甲基亚砜(1:1)复合的N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]-乙酰胺。曲美替尼二甲基亚砜具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为输出蛋白1(XPO1)抑制剂。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂为塞利尼索或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂为塞利尼索。塞利尼索具有化学名称(2Z)-3-{3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-***-1-基}-N'-(吡嗪-2-基)丙-2-烯酰肼，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为端粒沉默1样破坏剂(DOT1L)抑制剂。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946或匹诺司他或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946。SGC0946具有化学名称5溴-7-[5-脱氧-5-[[3-[[[[[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基]丙基](1-甲基乙基)氨基]-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为匹诺司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为匹诺司他。匹诺司他(也被称为EPZ-5676)具有化学名称(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-((((1r,3S)-3-(2-(5-(叔丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)环丁基)(异丙基)氨基)甲基)四氢呋喃-3,4-二醇，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为zeste同源物2增强剂(EZH2)抑制剂。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他，3-去氮腺嘌呤A(3-deazaneplanocin A)(DZNep)，EPZ005687，EI1，GSK126，UNC1999，CPI-1205或西奈芬净，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为3-去氮腺嘌呤A。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为EPZ005687。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为EI1。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为GSK126。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为西奈芬净。他泽司他(也被称为EPZ-6438)具有化学名称N-[(1,2-二氢-4,6-二甲基-2-氧代-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)]-4-甲基-4'-(4-吗啉基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为UNC1999或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为UNC1999。UNC1999具有化学名称1-异丙基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为CPI-1205或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为CPI-1205。CPI-1205具有化学名称(R)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，并具有下面的结构：
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在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为Janus激酶2(JAK2)抑制剂。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼，鲁索替尼，巴瑞替尼，更度替尼，来他替尼，莫美替尼，或帕克替尼，或它们的对立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为鲁索替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为巴瑞替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为更度替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为来他替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为莫美替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为帕克替尼。菲卓替尼具有化学名称N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯胺基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为溴结构域4(BRD4)抑制剂。在一个实施方案中，该BRD4抑制剂为JQ1或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BRD4抑制剂为JQ1。JQ1具有化学名称(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-ɑ][1,4]二氮杂-6-基]乙酸叔丁酯，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为polo样激酶1(PLK1)抑制剂。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂为BI2536或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂为BI2536。BI2536具有化学名称(R)-4-((8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(NEK2)抑制剂。在一个实施方案中，该NEK2抑制剂为JH295或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该NEK2抑制剂为JH295。JH295具有化学名称(Z)-N-(3-((2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-基)丙炔酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为Aurora激酶B(AURKB)抑制剂。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为巴拉塞替(也被称为AZD1152)或AZD1152-HQPA或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为巴拉塞替。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为AZD1152-HQPA。AZD1152-HQPA具有化学名称2-(3-((7-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，并具有下面的结构：
巴拉塞替是AZD1152-HQPA的磷酸二氢盐前药，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为生存素(也被称为含杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列蛋白5或BIRC5)抑制剂。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂为YM155或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂为YM155。YM155具有化学名称溴化1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂是溴结构域和末端外基序蛋白(BET)抑制剂。在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞或化合物C或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞。比拉瑞塞(也被称为OTX015或MK-8628)具有化学名称(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟基苯基)乙酰胺，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，该BET抑制剂为化合物C或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BET抑制剂为化合物C。化合物C具有化学名称4[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮，并具有下面的结构：
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为DNA甲基转移酶抑制剂。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，低甲基化剂为阿扎胞苷。阿扎胞苷(也被称为氮杂胞苷或5-氮杂胞苷)具有化学名称4-氨基-l-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，并具有下面的结构：
F.治疗和预防方法
在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的方法中的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中该方法包括向患者施用治疗有效量的所述化合物与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的方法中的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中该方法包括向患者施用治疗有效量的所述化合物与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗多发性骨髓瘤的方法中的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中该方法包括向患者施用所述化合物与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在一个实施方案中，本文提供了预防多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。在一个实施方案中，本文提供了用于预防多发性骨髓瘤的方法中的本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中该方法包括向患者施用所述化合物与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。在一个实施方案中，本文提供了用于管理多发性骨髓瘤的方法中的本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，其中该方法包括向患者施用所述化合物与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在一个实施方案中，本文中还提供了用于诱导患者的治疗反应的方法，所述治疗反应是用多发性骨髓瘤国际统一反应标准(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS,等人International uniform response criteria for multiplemyeloma.Leukemia,2006；(10)10:1-7)进行评估的，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如，化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现如通过多发性骨髓瘤国际统一反应标准(IURC)所确定的患者的严格完全反应、完全反应或非常好的部分反应的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的总存活期、无进展存活期、无事件存活期、进展时间或无疾病存活期增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的总存活期增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的无进展存活期增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的无事件存活期增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的进展时间增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在另一实施方案中，本文提供了用于实现患者的无疾病存活期增加的方法，其包括向患有多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3，或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中第二活性剂是以下中的一种或多种：BTK抑制剂(例如依鲁替尼)、mTOR抑制剂(例如依维莫司)、PIM抑制剂(例如LGH-447)、IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、XPO1抑制剂(例如塞利尼索)、DOT1L抑制剂(例如SGC0946或匹诺司他)、EZH2抑制剂(例如他泽司他、UNC1999或CPI-1205)、JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)、BRD4抑制剂(例如JQ1)、PLK1抑制剂(例如BI2536)、NEK2抑制剂(例如JH295)、AURKB抑制剂(例如AZD1152)、BIRC5抑制剂(例如YM155)、BET抑制剂(例如化合物C)或DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BTK抑制剂。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼或阿卡替尼或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为阿卡替尼。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为依鲁替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为依鲁替尼。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米(bortezomib)。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为mTOR抑制剂。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为雷帕霉素或其类似物(也被称为雷帕霉素类似物(rapalog))。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为依维莫司或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂为依维莫司。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为依维莫司或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为依维莫司。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为PIM抑制剂。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为泛-PIM抑制剂。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447，AZD1208，SGI-1776或TP-3654或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为LGH-447的盐酸盐。在一个实施方案中，所述的LGH-447的盐酸盐为二盐酸盐。在一个实施方案中，所述的LGH-447的盐酸盐为单盐酸盐。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为AZD1208。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为SGI-1776。在一个实施方案中，该PIM抑制剂为TP-3654。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为LGH-447或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为LGH-447。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为IGF-1R抑制剂。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂为林西替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂为林西替尼。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为林西替尼或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为林西替尼。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为MEK抑制剂。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，考比替尼，贝美替尼，或司美替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为曲美替尼二甲基亚砜。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为考比替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为贝美替尼。在一个实施方案中，该MEK抑制剂为司美替尼。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为曲美替尼。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为曲美替尼二甲基亚砜。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为XPO1抑制剂。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂为塞利尼索或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂为塞利尼索。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为塞利尼索或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为塞利尼索。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为DOT1L抑制剂。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946或匹诺司他或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为SGC0946。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为匹诺司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂为匹诺司他。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为SGC0946或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为SGC0946。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为匹诺司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为匹诺司他。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为EZH2抑制剂。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他，3-去氮腺嘌呤A(DZNep)，EPZ005687，EI1，GSK126，UNC1999，CPI-1205，或西奈芬净，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为他泽司他。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为3-去氮腺嘌呤A。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为EPZ005687。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为EI1。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为GSK126。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为UNC1999或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为UNC1999。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为CPI-1205或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为CPI-1205。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂为西奈芬净。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为他泽司他或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为他泽司他。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为UNC1999或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为UNC1999。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为CPI-1205或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为CPI-1205。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为JAK2抑制剂。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼，鲁索替尼，巴瑞替尼，更度替尼，来他替尼，莫美替尼，或帕克替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为菲卓替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为鲁索替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为巴瑞替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为更度替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为来他替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为莫美替尼。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂为帕克替尼。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为菲卓替尼或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为菲卓替尼。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BRD4抑制剂。在一个实施方案中，该BRD4抑制剂为JQ1或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BRD4抑制剂为JQ1。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为JQ1或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为JQ1。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为PLK1抑制剂。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂为BI2536或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂为BI2536。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为BI2536或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为BI2536。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为NEK2抑制剂。在一个实施方案中，该NEK2抑制剂为JH295或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该NEK2抑制剂为JH295。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为JH295或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为JH295。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为AURKB抑制剂。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为巴拉塞替(AZD1152)或AZD1152-HQPA或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为巴拉塞替。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂为AZD1152-HQPA。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为巴拉塞替或AZD1152-HQPA或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为巴拉塞替。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为AZD1152-HQPA。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BIRC5抑制剂。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂为YM155或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂为YM155。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为YM155或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为YM155。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BET抑制剂。在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞或化合物C或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BET抑制剂为比拉瑞塞。在一个实施方案中，该BET抑制剂为化合物C或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该BET抑制剂为化合物C。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为比拉瑞塞或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为比拉瑞塞。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为化合物C或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为化合物C。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为DNA甲基转移酶抑制剂。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为阿扎胞苷或其立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2与第二活性剂的组合，其中所述第二活性剂为阿扎胞苷。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用***。在一个实施方案中，该方法另外包括向患者施用硼替佐米。
本文还提供了治疗先前已接受针对多发性骨髓瘤的治疗但对标准疗法无反应的患者以及先前尚未接受治疗的那些患者的方法。进一步涵盖治疗已为治疗多发性骨髓瘤而接受手术的患者以及尚未接受手术的那些患者的方法。本文还提供了治疗先前已接受移植疗法的患者以及未接受移植疗法的患者的方法。
本文提供的方法包括治疗复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。本文提供的方法包括预防复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。本文提供的方法包括管理复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。在一些这类实施方案中，骨髓瘤是原发的、继发的、三次复发的、四次复发的或五次复发的多发性骨髓瘤。在一个实施方案中，本文提供的方法减少、维持或消除了最小残留疾病(MRD)。在一个实施方案中，本文提供了增加多发性骨髓瘤患者MRD阴性的速率和/或持久性的方法，其包括施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。在一个实施方案中，本文提供了增加多发性骨髓瘤患者MRD阴性的速率和/或持久性的方法，其包括施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。在一个实施方案中，本文提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所述的化合物来治疗、预防或管理各种类型的多发性骨髓瘤，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低风险、中风险和高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险的新诊断的多发性骨髓瘤)；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；郁积型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险和高风险郁积型多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经***多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤。在另一个实施方案中，本文提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的本文所述的化合物来治疗、预防或管理以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，所述遗传异常如细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20)；)；MMSET易位(例如，t(4；14)(p16；q32))；MAF易位(例如，t(14；16)(q32；q32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11)；或t(14；20)(q32；q11))；或其他染色体因子(例如，缺失17p13或13号染色体；del(17/17p)、非超二倍性和获得(1q))。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤根据多发性骨髓瘤国际分期***(ISS)进行表征。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的I期多发性骨髓瘤(例如，血清β2微球蛋白<3.5mg/L且血清白蛋白≥3.5g/dL)。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的III期多发性骨髓瘤(例如，血清β2微球蛋白>5.4mg/L)。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤是如通过ISS表征的II期多发性骨髓瘤(例如，不是I期或III期)。
在一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。
在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为巩固疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为巩固疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为巩固疗法。在一些实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为维持疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为维持疗法。在另一实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为维持疗法。
在本文所述方法的一个特定实施方案中，所述多发性骨髓瘤是浆细胞白血病。
在本文所述方法的一个特定实施方案中，所述多发性骨髓瘤是高风险多发性骨髓瘤。在一些这类实施方案中，所述高风险多发性骨髓瘤是复发或难治的。在一个实施方案中，所述高风险多发性骨髓瘤是在首次治疗12个月内复发的多发性骨髓瘤。在又一实施方案中，所述高风险多发性骨髓瘤是以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，所述遗传异常为例如del(17/17p)和t(14；16)(q32；q32)中的一者或多者。在一些这类实施方案中，所述高风险多发性骨髓瘤是复发的或对一种、两种或三种先前治疗来说是难治的。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于p53突变。在一个实施方案中，p53突变是Q331突变。在一个实施方案中，p53突变是R273H突变。在一个实施方案中，p53突变是K132突变。在一个实施方案中，p53突变是K132N突变。在一个实施方案中，p53突变是R337突变。在一个实施方案中，p53突变是R337L突变。在一个实施方案中，p53突变是W146突变。在一个实施方案中，p53突变是S261突变。在一个实施方案中，p53突变是S261T突变。在一个实施方案中，p53突变是E286突变。在一个实施方案中，p53突变是E286K突变。在一个实施方案中，p53突变是R175突变。在一个实施方案中，p53突变是R175H突变。在一个实施方案中，p53突变是E258突变。在一个实施方案中，p53突变是E258K突变。在一个实施方案中，p53突变是A161突变。在一个实施方案中，p53突变是A161T突变。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于p53的纯合缺失。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于野生型p53的纯合缺失。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于野生型p53。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于一种或多种致癌驱动因子的激活。在一个实施方案中，所述一种或多种致癌驱动因子选自由C-MAF、MAFB、FGFR3、MMset、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D组成的组。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于C-MAF的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于MAFB的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于FGFR3和MMset的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于C-MAF、FGFR3和MMset的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于MAFB和细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于细胞周期蛋白D的激活。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于一种或多种染色体易位。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；16)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；20)。在一个实施方案中，染色体易位是t(4；14)。在一个实施方案中，染色体易位是t(4；14)和t(14；16)。在一个实施方案中，染色体易位是t(11；14)。在一个实施方案中，染色体易位是t(6；20)。在一个实施方案中，染色体易位是t(20；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(6；20)和t(20；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(16；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；16)和t(16；22)。在一个实施方案中，染色体易位是t(14；20)和t(11；14)。
在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于Q331 p53突变、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于p53的纯合缺失、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于K132N p53突变、MAFB的激活以及t(14；20)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于野生型p53、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于野生型p53、C-MAF的激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于p53的纯合缺失，FGFR3、MMset和C-MAF的激活，以及t(4；14)和t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于p53的纯合缺失、细胞周期蛋白D1的激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于R337L p53突变、细胞周期蛋白D1的激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于W146 p53突变、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于S261Tp53突变、MAFB的激活，以及t(6；20)和t(20；22)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于E286K p53突变、FGFR3和MMset的激活，以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于R175H p53突变、FGFR3和MMset的激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于E258K p53突变、C-MAF的激活以及t(14；16)和t(16；22)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于野生型p53、MAFB和细胞周期蛋白D1的激活，以及t(14；20)和t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤的特征在于A161T p53突变、细胞周期蛋白D的激活以及t(11；14)处的染色体易位。
在本文所述方法的一些实施方案中，多发性骨髓瘤是符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是不符合移植条件的新诊断的多发性骨髓瘤。
又在另一些其他实施方案中，多发性骨髓瘤以初始治疗之后的早期进展(例如不到12个月)为特征。在又一些其他实施方案中，多发性骨髓瘤以自体干细胞移植之后的早期进展(例如不到12个月)为特征。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是来那度胺难治的。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是泊马度胺难治的。在一些这类实施方案中，预测多发性骨髓瘤是泊马度胺难治的(例如，根据分子表征)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是复发的，或者对于3种或更多种治疗来说是难治的，并且暴露于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、奥普佐米(oprozomib)或马利佐米(marizomib))和免疫调节化合物(例如沙利度胺(thalidomide)、来那度胺、泊马度胺、伊柏度胺(iberdomide)或艾维度胺(avadomide))，或者对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节化合物来说是双重难治的。在又一些其他实施方案中，多发性骨髓瘤是复发的，或者对于3种或更多种包括例如CD38单克隆抗体(CD38 mAb，例如达雷木单抗(daratumumab)或伊沙妥昔单抗(isatuximab))、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马利佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊柏度胺或艾维度胺)在内的现有技术疗法来说是难治的，或者对于蛋白酶体抑制剂或免疫调节化合物和CD38 mAb来说是双重难治的。在又一些其他实施方案中，多发性骨髓瘤是三重难治的，例如，多发性骨髓瘤对于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马利佐米)、免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊柏度胺或艾维度胺)和一种如本文所述的其他活性剂来说是难治的。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或管理肾功能受损的患者中的包括复发/难治性多发性骨髓瘤在内的多发性骨髓瘤或其症状的方法，所述方法包括向肾功能受损的患有复发/难治性多发性骨髓瘤的患者施用治疗有效量的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或管理虚弱患者中的包括复发/难治性多发性骨髓瘤在内的多发性骨髓瘤或其症状的方法，所述方法包括向患有多发性骨髓瘤的虚弱患者施用治疗有效量的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合。在一些这类实施方案中，虚弱患者的特征在于不符合诱导疗法条件或者对***治疗不耐受。在一些这类实施方案中，虚弱患者是老年人，例如年龄超过65岁。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为四线复发性/难治性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为四线复发性/难治性多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为四线复发性/难治性多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为诱导疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、在其他疗法或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、在其他疗法或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、在其他疗法或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是新诊断的、在其他疗法和/或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，移植前的其他疗法是用化学疗法或化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是新诊断的、在其他疗法和/或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，移植前的其他疗法是用化学疗法或化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合作为其他疗法或移植后的维持疗法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是新诊断的、在其他疗法和/或移植之前符合移植条件的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，移植前的其他疗法是用化学疗法或化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为高风险多发性骨髓瘤，其是复发的或对一种、两种或三种先前治疗来说是难治的。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为高风险多发性骨髓瘤，其是复发的或对一种、两种或三种先前治疗来说是难治的。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为高风险多发性骨髓瘤，其是复发的或对一种、两种或三种先前治疗来说是难治的。
在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物1或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、不符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物2或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、不符合移植条件的多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，本文提供了治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的化合物3或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的、不符合移植条件的多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，要采用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合之前未接受过多发性骨髓瘤疗法治疗。在某些实施方案中，要采用本文提供的方法之一治疗的患者在施用化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合之前已接受过多发性骨髓瘤疗法治疗。在某些实施方案中，要采用本文提供的方法之一治疗的患者已经对抗多发性骨髓瘤疗法产生了耐药性。在一些这类实施方案中，患者已经对一种、两种或三种抗多发性骨髓瘤疗法产生了耐药性，其中所述疗法选自选自CD38单克隆抗体(CD38 mAb，例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马利佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊柏度胺或艾维度胺)。
本文提供的方法涵盖治疗患者而不管患者的年龄如何。在一些实施方案中，受试者为18岁或以上。在其他实施方案中，受试者超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，受试者不到65岁。在其他实施方案中，受试者超过65岁。在一个实施方案中，受试者是老年人多发性骨髓瘤受试者，如年龄大于65岁的受试者。在一个实施方案中，受试者是老年人多发性骨髓瘤受试者，如年龄大于75岁的受试者。
G.化合物1、化合物2或化合物3的给药
在某些实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的治疗或预防有效量为每天约0.01至约25mg、每天约0.01至约10mg、每天约0.01至约5mg、每天约0.01至约2mg、每天约0.01至约1mg、每天约0.01至约0.5mg、每天约0.01至约0.25mg、每天约0.1至约25mg、每天约0.1至约10mg、每天约0.1至约5mg、每天约0.1至约2mg、每天约0.1至约1mg、每天约0.1至约0.5mg、每天约0.1至约0.25mg、每天约0.5至约25mg、每天约0.5至约10mg、每天约0.5至约5mg、每天约0.5至约2mg、每天约0.5至约1mg、每天约1至约25mg、每天约1至约10mg、每天约1至约5mg、每天约1至约2.5mg或每天约1至约2mg。在一个实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的治疗或预防有效量为每天约0.1mg至每天约0.4mg。
在某些实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20或约25mg。在一些这类实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6或约0.7mg。
在一个实施方案中，针对本文所述的疾患推荐的化合物1、化合物2或化合物3的日剂量范围在每天约0.1mg至约25mg的范围内，优选以单一的一天一次剂量或全天分次剂量给予。在其他实施方案中，给药量范围是每天约0.1至约10mg。每天的具体剂量包括每天0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg。每天更具体的剂量包括每天0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg。
在具体的实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的推荐起始给药量可以是每天0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20或25mg。在另一实施方案中，推荐的起始给药量可以是每天0.1、0.2、0.3、0.4或0.5mg。可将剂量增加到每天1、2、3、4或5mg。
在某些实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的治疗或预防有效量为约0.001至约5mg/kg/天、约0.001至约4mg/kg/天、约0.001至约3mg/kg/天、约0.001至约2mg/kg/天、约0.001至约1mg/kg/天、约0.001至约0.05mg/kg/天、约0.001至约0.04mg/kg/天、约0.001至约0.03mg/kg/天、约0.001至约0.02mg/kg/天、约0.001至约0.01mg/kg/天或约0.001至约0.005mg/kg/天。
施用的剂量也可用除mg/kg/天以外的单位表示。例如，肠胃外施用的剂量可以被表示为mg/m2/天。在给出受试者的身高或体重或两者的情况下，本领域普通技术人员很容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换成mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天的剂量大约等于38mg/m2/天。
根据待治疗的疾病的状态和受试者的条件，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐可通过经口、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经***、经直肠、舌下或表面(例如经皮或局部)施用途径施用。本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐可单独地被配制或与药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物一起以合适的给药单位被配制成适合于每个施用途径。
在一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐经口施用。在另一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3的化合物或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐经胃肠外施用。在又一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3的化合物或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐经静脉内施用。
本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐可作为单一剂量，例如单次推注注射液或经口片剂或丸剂来递送；或者随着时间的推移递送，例如随着时间的推移连续输注，或随着时间的推移按分次推注剂量递送。如有必要，可重复施用如本文所述的化合物，例如直到患者经历疾病稳定或消退，或者直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。疾病是否稳定可通过本领域中已知的方法来确定，所述方法诸如评估患者症状，身体检查，对采用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤进行可视化以及其他普遍接受的评估方式。
本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐可每天施用一次(QD)或分成每天多剂，如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)。此外，所述施用可以是连续施用(即，连续数天每天施用或每日施用)、间歇施用，例如按周期施用(即，包括数天、数周或数月不用药物的休药期)。如本文所用，术语“每天”意图意指治疗化合物(如本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)每天施用一次或超过一次，例如持续一段时间。术语“连续”意图意指治疗化合物(如本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)每天施用持续至少7天至52周的不中断时段。如本文所用的术语“间歇”或“间歇地”意图意指以规则或不规则的间隔停止和开始。举例来说，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的间歇性施用为每周施用一至六天、按周期施用(例如每天施用，持续连续两至八周，然后是历时长达一周的不进行施用的休药期)，或隔日施用。如本文所用的术语“循环”意图意指治疗化合物(如本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)每天施用或连续地施用，但有休药期。在一些这类实施方案中，施用是一天一次持续二至六天，然后是持续五至七天的不施用的休药期。
在一些实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3的施用频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐一天施用一次。在另一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐一天施用两次。在又一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐一天施用三次。在再一个实施方案中，本文提供的化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐一天施用四次。
在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2和化合物3，所述治疗周期包括长达21天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达20天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达15天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达10天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达7天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达5天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达4天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，以治疗周期施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3，所述治疗周期包括长达3天的施用期，接着是休药期。
在一个实施方案中，用化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗周期包括长达14天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达10天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达7天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达5天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达4天的施用期，接着是休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达3天的施用期，接着是休药期。
在一个实施方案中，休药期为约2天到最多约11天。在一个实施方案中，休药期为约2天到最多约10天。在一个实施方案中，休药期为约2天。在一个实施方案中，休药期为约3天。在一个实施方案中，休药期为约4天。在一个实施方案中，休药期为约5天。在一个实施方案中，休药期为约6天。在另一个实施方案中，休药期为约7天。在另一个实施方案中，休药期为约8天。在另一个实施方案中，休药期为约9天。在另一个实施方案中，休药期为约10天。在另一个实施方案中，休药期为约11天。
在一个实施方案中，用化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗周期包括长达15天的施用期，接着是约2天到最多约10天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达10天的施用期，接着是约2天到最多约10天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达7天的施用期，接着是约2天到最多约10天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达5天的施用期，接着是约2天到最多约10天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达3天的施用期，接着是约10天到最多约15天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达3天的施用期，接着是约3天到最多约15天的休药期。
在一个实施方案中，用化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗周期包括长达15天的施用期，接着是7天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括至多10天的施用期，接着是5天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达10天的施用期，接着是4天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达10天的施用期，接着是3天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达10天的施用期，接着是2天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达7天的施用期，接着是7天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达5天的施用期，接着是5天的休药期。在一个实施方案中，治疗周期包括长达3天的施用期，接着是11天的休药期。在另一个实施方案中，治疗周期包括长达5天的施用期，接着是9天的休药期。在另一个实施方案中，治疗周期包括长达5天的施用期，接着是2天的休药期。在另一个实施方案中，治疗周期包括长达3天的施用期，接着是4天的休药期。
在一个实施方案中，用化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗周期包括在28天周期的第1至5天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10天施用化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至21天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1至5天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在7天周期的第1至7天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10天和第15至24天(以下简称20/28给药周期)施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天和第15至18天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至7天和第15至21天(以下简称14/28给药周期)施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至5天和第15至19天(以下简称10/28给药周期)施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天和第15至17天(以下简称6/28给药周期)施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
在一个实施方案中，用化合物1、化合物2或化合物3进行的治疗周期包括在21天周期的第1至14天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至4和8至11天施用化合物1、化合物2或化合物3。在一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至5和8至12天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至5和11至15天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至5、8至12和15至19天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至4、8至11和15至18天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至4、8至10和15至17天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至3和8至11天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。在另一个实施方案中，治疗周期包括在21天周期的第1至3和11至13天施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3。
本文所述的任何治疗周期可重复至少2、3、4、5、6、7、8个或更多个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约24个周期、约2至约16个周期或约2至约4个周期。在某些情况下，如本文所述的治疗周期包括1至约4个周期。在某些实施方案中，第1至4周期均为28天周期。在一些实施方案中，施用治疗有效量的化合物1、化合物2或化合物3持续1至13个28天周期(例如约1年)。在某些情况下，循环疗法并不局限于周期的数量，并且所述疗法一直持续到疾病进展。在某些情况下，周期可包括改变本文所述的施用期和/或休药期的持续时间。
在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天、0.8mg/天、0.9mg/天、1.0mg/天、2.0mg/天、5.0mg/天或10mg/天的给药量施用化合物1、化合物2或化合物3，每天施用一次。在一个实施方案中，治疗周期包括以约0.1mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.4mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、0.7mg/天或0.8mg/天的给药量施用化合物1、化合物2或化合物3，每天施用一次。在一些这类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的给药量一天一次施用化合物1、化合物2或化合物3。在一些这类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10和15至24天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的给药量一天一次施用化合物1、化合物2或化合物3。在一些这类实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至10和15至24天以约0.1mg的给药量一天一次施用化合物1、化合物2或化合物3。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的给药量一天两次施用化合物1、化合物2或化合物3。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3和15至19天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的给药量一天两次施用化合物1、化合物2或化合物3。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3和15至17天以约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg或0.5mg的给药量一天两次施用化合物1、化合物2或化合物3。在其他实施方案中，治疗周期包括在28天周期的第1至3和15至17天以约0.2mg的给药量一天两次施用化合物1、化合物2或化合物3。在一个这种实施方案中，例如在第1周期中，在28天周期的第1至3天(早晨和晚上)、第14天(仅晚上)、第15和16天(早晨和晚上)以及第17天(仅早晨)施用所述化合物。
H.第二活性剂的给药
在一个实施方案中，如在本文提供的方法中使用的本文提供的第二活性剂的具体量(给药量)由诸如以下的因素确定：所使用的具体剂，所治疗或管理的多发性骨髓瘤的类型，疾病的严重程度和阶段，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的量，以及同时施用给患者的任何任选的另外的活性剂。
在一个实施方案中，如在本文提供的方法中使用的本文提供的第二活性剂的给药量是基于如由FDA或美国以外的国家的类似监管机构针对所述活性剂批准的药物的商业包装说明书(例如标签)来确定。在一个实施方案中，如在本文提供的方法中使用的本文提供的第二活性剂的给药量是由FDA或美国以外的国家的类似监管机构针对所述活性剂批准的给药量。在一个实施方案中，如在本文提供的方法中使用的本文提供的第二活性剂的给药量是在所述活性剂的人临床试验中使用的给药量。在一个实施方案中，如在本文提供的方法中使用的本文提供的第二活性剂的给药量低于由FDA或美国以外的国家的类似监管机构针对所述活性剂批准的给药量或者低于在所述活性剂的人临床试验中使用的给药量，这取决于例如第二活性剂和化合物1、化合物2或化合物3之间的协同作用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BTK抑制剂。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以约140mg至约700mg、约280mg至约560mg或约420mg至约560mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以不超过约700mg、不超过约560mg、不超过约420mg、不超过约280mg或不超过约140mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以约560mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以约420mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以约280mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)以约140mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BTK抑制剂(例如依鲁替尼)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为mTOR抑制剂。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)以约1mg至约20mg、约2.5mg至约15mg或约5mg至约10mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)以不超过约20mg、不超过约15mg、不超过约10mg、不超过约5mg或不超过约2.5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)以约10mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)以约5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)以约2.5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该mTOR抑制剂(例如依维莫司)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为PIM抑制剂。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约30mg至约1000mg、约70mg至约700mg、约150mg至约500mg、约200mg至约350mg或约250mg至约300mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以不超过约700mg、不超过约500mg、不超过约350mg、不超过约300mg、不超过约250mg、不超过约200mg、不超过约150mg或不超过约70mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约500mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约350mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约300mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约250mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约200mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)以约150mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该PIM抑制剂(例如LGH-447)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为IGF-1R抑制剂。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以约100mg至约500mg、约150mg至约450mg、约200mg至约400mg或约250mg至约300mg范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以约50mg至约250mg、约75mg至约225mg、约100mg至约200mg或约125mg至约150mg范围内的给药量每天施用两次(BID)。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以不超过约450mg、不超过约400mg、不超过约300mg、不超过约250mg、不超过约200mg或不超过约150mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以不超过约450mg、不超过约400mg、不超过约300mg、不超过约250mg、不超过约200mg或不超过约150mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以不超过约225mg、不超过约200mg、不超过约150mg、不超过约125mg、不超过约100mg或不超过约75mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以约450mg、约400mg、约300mg、约250mg、约200mg或约150mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)以约225mg、约200mg、约150mg、约125mg、约100mg或约75mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)每隔7天在第1至3天施用。在一个实施方案中，该IGF-1R抑制剂(例如林西替尼)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为MEK抑制剂。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以约0.25mg至约3mg、约0.5mg至约2mg或约1mg至约1.5mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以不超过约2mg、不超过约1.5mg、不超过约1mg或不超过约0.5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以约2mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以约1.5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以约1mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)以约0.5mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该MEK抑制剂(例如曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为XPO1抑制剂。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂(例如塞利尼索)以约30mg至约200mg范围内的给药量每周施用两次、以约45mg至约150mg范围内的给药量每周施用两次、以约60mg至约100mg范围内的给药量每周施用两次。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂(例如塞利尼索)以不超过约100mg、不超过约80mg、不超过约60mg或不超过约40mg的给药量每周施用两次。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂(例如塞利尼索)以约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg的给药量每周施用两次。在一个实施方案中，该给药量为约40mg，每周两次。在一个实施方案中，该给药量为约60mg，每周两次。在一个实施方案中，该给药量为约80mg，每周两次。在一个实施方案中，该给药量为约100mg，每周两次。在一个实施方案中，该XPO1抑制剂(例如塞利尼索)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为DOT1L抑制剂。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以约10mg至约500mg、约25mg至约400mg、约50mg至约300mg、约75mg至约200mg或约100mg至约150mg范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以不超过约500mg、不超过约400mg、不超过约300mg、不超过约200mg、不超过约150mg、不超过约100mg、不超过约75mg、不超过约50mg或不超过约25mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg或约500mg的给药量施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以约18mg/m2至约126mg/m2、约36mg/m2至约108mg/m2或约54mg/m2至约90mg/m2范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以不超过约126mg/m2、不超过约108mg/m2、不超过约90mg/m2、不超过约72mg/m2、不超过约54mg/m2、不超过约36mg/m2或不超过约18mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)以约18mg/m2、约36mg/m2、约54mg/m2、约72mg/m2、约90mg/m2、约108mg/m2、约126mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)经口施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如SGC0946)经静脉内施用。
在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约18mg/m2至约108mg/m2、约36mg/m2至约90mg/m2或约54mg/m2至约72mg/m2范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以不超过约108mg/m2、不超过约90mg/m2、不超过约72mg/m2、不超过约54mg/m2、不超过约36mg/m2或不超过约18mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约18mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约36mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约54mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约70mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约72mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约90mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)以约108mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DOT1L抑制剂(例如匹诺司他)经静脉内施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为EZH2抑制剂。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以约50mg至约1600mg、约100mg至约800mg或约200mg至约400mg范围内的给药量每天施用两次(BID)。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以不超过约800mg、不超过约600mg、不超过约400mg、不超过约200mg或不超过约100mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以约800mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以约600mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以约400mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)以约200mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如他泽司他)经口施用。
在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约100mg至约3200mg、约200mg至约1600mg或约400mg至约800mg范围内的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以不超过约3200mg、不超过约1600mg、不超过约800mg、不超过约400mg、不超过约200mg或不超过约100mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约3200mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约1600mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约800mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约400mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约200mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)以约100mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)被施用一个或多个28天周期。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂(例如CPI-1205)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为JAK2抑制剂。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)以约120mg至约680mg、约240mg至约500mg或约300mg至约400mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)以不超过约680mg、不超过约500mg、不超过约400mg、不超过约300mg或不超过约240mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)以约500mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)以约400mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该JAK2抑制剂(例如菲卓替尼)以约300mg的给药量每天施用一次。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为PLK1抑制剂。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)以约20mg至约200mg、约40mg至约100mg或约50mg至约60mg范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)以不超过约200mg、不超过约100mg、不超过约60mg、不超过约50mg、不超过约40mg或不超过约20mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)以约200mg、约100mg、约60mg、约50mg、约40mg或约20mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)以约200mg的给药量每21天周期施用一次。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)在21天周期的第1和8天以每天约100mg的给药量施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)在21天周期的第1至3天以每天约50mg的给药量施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)在21天周期的第1至3天以每天约60mg的给药量施用。在一个实施方案中，该PLK1抑制剂(例如BI2536)经静脉内施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为AURKB抑制剂。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)以约50mg至约200mg、约75mg至约150mg或约100mg至约110mg范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)以不超过约200mg、不超过约150mg、不超过约110mg、不超过约100mg、不超过约75mg或不超过约50mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)以约200mg、约150mg、约110mg、约100mg、约75mg或约50mg的给药量每天施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)在28天周期的第1、2、15和16天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)经静脉内施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)在28天周期中每14天以48小时连续输注的形式以约150mg的给药量施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)在28天周期中每14天以2×2小时输注的形式以约220mg的给药量施用(例如，在第1、2、15和16天为110mg/天)。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)每隔7天以2小时输注的形式以约200mg的给药量施用。在一个实施方案中，该AURKB抑制剂(例如AZD1152)每14天以2小时输注的形式以约450mg的给药量施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BIRC5抑制剂。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约2mg/m2至约15mg/m2或约4mg/m2至约10mg/m2范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以不超过约15mg/m2、不超过约10mg/m2、不超过约4.8mg/m2、不超过约4mg/m2或不超过约2mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约15mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约10mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约4.8mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约4mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)以约2mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)经静脉内施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)每3周通过约168小时连续IV输注以约4.8mg/m2/天的给药量施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)每3周通过约168小时连续IV输注以约5mg/m2/天的给药量施用。在一个实施方案中，该BIRC5抑制剂(例如YM155)每3周通过约72小时连续IV输注以约10mg/m2/天的给药量施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为BET抑制剂。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约10mg至约160mg、约20mg至约120mg或约40mg至约80mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以不超过约160mg、不超过约120mg、不超过约80mg、不超过约40mg、不超过约20mg或不超过约10mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约160mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约120mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约80mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约40mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约20mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)以约10mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)在21天周期的第1至7天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)在21天周期的第1至14天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)在21天周期的第1至21天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)在7天周期的第1至5天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该BET抑制剂(例如比拉瑞塞)经口施用。
在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的第二活性剂为DNA甲基转移酶抑制剂。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约25mg/m2至约150mg/m2、约50mg/m2至约125mg/m2或约75mg/m2至约100mg/m2范围内的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以不超过约150mg/m2、不超过约125mg/m2、不超过约100mg/m2、不超过约75mg/m2、不超过约50mg/m2或不超过约25mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约150mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约125mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约100mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约75mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约50mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约25mg/m2的给药量每天施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)经皮下施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)经静脉内施用。
在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约100mg至约500mg或约200mg至约400mg范围内的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以不超过约500mg、不超过约400mg、不超过约300mg、不超过约200mg或不超过约100mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约500mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约400mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约300mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约200mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约100mg的给药量每天施用一次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约100mg至约300mg或约150mg至约250mg范围内的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以不超过约300mg、不超过约250mg、不超过约200mg、不超过约150mg或不超过约100mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约300mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约250mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约200mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约150mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)以约100mg的给药量每天施用两次。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)在28天周期的第1至14天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)在28天周期的第1至21天以本文所述的给药量施用。在一个实施方案中，该DNA甲基转移酶抑制剂(例如阿扎胞苷)经口施用。
I.与另外的活性剂的组合疗法
本文提供的化合物(例如化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)和本文提供的第二活性剂(例如依鲁替尼，依维莫司，LGH-447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI-1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152-HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷中的一种或多种，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)的组合使用也可进一步与常规疗法组合或结合使用(例如在常规疗法施用之前、期间或之后施用)，所述常规疗法包括但不限于手术，生物疗法(包括免疫疗法，例如使用检查点抑制剂的免疫疗法)，放射疗法，化学疗法，干细胞移植，细胞疗法，或目前用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的其他非基于药物的疗法。本文提供的化合物、本文提供的第二活性剂和常规疗法的组合使用可提供在某些患者中出乎意料地有效的独特治疗方案。不受理论的限制，据信化合物1、化合物2或化合物3和本文提供的第二活性剂在与常规疗法同时被给予时可提供相加或协同作用。
如本文别处所讨论的，本文涵盖减轻、治疗和/或预防与常规疗法(包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、生物疗法和免疫疗法)相关的不良或不希望的影响的方法。本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，本文提供的第二活性剂和另外的活性成分可以在与常规疗法相关的不良影响发生之前、期间或之后施用给患者。在一个这样的实施方案中，所述另外的活性剂为***。
本文提供的化合物(例如化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)和本文提供的第二活性剂(例如依鲁替尼，依维莫司，LGH-447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI-1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152-HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷中的一种或多种，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)的组合使用也可进一步与本文所述的可用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的其他治疗剂组合，或者组合使用。在一个这样的实施方案中，所述另外的活性剂为***。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐与本文提供的第二活性剂的组合，其进一步与一种或多种另外的活性剂组合在一起，并且任选地进一步与放射疗法、输血，或手术组合在一起。
如本文所用，术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用并不限制对患有疾病或病症的患者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，如本文提供的化合物，例如化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)可在对受试者施用第二疗法(例如本文提供的第二活性剂，例如依鲁替尼，依维莫司，LGH-447，林西替尼，曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，塞利尼索，SGC0946，匹诺司他，他泽司他，UNC1999，CPI-1205，菲卓替尼，JQ1，BI2536，JH295，巴拉塞替，AZD1152-HQPA，YM155，化合物C或阿扎胞苷中的一种或多种，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与此同时或在此之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。第一疗法和第二疗法可独立地在对受试者施用第三疗法(例如，另外的预防或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与此同时或在此之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。本文还考虑了四联疗法以及五联疗法。在一个实施方案中，第三疗法为***。
可通过相同或不同的施用途径同时或依序给患者施用化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，本文提供的第二活性剂和一种或多种另外的活性剂。对特定活性剂采用的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以经口施用而不会在进入血流之前分解)。
化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的施用途径与本文提供的第二活性剂以及另外的疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐经口施用。在另一个实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3经静脉内施用。在一个实施方案中，本文提供的第二活性剂经口施用。在一个实施方案中，本文提供的第二活性剂经静脉内施用。因此，根据这些实施方案，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐经口或经静脉内施用，本文提供的第二活性剂经口或经静脉内施用，而另外的疗法可以经口、经肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、经直肠、经颊、鼻内、经脂质体、经由吸入、经***、眼内、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释给药形式施用。在一个实施方案中，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，本文提供的第二活性剂以及另外的疗法通过相同的施用方式，经口或通过IV施用。在另一个实施方案中，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐通过一种施用方式(例如通过IV)施用，而本文提供的第二活性剂或另外的剂(抗多发性骨髓瘤剂)通过另一种施用方式(例如经口)施用。
在一个实施方案中，以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量经静脉内或皮下且每天一次或两次地施用另外的活性剂。另外的活性剂的具体量将取决于所用的具体剂，所治疗或管理的多发性骨髓瘤的类型，疾病的严重程度和阶段，化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐的量，本文提供的第二活性剂的量及任何任选的同时对患者施用的另外的活性剂的量。
一种或多种另外的第二活性成分或剂可与化合物1、化合物2或化合物3和本文提供的第二活性剂一起用于本文提供的方法和组合物中。另外的活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)、小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)或细胞疗法(例如，CAR细胞)。
可用在本文所述的方法和组合物中的另外的活性剂的实例包括以下中的一者或多者：美法仑、长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷、多柔比星、苯达莫司汀、奥比妥珠单抗(obinutuzmab)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马利佐米)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如，帕比司他(panobinostat)、ACY241)、BET抑制剂(例如，GSK525762A、OTX015、BMS-986158、TEN-010、CPI-0610、INCB54329、BAY1238097、FT-1101、ABBV-075、BI 894999、GS-5829、GSK1210151A(I-BET-151)、CPI-203、RVX-208、XD46、MS436、PFI-1、RVX2135、ZEN3365、XD14、ARV-771、MZ-1、PLX5117、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、EP11313和EP11336)、BCL2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax)或那韦托克(navitoclax))、MCL-1抑制剂(例如，AZD5991、AMG176、MIK665、S64315或S63845)、LSD-1抑制剂(例如，ORY-1001、ORY-2001、INCB-59872、IMG-7289、TAK-418、GSK-2879552、4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟苄腈或其盐)、皮质类固醇(例如，***)、***；抗体(例如，CS1抗体，如艾洛珠单抗(elotuzumab)；CD38抗体，如达雷木单抗、伊沙妥昔单抗；或BCMA抗体或抗体-缀合物，如GSK2857916或BI 836909)、检查点抑制剂(如本文所述)或CAR细胞(如本文所述)。
在一个实施方案中，在本文所述的方法和组合物中与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂一起使用的另外的活性剂是***。
在一些实施方案中，在21天周期的第1和8天以4mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在21天周期的第1、4、8和11天以4mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天以4mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以4mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天以4mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、10、15和22天以4mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、3、15和17天以4mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、3、14和17天以4mg剂量施用***。
在一些其他实施方案中，在21天周期的第1和8天以8mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在21天周期的第1、4、8和11天以8mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天以8mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以8mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天以8mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、10、15和22天以8mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、3、15和17天以8mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、3、14和17天以8mg剂量施用***。
在一些实施方案中，在21天周期的第1和8天以10mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以10mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天以10mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以10mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天以10mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、10、15和22天以10mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、3、15和17天以10mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、3、14和17天以10mg剂量施用***。
在一些实施方案中，在21天周期的第1和8天以20mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以20mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8和15天以20mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以20mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天以20mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、10、15和22天以20mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1、3、15和17天以20mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、3、14和17天以20mg剂量施用***。
在一些实施方案中，在21天周期的第1和8天以40mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天以40mg剂量施用***。在一些实施方案中，在28天周期的第1天、第8天和第15天以40mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、10、15和22天以40mg剂量施用***。在一些其他实施方案中，在28天周期的第1、4、8、11、15和18天以40mg剂量施用***。在其他这类实施方案中，在28天周期的第1、8、15和22天以40mg剂量施用***。在其他这类实施方案中，在28天周期的第1、3、15和17天以40mg剂量施用***。在一个这种实施方案中，在第1周期的第1、3、14和17天以40mg剂量施用***。
在另一个实施方案中，在本文所述的方法和组合物中与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂一起使用的另外的活性剂是硼替佐米。在又一个实施方案中，在本文所述的方法和组合物中与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂一起使用的另外的活性剂是达雷木单抗。在一些这类实施方案中，所述方法另外包括施用***。在一些实施方案中，所述方法包括施用化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂与如本文所述的蛋白酶体抑制剂、如本文所述的CD38抑制剂和如本文所述的皮质类固醇。
在某些实施方案中，将化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂与检查点抑制剂组合施用。在一个实施方案中，结合本文提供的方法，将一种检查点抑制剂与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂组合使用。在另一个实施方案中，结合本文提供的方法，将两种检查点抑制剂与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂组合使用。在又一个实施方案中，结合本文提供的方法，将三种或更多种检查点抑制剂与化合物1，化合物2或化合物3或它们的对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐和本文提供的第二活性剂组合使用。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的分子。不受特定理论的限制，检查点蛋白调控T细胞激活或功能。许多检查点蛋白是已知的，如CTLA-4及其配体CD80和CD86；以及PD-1与其配体PD-Ll和PD-L2(Pardoll，Nature Reviews Cancer,2012,12,252-264)。这些蛋白质似乎负责T细胞反应的共刺激或抑制相互作用。免疫检查点蛋白似乎调控和维持自我耐受性以及生理免疫反应的持续时间和幅度。免疫检查点抑制剂包括抗体或来源于抗体。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。在一个实施方案中，CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体的实例包括但不限于第5,811,097、5,811,097、5,855,887、6,051,227、6,207,157、6,682,736、6,984,720和7,605,238号美国专利中描述的那些，所有这些专利全文并入本文。在一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是曲美木单抗(tremelimumab)(也称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206)。在另一个实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹木单抗(ipilimumab)(也称为MDX-010或MDX-101)。伊匹木单抗是与CTLA-4结合的完全人单克隆IgG抗体。伊匹木单抗以商品名YervoyTM销售。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂的实例包括但不限于第7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149号美国专利以及第WO2003042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400和WO2011161699号PCT专利申请公开中描述的那些，所有这些都全文并入本文。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一个实施方案中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是BGB-A317、纳武单抗(nivolumab)(也称为ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)或帕博利珠单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475、SCH900475或lambrolizumab)。在一个实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗是人IgG4抗PD-1单克隆抗体，并以商品名OpdivoTM销售。在另一个实施方案中，抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是人源化单克隆IgG4抗体，并以商品名KeytrudaTM销售。在又一实施方案中，抗PD-1抗体是人源化抗体CT-011。单独施用的CT-011在治疗复发的急性髓性白血病(AML)中未能显示出反应。在又一实施方案中，抗PD-1抗体是融合蛋白AMP-224。在另一个实施方案中，PD-1抗体是BGB-A317。BGB-A317是结合Fcγ受体I的能力被特异性地设计出来的单克隆抗体，其具有针对PD-1的独特的结合特征，具有高亲和力和优越的靶向特异性。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736(度伐单抗(durvalumab))。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是BMS-936559(也称为MDX-1105-01)。在又一实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特朱单抗(atezolizumab)(也称为MPDL3280A和)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是PD-L2抑制剂。在一个实施方案中，PD-L2抑制剂是抗PD-L2抗体。在一个实施方案中，抗PD-L2抗体是rHIgM12B7A。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)抑制剂。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是可溶性Ig融合蛋白IMP321(Brignone等人，J.Immunol.,2007,179,4202-4211)。在另一个实施方案中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是B7抑制剂。在一个实施方案中，B7抑制剂是B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在一个实施方案中，B7-H3抑制剂是MGA271(一种抗B7-H3抗体)(Loo等人,Clin.Cancer Res.,2012,3834)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是TIM3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)抑制剂(Fourcade等人,J.Exp.Med.,2010,207,2175-86；Sakuishi等人,J.Exp.Med.,2010,207,2187-94)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是OX40(CD134)激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗OX40抗体。在一个实施方案中，抗OX40抗体是抗OX-40。在另一个实施方案中，抗OX40抗体是MEDI6469。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗GITR抗体。在一个实施方案中，抗GITR抗体是TRX518。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD137抗体。在一个实施方案中，抗CD137抗体是urelumab。在另一个实施方案中，抗CD137抗体是PF-05082566。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抗CD40抗体。在一个实施方案中，抗CD40抗体是CF-870,893。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是重组人白细胞介素-15(rhIL-15)。
在一个实施方案中，检查点抑制剂是IDO抑制剂。在一个实施方案中，IDO抑制剂是INCB024360。在另一个实施方案中，IDO抑制剂是吲哚莫德(indoximod)。
在某些实施方案中，本文提供的组合疗法包括两种或更多种本文所述的检查点抑制剂(包括相同或不同类别的检查点抑制剂)。此外，在适合治疗本文所述且本领域中了解的疾病的情况下，本文所述的组合疗法可与一种或多种如本文所述的第二活性剂组合使用。
在某些实施方案中，化合物1、化合物2或化合物3和本文提供的第二活性剂可与一种或多种在其表面上表达一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞(例如，修饰的免疫细胞)组合使用。一般来说，CAR包含来自第一蛋白质(例如，抗原结合蛋白)的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。在某些实施方案中，一旦细胞外结构域与靶蛋白如肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)结合，则经由细胞内信号传导结构域产生激活免疫细胞，例如以靶向并杀灭表达靶蛋白的细胞的信号。
细胞外结构域：CAR的细胞外结构域与所关注的抗原结合。在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域包含与所述抗原结合的受体或受体的一部分。在某些实施方案中，细胞外结构域包含或者是抗体或其抗原结合部分。在特定实施方案中，细胞外结构域包含或者是单链Fv(scFv)结构域。单链Fv结构域可以包含，例如，通过柔性接头连接到VH的VL，其中所述VL和VH来自结合所述抗原的抗体。
在某些实施方案中，由本文所述的多肽的细胞外结构域识别的抗原是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。在各种具体实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是但不限于Her2、***干细胞抗原(PSCA)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、钙网膜蛋白、MUC-1、B细胞成熟抗原(BCMA)、上皮膜蛋白(EMA)、上皮肿瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑色素瘤-24相关抗原(MAGE)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD34、CD45、CD70、CD99、CD117、EGFRvIII(表皮生长因子变体III)、间皮素、PAP(***酸性磷酸酶)、prostein、TARP(T细胞受体γ交替阅读框蛋白)、Trp-p8、STEAPI(***六跨膜上皮抗原1)、嗜铬粒蛋白、细胞角蛋白、肌间线蛋白、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病液体蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白melan-A(由T淋巴细胞识别的黑色素瘤抗原；MART-I)、myo-D1、肌肉特异性肌动蛋白(MSA)、神经丝、神经元特异性烯醇酶(NSE)、胎盘碱性磷酸酶、突触素、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子-1、丙酮酸激酶同功酶M2型的二聚体形式(肿瘤M2-PK)、异常ras蛋白或异常p53蛋白。在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是整联蛋白αvβ3(CD61)、泌乳激素或Ral-B。
在某些实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是癌症/睾丸(CT)抗原，例如，BAGE、CAGE、CTAGE、FATE、GAGE、HCA661、HOM-TES-85、MAGEA、MAGEB、MAGEC、NA88、NY-ES0-1、NY-SAR-35、OY-TES-1、SPANXBI、SPA17、SSX、SYCPI或TPTE。
在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是碳水化合物或神经节苷脂，例如fuc-GMI、GM2(癌胚抗原-免疫原性-1；OFA-I-1)；GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3等。
在某些其他实施方案中，由CAR的细胞外结构域识别的TAA或TSA是α-辅肌动蛋白-4、Bage-l、BCR-ABL、Bcr-Abl融合蛋白、β-连环蛋白、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、CEA、coa-l、dek-can融合蛋白、EBNA、EF2、爱泼斯坦巴尔病毒抗原(Epstein Barr virus antigen)、ETV6-AML1融合蛋白、HLA-A2、HLA-All、hsp70-2、KIAA0205、Mart2、Mum-1、2和3、neo-PAP、I类肌球蛋白、OS-9、pml-RARα融合蛋白、PTPRK、K-ras、N-ras、磷酸丙糖异构酶、Gage 3、4、5、6、7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel17)、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、MAGE-l、MAGE-3、RAGE、GAGE-l、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、p53、HRas、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、人***瘤病毒(HPV)抗原E6和E7、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、13-连环蛋白、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、端粒酶、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68\KP1、C0-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB\70K、NY-C0-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP或TPS。
在各种特定实施方案中，肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原是AML相关肿瘤抗原，如S.Anguille等人,Leukemia(2012),26,2186-2196中所述。
其他肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原是本领域技术人员已知的。
可用于构建嵌合抗原受体的与TSA和TAA结合的受体、抗体和scFv以及编码它们的核苷酸序列是本领域中已知的。
在某些特定实施方案中，由嵌合抗原受体的细胞外结构域识别的抗原是通常不被认为是TSA或TAA但仍然与肿瘤细胞或由肿瘤引起的损伤相关的抗原。在某些实施方案中，例如，抗原是例如生长因子、细胞因子或白细胞介素，例如与血管生成或血管发生相关的生长因子、细胞因子或白细胞介素。此类生长因子、细胞因子或白细胞介素可包括例如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、***(IGF)或白细胞介素8(IL-8)。肿瘤还可以在肿瘤局部产生缺氧环境。如此，在其他具体实施方案中，抗原是缺氧相关因子，例如，HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α或HIF-3β。肿瘤还可对正常组织造成局部损伤，从而导致称为损伤相关分子模式分子(DAMP；也称为警报素)的分子的释放。因此，在某些其他特定实施方案中，抗原是DAMP，例如热休克蛋白、染色质相关蛋白高迁移率族盒1(HMGB 1)、S100A8(MRP8，钙粒蛋白A)、S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)、血清淀粉样蛋白A(SAA)，或者可以是脱氧核糖核酸、三磷酸腺苷、尿酸或硫酸肝素。
跨膜结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞外结构域通过接头、间隔区或铰链多肽序列(例如，来自CD28的序列或来自CTLA4的序列)与多肽的跨膜结构域接合。跨膜结构域可获自或源自任何跨膜蛋白的跨膜结构域，并且可包括这种跨膜结构域的全部或部分。在具体实施方案中，跨膜结构域可获自或源自例如CD8、CD16、细胞因子受体和白细胞介素受体或生长因子受体等。
细胞内信号传导结构域：在某些实施方案中，CAR的细胞内结构域是或包含在T细胞表面上表达并触发所述T细胞的激活和/或增殖的蛋白质的细胞内结构域或基序。这种结构域或基序能够响应于抗原与CAR细胞外部分的结合而传递激活T淋巴细胞所必需的初级抗原结合信号。通常，该结构域或基序包含或者是ITAM(基于免疫受体酪氨酸的激活基序)。适用于CAR的含ITAM的多肽包括例如ζCD3链(CD3ζ)或其含ITAM的部分。在一个具体实施方案中，细胞内结构域是CD3ζ细胞内信号传导结构域。在其他具体实施方案中，细胞内结构域来自淋巴细胞受体链、TCR/CD3复合蛋白、Fe受体亚基或IL-2受体亚基。在某些实施方案中，CAR另外包含一个或多个共刺激结构域或基序，例如作为多肽的细胞内结构域的一部分。所述一个或多个共刺激结构域或基序可以是或可包含以下中的一者或多者：共刺激CD27多肽序列、共刺激CD28多肽序列、共刺激OX40(CD134)多肽序列、共刺激4-1BB(CD137)多肽序列或共刺激诱导型T细胞共刺激(ICOS)多肽序列或其他共刺激结构域或基序，或其任意组合。
CAR也可包含T细胞存活基序。T细胞存活基序可以是在被抗原刺激后促进T淋巴细胞存活的任何多肽序列或基序。在某些实施方案中，T细胞存活基序是或源自CD3、CD28、IL-7受体(IL-7R)的细胞内信号传导结构域、IL-12受体的细胞内信号传导结构域、IL-15受体的细胞内信号传导结构域、IL-21受体的细胞内信号传导结构域，或转化生长因子β(TGFβ)受体的细胞内信号传导结构域。
表达CAR的经修饰的免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(T细胞，例如CD4+T细胞或CD8+T细胞)、细胞毒性淋巴细胞(CTL)或自然杀伤(NK)细胞。本文提供的组合物和方法中使用的T淋巴细胞可以是初始T淋巴细胞或MHC限制性T淋巴细胞。在某些实施方案中，T淋巴细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。在某些实施方案中，T淋巴细胞已经从肿瘤活检物中分离出来，或者已经从分离自肿瘤活检物的T淋巴细胞扩增。在某些其他实施方案中，T细胞已经从外周血、脐带血或淋巴中分离出来，或者已经从分离自外周血、脐带血或淋巴的T淋巴细胞扩增。可执行本领域中公认的常规方法(例如采血)，接着执行血浆分离置换法(apheresis)和任选的抗体介导的细胞分离或分选来分离要用于产生表达CAR的经修饰的免疫细胞的免疫细胞。
经修饰的免疫细胞优选对于要施用所述经修饰的免疫细胞的个体是自体的。在某些其他实施方案中，经修饰的免疫细胞对于要施用所述经修饰的免疫细胞的个体是同种异体的。当使用同种异体T淋巴细胞或NK细胞来制备经修饰的T淋巴细胞时，优选选择将降低个体中移植物抗宿主病(GVHD)的可能性的T淋巴细胞或NK细胞。例如，在某些实施方案中，选择病毒特异性T淋巴细胞用于制备经修饰的T淋巴细胞；预期此类淋巴细胞的结合至任何受体抗原并且因此被任何受体抗原激活的初始能力大大降低。在某些实施方案中，可通过向宿主共同施用一种或多种免疫抑制剂，例如环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、环磷酰胺等来减少受体介导的同种异体T淋巴细胞的排斥。
T淋巴细胞(例如未修饰的T淋巴细胞，或表达CD3和CD28的T淋巴细胞或包含含有CD3ζ信号传导结构域和CD28共刺激结构域的多肽的T淋巴细胞)可使用针对CD3和CD28的抗体，例如附着于珠粒的抗体进行扩增；参见例如美国专利号5,948,893；6,534,055；6,352,694；6,692,964；6,887,466；和6,905,681。
经修饰的免疫细胞，例如经修饰的T淋巴细胞可任选地包含在需要时能够杀死基本上所有经修饰的免疫细胞的“***基因”或“安全开关”。例如，在某些实施方案中，经修饰的T淋巴细胞可包含HSV胸苷激酶基因(HSV-TK)，其导致经修饰的T淋巴细胞在与更昔洛韦接触后死亡。在另一个实施方案中，经修饰的T淋巴细胞包含诱导型半胱天冬酶，例如诱导型半胱天冬酶9(icaspase9)，例如半胱天冬酶9与人FK506结合蛋白之间的融合蛋白，其允许使用特异性小分子药物进行二聚化。参见Straathof等人，Blood 1 05(11):4247-4254(2005)。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物1、化合物2或化合物3和本文提供的第二活性剂以与嵌合抗原受体(CAR)T细胞的组合施用给患有各种类型或阶段的多发性骨髓瘤的患者。在某些实施方案中，所述组合中的CAR T细胞靶向B细胞成熟抗原(BCMA)，并且在更特定的实施方案中，CAR T细胞是bb2121或bb21217。在一些实施方案中，CAR T细胞是JCARH125。
J.药物组合物
本文提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物和/或本文提供的第二活性剂，以及任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
所述化合物可被配制成合适的药物制备物，如用于经口施用的溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂或酏剂，或者用于眼科或胃肠外施用的无菌溶液或悬浮液形式，以及透皮贴剂制备物和干粉吸入剂。通常采用本领域中熟知的技术和程序将上述化合物配制成药物组合物(参见，例如，Ansel Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第七版，1999)。
在所述组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的盐与合适的药物载体或媒介物混合在一起。在某些实施方案中，所述组合物中所述化合物的浓度对于递送在施用后治疗、预防或减轻多发性骨髓瘤的一种或多种症状和/或进展的量是有效的。
通常，所述组合物被配制成用于单次给药施用。为了配制组合物，将所述重量分数的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在选定的媒介物中，使得所治疗的疾患得以缓解或减轻。适用于施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知适用于特定施用方式的任何这类载体。
另外，所述化合物可以作为组合物中唯一的药物活性成分来配制，或者可以与其他活性成分组合。包括组织靶向脂质体(如肿瘤靶向脂质体)在内的脂质体悬浮液也可适合作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，可如本领域中已知的那样制备脂质体制剂。简言之，可通过干燥烧瓶内侧上的卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成脂质体如多层囊泡(MLV)。添加本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液并摇动烧瓶，直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡以移除未包封的化合物，通过离心粒化，然后再悬浮于PBS中。
活性化合物以足以在不对所治疗的患者产生不良副作用的情况下发挥治疗有用作用的量包括在药学上可接受的载体中。可通过在本文所述的体外和体内***中测试化合物来凭经验确定治疗有效浓度，然后从其中外推用于人的给药量。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、组织分布、失活、代谢和***速率、所述化合物的物理化学特性、给药方案和施用量以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量足以减轻包括实体肿瘤和血源性肿瘤在内的癌症的一种或多种症状。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括任何以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗微生物剂，如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调节张力的剂，如氯化钠或右旋糖。可将肠胃外制备物封装在由玻璃、塑料或其他合适材料制成的安瓿，笔，一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中。
在化合物表现出不足的溶解度的情况下，可采用将化合物增溶的方法。这类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂如或者在碳酸氢钠水溶液中溶解。
在混合或添加一种或多种所述化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和所述化合物在选定载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以减轻所治疗的疾病、病症或疾患的症状，并且可由经验确定。
所述药物组合物以单位给药形式提供以供人和动物施用，所述单位给药形式诸如含有合适量的所述化合物或其药学上可接受的盐的片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液和经口溶液或悬浮液以及油水乳液。药物治疗活性化合物及其盐以单位给药形式或多重给药形式配制和施用。如本文所用的单位剂量形式(dose form)是指适用于人和动物受试者并且如本领域中已知的那样单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量含有与所需的药物载体、媒介物或稀释剂联合在一起足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以其分数或倍数施用。多重剂量形式是包装在单个容器中要以分离的单位剂量形式施用的多个同一的单位给药形式。多重剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多重剂量形式是在包装中没有分离的多个单位剂量。
可制备含有0.005％至100％范围内的活性成分的给药形式或组合物，余者由无毒载体组成。对于经口施用，通过掺入任何通常使用的赋形剂来形成药学上可接受的无毒组合物，所述赋形剂如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末和缓释制剂，诸如但不限于植入物和微胶囊化递送***，以及可生物降解的生物相容性聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚羟基乙酸、聚原酸酯、聚乳酸等。这些组合物的制备方法是本领域技术人员已知的。
所述活性化合物或药学上可接受的盐可被制备成具有保护所述化合物不被身体快速消除的载体(如定时释放制剂或包衣)。
所述组合物可包括其他活性化合物以获得所需的特性组合。本文提供的化合物或其如本文所述的药学上可接受的盐也可有利地出于治疗或预防目的与本领域已知的对治疗一种或多种上文所提及的疾病或医学疾患(如与氧化应激有关的疾病)有价值的另一种药理剂一起施用。要理解的是，这种组合疗法构成了本文提供的组合物和治疗方法的进一步的方面。
K.所述组合的活性和特性的评估
标准生理、药理和生化程序可用于测试所述化合物，以鉴定出具有包括抗多发性骨髓瘤增殖活性和足够安全性(safety profile)在内的期望特性的化合物。此类测定包括例如生化测定，如结合测定、放射性掺入测定以及各种基于细胞的测定。
异吲哚啉酮衍生物及其治疗用途在例如美国专利第8,518,972号中有描述。令人惊讶的是，化合物1、化合物2和化合物3表现出意想不到的有益特性，如实施例部分所示。这些有益特性包括显著增加的抗多发性骨髓瘤效力，增加的细胞凋亡水平以及与***的更强效的组合反应，以及令人惊讶的改进的安全性，如由降低的α1肾上腺素能和D2多巴胺受体处的功能活性(体外以及体内)、提高的细胞杀伤选择性(如由非骨髓瘤细胞杀伤减少所证明)和降低的CYP3A4抑制所证明的。此外，化合物1、化合物2和化合物3在与第二活性剂组合使用时表现出意想不到的协同作用，如实施例部分所示。
应当理解，前面的详细描述和所附实施例仅仅是说明性的，并且不应被视为对主题范围的限制。对所公开的实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以作出此类改变和修改，包括但不限于与本文提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些改变和修改。本文引用的美国专利和出版物通过引用并入。
实施例
本发明的某些实施方案通过以下非限制性实施例进行说明。
缩写：
AcN/ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
Boc 叔丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
tBuOK 叔丁醇钾
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
IPA 异丙醇或2-丙醇
MeOH 甲醇
MM 多发性骨髓瘤
NBS N-溴代丁二酰亚胺，
NMR 核磁共振
PBMC 人外周血单核细胞
i-PrOAc 乙酸异丙酯
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSCl 三甲基氯硅烷
实施例1:(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(化合物2)的合成
(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯。向(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(150g，445mmol)于1,4-二噁烷(1.50L)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(155g，711mmol)、吡啶(70.3g，889mmol)和碳酸氢铵(105g，1.33mol)。将反应混合物在18℃下搅拌16小时，然后浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(5.0L)和水(5.0L)中，将有机层分离，并用HCl(3.0mL，1N)、饱和碳酸氢钠(3.0L)、盐水(3.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(450g，粗物质)，为白色固体，其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ:7.35-7.30(m,5H),7.02(s,1H),5.01(d,J＝3.2Hz,1H),3.93-3.90(m,1H),2.20(t,J＝8.0Hz,2H),1.88-1.84(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.35(s,9H)。
(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯。在氮气下向(4S)-5-氨基-4-(苄氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(112g，333mmol)在甲醇(1.0L)中的溶液中添加10％碳载钯(15g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫几次。将混合物在氢气(40psi)下在30℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液，得到粗(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯，为无色油状物。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ:7.30(s,1H),6.95(s,1H),3.10-3.07(m,1H),2.27-2.23(m,2H),1.69-1.78(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.38(s,9H)。
3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯。并行运行四个批次(各自200g)。向3-羟基-2-甲基-苯甲酸(200g，1.31mol)于甲醇(4.0L)中的溶液中添加浓硫酸(47.7g，486mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩至800mL。将所得混合物冷却至20℃，并在30分钟内缓慢倒入水(400mL)中。在3小时内在20℃下添加水(1200mL)，并将所得混合物在20℃下搅拌1小时。通过真空过滤收集沉淀的固体(合并的四个批次)，并用水/甲醇(1000mL，9:1)洗涤三次或直到滤液pH>3。将固体在45℃真空下干燥，得到3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(700g，80.4％收率)，为灰色固体。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ:9.70(s,1H),7.18(t,J＝6.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝6.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.29(s,3H)。
3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯。并行试验两个批次(各240g)。在5℃下向3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(240g，1.44mol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.40L)中的溶液中添加咪唑(246g，3.61mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(238g，1.58mol)。在添加后，将混合物升温至20℃并搅拌6小时。添加乙酸异丙酯(1700mL)，然后缓慢添加水(2000mL)，同时将温度保持在30℃以下。搅拌所得混合物，接着分离有机相。将合并的有机物(合并的两个批次)用水(1700mL x 3)洗涤，并浓缩至约1500mL(KF<0.05％)。将产物以乙酸异丙酯溶液的形式储存，其不经进一步纯化用于下一步。
2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯。并行试验两个批次(各约375g)。向3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯的乙酸异丙酯溶液(约375g，1.34mol)中添加N-溴琥珀酰亚胺(274g，1.54mol)和偶氮二异丁腈(4.40g，26.8mmol)。将反应混合物经至少1小时加热至70℃并在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至20℃并在20℃下保持至少1小时。通过过滤除去两批固体(琥珀酰亚胺)，并用乙酸异丙酯(700mL)洗涤。将滤液用亚硫酸钠(700g)于水(6000mL)中的溶液洗涤，然后用水(1500mL)洗涤。将有机层在45℃真空下蒸馏至干，得到2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯(920g，95.5％收率)，为深橙色油状物。1H NMR:400MHz DMSO-d6δ:7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.95(s,2H),1.02(s,9H),0.29(s,6H)。
(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯。向(4S)-4,5-二氨基-5-氧代-戊酸叔丁酯(130g，643mmol)在乙腈(4.0L)中的溶液中添加2-(溴甲基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-苯甲酸甲酯(210g，584mmol)和二异丙基乙胺(113g，877mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩以移除大部分乙腈，将残留物溶解在甲基叔丁基醚(2.0L)和水(1.5L)中，将有机层用饱和磷酸一钾(1.0L x 2)、盐水(1.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(524g)，其不经进一步纯化用在下一步。
(4S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯。向(4S)-5-氨基-4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(275g，613mmol)在甲醇(2.0L)中的溶液中添加三水合四丁基氟化铵(38.7g，123mmol)。将混合物在18℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩以移除大部分甲醇，并将残余物溶解在二氯甲烷/水(3L/2L)中。将有机层分离并用盐水(1.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱将其纯化，得到产物(260g)。将产物添加至乙腈(750mL)中，并将混合物在60℃下搅拌2小时，冷却至18℃，并再搅拌2小时。过滤固体，干燥滤饼，得到(4S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(248g，60.5％产率)，为灰色固体。1H NMR 400MHz DMSO-d6δ：10.00(s,1H),7.54(s,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,2H),4.72-4.68(m,1H),4.49-4.28(m,2H),2.17-1.97(m,4H),1.31(s,9H)。
4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈。将1,4-双(氯甲基)苯(51.2g，292mmol)放入装有乙腈(195mL)和N,N-二甲基甲酰胺(195mL)的烧瓶中。在环境温度下搅拌反应混合物，直到所有固体都溶解。然后添加二异丙胺(51.1mL，292mmol)以及3-氟-4-(哌嗪-1-基)苄腈(20g，97mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。在减压下去除乙腈。将剩余的混合物在乙酸乙酯(1.0L)、水(700mL)和盐水(300mL)之间分配。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层两次。合并挥发性有机物，并将其在减压下移除。将固体溶解在最少量的二氯甲烷中，并在硅胶柱上纯化(超过3L含0-100％乙酸乙酯的己烷)。合并含有所需产物的级分，并在减压下移除挥发性有机物。将残余物溶解在最少量的二氯甲烷中，并在硅胶柱上第二次纯化(超过800mL含10％等度乙酸乙酯的己烷，接着是超过4L含20-80％乙酸乙酯的己烷)。合并含有所需产物的级分，并在减压下移除挥发性有机物，得到4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(22.7g，66.0mmol，67.7％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33-7.39(m,5H)7.29(d,J＝1.96Hz,1H)7.25(d,J＝1.96Hz,1H)6.91(t,J＝8.56Hz,1H)4.60(s,2H)3.58(s,2H)3.19-3.27(m,4H)2.58-2.66(m,4H).MS(ESI)m/z 344.2[M+1]+。
(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯。将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(22.05g，65.9mmol)放入含有4-(4-(4-(氯甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(22.67g，65.9mmol)、碳酸钾(18.23g，132mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(330mL)的烧瓶中。将反应混合物加热至45℃保持16小时。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释并过滤。将滤液用乙酸乙酯(900mL)和水(600mL)以及盐水(200mL)分配。将有机层分离，并用水(600mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下移除挥发物。将残余物用20％于己烷中的乙酸乙酯处理，并在减压下移除挥发物，得到(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(44.02g，68.6mmol，104％产率)，为灰白色固体。由于残留了一些DMF，产量略高于定量值。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.43-7.49(m,2H)7.40(s,4H)7.36(dd,J＝8.38,1.28Hz,1H)7.29(d,J＝1.96Hz,1H)7.26(d,J＝1.83Hz,1H)7.11(dd,J＝7.64,1.16Hz,1H)6.92(t,J＝8.50Hz,1H)6.23(br s,1H)5.24-5.32(m,1H)5.15(s,2H)4.86-4.94(m,1H)4.38-4.55(m,2H)3.61(s,2H)3.18-3.32(m,4H)2.58-2.70(m,4H)2.09-2.47(m,4H)1.43(s,8H)。MS(ESI)m/z642.4[M+1]+。
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈(化合物2)。将(S)-5-氨基-4-(4-((4-((4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(12.1g，18.86mmol)放入含有乙腈(189mL)和苯磺酸(3.96g，24.51mmol)的小瓶中。将反应混合物置于真空下并用氮气吹扫。再重复一次，然后在氮气氛下将混合物加热至85℃过夜。将温热的反应混合物直接倒入2个含有二氯甲烷(1000mL)和乙酸乙酯(300mL)的分离漏斗中。向此混合物中添加碳酸氢钠(900mL)、水(100mL)和盐水(450mL)的饱和溶液。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷(800mL)和乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过标准方法纯化得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(s,1H)7.68(dd,J＝13.45,1.83Hz,1H)7.56(dd,J＝8.44,1.83Hz,1H)7.43-7.52(m,3H)7.29-7.39(m,4H)7.11(t,J＝8.80Hz,1H)5.24(s,2H)5.11(dd,J＝13.20,5.14Hz,1H)4.22-4.46(m,2H)3.54(s,2H)3.12-3.22(m,4H)2.85-2.97(m,1H)2.53-2.62(m,2H)2.38-2.48(m,2H)1.93-2.03(m,1H)。MS(ESI)m/z 568.2[M+1]+。
实施例2：对多发性骨髓瘤的抗增殖作用
细胞培养材料：人多发性骨髓瘤细胞系从供应商处购买，并在37℃下培养，培养基中含有5％CO2，如表1所示。来那度胺和泊马度胺耐药细胞系通过如前所述的方法获得(Lopez-Girona等人Leukemia 2012；26(11):2335)。将所有细胞系保持在对数期，并使用Vi-cell XR细胞活力分析仪(Beckman Coulter,Brea,CA)通过台盼蓝排除法监测细胞密度和存活力。
表1：测试的多发性骨髓瘤细胞系
测试制品溶液的制备：假设最大体积为50μL，将化合物放置到黑色384孔板(Corning Inc.)中至最终DMSO体积为0.1％。使用EDC ATS-100平台通过声学分配一式两份打印从10μM开始，稀释比例为1:3的10点剂量反应。替代地，使用从10μM开始，稀释比例为1:10，或者从100nM开始，稀释比例为1:3的10点剂量反应。
细胞增殖测定：根据制造商的说明，在孵育120小时后使用CTG(Promega)评估化合物对血液细胞系的增殖/存活力的影响(表1)。将血液细胞系通过多点组合试剂分配器(Thermo Scientific,Waltham,MA)以每毫升0.1x106个细胞的浓度分配到复合平板中，总体积为50μL。在120小时时，通过多点组合试剂分配器分配每孔25μL的CTG，并使用Envision平台在30分钟后按相对发光单位测量活细胞释放的三磷酸腺苷(ATP)。
结果。化合物1和化合物2显示出对MM细胞系的抗增殖活性。被选择用于本研究的MM细胞系是对来那度胺和/或泊马度胺(表1)这两种被用于临床以治疗多发性骨髓瘤患者的剂敏感且具有耐药性的细胞系。采用测定法评估增殖。将与化合物一起温育的培养物的结果针对每个细胞系的对照培养物的结果作归一化。对于每个细胞系，使用ActivityBase软件测定化合物抑制细胞生长的IC50。如120小时后对培养基中存在的ATP水平的定量评估所确定，化合物1和化合物2强有力地抑制了四种细胞系中的细胞增殖。化合物1和化合物2的抗增殖IC50值介于0.07nM和19nM之间(表2)。即使对于对来那度胺和/或泊马度胺耐药的细胞系，化合物1和化合物2也显示出非常强有力的多发性骨髓瘤抗增殖活性。
表2：化合物1和化合物2对液体培养物中的MM细胞系的细胞生长抑制
实施例3：化合物1/化合物2的脱靶效应和影响
α1肾上腺素能和多巴胺D2受体。方法：α1肾上腺素能和多巴胺D2受体的结合和功能测定由Eurofins Cerep根据他们的方法执行。
α1肾上腺素能受体。在10μM下的结合。结合测定评估了测试制品对大鼠大脑皮层中非选择性α1肾上腺素能受体的亲和力。在不存在或存在10μM测试制品的情况下，将大脑皮层的膜匀浆与0.25nM[3H]哌唑嗪一起在室温下一式两份孵育60分钟。孵育期后，将样品通过玻璃纤维过滤器过滤，过滤器干燥，然后使用闪烁计数器对放射性进行计数。结果表示为相对于对照放射性配体结合的平均抑制百分比。
结合IC50。为了确定非选择性α1肾上腺素能受体的结合IC50，将不同浓度的测试制品与0.25nM[3H]哌唑嗪一起一式两份孵育。先前报道的化合物3-(4-((4-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(美国专利号8518972中的实施例5.285)(化合物A)在0.01-30μM下进行测试。化合物B，即化合物A的S-对映异构体，在0.0003-10μM下进行测试。化合物1和化合物2(即化合物1的S-对映异构体)，在0.03-100μM下进行测定。如上所述的那样测量放射性。IC50被定义为引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度。
拮抗剂活性。使用人受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测量测试化合物对α1A和α1B肾上腺素能受体的拮抗作用。拮抗剂活性通过在α1A受体测定中测量化合物对激动剂(肾上腺素)诱导的钙动员的影响或者在α1B受体测定中测量化合物对cAMP水平的影响来确定。在这些实验中，在α1A受体测定中将CHO细胞在室温下与3nM测试制品和肾上腺素一起温孵育，或者在α1B受体测定中将CHO细胞在室温下与3000nM测试制品和肾上腺素一起温孵育。化合物A在α1A受体测定中以0.01-30μM进行测试。化合物B在α1A和α1B受体测定中以0.0003-30μM进行测试。化合物1和化合物2在α1A受体测定中以0.03至30μM进行测试，在α1B受体测定中以0.03至100μM进行测试。在α1A受体测定中，使用荧光探针Fluo4 Direct以荧光法测量细胞溶质钙水平。α1B肾上腺素能受体测定中的细胞内cAMP水平通过均相时间分辨荧光(HTRF)进行测量。将拮抗作用IC50定义为引起对照激动剂反应的半最大抑制的浓度。
多巴胺D2受体。在10M下的结合。结合测定评估了测试制品对转染的人胚肾(HEK)-293细胞中多巴胺D2受体的亲和力。为了确定在D2S受体测定中的结合，将测试制品与0.3nM[3H]]甲基螺哌隆或1nM[3H]7-羟基-2-N,N-二丙基氨基萘满(7-OH-DPAT)一起孵育。0.3nM的[3H]甲基螺哌隆也用作D2L结合测定中的对照配体。在不存在或存在10μM测试制品的情况下，将细胞膜匀浆与配体一起在室温下一式两份孵育60分钟。孵育期后，通过玻璃纤维过滤器过滤样品，干燥过滤器，然后使用闪烁计数器对放射性进行计数。结果表示为相对于对照放射性配体结合的平均抑制百分比。
结合IC50。为了确定在D2受体测定中的结合IC50，如上所述的那样测试HEK-293，但使用不同浓度的测试制品。在D2S放射性配体结合测定中，化合物A在0.01-30μM下进行测试。在D2S和D2L结合测定中，化合物B在0.0003-10μM下进行测试。化合物1在D2S和D2L测定中都在0.03-100μM下进行测定，而化合物2在D2S测定中在0.03-100μM下进行测试，而在D2L测定中在0.01-100μM下进行测试。IC50被定义为引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度。
激动剂活性。使用人受体转染的HEK-293细胞评估测试化合物对多巴胺D2S受体的激动作用。通过测量化合物对阻抗调制的影响来确定激动剂活性。在这些实验中，将HEK-293细胞在28℃下与测试制品一起一式两份孵育。化合物A在0.01-30μM下进行测试。化合物B在0.0003-10μM下进行测试，而化合物1和化合物2在0.01-10μM下进行测定。多巴胺(3μM)被用作激动剂对照物。在添加配体后使用细胞介电波谱监测阻抗测量值10分钟。EC50被定义为与对照激动剂(多巴胺)反应相比引起半最大反应的浓度。
结果。评估了化合物1、化合物2、化合物A、化合物B和美国专利号8,518,972中列举的许多化合物(如它们的实施例编号所指示的)在10μM下与α1肾上腺素能受体和多巴胺D2受体的结合(表3)。尽管先前公开的化合物完全抑制配体在两种受体上的结合，但令人惊讶的是，化合物1和化合物2表现出大大降低的抑制配体结合的能力，仅表现出67/62％(α1肾上腺素能受体)和55/52％(多巴胺D2S)的配体结合抑制。
表3：化合物A、化合物B、化合物1和化合物2和先前报道的化合物对α1肾上腺素能和多巴胺D2受体的影响
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实施例4：化合物2与小分子抑制剂的组合的效果
在一组MM细胞系中评估了用化合物2和具有各种机制的小分子抑制剂组合治疗的效果。基于它们的临床前和/或针对MM的活性，选择了九种小分子抑制剂用于与化合物2的组合研究。本研究选择了细胞系H929-1051、KMS11、KMS12PE、L363、OPM-P10和RPMI8226来代表跨MM细胞系的不同遗传聚类组。在比单剂IC50高1log和低2log的范围内选择用于组合治疗的化合物浓度。将组合剂以1:3稀释以6点剂量反应曲线(DRC)给药，化合物2同样以1:3稀释以10点DRC给药。组合实验进行两次，每次在不同的板上都有重复的数据。使用声学分配器将化合物预先点样到384孔板的适当孔中。使用含有1x青霉素-链霉素的指定细胞培养基在37℃和5％CO2的培养箱中培养所有MM细胞系。使用Multidrop Combi ReagentDispenser将细胞添加到含有所述化合物的384孔板中，并在37℃和5％CO2下孵育3天。3天后，通过在发光检测器(PerkinElmer Envision)上测量的Cell Titer-Glo评估细胞的ATP含量水平。
最高单剂(HAS)方法用于检测剂量反应曲线数据中的协同作用。从反应面的角度分析组合。将统计框架(Van Der Borght,K.,等人，Biochemically IntuitiveGeneralized Loewe null model for prediction of the expected combined effectcompatible with partial agonism and antagonism；Scientific Reports,7(1),17935-1-17935-9(2017))合并到HAS零模型之上的分析中，并进行了两个统计测试：1)完整反应面与零模型不同，2)单孔与零模型不同。
结果：在一组多发性骨髓瘤细胞系中评估了化合物2与小分子抑制剂的组合的治疗的效果。对化合物2与9种化合物的组合进行筛选，并跨所有孔计算针对6种细胞系的协同作用，结果总结于图1中。来自所选研究的数据的图表示例分别示于图2A至图2I中。PIM抑制剂LGH-447在所测试的全部六种细胞系中表现出与化合物2组合的协同作用。mTOR抑制剂依维莫司在所测试的六种细胞系中的五种中表现出与化合物2组合的协同作用。IGF-1R抑制剂林西替尼在所测试的六种细胞系中的四种中表现出与化合物2组合的协同作用。化合物与BTK抑制剂依鲁替尼、MEK抑制剂曲美替尼、XPO1抑制剂塞利尼索、DOT1L抑制剂SGC0946、EZH2抑制剂EPZ-6438和JAK2抑制剂菲卓替尼的组合在所测试的六种细胞系中的一种、两种或三种中表现出协同作用。这些数据表明，化合物2与所测试的小分子抑制剂的组合治疗代表了MM的潜在治疗范式，包括一些利用协同活性的治疗范式。
实施例5：化合物2与BRD4抑制剂的组合的效果
将K12PE(亲代)和K12PE-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用各种剂量的化合物2与逐渐增加的剂量的BRD4抑制剂JQ1的组合处理3天。使用胸腺嘧啶核苷掺入测定法(thymidine incorporation assay)分析细胞增殖。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。结果分别示于图3A(K12PE)、图3B(K12PE组合指数)、图3C(K12PE-PR)和图3D(K12PE-PR组合指数)中。BRD4抑制剂(JQ1)显示出与化合物2的协同活性。
实施例6：化合物2与MEK抑制剂的组合的效果
将AMO1(亲代)和AMO1-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用各种剂量的化合物2和逐渐增加的剂量的MEK抑制剂曲美替尼的组合处理3天。使用胸腺嘧啶核苷掺入法分析细胞增殖。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。结果分别示于图4A(AMO1)、图4B(AMO1组合指数)、图4C(AMO1-PR)和图4D(AMO1-PR组合指数)中。MEK抑制剂(曲美替尼)显示出与化合物2的协同活性。
实施例7：化合物2与EZH2抑制剂的组合的效果
将H929细胞系用各种剂量的化合物2和逐渐增加的剂量的EZH2抑制剂UNC1999的组合处理3天。使用胸腺嘧啶核苷掺入法分析细胞增殖。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。结果示于图5A(H929)和图5B(H929组合指数)中。EZH2抑制剂(UNC1999)显示出与化合物2的协同活性。
实施例8：化合物2与PLK1抑制剂的组合的效果
将AMO1和AMO1-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用逐渐增加的剂量的化合物2和PLK1抑制剂(BI2536)的组合处理。在处理后第3天，研究响应于单一疗法和组合疗法的细胞增殖变化。使用基于Calcusyn的方法计算组合指数。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。PLK1是从骨髓瘤基因组计划中鉴定出的高危簇MDMS8(从分子上定义的骨髓瘤片段8)的关键靶基因之一。结果分别示于图6A(AMO1)、图6B(AMO1组合指数)、图6C(AMO1-PR)和图6D(AMO1-PR组合指数)中。MDMS8靶基因PLK1的抑制与化合物2在AMO1和AMO1-PR细胞中具有协同作用。
实施例9：化合物2与NEK2抑制剂的组合的效果
将AMO1和AMO1-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用逐渐增加的剂量的化合物2和NEK2抑制剂(JH295)的组合处理。在处理后第3天，研究响应于单一疗法和组合疗法的细胞增殖变化。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。NEK2是从骨髓瘤基因组计划中鉴定出的高危簇MDMS8(从分子上定义的骨髓瘤片段8)的关键靶基因之一。结果分别示于图7A(AMO1组合指数)和图7B(AMO1-PR组合指数)中。MDMS8靶基因NEK2的抑制与化合物2在AMO1和AMO1-PR细胞中是有协同作用。
实施例10：化合物2与AURKB抑制剂的组合的效果
将AMO1、AMO1-PR(对泊马度胺有耐药性)、K12PE和K12PE-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用逐渐增加的剂量的化合物2和AURKB抑制剂(AZD1152)的组合处理。在处理后第3天，研究响应于单一疗法和组合疗法的细胞增殖变化。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。AUKKB是从骨髓瘤基因组计划中鉴定出的高危簇MDMS8(从分子上定义的骨髓瘤片段8)的关键靶基因之一。结果分别示于图8A(AMO1组合指数)、图8B(K12PE组合指数)、图8C(AMO1-PR组合指数)、图8D(K12PE-PR组合指数)中。MDMS8靶基因AURKB的抑制与化合物2在AMO1、AMO1-PR、K12PE和K12PE-PR细胞中具有协同作用。
实施例11：化合物2与BIRC5抑制剂的组合的效果
将AMO1、AMO1-PR(对泊马度胺有耐药性)细胞系用逐渐增加的剂量的化合物2和BIRC5抑制剂(YM155)的组合处理。在处理后第3天，研究响应于单一疗法和组合疗法的细胞增殖变化。组合指数值由Calcusyn来计算，且低于100的值代表组合治疗之间存在协同作用。BIRC5是从骨髓瘤基因组计划中鉴定出的高危簇MDMS8(从分子上定义的骨髓瘤片段8)的关键靶基因之一。结果分别示于图9A(AMO1)、图9B(AMO1组合指数)、图9C(AMO1-PR)和图9D(AMO1-PR组合指数)中。MDMS8靶基因BIRC5的抑制与化合物2在AMO1和AMO1-PR细胞中具有协同作用。
实施例12：与另外的第二剂的组合研究
选择了包括DNA甲基转移酶抑制剂、EZH2抑制剂、DOT1L抑制剂和BET抑制剂在内的另外的第二剂，用于在复发难治性多发性骨髓瘤中进行的与化合物2的组合研究。该研究中包括对来那度胺或泊马度胺具有获得性或固有耐药性的五种MM细胞系(OPM.2-P10、H929-1051、KMS12BM PR、L363和JJN3)。在7天的体外测定中评估化合物2与这些第二剂的组合对MM细胞的作用。根据每种细胞系的生长速度，以一定的密度接种MM细胞，目标是在第7天达到50-100K细胞。该测定在96孔板中进行。使用含有1x青霉素-链霉素的指定细胞培养基在37℃和5％CO2的培养箱中培养所有MM细胞系。将MM细胞用这些第二剂以单一剂IC50值激发(primed)3天。对于未达到IC50值的化合物，使用3μM(测试的最高浓度)。根据细胞系，将化合物2以30μM–0.00018μM的剂量范围添加到该细胞中，以获得8点剂量反应曲线。将该细胞在37℃下再培养4天。在7天处理结束时，用膜联蛋白V和7-AAD对MM细胞进行染色，并在流式细胞仪上进行分析。活MM细胞被鉴定为膜联蛋白V和7-AAD双阴性细胞。在这些实验中，使用分数乘积法(Webb，1963)执行协同计算。如果在一个或多个剂量的化合物2与这些第二剂中存在协同作用，则认为组合是有协同作用的。
结果：在7天的测定中，在一组MM细胞系中评估了将化合物2与这些第二剂组合的效果。测试了化合物2与阿扎胞苷(DNA甲基转移酶抑制剂)、他泽司他和CPI-1205(EZH2抑制剂)、化合物C(BET抑制剂)和匹诺司他(DOT1L抑制剂)的组合。化合物2与BET抑制剂(化合物C)的组合在OPM-2.P10和H929-1051细胞中表现出显著的协同作用(图10A和图10B)。化合物2与阿扎胞苷的组合在所测试的细胞系中的4个中表现出协同作用(图11A至图11D)。与EZH2抑制剂的组合在所测试的全部5个细胞系中均具有协同作用(图12A至图12D、图13A至图13D、图14A和图14B)，其中图14A和图14B中示出在KMS12BM PR细胞情况下的剂量依赖性效应。化合物2与匹诺司他的组合的协同作用也很明显(图15A至图15D)。
结论：化合物2与所测试的6种第二剂的组合在所测试的细胞系中的至少2种或更多种中表现出协同作用。该数据表明化合物2与这些剂的组合可能是复发难治性MM的潜在治疗范式。
上述实施方案旨在仅是示例性的，本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验来确定特定化合物、材料和程序的许多等效物。所有此类等效物都被认为在本发明的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (52)

1.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物与第二活性剂的组合，其中所述化合物为下式的化合物1
或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐；并且其中所述第二活性剂为以下中的一种或多种：BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂。
2.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物与第二活性剂的组合，其中所述化合物为下式的化合物2
或其互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐；并且其中所述第二活性剂为以下中的一种或多种：BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物为化合物2。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为BTK抑制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼或阿卡替尼或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述BTK抑制剂为依鲁替尼。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为mTOR抑制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为雷帕霉素或其类似物(也被称为雷帕霉素类似物)。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司。
10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为PIM抑制剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述PIM抑制剂为LGH-447、AZD1208、SGI-1776或TP-3654或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述PIM抑制剂为LGH-447或LGH-447的盐酸盐。
13.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为IGF-1R抑制剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述IGF-1R抑制剂为林西替尼。
15.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为MEK抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼，曲美替尼二甲基亚砜，考比替尼，贝美替尼，或司美替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼或曲美替尼二甲基亚砜。
18.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为XPO1抑制剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述XPO1抑制剂为塞利尼索。
20.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为DOT1L抑制剂。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述DOT1L抑制剂为SGC0946，或匹诺司他，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述DOT1L抑制剂为SGC0946。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述DOT1L抑制剂为匹诺司他。
24.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为EZH2抑制剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为他泽司他，3-去氮腺嘌呤A(DZNep)，EPZ005687，EI1，GSK126，UNC1999，CPI-1205或西奈芬净，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为他泽司他。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为UNC1999。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述EZH2抑制剂为CPI-1205。
29.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为JAK2抑制剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述JAK2抑制剂为菲卓替尼，鲁索替尼，巴瑞替尼，更度替尼，来他替尼，莫美替尼或帕克替尼，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述JAK2抑制剂为菲卓替尼。
32.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为BRD4抑制剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述BRD4抑制剂为JQ1。
34.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为PLK1抑制剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述PLK1抑制剂为BI2536。
36.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为NEK2抑制剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述NEK2抑制剂为JH295。
38.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为AURKB抑制剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述AURKB抑制剂为巴拉塞替或AZD1152-HQPA。
40.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为BIRC5抑制剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述BIRC5抑制剂为YM155。
42.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为BET抑制剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述BET抑制剂为比拉瑞塞或化合物C(4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮)，或它们的立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐。
44.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂为DNA甲基转移酶抑制剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为阿扎胞苷。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤为复发的、难治的或耐药的。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤为来那度胺难治的或对来那度胺耐药的。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤为泊马度胺难治的或对泊马度胺耐药的。
49.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤为新诊断的多发性骨髓瘤。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其另外包括向所述患者施用另外的活性剂。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述另外的活性剂为***。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述另外的活性剂为硼替佐米。
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