CN118140291A - 利用图像电荷/电流分析的针对离子分析的改进以及关于离子分析 - Google Patents

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CN118140291A CN202180103612.1A CN202180103612A CN118140291A CN 118140291 A CN118140291 A CN 118140291A CN 202180103612 A CN202180103612 A CN 202180103612A CN 118140291 A CN118140291 A CN 118140291A
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Abstract

一种处理根据图像电荷/电流信号确定的数据的方法，图像电荷/电流信号表示在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的给定电荷状态(Q)的离子。该方法包括：获取数据集，数据集包括与所测量的离子的图像电荷/电流信号的第一部分相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与所测量的离子的图像电荷/电流信号的后续第二部分相关联的第二测量信号频率(ω2)；估计经历第一测量信号频率(ω1)和后续第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)，由此估计质量变化Δm的值以大致匹配与一个或多个中性损失的质量相对应的参考质量；根据离子的估计电荷状态(j)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm和质子化质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。

Description

利用图像电荷/电流分析的针对离子分析的改进以及关于离 子分析
技术领域
本发明涉及利用图像电荷/电流分析进行离子分析的方法和装置及其离子分析仪装置。具体地，但非排他地，本发明涉及用于确定离子电荷的图像电荷/电流信号分析。例如，图像电荷/电流信号可以由离子迁移率分析仪、电荷检测质谱仪(CDMS)、或离子阱装置(例如：离子回旋加速器、OrbitrapRTM、静电线性离子阱(ELIT)、四极离子阱、轨道频率分析仪(OFA)、平面静电离子阱(PEIT))或者用于在其中生成振荡运动的其他离子分析仪装置生成。
背景技术
图像电荷/电流信号可以在质谱仪中获取，质谱仪使用包含对应于某些捕获离子种类的振荡的周期性分量的信号的非破坏性检测。然而，本发明适用于需要分析包含周期性分量的信号的任何其他场离子分析。离子运动的频率取决于其质荷比(m/z)，并且在离子分析仪(例如，离子阱)内存在多个离子包的情况下，如离子分析仪的聚焦特性所提供的那样，具有相同m/z比的每个离子包的运动可以是同步的。
使用图像电荷来检测离子是基于Shockley[W.Shockley：“运动点电荷引出的导体电流(Currents to Conductors Induced by a Moving Point Charge)”，《应用物理学杂志(Journal of Applied Physics)》9，635(1938)]和Ramo[S.Ramo：“电子运动引出的电流”(Currents Induced by Electron Motion)，《美国无线电工程师学会(IRE)学报(Proceedings of the IRE)》，第27卷，第9期，1939年9月]得出的原理。这表明经过电极的移动电荷的图像在该电极中感应出可测量的电流。由在自由空间中以速度矢量移动的电荷Q产生的检测器设备的电极上的感应图像电荷q仅取决于移动电荷的位置r、速度以及检测器设备的电极的配置。图像电荷q独立于施加到电极的偏置电压以及存在的任何空间电荷，并且由下式给出：
q＝-QV(r)
V(r)是在以下情况下检测器装置内由矢量r给出的电荷位置处的静电场电势：在没有电荷Q的情况下所选电极处于单位电势，所有其他电极处于零电势。感应图像电荷电流I由该量的变化率给出，如下所示：
是称为“加权场”的电场(矢量)。作为如何实施这种关系的一个简单且说明性的示例，考虑到一种检测器装置，其包括一对以均匀距离d间隔开的平面平行电极板，在电极板之间，电荷离子Q以速度v0在垂直于两个电极板平面的平面中沿圆形轨道运动。“加权场”是均匀的，其方向垂直于电极板并平行于离子轨道(实际上如果电极板的尺寸比它们之间的距离大得多则边缘效应可以忽略不计，事实上也如此)。
因此：
因此，感应图像电荷/电流是以下形式的正弦振荡信号：
感应图像电荷电流的振幅与离子的电荷Q成正比。只要考虑到比例项v0/d的常数，通过测量该振幅，就可以确定离子上的电荷。更一般地说，相同的原理适用于检测器装置的更复杂的电极结构，因为感应图像电荷/电流的振幅与离子的电荷Q成正比，并且比例项的常数根据检测器装置的电极的几何形状而不同。
可以非常精确地确定振荡离子运动的频率，但是可通过直接图像电荷/电流信号测量来估计离子电荷Q的精度由于离子分析仪装置内的电子噪声而严重恶化。在图像电荷/电流型质量分析仪设备中经历振荡运动的离子的质荷比(m/z)与其信号频率ωi之间存在众所周知的关系：
在此，项α是校准常数，其取决于图像电荷/电流型质量分析仪设备的几何形状和离子的能量。这意味着可以使用离子电荷的估计值来估计离子质量M，如下所示：
由于被设计用于进行这些测量的电路中通常存在高级别的电子噪声，因此离子电荷Qi的确定精度较差，使得使用这些电荷确定生成的质谱Mi也较差。在电子噪声改善上存在问题，因此，考虑到这些噪声问题，如何提高电荷确定精度是一个广泛认为待解决的问题。
可以通过测量持续很长时间的给定图像电荷信号来抑制噪声。这需要将离子阱***抽至极高的真空状态，否则，飞行离子可能会过快地与气体分子碰撞，从而由于离子碎裂或离子轨迹的剧烈变化导致图像电荷信号过早终止。将离子阱的腔室抽至所需的较低压力花费不菲。
在CDMS中，所测量的质量精度由确定质荷比(m/z)和离子电荷(Q)的精度确定。(m/z)值的精度取决于现有离子阱的离子聚焦能力。电荷(Q)确定的精度是CDMS的基础，而仪器中的电子噪声对其严重限制。目前，适当的电荷精度需要定制电路设计、低温冷却和持续时间长的图像电荷信号。
本发明鉴于上述考虑设计。
发明内容
发明人已经实现了一种更准确地确定形成离子一部分的分子的质量的过程(例如，当离子电荷是中性分子质子化的结果时)，该过程基于测量(估计)由于振荡运动期间离子中性损失物质的损失而导致的离子质量损失的步骤。这种质量损失造成的结果就是与在离子中性损失物质的损失之前与离子相关联的感应图像电荷/电流信号的频率相比，在离子中性损失物质的损失之后与离子相关联的感应图像电荷/电流信号的频率发生变化。发明人发现，尽管由于仪器中的电子噪声而存在信号噪声，但该信息使得人们能够对形成离子一部分的分子生成更准确的质量确定。
可以非常精确地确定振荡离子运动的频率，但是可通过直接图像电荷/电流信号测量来估计离子电荷Q的精度由于离子分析仪装置内的电子噪声而严重恶化。在图像电荷/电流型质量分析仪设备中经历振荡运动的离子的质荷比(m/z)与其信号频率ωi之间存在众所周知的关系：
在此，项α是校准常数，其取决于图像电荷/电流型质量分析仪设备的几何形状和离子的能量。本发明涉及使用该关系来分析图像电荷/电流信号。例如，在图像电荷/电流分析方法中，可以测量离子的质荷比(m/z)及其电荷(Q)，以便通过以下关系式估计离子的质量：
M＝(m/z)Q
当估计的质量损失值或质量变化/减少值达到充分接近已知中性损失物质的已知质量的值时，可以测量(估计)形成离子一部分的分子的质量值。离子电荷值的可变估计的正确分配可以改善所得到的质量估计。可以使用具有低电荷测量精度的图像电荷/电流***的输出来获取更高精度的质谱。这消除了在现有技术***中采用复杂且昂贵的优化部件以及图像电荷/电流***的检测电路的低温冷却的需要。本发明提供一种实现改进的测量离子质量精度的方式，其无需借助于复杂且昂贵的电子设备和/或低温技术。
第一方面，本发明提供一种处理根据图像电荷/电流信号确定的数据的方法，所述图像电荷/电流信号表示在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的给定电荷状态(Q)的离子，所述方法包括：
获取数据集，所述数据集包括与所测量的离子的图像电荷/电流信号的第一部分相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与所测量的所述离子的图像电荷/电流信号的后续第二部分相关联的第二测量信号频率(ω2)；
估计经历所述第一测量信号频率(ω1)和后续所述第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)，使得质量变化值可量化为如下：
大致匹配对应于一个或多个中性损失的质量的参考质量，其中α是预设校准常数；以及
通过以下关系式，根据离子的估计电荷状态(Q)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm以及质子化质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
术语“中性损失”可以被认为是指在解离过程中从离子中损失的不带电物质(例如，粒子、分子等)。该定义符合IUPAC建议2013的定义，参见：Murray、Kermit K.、Boyd、Robert K.、Eberlin、Marcos N.、Langley、G.John、Li、Liang和Naito Yasuhide：“与质谱相关的术语的定义(Definitions of terms relating to mass spectrometry)(IUPACRecommendations 2013)”，《纯粹与应用化学》，第85卷，2013年第7号，第1515至第1609页，[https://doi.org/10.1351/PAC-REC-06-04-06]。形成离子一部分的“去质子化”分子的估计质量(M)可被认为是指分子的质量，就好像分子上没有附着质子化质子一样。通过理论上去除质子化质子(即分子的“去质子化”)来理论上去除由于质子化质子的存在而产生的离子的电荷Q(以质子电荷e＝1.602176634×10-19C为单位)，并且理论上去除质子化质子的质量，如下所示：
其中Q/e的数值对应于分子上存在的质子化质子的数量(每个具有一个电荷单位)。
与一个或多个中性损失的质量相对应的参考质量优选为整数值(以Da为单位)。与一个或多个中性损失的质量相对应的参考质量可以是选自以下的一个或多个质量：1Da(H)、2Da(H2)、17Da(OH或NH3)或18Da(H2O)，或者其他质量。
优选地，估计的电荷状态(Q)是正整数。优选地，估计离子的电荷状态(Q)包括：首先估计电荷状态的非整数值，然后将非整数值四舍五入到最接近的整数值，从而使得估计的电荷状态(Q)为正整数。估计电荷状态可以包括提供受约束的电荷值范围(例如，QMIN≤Q≤QMAX))内的多个不同的电荷估计值，从而使得质量变化的对应的多个不同值的范围(例如，ΔmMIN≤Δm≤ΔmMAX))可量化为如下：
不超过2Da(即，距范围的中间值不超过±1Da)，或更优选地不超过1Da(即，距范围的中间值不超过±0.5Da)。优选地，量为量X：
其中，量X是预设阈值，其可以是范围0<X≤0.5内的值，优选地在范围0<X≤0.25内的值，理想地在范围0<X≤0.1内的值。优选地，X＜＜1.0。
可以提供与离子电荷状态的多个估计值(例如，[Q]-2,[Q]-1,[Q],[Q]+1,[Q]+2)相对应的多个估计的质量损失值(Δm)。该方法可以包括选择质量损失估计值(Δm)，其最接近以道尔顿(Dalton)为单位的整数值的标称整数值参考质量。该方法可以包括确定最接近的质量损失估计值是否位于距标称整数值参考质量的预设阈值接近范围内，例如不超过0.2Da的接近度，更优选为不超过0.1Da的接近度，以及包括选择最接近的质量损失估计值并且也位于预设阈值接近范围内的质量损失估计值。从而可以提供估计的离子电荷(Q)和相对应的估计的质量损失值(Δm)。
理想地，估计离子的电荷状态(Q)包括：估计电荷状态的整数值，然后以整数值步长改变估计的电荷状态(Q)的整数值以提供多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)。该方法可以包括随后将中性损失物质的参考质量与每个质量变化量(Δm)进行比较，质量变化量是根据多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)中的每个所述估计电荷状态确定的。该方法可以包括随后选择整数值估计电荷状态，其产生与中性损失物质的参考质量最接近地匹配的质量变化量(Δm)的值，并且包括根据所选择的整数值估计电荷状态来确定形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
优选地，根据该方法，数据集包括多个测量信号频率(ωi；i＝整数>2)，每个信号频率与所测量的离子的图像电荷/电流信号的相应部分相关联。根据该方法，估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)可以包括基于多对两个测量信号频率中的每一对来确定去质子化分子的所述质量的多个估计值(Mj)，测量信号频率从所述多个测量信号频率(ωi)中选择，所述多个测量信号频率分别包括所述第一测量信号频率和所述第二测量信号频率。该方法可以包括生成各个所述去质子化分子的多个估计值(Mj)的平均值作为去质子化分子的估计质量。
该方法可以包括获取图像电荷/电流信号并由此确定：
与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)；以及
与第二测量信号频率(ω2)相对应的后续第二图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)和结束时间(LT2)(2)；
其中，在互时间尺度(a mutual time scale)上，与第二测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)的值超过与第一测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的结束时间(LT2)(1)的值，相差不小于预设阈值。
在该方法中，优选地，第二频率超过第一频率的值不超过预设阈值。
第二方面，本发明提供一种包括指令的计算机程序或计算机程序产品，当由计算机执行该程序时，该指令使得计算机执行上述关于第一方面描述的方法。
第三方面，本发明提供一种数据处理装置，其包括被配置为执行上述关于第一方面描述的方法的一个或多个处理器。
第四方面，本发明提供一种被配置为生成图像电荷/电流信号的离子分析仪装置，所述图像电荷/电流信号表示在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的给定电荷状态(Q)的离子，所述装置包括：
离子分析室，其被配置为接收所述一个或多个离子并响应于所述振荡运动而生成所述图像电荷/电流信号；
信号记录单元，其被配置为将所述图像电荷/电流信号记录为时域中的记录信号；以及
信号处理单元，其用于处理所述记录信号从而：
获取数据集，所述数据集包括与所测量的离子的图像电荷/电流信号的第一部分相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与所测量的所述离子的图像电荷/电流信号的后续第二部分相关联的第二测量信号频率(ω2)；
估计经历所述第一测量信号频率(ω1)和后续所述第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)，使得质量变化值可量化为如下：
大致匹配对应于一个或多个中性损失的质量的参考质量，其中α是预设校准常数；以及
通过以下关系式，根据离子的估计电荷状态(Q)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm以及质子化质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
所述信号处理单元可以被配置为通过首先估计电荷状态的非整数值，随后将非整数值四舍五入到最接近的整数值来估计所述离子的电荷状态(Q)，从而使得估计的电荷状态(Q)为正整数。
所述信号处理单元可以被配置为通过以下方式来估计所述离子的电荷状态(Q)。
估计电荷状态的整数值；
随后以整数值步长改变估计电荷状态(Q)的整数值以提供多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)；
将中性损失物质的参考质量与每个质量变化量(Δm)进行比较，质量变化量根据多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)中的每个所述估计电荷状态确定；以及
选择整数值估计电荷状态，其产生与中性损失物质的参考质量最接近地匹配的质量变化量(Δm)的值，并且根据所选择的整数值估计电荷状态来确定形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
所述数据集可以包括多个测量信号频率(ωi；i＝整数>2)，每个信号频率与所测量的离子的图像电荷/电流信号的相应部分相关联。所述信号处理单元可以被配置为通过以下方式估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
基于多对两个测量信号频率中的每一对来确定去质子化分子的所述质量的多个估计值(Mj)，测量信号频率从所述多个测量信号频率(ωi)中选择，所述多个测量信号频率分别包括所述第一测量信号频率和所述第二测量信号频率；以及
生成各个所述去质子化分子的多个估计值(Mj)的平均值作为去质子化分子的估计质量。
所述信号处理单元可以被配置为根据所述记录信号确定：
与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)；以及
与第二测量信号频率(ω2)相对应的后续第二图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)和结束时间(LT2)(2)；
其中，在互时间尺度上，与第二测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)的值超过与第一测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的结束时间(LT2)(1)的值，相差不小于预设阈值。
优选地，第二频率超过第一频率的值不超过由所述信号处理单元施加的预设阈值。
第五方面，本发明提供一种离子分析仪装置，其包括用于在其中生成振荡运动的以下任意一个或多个装置：离子回旋共振阱；OrbitrapRTM，配置为使用超对数电场进行离子捕获；静电线性离子阱(ELIT)；四极离子阱；离子迁移率分析仪；电荷检测质谱仪(CDMS)；静电离子束阱(EIBT)；平面轨道频率分析仪(POFA)；或平面静电离子阱(PEIT)。
本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非这种组合明显不允许或明确避免。
附图说明
现在将参考附图讨论说明本发明原理的实施例和实验，其中：
图1a示出了CDMS离子分析仪装置的示意图。
图1b示出了由图1a的CDMS离子分析仪装置产生的CDMS图像电荷/电流信号的示意图。
图1c示出了由图1a的CDMS离子分析仪装置产生的典型CDMS图像电荷/电流信号输出，其包括图1b的多个并发CDMS图像电荷/电流信号。
图2a示出了带有中性粒子物质和四个质子化质子的离子的示意图。
图2b示出了图2a带有四个质子化质子但在中性粒子物质碰撞解离之后的离子的示意图。
图2c示出了由图1a的CDMS离子分析仪装置生成的CDMS图像电荷/电流信号的示意图，该信号由图2a中所示的离子引出，并且随后由图2b中所示的离子引出。
图3a和图3b示出了两个折叠信号图片，其中离子振荡频率变化对应于碰撞事件，随后在450ms左右发生H损失。
图4a示出了表示离子分析仪装置中一个或多个离子的振荡运动的图像电荷/电流信号的示意图。
图4b示出了2D函数的示意图，该2D函数包括表示离子分析仪装置中一个或多个离子的振荡运动的图像电荷/电流信号的分段部分的堆栈。
图5示出了如图4a所示的应用了分割过程的图像电荷/电流信号的示意图。
图6示出了生成如图4b所示的2D函数的过程中的步骤的流程图。
图7a示出了如图4b中所示的应用了分割过程和配准的图像电荷/电流信号的2D函数的示意图。所示的视图相当于图4b中指示的“视图(a)”，由此第二时间维度的视图被消除，并且第一时间维度的视图得以呈现。
图7b示出了如图7a中所示的应用了阈值处理的图像电荷/电流信号的2D函数的示意图。所示的视图相当于图4b中指示的“视图(b)”，由此第二时间维度的视图和第一时间维度的视图都得以呈现。
图8b示出了如图4b中所示的应用了分割过程和配准的图像电荷/电流信号的2D函数的示意图。所示的视图相当于图4b中指示的“视图(a)”，由此第二时间维度的视图被消除，并且第一时间维度的视图得以呈现。
图8b示出了如图8a中所示的应用了阈值处理的图像电荷/电流信号的2D函数的示意图。所示的视图相当于图4b中指示的“视图(b)”，由此第二时间维度的视图和第一时间维度的视图都得以呈现。
图9示出了通过利用中性损失过程来生成形成离子质量的一部分的中性分子的质量(M)的估计值的过程中的步骤流程图。
图10a和图10b示出了由离子的中性损失引起的质量损失的值与离子的电荷状态之间的线性关系的示意性示例，该线性关系通过由中性损失引起的图像电荷/电流信号频率的变化来量化。
图11示出了针对数据集中发现的所有事件计算出的质量损失的直方图。
图12示出了使用检测到的电荷(“Qavg”)和根据本发明由中性质量损失推导出的电荷(“Qcorr”)获取的电荷直方图。通过质量损失分析得到的电荷精度优于简单的电荷检测。
具体实施方式
现在将参考附图讨论本发明的方面和实施例。其他方面和实施例对于本领域技术人员是显而易见的。本文中提及的所有文件均通过引用并入本文。
在附图中，为了一致性，相同的项目被指定相同的附图标记。在以下示例中，图像电荷/电流信号由真实或模拟电荷检测质谱仪(CDMS)生成，并且被称为CDMS图像电荷/电流信号。然而，应当理解，图像电荷/电流信号可以替代地由离子迁移率分析仪或离子阱装置、或者用于在其中生成振荡运动的其他离子分析仪装置生成，该离子阱装置包括离子回旋加速器、OrbitrapRTM、静电线性离子阱(ELIT)、四极离子阱、轨道频率分析仪(OFA)、平面静电离子阱(PEIT)。
图1a示出了用于质量分析的静电离子阱1形式的CDMS离子分析仪装置的示意图。静电离子阱包括离子分析室(2、3、4、5)，离子分析室(2、3、4、5)被配置用于接收一个或多个离子6A并且用于响应于所接收振荡运动的离子6B在离子分析室内时的振荡运动7而生成图像电荷/电流信号。离子分析室包括第一电极阵列2和第二电极阵列3，第二电极阵列3与第一电极阵列间有基本恒定的间隔距离。
电压供应单元(未示出)被布置为在使用中向第一电极阵列和第二电极阵列的电极供应电压，以在电极阵列之间的空间中产生静电场。从电压供应单元向第一电极阵列和第二电极阵列供应基本上相同模式的电压，由此第一电极阵列和第二电极阵列(2、3)之间的空间中的电势分布使得在飞行方向7上反射离子6B，导致它们在该空间中经历周期性的振荡运动。例如，静电离子阱1可以被配置为如WO2012/116765(A1)(Ding等人)中所述，其全部内容通过引用并入本文。如本领域技术人员容易理解的，其他布置是可能的。
通过向第一电极阵列和第二电极阵列施加适当的电压，可以将离子6B在第一电极阵列和第二电极阵列之间的空间内的周期性振荡运动布置为基本上集中在第一电极阵列和第二电极阵列之间的中间，例如，如WO2012/116765(A1)(Ding等人)中所述。如本领域技术人员容易理解的，其他布置是可能的。
第一电极阵列和第二电极阵列中的一个或多个电极被配置为图像电荷/电流感测电极8，并且因此连接到信号记录单元10，信号记录单元10被配置用于接收来自感测电极的图像电荷/电流信号9，并且用于在时域中记录所接收的图像电荷/电流信号。信号记录单元10可以适当包括放大器电路，用于检测图像电荷/电流，该图像电荷/电流具有与在第一电极阵列和第二电极阵列(2、3)之间的空间中经历上述周期性振荡运动7的离子6B的质荷比相关的周期/频率分量。
第一电极阵列和第二电极阵列可以包括例如由以下形成的平面阵列：
(a)平行条状电极；和/或，
(b)同心、圆形或部分圆形导电环，
如WO2012/116765(A1)中所述(Ding等人)。如本领域技术人员容易理解的，其他布置是可能的。第一电极阵列和第二电极阵列的每个阵列都在离子6B的周期性振荡运动7的方向上延伸。离子分析室包括由第一电极阵列和第二电极阵列以及它们之间的空间限定的主要部分，以及两个端部电极(4、5)。施加在主要段和各端部段之间的电压差产生用于在振荡运动方向7上反射离子6B的势垒，从而将离子捕获在第一电极阵列和第二电极阵列之间的空间内。静电离子阱可以包括离子源(未示出，例如，离子阱)，该离子源被配置为用于临时存储离子分析室外部的离子6A，然后通过形成在两个端部电极(4、5)之一的端部电极4中的离子注入孔将存储的离子1A注入到第一电极阵列和第二电极阵列之间的空间中。例如，离子源可以包括用于将离子注入第一电极阵列和第二电极阵列之间的空间中的脉冲发生器(未示出)，如WO2012/116765(A1)(Ding等人)中所述。如本领域技术人员容易理解的，其他布置是可能的。
离子分析仪1还包括信号处理单元12，信号处理单元12被配置用于接收信号记录单元10记录的图像电荷/电流信号11，并且用于处理记录的信号以确定时域信号的振幅或幅度，并且由此计算在离子分析仪装置内经历振荡运动的离子的电荷。信号处理单元12还确定离子分析仪装置内的离子振荡运动的频率。
表示目标离子的电荷的时域振幅值可以是，例如，使用振幅值与对应离子电荷Q之间的预校准比例关系导出的振幅值，就如上所述的“加权场”而言。这些信号处理步骤由信号处理单元12实现，并且以下将更详细地描述。信号处理单元12包括处理器或计算机，该处理器或计算机被编程为执行计算机程序指令以对表示经历振荡运动的捕获离子的图像电荷/电流信号执行上述信号处理步骤。其结果是表示离子电荷的值和/或表示离子质量的质量值。离子分析仪1还包括存储单元和/或显示单元14，存储单元和/或显示单元14被配置为接收与离子的质量(以及可选地，离子上的估计电荷)相对应的数据13，并且向用户显示所确定的质量值和/或电荷值和/或将该值存储在存储单元中。
如图1c所示，图像电荷/电流信号9包括时域中的多个并发振荡信号。图像电荷/电流信号9中的每个并发振荡信号包括单个振荡信号，例如图1b中示意性示出的，其在有限“寿命”(LT)内具有大体上恒定的信号振幅及大体上恒定的信号频率(ω)。由于装置1在使用时通常包含许多不同质量和电荷状态的离子，所有离子同时经历它们自己的振荡运动，因此图像电荷/电流信号9包括多个相应的并发振荡信号，每个信号的形式在图1b中示出，但是每个信号各自具有不同的信号振幅和信号频率。
信号处理单元12被配置为处理图像电荷/电流信号(图1c)以生成在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)的估计值。例如，感应图像电荷/电流可以是以下形式的正弦振荡信号：
感应图像电荷电流的振幅QA(其中A是校准常数)与离子的电荷Q成正比，因此，可以使用与所讨论的离子相关联的整体信号(图1c)的分量(图1b)的振幅QA和角频率ω来估计离子的电荷Q。可以使用本领域技术人员容易知道和可用的方法获取整体信号的分量(图1b)的振幅QA和频率ω。作为示例，通过对整体频谱应用傅立叶变换，可以从整体信号的傅立叶频谱的相关频谱分量获取振幅QA和频率ω＝2πf。
在图像电荷/电流型质量分析仪设备中经历振荡运动的离子的质荷比(m/z)产生信号角频率ωi，其与质荷比(m/z)的关系如下：
在此，项α是校准常数，其取决于图像电荷/电流型质量分析仪设备的几何形状和离子的能量。本发明采用这种关系。
信号处理单元12被配置为根据记录的图像电荷/电流信号11确定数据集(图2c)，该数据集包括多个所测量的CDMS图像电荷/电流信号(图1b)的测量信号频率ω，以及与多个所测量的CDMS图像电荷/电流信号中的多个振幅分别对应的多个估计离子电荷值Q。该确定可以通过将本领域技术人员容易获取的已知CDMS图像电荷/电流信号处理技术应用于整体频谱以从整体信号的相关频率分量获取振幅QA和频率ω来实现。
具体地，参考图2a、图2b和图2c，信号处理单元12被配置为处理记录信号11以根据记录信号11获取包括第一测量信号频率(ω1)和第二测量信号频率(ω2)的数据集。当离子上附着有质量为Δm的中性粒子32以及赋予离子正电荷状态Q的大量质子化质子33时，第一测量信号频率(ω1)与离子的第一测量图像电荷/电流信号(21，图2a)相关联。当离子上不再附着有质量为Δm的中性粒子32时，第二测量信号频率(ω2)与离子(21，图2b)的后续第二测量图像电荷/电流信号相关联，这是因为中性损失过程34已经发生，其中中性粒子32(本文中称为“中性损失粒子”)已经从离子中解离，如图2b所示，但离子继续具有与中性损失粒子解离之前相同数量的质子化质子33(即，如图2a中所示)，使得离子继续具有正电荷状态Q。值得注意的是，由于涉及的质量不同，第二频率ω2超过第一频率ω1。这是因为负责引出第一频率ω1的第一图像电荷/电流信号的粒子振荡运动的质量包含离子21的质量，附着在离子(31、33)上的中性损失粒子32的质量，以及附着在离子上并为离子提供正电荷状态Q的质子化质子33的质量。相比之下，负责引出第二频率ω2的第二图像电荷/电流信号的粒子振荡运动的质量包含离子(31、33)的质量以及附着在离子上并为离子提供正电荷状态Q的质子化质子33的质量。当引出第二图像电荷/电流信号时，它不再携带已经与离子(31、33)分离的中性损失粒子32的质量。
更详细地，当中性损失粒子32与离子(31、33)解离时，离子质量的减少使其能够更快地移动通过装置的捕获场，这表现为初始图像电荷/电流信号的突然消失以及随后出现的更高频率的新图像电荷/电流信号。如图2c所示，原始图像电荷/电流信号(‘母’离子，上标“(1)”)可以具有与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的信号开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)。在中性损失粒子32解离后的第一(‘母’)图像电荷/电流信号的结束时间(LT2)(1)之后的一段时间εLT(在此期间，剩余的‘子’离子(31、33)在离子分析仪装置内重新建立稳定的振荡运动)之后，新的第二图像电荷/电流信号出现在对应于第二测量信号频率(ω2)开始的时间((LT1)(2))(‘子’离子，上标“(2)”)。第二图像电荷/电流信号具有结束时间(LT2)(2)，在该时间之后，‘子’离子的振荡运动就会消失。
信号处理单元12被配置为根据记录信号11确定与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)。开始时间和结束时间的这种配对使得‘母’离子信号能够被识别。信号处理单元12还被配置为根据记录的信号11确定与第二测量信号频率(ω2)相对应的后续第二图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)和结束时间(LT2)(2)。同样，开始时间和结束时间的配对使得‘子’离子信号能够被识别。在选择候选的后续‘子’离子信号以与先前的‘母’信号相关联时，信号处理器被配置为仅考虑满足以下条件的与第二测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)的值，即，满足超过指定‘母’图像电荷/电流信号(在互时间尺度上)的结束时间(LT2)(1)的值的那一部分不小于预设阈值[εLT]Th的这一要求的值。从考虑项中，有意地排除了那些候选的后续‘子’离子信号，这些信号在指定的‘母’信号实际结束之前开始。理想情况下，子离子的图像电荷/电流信号应该基本上在母离子的图像电荷/电流信号消失的时刻出现。因此，不切实际的候选应该是在母离子消失很久之后才形成的离子。例如，预设阈值εLT可以为50ms。信号处理单元12施加的附加条件是，第二频率ω2与第一频率ω1之间的频率差Δω＝ω2-ω1必须小于预设阈值ΔωT□。从考虑项中，有意地排除了那些与图像电荷/电流信号相关联的候选的后续‘子’离子信号，这些信号具有被认为对应于‘子’离子的质量的频率，‘子’离子的质量相对于指定的‘母’离子极小。换句话说，质量差需要由具有大得不切实际的质量Δm的中性损失粒子32的解离产生。
这样，处理器单元12被配置为按照预设阈值ΔωT□选择‘母’图像电荷/电流信号和对应的候选‘子’图像电荷/电流信号(参见图2c)，以及时间段εLT的预设阈值[εLT]Th，使得所选择的‘母’/‘子’图像电荷/电流信号共同表示图2a和图2b中示意性示出的‘级联’事件。
处理器单元12被配置为估计经历第一测量信号频率(ω1)的振荡运动的‘母’离子(统称为31、32、33)以及后续第二测量信号频率(ω2)的‘子’离子(统称为31、33，但不是32)的离子(31、33)(由质子化质子33提供)的电荷状态(Q)，使得质量变化值可量化为如下：
大致匹配对应于一个或多个中性损失粒子物质的质量的参考质量，其中α是预设校准常数。换句话说，Q的连续的候选非整数值被应用于上述表达式，直到出现对应于已知种类的中性损失粒子的Δm的值。然后，信号处理单元通过随后将估计电荷状态值(Q)的非整数值四舍五入到最接近的整数值来细化估计电荷状态值(Q)，使得估计电荷状态(Q)为正整数(即实际值Q→整数值[Q]，括号表示整数值)。
优选地，信号处理单元可以通过随后以整数值步长(例如，[Q]-2,[Q]-1,[Q],[Q]+1,[Q]+2)改变估计电荷状态([Q])的整数值，以及通过将加合物中性损失粒子物质的参考质量与根据多个不同整数值估计电荷状态中的这些估计电荷状态([Qi])中的每一个所确定的每个质量变化量(Δm)进行比较，使用估计电荷状态的整数值([Q])来执行离子的电荷状态(Q)的进一步估计，从而提供多个不同的整数值估计电荷状态([Qi])。信号处理器被布置为选择整数值估计电荷状态([Qi])，其产生与中性损失粒子物质的参考质量最接近地匹配的质量变化量(Δm)的值。然后，信号处理器12根据所选择的整数值估计电荷状态确定形成离子一部分的去质子化分子31的质量(M)。
通过以下关系式，信号处理单元12根据离子的估计电荷状态([Q])、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm(对应于已知中性损失粒子物质32的质量)以及质子33的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子31的质量(M)(即，分子31的质量，就好像分子31上没有附着任何质子化质子一样)。
在此，由于假设离子的电荷仅归因于质子化质子，因此只需将一个质子的质量(mp)乘以以质子电荷(Q/e)为单位的离子电荷即可得出这些质子的质量。然后，信号处理单元将结果输出到被配置为接收与离子上的质量相对应的数据13的存储单元和/或显示单元14。
尽管上述讨论涉及使用与‘母’离子和‘子’离子之间的一个‘级联’事件相关联的两个图像电荷/电流信号频率值来估计去质子化分子31的质量M，但应当理解，信号处理单元12优选地被配置为根据记录信号9生成包括多个测量信号频率(ωi；i＝整数>2)的数据集，每个信号频率与离子的测得的各个图像电荷/电流信号相关联。信号处理单元可以被配置为通过确定记录信号内可识别的多个不同‘母’离子和‘子’离子对之间的多个‘级联’事件来多次估计去质子化分子31的质量(M)，并且根据通过上述方式从多个测量信号频率(ωi)中选择的多对两个测量信号频率来生成形成离子31一部分的去质子化分子31的质量的相应的多个估计值(Mj)。如上所述，给定级联中的‘母’离子和‘子’离子图像电荷/电流信号的各配对包括第一测量信号频率和第二测量信号频率(其值大于第一频率)。
信号处理单元可以被配置为生成形成离子一部分的去质子化分子31的质量的多个估计值(Mj)的平均值(即，所有值的平均值)作为去质子化分子31的质量(MAVE)的最佳估计值。通过考虑多个测量信号频率(ωi)中的信号频率值的测量精度的波动，这可以提供去质子化分子31的质量的统计上更可靠的估计值。
大量数据分析表明，我们观察到这种分析仪装置中多电荷蛋白质的频率变化，这可能是由与背景气体分子的碰撞引起的。假设这些变化是由中性质量损失引起的，我们分析了不同蛋白质(肌红蛋白和醛缩酶)的许多此类事件。频率变化Δω＝ω2-ω1换算成各自的质量损失时：
我们发现，获取的值对应于某些质量(注意，它们没有形成质量损失值的连续分布)。中性粒子的损失可能是由于1Da(H)、2Da(H2)、17Da(OH或NH3)或18Da(H2O)，或者其他质量的解离造成的。有时，相同离子会发生多次此类损失(2秒内最多4次)，也就是说，它涉及‘母’与‘子’事件的多个级联。根据本发明，发明人发现可以调整离子的估计电荷Q并假设其必须损失一定的质量Δm。这样，我们发现即使装置中的噪声级别较高时也可以精确地确定离子的电荷Q和质量M。在不同的实验条件下观察到不同的质量损失Δm(例如，肌红蛋白主要损失H，醛缩酶主要损失H2O)。
通过收集如上所述的许多此类事件，可以通过这种方式确定每个离子的离子电荷状态，并通过以下关系式构建质谱：
M＝(m/z)Q
图3a和图3b示出了在电荷检测质谱仪(CDMS)实验中使用电喷雾电离(ESI)产生的肌红蛋白离子所获取的实验数据。四极过滤器被配置为仅使得冷却区域内的22H+带电肌红蛋白离子(即用22个质子质子化，且m/z＝771.25Th)。
可以针对图像电荷/电流信号中的每个频率分量来确定离子电荷的实际估计值。每个图像电荷/电流信号分量的频率可以使用以下参考图3a至图8说明的技术来确定。或者，可以简单地计算图像电荷/电流信号的傅立叶变换(FT)，并识别在信号的FT频谱内的给定频率处出现的给定FT峰值，然后将振幅除以预先计算的校准常数，以获取负责该信号分量的离子电荷的估计值。例如，感应图像电荷/电流可以是以下形式的正弦振荡信号：
感应图像电荷电流的振幅QA(其中A是校准常数)与离子的电荷Q成正比，因此，可以使用与所讨论的离子相关联的整体信号(图1c)的分量(图1b)的振幅QA和角频率ω来估计离子的电荷Q。整体信号的分量(图1b)的振幅QA和频率ω可以使用本领域技术人员容易知道和可用的方法获取。作为示例，通过对整体频谱应用傅立叶变换，可以从整体信号的傅立叶频谱的相关频谱分量获取振幅QA和频率ω＝2πf。
可以使用离子的N个估计电荷值的平均值来计算离子电荷的估计值：
我们在此假设，在每个对此平均值有贡献的离子电荷处，电荷状态都没有改变。例如，这可能发生在根据与离子的一系列连续‘级联’阶段(即，‘母’到‘子’)相对应的信号所确定的估计电荷值中。
可以使用参考图3a至图8说明的技术来确定每个图像电荷/电流信号分量的频率的确定方法。信号处理单元12可以被配置为从信号记录单元10接收记录的图像电荷/电流信号11，并且处理记录的信号(例如，图1c)从而：
(a)确定记录信号内周期信号分量(例如图1b)的周期的值；
(b)将记录信号分割成多个单独的连续时间段，其持续时间对应于所确定的周期；
(c)将单独的时间段在定义所确定的周期的第一时间维度中共同配准；以及
(d)沿着横向于第一时间维度的第二时间维度将共同配准后的时间段分开，从而生成共同定义二维(2D)函数的时间段的堆栈，该函数根据所确定的周期内的时间在所述第一时间维度中跨堆栈变化并且根据连续的所述时间段之间的时间在所述第二时间维度中沿着堆栈变化。
这些信号处理步骤由信号处理单元12实现，并且以下将更详细地描述。信号处理单元12包括处理器或计算机，该处理器或计算机被编程为执行计算机程序指令以对表示经历振荡运动的捕获离子的图像电荷/电流信号执行上述信号处理步骤。其结果为2D函数。显示单元14可以被配置为接收与2D函数相对应的数据13，并向用户显示2D函数。
图4a示出了由图1的离子分析仪1生成的一维时域图像电荷/电流信号F1(t)的示意图。该信号对应于由信号处理器12从信号记录单元11接收的所记录的图像电荷/电流信号9，并且代表离子分析仪装置中的一个或多个离子的振荡运动。该信号由一系列规则间隔的图像电荷/电流信号脉冲序列(20a、20b、20c、20d、20e…)组成，这些脉冲对应于图像电荷/电流信号中的峰值，每个峰值彼此被纯噪声的中间间隔分开，噪声中不存在可辨别的信号峰值。图1b所示的理想化正弦图像电荷/电流信号忽略了背景信号噪声的影响，背景信号噪声在图4a中更真实地表示为具有模糊理想化正弦信号的低值部分的效果，使得噪声信号类似于高于噪声背景的一系列信号峰值。这些信号峰值对应于未在噪声中损失的理想化正弦信号的高值部分。
当在离子阱内的离子产生振荡运动期间离子6B或一组离子瞬间通过静电离子阱1的两个相对的图像电荷/电流感测电极8之间时，每个信号峰值对应于短暂的持续时间。
根据定义，振荡周期是指两次反射之间的时间距离(例如离子动能最小且势能最大的状态)。在对称***中，可以认为离子的振荡周期就是信号周期。
当离子6B在静电阱内产生振荡运动的一个周期的前半部分从左向右移动通过感测电极8时，产生第一信号峰值20a，当离子再次通过感测电极8时，产生第二信号峰值20b，这次在振荡周期的后半部分从右向左移动。后续第二振荡运动周期产生后续信号峰值20c和20d。振荡运动的第三周期的前半部分产生后续信号峰值20e，并且随着振荡运动继续，附加瞬态脉冲(未示出)一个周期接着一个周期地随之而来。
在时域中(即沿着函数F1(t)的时间轴(t))，连续的信号峰值均以互时间周期T分开，每个信号峰值与其最近的相邻信号峰值分开，时间段T对应于实际上是一个周期信号的周期，只要振荡运动在静电离子阱内持续，该周期信号就持续。这样，如上所述，周期信号的周期性与静电离子阱1内的离子的周期性循环运动的周期有关。因此，这个互时间周期(T)的存在将信号峰值序列(20a、20b、20c、20d、20e…)识别为图像电荷/电流信号F1(t)的“周期性分量”。假设互时间周期T必然对应于频率(即互时间周期的倒数)，那么这个“周期性分量”也可以被描述为“频率分量”。信号F1(t)可以是谐波的，也可以是非谐波的，具体取决于离子的周期性振荡运动的性质。
图4b示出了2D函数F2(t1,t2)的示意图，其包括图像电荷/电流信号F1(t)的分段部分的堆栈，如图4a中示意性地示出。其为由信号处理器12生成并输出到显示单元14的数据13所定义的2D函数的示例。信号处理器12被配置为确定图像电荷/电流信号F1(t)内的周期性分量(20a、20b、20c、20d、20e…等)的周期的值(T)，然后将图像电荷/电流信号F1(t)分割成多个单独的连续时间段，其持续时间对应于所确定的周期。信号处理器被配置为随后将单独的时间段在定义所确定的周期(T)的第一时间维度t1中共同配准。接下来，信号处理器12沿着横向于第一时间维度(例如，正交)的第二时间维度t2分离共同配准后的时间段。其结果是生成沿第二时间维度排列的单独的、连续的时间段的堆栈。总的来说，这个共同配准后的时间段数组定义了2D函数F2(t1,t2)，该函数根据所确定的周期T内的时间在第一时间维度t1中跨堆栈的宽度变化，并且根据连续的时间段之间的时间在第二时间维度t2中沿着堆栈的长度变化。
参考图4b，周期性分量的周期T已确定为T＝4.5μsec，连续的一维图像电荷/电流信号被分割成多个时间段(20A、20B、20C、20D、20E…等)，每个时间段的持续时间为4.5μsec。多个时间段中的每个时间段已与多个时间段中的其他时间段中的每个时间段共同配准。这意味着选择第一时间段20A作为与所有其他时间段共同配准后的“参考”时间段。为了实现这种配准，除了“参考”时间段之外的给定时间段中每个信号数据值/点的时间坐标(即第一时间维度t1)经过以下的1D时间(t)到1D时间(t1,t2)的变换，以实现将记录信号分割成多个单独的时间段的步骤。其结果是根据以下关系式将1D函数F1(t)转换为2D函数F2(t1,t2)：
t→t1+t2
F1(t)→F2(t1,t2)～F1(t1+t2)
此处的变量t1是连续变量，其值限制在时间段[0；T]内，范围从0到T，其中T是周期性分量的周期。变量t2是离散变量，其值限制于t2＝mT，其中m是整数(m＝1，2，3…，M)。m的上限值可以定义为：M＝Tacq/T，其中Tacq是“获取时间”，即获取所有数据点的总持续时间。
其结果相当于沿第一时间维度在负时间方向上的常见时间位移或平移(由图4b的项25示意性表示)，第一时间维度足以确保平移的时间段在时间t1＝0开始(21、23等)并在时间t1＝T＝4.5μsec结束(22、24等)。其结果是每个时间段(20A、20B、20C、20D、20E等)接收其自身适当的时间平移(参见图4b的项25)，其足以确保所有时间段仅在沿着第一时间维度的时间间隔[0；T]内延伸。
值得注意的是，该配准过程适用于整个时间段，而不适用于连续时间段内出现的信号峰值(20a、20b、20c、20d、20e…等)的位置。然而，如果周期信号分量的时间周期T已被准确确定，那么共同配准时间段的结果将是信号峰值的相应共同配准，并且沿着第一时间维度的连续信号峰值的位置从一个共同配准后的时间段到下一个时间段将是静态的。图4b的示意图就是这种情况，其中我们看到信号峰值沿着平行于第二时间维度轴的线性路径对齐。
相反，如果尚未准确确定周期信号分量的时间周期T，那么共同配准时间段的结果将不会导致信号峰值的共同配准，并且沿着第一时间维度的连续信号峰值的位置将从一个共同配准后的时间段改变/漂移到下一个时间段。
信号处理器12随后沿着横向于第一时间维度(例如，正交)的第二时间维度t2移动或平移共同配准后的每一个时间段。具体地，除了“参考”时间段之外的给定时间段中的每个信号数据值/点被分配附加坐标数据值，使得每个信号数据点包含三个数字：信号的值、第一时间维度中的时间值和第二时间维度中的值。对于给定信号数据点，第一和第二时间维度值定义2D时间平面中的坐标，并且与该数据点相关联的信号值定义该坐标处的信号值。在图4b所示的示例中，信号值表示为2D时间平面上方数据点的“高度”。
沿着第二时间维度应用的时间位移或平移足以确保每个平移后的时间段与其两个紧邻的共同配准后的时间段(即，紧接其之前和之后的时间段)间隔相同的位移/间距。其结果是生成沿第二时间维度排列的单独的、连续的时间段的堆栈，它们共同定义2D函数F2(t1,t2)，如图4b所示。该函数在第一时间维度t1中在堆栈的宽度上变化，从而指示信号峰值在时间[0；T]内的位置和形状，并且根据连续的时间周期之间的时间或堆栈段数在第二时间维度t2中沿堆栈的长度变化。由于第n个堆栈与第(n+1)个堆栈开始时间之间的时间间隔，或者第一时间维度中具有相同坐标的任意两点之间的时间间隔必然等于时间周期T，则连续的时间段沿着第二时间维度固有地间隔T秒的时间间隔(例如图4b的示例中的4.5μsec)。
图5和图6示意性地示出了在生成2D函数F(t1,t2)的方法中用于确定图像电荷/电流信号F1(t)内的周期信号分量的周期的值T的过程。图6表示该方法的步骤S1至S5，其在步骤S2至S5中实现。该方法的第一步是生成图像电荷/电流信号(步骤S1)，然后在时域中记录该图像电荷/电流信号(步骤S2)。
所获取的一维时域图像电荷/电流信号F1(t)(图5)的记录包含一个或多个周期性振荡。这些周期性分量可以对应于频率分量f1＝1/T1、f2＝1/T2…等。
随后，该方法的步骤S3确定记录信号内的周期信号分量的周期(T)，并且该步骤可以包括以下子步骤：
(1)第一子步骤是对图5的一维时域信号F1(t)进行采样，采样步长为“δt”。
(2)第二子步骤是估计每个周期/频率分量f1＝1/T1，f2＝1/T2…等的时间周期Ti(i＝1，2，…)的值。这可以通过对本领域技术人员来说显而易见的任何合适的谱分解方法来完成，或者可以纯粹通过最初猜测这些值并迭代地应用本方法直到找到一致的结果来完成。
(3)第三子步骤是对一维信号F1(t)进行分段，并根据选定的周期(频率)值fi＝1/Ti对时间段进行共同配准，从而形成2D函数F(t1,t2)。具体地，参数t1从t1＝0(零)开始，并且每个后续采样步骤沿t1轴增加步长“δt”：在此过程中最初参数t2＝0(零)。时间t1大于或等于T后，参数t1重置为t1＝0(零)，参数t2按步长T增加，即t2＝T。因此，测量信号的每个采样点都归因于一对值(t1,t2)。这样就形成了2D网格/平面(t1,t2)。这构成了沿着横向于第一时间维度的第二时间维度t2将共同配准后的时间段分开，从而生成共同定义二维(2D)函数的时间段的堆栈。得到的函数F2(t1,t2)可以被认为是一组层F(t1)，其中t1始终在区间[0；T]内，并且每层对应于该层内具有恒定值(T的整数倍)的某个t2。
(4)根据第一选项，第四子步骤是生成可生成的第一2D散点图，这样，忽略t2值的变化，F(t1,t2＝fixed)对应于沿“视图(a)”查看的F2(t1,t2)，并且将导致所有层相互重叠。对于段周期T的正确选择，可以在噪声区域上方看到峰值，如图7a和图8a所示。
(5)根据第二选项，第四子步骤是生成第二2D散点图，该第二散点图可以生成为示出F2(t1,t2)，其服从以下条件：如果|F2(t1,t2)|<C，绘图点(t2；t1)，其中C是预定阈值(例如预定义信号电平)，否则从图中跳过/省略它。对于段周期T的正确选择，基本上无数据点的清晰通道看上去沿着平行于t2轴的路径延伸，被点围绕/界定，如图7b和图8b所示。应当理解，条件|F2(t1,t2)|>C也是可能的，并且这种情况将在2D空间中形成一个“填充”通道(即数据点的脊或带)，其周围有清晰的空间(或数据点稀疏的空间)，如图3a(脊29)和图3b(脊30)所示。
可以使用过程(4)或/和(5)迭代地获得周期T的值，以决定所选择的周期值是否对应于信号F1(t)的频率分量。该决定可以基于某些标准。例如，根据方法(4)，如果F2(t1,t2)的表示包含峰形密集区域，则将其归类为频率分量。示例如图7a和图8a所示。替代地或附加地，根据方法(5)，对于预定义的信号阈值水平C，如果F2(t1,t2)的表示包含沿着平行于t2轴的路径延伸的清晰且基本上笔直的通道，则将其归类为频率分量。示例如图7b和图8b所示。这两种方法都提供了一种方法来识别所选择的段周期T(即每个时间段的长度)何时与信号F1(t)内周期性分量的实际时间周期准确匹配。只有这样，连续时间段中周期性分量的每个信号峰值才会沿着平行于堆叠维度(t2)轴的路径以线性方式“排列”。如果所选择的段周期T与信号F1(t)内周期性分量的实际时间周期的匹配不准确，那么连续时间段中周期性分量的信号峰值不会沿着平行于堆叠维度(t2)轴的路径以线性方式“排列”。相反，这些峰将沿着朝向堆叠维度的轴或远离堆叠维度的轴发散的路径漂移。
图3a示出了该方法如何确定‘母’离子(图3a)的时间周期T(以及信号频率)的示例，如连续时间段以线性方式“排列”时所显示的那样，连续时间段沿着平行于堆叠维度轴的路径以线性方式“排列”，以显示对齐的信号峰值的序列29，这些信号峰值持续数百毫秒，然后在约450毫秒时消失，此时负责信号峰值的‘母’离子由于中性损失过程24而损失质量，并且由于中性损失粒子质量的损失而导致振荡频率增加。增加的频率是通过确定‘子’离子(图3b)的一个新的时间周期T(以及新的信号频率)来确定的，如连续时间段以线性方式“排列”时所显示的那样，连续时间段沿着平行于堆叠维度轴的路径以线性方式“排列”，以显示对齐的信号峰值的序列30，这些信号峰值持续约1200毫秒，然后在约1600毫秒时消失，此时负责信号峰值的‘子’离子丢失。
图9示意性地示出了由信号处理器12实施的估计离子质量的过程中的步骤。该方法包括以下步骤：
步骤S6：获取包括图像电荷/电流信号的数据集。
步骤S7：识别与离子的第一测量图像电荷/电流信号相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与离子的后续第二测量图像电荷/电流信号相关联的第二测量信号频率(ω2)。
步骤S8：估计经历第一测量信号频率(ω1)和后续第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)。
步骤S9：使用估计的电荷估计离子的质量变化值：
大致匹配对应于一个或多个中性损失粒子物质的质量的参考质量，其中α是预设校准常数。
步骤S9B：根据需要对另一估计电荷状态(Q)重复步骤S8和步骤S9，以实现与对应于一个或多个中性损失粒子物质的质量的参考质量的期望大致匹配。一旦实现，转到步骤S10。
步骤S10：通过以下关系式，根据离子的估计电荷状态(Q)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm以及质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子31的质量(M)。
步骤S10B：可选择地：对于离子的‘母’到‘子’图像电荷/电流信号对的多个其他级联，重复步骤S7至步骤S10。计算形成离子一部分的去质子化分子31的质量(MAVE)的多个估计值的平均值，并且使用该平均值作为质量估计值。
图10a和图10b示出了由离子的中性损失引起的质量损失的值与离子的电荷状态之间的线性关系的示意性示例，并通过由中性损失引起的图像电荷/电流信号频率的变化来量化。
具体地，图10a示出了中性质量损失等式的示意性示例：
该等式定义了一个直线图，其中Q是自变量(x轴)，Δm是因变量(y轴)。这条线的斜率由以下量定义：
如果Q和Δm都被允许是能够在数轴上取任何值的实数值，那么中性质量损失等式允许Q和Δm相对不受约束，使得产生Δm的实际估计值的Q的值的估计变得困难。然而，发明人已经认识到可以对Q和Δm应用三个约束，如下所示：
(1)Q必须是整数[Q](例如正数)。这是因为性质需要离子电荷以电子电荷为单位进行量化。
(2)Δm必须非常接近整数[Δm](正)。这是因为性质量化中性损失的质量大致上/近似等于质子质量的整数倍(忽略电子质量，也忽略中子质量和质子质量之间的任何差异)。
(3)[Q]和[Δm]的整数值可以被限制在由实践中已知占优势的条件所确定的某些合理的有限范围内。例如，基于本领域技术人员在该情况下的知识，他们不能取明显太小或明显太大的值。
当应用这些约束时，我们发现质量损失等式仅在当
通过坐标([Q]，[Δm])时成立，其中[Q]和[Δm]都是整数(或者在[Δm]的情况下近似整数)。存在整数坐标点40区域，其在图10a和图10b中被示出为大的空心点。这些空心点定义了垂直带中有限数量点的区域，该垂直带平行于Δm轴延伸，其厚度从[Q]0-1延伸到[Q]0+1(即，对[Q]的估计范围施加的约束)。可以看出，对于直线图50的给定固定斜率，直线仅穿过图中整数坐标域内的一个整数坐标位置([Q]0，[Δm]2)。整数坐标域内直线截取的整数坐标点的位置取决于直线的斜率，即，下式的值：
正是这些整数值坐标提供了([Q]0，[Δm]2)的估计值，允许忽略离子电荷状态的其他估计值，例如分别预测ΔmB和ΔmA的非整数质量损失值的([Q]0-1)或([Q]0+1)，并且允许忽略其他估计的整数值中性质量损失值，例如[Δm]1或[Δm]3。
例如，图10b示出了图10a的直线图的近距离视图，其中整数值已被分配给沿图的y轴的三个连续的中性质量损失值，即：[Δm]1＝17Da、[Δm]2＝18Da和[Δm]3＝19Da。直线图足够接近地通过图中整数坐标域内的一个整数坐标位置([Q]0，[Δm]2＝18Da)。这提供了由于直线图接近该整数坐标位置而导致的离子电荷状态和中性质量损失的估计值。
然而，当离子电荷状态的估计值为[Q]0-1或[Q]0+1时，同一直线不足以接近任何整数坐标位置。当这些电荷状态输入到直线图中时，所得的中性质量损失的估计值分别为[Δm]＝17.8Da和[Δm]＝18.2Da。这些中性质量损失的估计值都不足以接近标称整数值，不能被视为可行的估计值。图10b还示出了数据点集群(50、51、52)，每个数据点各自对应于多个‘母’到‘子’解离事件(见图2a和图2b)，其中产生了相同质量值的中性质量损失(即，在每个事件中，从离子中解离出相同的中性粒子物质)。根据上述中性质量损失等式(在图10a和图10b中再现)确定的质量损失值的平均值在每个集群中被确定并且被用于提供每个集群的质量损失估计值(即，当[Q]0-1为电荷估计值时，[Δm]＝17.8Da，当[Q]0为电荷估计值时，[Δm]＝18Da，当[Q]0+1为电荷估计值时，[Δm]＝18.2Da)。
以下标准可用于确定与中性损失事件相关联的粒子质量。对于给定的质量损失事件：
·检查是否满足以下条件：
量X＜＜1.0是预设阈值，其可以是范围0<X≤0.5内的值，或者优选地在范围0<X≤0.25内的值，或者理想地在范围0<X≤0.1内的值。如果不满足此条件，则不进一步考虑此事件(例如，寻找其他中性损失事件纳入考虑)。
·如果满足上述条件，则为离子电荷状态(例如，[Q]-2,[Q]-1,[Q],[Q]+1,[Q]+2)的所有试验值生成估计质量损失值(Δm)，从而提供多个不同的整数值估计电荷状态([Qi])并选择最接近以道尔顿为单位的整数值(例如18Da)的标称整数值参考质量的质量损失估计值(Δm)。确定最接近的质量损失估计值是否位于距标称整数值参考质量的预设阈值接近范围内，例如不超过0.2Da的接近度，或更优选地不超过0.1Da的接近度。术语“接近度”可以被认为是指最接近的质量损失估计值和标称整数值参考质量值之间的差值。这给出了估计的离子电荷[Q]EST和估计的质量损失值ΔmEST。
·如果所有试验电荷给出[Qi]的各质量损失与标称整数值参考质量损失值都相差很远(例如，它们给出的值为：17.8Da、18.2Da、18.4Da、18.5Da等)，则不进一步考虑该事件(例如，寻找其他中性损失事件纳入考虑)。
图11和图12示出了在电荷检测质谱仪(CDMS)实验中使用电喷雾电离(ESI)产生的肌红蛋白离子所获取的实验数据。四极过滤器被配置为仅使得冷却区域内的22H+带电肌红蛋白离子(即用22个质子质子化，且m/z＝771.25Th)通过。具体地，图10示出了针对数据集中发现的所有‘母’到‘子’级联时间计算出的质量损失值的直方图，图3a和图3b的图表均源自该数据集。
图12示出了使用检测到的电荷值(“Qavg”)和根据本发明的中性质量损失推导出的电荷(“Qcorr”)获取的电荷直方图，电荷值使用现有技术方法确定。通过质量损失分析得到的电荷精度优于简单的电荷检测。
中性碎片可以是“天然的”，即不需要对样品进行特殊预处理或添加特殊加合物到样品溶液中，也可以是“人为的”，即，通过[化学]连接加合物(最好是弱键合，以便可以通过碰撞或其他方式轻松碎裂)或通过在样品溶液中添加一些试剂来帮助溶液内部和/或ESI源中的离子形成过程中的弱键合附着。
质量分析装置的离子阱内的中性损失可以通过与气体的碰撞自然地(以不可控的方式)发生。该过程具有概率性质，并且取决于背景气体密度(真空水平)、速度(即离子能量)以及离子和气体分子***的碰撞截面。其他方式也可以启动碎裂。阱内的中性质量损失可以通过以下方式以可控方式启动：
-通过脉冲气体阀在所需时间(在获取时间开始和结束之间，优选其中间时间)增加短背景气体压力。
-表面诱导碎裂，优选在离子速度最小时的反射点。该过程类似于众所周知的表面诱导碎裂。在正常振荡条件下，离子不会到达这样的表面，因此碎裂不会发生。在所需时间(在获取时间开始和结束之间，优选在信号持续时间开始时)，电场会在短时间内发生变化，以使离子接近表面，从而可以产生中性碎片。例如，可以降低反射电极电势。优选地，电势变化不应太高以避免表面诱导的蛋白质主链碎裂(其或者是过低的电势或者是过高的栅电极的电势下降(变化))。在这样的空间局部碎裂点中，可以减少碎裂后离子能量变化引起的误差。
-在预定时间(在获取时间的开始和结束之间，优选在信号持续时间开始时)和在预定空间(优选在动能最小的点，例如阱的反射区域)进行激光照射。将碎裂事件定位在上述空间内可以改善此类碎裂事件后与动能变化相关的误差(离子能量的变化可能会影响其振荡频率)。优选地，激光应在蛋白质离子上沉积适量的能量以帮助光中性子分离，但避免蛋白质主链碎裂。优选地，激光应当是红外激光。
-中性碎片的可控启动可以增加其概率并因此提高这种质量确定的效率，因为人们会看到大量的中性碎片事件，其有助于质量估计的统计分布，从而改善离子的质量(MMODE)的最佳估计值。
-根据本发明的质量损失CDMS(mlCDMS)的过程可以减少检测时间，因为电荷确定依赖于频率变化检测，而不是依赖于利用长时间信号平均的电荷计算(这是现有技术CDMS中的情况)。
-如果适用，最好准备用于分析的离子。这种准备可以通过去溶剂化过程来完成。去溶剂化可以通过目标多电荷离子与冷却气体(最常见的是He、N2或Ar)在阱入口之前在冷却区域产生碰撞来进行，或者通过在从离子源转移到阱期间进行简单碰撞来进行。这种去溶剂化可以通过加速离子(增加它们在轴向方向上的能量，其中该轴沿着它们的传输路径定向)来强化，反之亦然。例如，如果观察到的小质量中性碎片太少，则优选降低去溶剂化效率。反之亦然，如果观察到的小质量中性碎片太多(使得该方法变得难以应用)，则优选进行更强烈的去溶剂化，但不要太强烈，使得看到中性碎片的可能性仍然很高。应避免过高的去溶剂化能量，以防止离子碎裂(例如蛋白质主链)。
本发明可应用于一种离子分析仪装置，其包括用于在其中生成振荡运动的以下任意一个或多个装置：离子回旋共振阱；OrbitrapRTM，配置为使用超对数电场进行离子捕获；静电线性离子阱(ELIT)；四极离子阱；离子迁移率分析仪；电荷检测质谱仪(CDMS)；静电离子束阱(EIBT)；平面轨道频率分析仪(POFA)；或平面静电离子阱(PEIT)。
在上述描述、或以下权利要求、或附图中公开的特征，以它们的具体形式或以用于执行所公开功能的手段、或用于获取所公开结果的方法或流程来适当表达，这些特征可以单独地或者以任意组合的形式用于以各种形式实现本发明。
虽然已经结合上述示例性实施例描述了本发明，但是当给出本公开时，许多等效修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，上述本发明的示例性实施例被认为是说明性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所描述的实施例进行各种改变。
为了避免任何疑问，本文中提供的任何理论解释都是为了提高读者的理解而提供的。发明人不希望受到这些理论解释的任何限制。
本文中所使用的任何章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
贯穿本说明书，包括以下权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和“包括”以及诸如“包含”、“包含有”和“包括有”的变型将被理解为暗示包括所规定的整数或步骤，或者整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤，或者整数或步骤组。
必须注意的是，除非上下文另有明确指示，如说明书和以下附权利要求中所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物。范围在本文中可以被表达为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。当表达这样的范围时，另一实施例包括从一个特定值和/或到另一特定值。同样，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，可理解的是该特定值形成另一个实施例。与数值相关的术语“约”是可选的并且表示例如+/-10％。
参考文献
以上引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现有技术。以下提供了这些参考文献的完整引用。这些参考文献中每一篇的全部内容均并入本文。
WO2012/116765(A1)(Ding等人)
W.Shockley：“运动点电荷引出的导体电流(Currents to Conductors Inducedby a Moving Point Charge)”，《应用物理学杂志(Journal of Applied Physics)》9，635(1938)。
S.Ramo：“电子运动引出的电流”(Currents Induced by Electron Motion)，《美国无线电工程师学会(IRE)学报(Proceedings of the IRE)》，第27卷，第9期，1939年9月。
Murray、Kermit K.、Boyd、Robert K.、Eberlin、Marcos N.、Langley、G.John、Li、Liang和Naito Yasuhide：“与质谱相关的术语的定义(Definitions of terms relatingto mass spectrometry)(IUPAC Recommendations 2013)”，《纯粹与应用化学》，第85卷，2013年第7号，第1515至第1609页，https://doi.org/10.1351/PAC-REC-06-04-06。

Claims (15)

1.一种处理根据图像电荷/电流信号确定的数据的方法，所述图像电荷/电流信号表示在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的给定电荷状态(Q)的离子，所述方法包括：
获取数据集，所述数据集包括与所测量的离子的图像电荷/电流信号的第一部分相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与所测量的所述离子的图像电荷/电流信号的后续第二部分相关联的第二测量信号频率(ω2)；
估计经历所述第一测量信号频率(ω1)和后续所述第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)，使得质量变化值可量化为如下：
大致匹配对应于一个或多个中性损失的质量的参考质量，其中α是预设校准常数；以及
通过以下关系式，根据离子的估计电荷状态(Q)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm以及质子化质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)，
2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述估计离子的电荷状态(Q)包括：首先估计电荷状态的非整数值，然后将非整数值四舍五入到最接近的整数值，从而使得估计的电荷状态(Q)为正整数。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述估计离子的电荷状态(Q)包括：估计电荷状态的整数值；
然后以整数值步长改变估计电荷状态(Q)的整数值以提供多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)；
将中性损失物质的参考质量与每个质量变化量(Δm)进行比较，质量变化量根据多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)中的每个所述估计电荷状态确定；以及
选择整数值估计电荷状态，其产生与中性损失物质的参考质量最接近地匹配的质量变化量(Δm)的值，并且根据所选择的整数值估计电荷状态来确定形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，
所述数据集包括多个测量信号频率(ωi)，i为大于2的整数，每个信号频率与所测量的离子的图像电荷/电流信号的相应部分相关联，
所述估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)包括：基于多对两个测量信号频率中的每一对来确定去质子化分子的所述质量的多个估计值(Mj)，测量信号频率从所述多个测量信号频率(ωi)中选择，所述多个测量信号频率分别包括所述第一测量信号频率和所述第二测量信号频率；以及
生成各个所述去质子化分子的多个估计值(Mj)的平均值作为去质子化分子的估计质量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，还包括获取图像电荷/电流信号并由此确定：
与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)；以及
与第二测量信号频率(ω2)相对应的后续第二图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)和结束时间(LT2)(2)，其中
在互时间尺度上，与第二测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)的值超过与第一测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的结束时间(LT2)(1)的值，相差不小于预设阈值。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中第二频率超过第一频率的值不超过预设阈值。
7.一种包括指令的计算机程序或计算机程序产品，当由计算机执行该程序时，该指令使得计算机执行权利要求1所述的方法。
8.一种数据处理装置，其包括被配置为执行权利要求1所述的方法的一个或多个处理器。
9.一种被配置为生成图像电荷/电流信号的离子分析仪装置，所述图像电荷/电流信号表示在离子分析仪装置内经历各振荡频率(ω)的振荡运动的给定电荷状态(Q)的离子，所述装置包括：
离子分析室，其被配置为接收所述一个或多个离子并响应于所述振荡运动而生成所述图像电荷/电流信号；
信号记录单元，其被配置为将所述图像电荷/电流信号记录为时域中的记录信号；以及
信号处理单元，其用于处理所述记录信号从而：
获取数据集，所述数据集包括与所测量的离子的图像电荷/电流信号的第一部分相关联的第一测量信号频率(ω1)以及与所测量的所述离子的图像电荷/电流信号的后续第二部分相关联的第二测量信号频率(ω2)；
估计经历所述第一测量信号频率(ω1)和后续所述第二测量信号频率(ω2)的振荡运动的离子的电荷状态(Q)，使得质量变化值可量化为如下：
大致匹配对应于一个或多个中性损失的质量的参考质量，其中α是预设校准常数；以及
通过以下关系式，根据离子的估计电荷状态(Q)、第一测量信号频率(ω1)、量化后的质量变化值Δm以及质子化质子的质荷比(mp/e)来估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)，
10.根据权利要求9所述的离子分析仪装置，其中，所述信号处理单元被配置为通过首先估计电荷状态的非整数值，然后将非整数值四舍五入到最接近的整数值来估计所述离子的电荷状态(Q)，从而使得估计的电荷状态(Q)为正整数。
11.根据权利要求9至10中任一项所述的离子分析仪装置，其中，所述信号处理单元被配置为通过以下方式来估计所述离子的电荷状态(Q)：
估计电荷状态的整数值；
然后以整数值步长改变估计电荷状态(Q)的整数值以提供多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)；
将中性损失物质的参考质量与每个质量变化量(Δm)进行比较，质量变化量根据多个不同的整数值估计电荷状态(Qi)中的每个所述估计电荷状态确定；以及
选择整数值估计电荷状态，其产生与中性损失物质的参考质量最接近地匹配的质量变化量(Δm)的值，并且根据所选择的整数值估计电荷状态来确定形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的离子分析仪装置，其中，所述数据集包括多个测量信号频率(ωi)，i为大于2的整数，每个信号频率与所测量的离子的图像电荷/电流信号的相应部分相关联，并且所述信号处理单元被配置为通过以下方式估计形成离子一部分的去质子化分子的质量(M)：
基于多对两个测量信号频率中的每一对来确定去质子化分子的所述质量的多个估计值(Mj)，测量信号频率从所述多个测量信号频率(ωi)中选择，所述多个测量信号频率分别包括所述第一测量信号频率和所述第二测量信号频率；以及
生成各个所述去质子化分子的多个估计值(Mj)的平均值作为去质子化分子的估计质量。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的离子分析仪装置，其中，所述信号处理单元被配置为根据所述记录信号确定：
与第一测量信号频率(ω1)相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(1)和结束时间(LT2)(1)；以及
与第二测量信号频率(ω2)相对应的后续第二图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)和结束时间(LT2)(2)，其中
在互时间尺度上，与第二测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的开始时间(LT1)(2)的值超过与第一测量信号频率相对应的图像电荷/电流信号的结束时间(LT2)(1)的值，相差不小于预设阈值。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的离子分析仪装置，其中第二频率超过第一频率的值不超过预设阈值。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的离子分析仪装置，该离子分析仪装置包括以下任意一个或多个用于在其中生成所述振荡运动的装置：离子回旋共振阱；OrbitrapRTM，配置为使用超对数电场进行离子捕获；静电线性离子阱(ELIT)；四极离子阱；离子迁移率分析仪；电荷检测质谱仪(CDMS)；静电离子束阱(EIBT)；平面轨道频率分析仪(POFA)；或平面静电离子阱(PEIT)。
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