CN118126119A - 维a酸多肽衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维A酸多肽衍生物及其制备方法和用途。该维A酸多肽衍生物为化合物A和多肽的缩合产物，其中化合物A为具有羧基的功效成分；所述多肽为2‑6个氨基酸的缩合产物；并且所述氨基酸包括甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。本发明通过在维A酸上修饰多肽，可以降低维A酸的刺激性，主要用于皮肤抗衰领域，延缓皮肤衰老的速度。
Description
技术领域
本发明涉及一种维A酸多肽衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，可影响上皮细胞的增殖，分化，还可以抑制皮脂的分泌，并常用于治疗银屑病、痤疮等。除此之外，维A酸及其衍生物（视黄醇、全反式维A酸、异维A酸、阿维A酸等）可以通过促进胶原蛋白合成，抑制胶原蛋白降解的方式发挥抗衰作用；可通过增强皮肤表皮细胞增殖分化，改善皮肤表面皱纹；抑制络氨酸酶活性，改善皮肤粗糙和毛孔粗大。
然而维A酸由于其酸性较强，对于皮肤有比较强的刺激性，限制了其在护肤品领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺点，提供了一种维A酸多肽衍生物及其制备方法和用途。
在第一方面，本发明提供一种维A酸多肽衍生物，其为化合物A和多肽的缩合产物，其中化合物A为具有羧基的功效成分；所述多肽为2-6个氨基酸的缩合产物；并且所述氨基酸包括甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。
多肽在已经广泛的应用于肤护品中，其可以发挥载体，信号，神经递质等多种作用。如棕榈酰五肽-4可以刺激胶原蛋白I，III，VI的生成，降低皱纹的产生。Argireline®（乙酰基六肽-8）和SYN®-AKE（二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐）等两种多肽都可以作为神经递质的抑制剂，可以抑制皱纹的快速产生。基于上述考虑，本发明提供维A酸多肽衍生物，可显著降低维A酸的刺激性，并能充分发挥其抗衰除皱的作用。
在一些实施方式中，化合物A选自维A酸或其衍生物。
在一些实施方式中，化合物A为维A酸、异维A酸或阿维A酸中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述化合物A为维A酸。
在一些实施方式中，所述多肽为甘氨酸、组氨酸和赖氨酸的缩合产物。
在一些实施方式中，所述维A酸多肽衍生物包括具有式I和/或式II所示结构的化合物：
I
II。
在一些实施方式中，所述维A酸多肽衍生物的平均分子量为496-623，例如为500、520、540、560、580、600、620或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述多肽的均分子量为132-370，例如为135、155、175、195、215、235、255、300、325、345或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述多肽的均分子量为212-368。
在一些实施方式中，所述多肽的均分子量为368。
在第二方面，本发明提供一种本发明第一方面所述的维A酸多肽衍生物的制备方法，包括将多肽与化合物A进行缩合反应，生成维A酸多肽衍生物。
在一些实施方式中，所述多肽与所述化合物A的摩尔比为1-2，例如为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述缩合反应采用EDC和NHS作为缩合试剂。
在一些实施方式中，所述化合物A与所述EDC的摩尔比为1：(0.5~1.5) ；例如为1:0.5、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述化合物A与所述NHS的摩尔比为1：(0.5~1.5) ；例如为1:0.5、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述缩合反应的时间为0.1~24h，例如为1h、1.5 h、2 h、3 h、3.5 h、4 h、6 h、8 h、10 h、15 h、20 h或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述缩合反应的时间为0.1~4h。
在一些实施方式中，所述缩合反应的温度为0~80℃，例如为0℃、5℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或它们之间的任意值。
在一些实施方式中，所述缩合反应中使用切割试剂，所述切割试剂包括TFA、苯甲硫醚、乙二硫醇、苯酚和水。
在一些实施方式中，所述TFA、苯甲硫醚、乙二硫醇、苯酚和水的体积比为80:1:1:0.5:0.5~90:10:10:8:2。
在一些实施方式中，所述TFA、苯甲硫醚、乙二硫醇、苯酚和水的体积比为85:5:5:4:1。
在一些实施方式中，所述多肽采用固相合成法制备得到。
在一些实施方式中，所述多肽的制备方法包括：将氨基酸连接到不溶性树脂上，然后经过偶合反应和脱保护反应将氨基酸连接，最后再将多肽分子从所述树脂上切割下来。
在一些实施方式中，所述不溶性树脂为wang树脂。
在一些实施方式中，所述氨基酸包括甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。
在一些实施方式中，所述多肽为甘氨酸、组氨酸和赖氨酸的缩合产物。
在第三方面，本发明提供第一方面所述的维A酸多肽衍生物或第二方面所述制备方法制备的维A酸多肽衍生物在护肤品领域的用途。
在第四方面，本发明提供一种护肤品，包括功效成分和第一方面所述的维A酸多肽衍生物或第二方面所述制备方法制备的维A酸多肽衍生物。
在一些实施方式中，所述功效成分是用于皮肤的功效成分，如美白、祛痘成分等，包括但不限于：传明酸（氨甲环酸）、烟酸、烟酰胺、水杨酸等。
在一些实施方式中，所述护肤品可以是水、乳、霜、面膜等。
在一些实施方式中，所述维A酸多肽衍生物在护肤品中的含量为0.05-1%，例如为0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、1%或它们之间的任意值。
本发明通过在维A酸上修饰特定的多肽分子，不仅可以降低维A酸的刺激性，还可以用于皮肤抗衰领域，延缓皮肤衰老的速度。进一步地，本发明通过选择不同的多肽和维A酸衍生物，可以实现维A酸的不同功能。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的维A酸多肽衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的维A酸多肽衍生物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例1制备的维A酸多肽衍生物的红外谱图；
图4为本发明应用例1中不同浓度蓝铜肽、维A酸、维生素E以及实施例2制得的维A酸多肽衍生物对H2O2诱导的HaCaT细胞存活率的影响；
图5为本发明应用例1中不同浓度蓝铜肽、维A酸、维生素E以及实施例2制得的维A酸多肽衍生物对H2O2诱导的HaCaT细胞MDA水平的影响；
附图标记：
1、空白；2、H2O2（50μM）；3、H2O2（50μM）+蓝铜肽（5μg/mL）；4、H2O2（50μM）+维A酸（5μg/mL）；5、H2O2（50μM）+蓝铜肽（5μg/mL）+维A酸（5μg/mL）；6、H2O2（50μM）+实施例2的维A酸多肽衍生物（5μg/mL/5μg/mL）；7、H2O2（50μM）+维生素E（1μg/mL）。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1
按照如下反应式制备维A酸多肽衍生物
（1）制备多肽
Fmoc-Lys-Wang树脂的制备：
称取5g替代度为0.85mM/g的Wang树脂，加入固相反应柱，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）洗涤两次，再加入35mL DMF溶胀30min。抽滤取出滤液，将2.53g Fmoc-Lys- OH和1.38g 1-羟基苯并***（HOBt）溶解于30 mL DMF中，冰浴下加入1.58mL N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC），避光静置活化5min。将上述溶液加入已充分溶胀树脂的固相反应柱中，加入0.11g 二甲基氨基吡啶（DMAP），氮气保护下搅拌反应3h，以茚三酮显色法监测反应完全。去除溶剂，依次用DMF，二氯甲烷（DCM）各洗涤3次，加入50mL封闭液（醋酸酐-吡啶，体积比7:3），封闭6h。除去液体，用DCM洗涤4次，甲醇（MeOH）收缩，真空干燥得到6.08g Fmoc-Lys-Wang树脂，检测替代度为0.32 mM/g，树脂增重1.07g，收率为90.42%。
肽链的延伸：
称取5.0g Fmoc-Lys-Wang树脂，加入固相反应柱，加入10mL DMF洗涤两次，去除溶剂，加入35 mL DMF 溶胀 30min。用 DMF洗涤两次，加入哌啶- DMF混合溶液（体积比1:3）搅拌15min，以茚三酮显色法监测反应完全。用DMF和DCM各洗涤5次将2.06g Fmoc-His（trt）-OH和0.52g HOBt溶解于DMF中，冰浴条件下加入0.59 mL DIC，避光搅拌5min后加入上述已去除溶剂的固相反应柱中，加入0.04g DMAP，氮气保护下搅拌反应3h，以茚三酮显色法监测反应完全。去除溶剂，用DMF洗涤5次得到Fmoc-His-Lys-Wang树脂。按照上述偶联方法，依肽序加入相应的Fmoc保护氨基酸依次缩合偶联延长肽链。在最后一次偶联反应结束后，用DCM，DMF，MeOH各洗涤树脂4次，真空干燥至恒重，得到6.23g全保护多肽片段X-Wang树脂，树脂增重1.23g，收率为76.32%。
重复上述步骤，获得Gly-His-Lys-Wang树脂，树脂增重1.2g，收率为75.1%。
（2）维A酸和多肽进行缩合反应
称取0.3g维A酸溶于15mLDMF中，冰浴下，向其中加入0.22g EDC和016g NHS，搅拌2h后，向其中加入上述制备的Gly-His-Lys-Wang树脂1.0g，继续反应过夜。抽滤出去DMF后，继续用DMF洗涤5次得到VA-Lys-His-Gly树脂。
将上述制备的VA- Lys-His-Gly树脂转移至500mL 三颈烧瓶中，加入新鲜配置的250mL 切割试剂 TFA：苯甲硫醚（PhSMe）:乙二硫醇（EDT）：苯酚（PhOH）：H2O（体积比85:5:5:4:1），于25°C反应3h。过滤，滤液倾入1L冰***中沉析，于0°C冰箱中静置过夜。抽滤，分别用冰***（30mL*5），乙酸乙酯（30mL*5）洗涤滤饼，滤饼经冷冻干燥得到式I所示的维A酸多肽衍生物，粗肽总收率35.6%，经分析型HPLC检测粗肽纯度为52.35%。
本实施例制备得到的维A酸多肽衍生物结构表征如图1-3所示，可以看出，本发明成功在维A酸上修饰多肽分子。
I
实施例2
按照实施例1所示的步骤制备式II所示的维A酸多肽衍生物：
II
（1）制备多肽
Fmoc-Lys-Wang树脂的制备：
称取5g替代度为0.85mM/g的Wang树脂，加入固相反应柱，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）洗涤两次，再加入35mL DMF溶胀30min。抽滤取出滤液，将2.53g Fmoc-Lys- OH和1.38g 1-羟基苯并***（HOBt）溶解于30 mL DMF中，冰浴下加入1.58mL N,N’-二异丙基碳二亚胺（DIC），避光静置活化5min。将上述溶液加入已充分溶胀树脂的固相反应柱中，加入0.11g 二甲基氨基吡啶（DMAP），氮气保护下搅拌反应3h，以茚三酮显色法监测反应完全。去除溶剂，依次用DMF，二氯甲烷（DCM）各洗涤3次，加入50mL封闭液（醋酸酐-吡啶，体积比7:3），封闭6h。除去液体，用DCM洗涤4次，甲醇（MeOH）收缩，真空干燥得到5.98g Fmoc-Lys-Wang树脂，检测替代度为0.29 mM/g，树脂增重0.97g，收率为88.42%。
肽链的延伸：
称取5.0g Fmoc-Lys-Wang树脂，加入固相反应柱，加入10mL DMF洗涤两次，去除溶剂，加入35 mL DMF 溶胀 30min。用 DMF洗涤两次，加入哌啶- DMF混合溶液（体积比1:3）搅拌15min，以茚三酮显色法监测反应完全。用DMF和DCM各洗涤5次将2.06g Fmoc-His（trt）-OH和0.52g HOBt溶解于DMF中，冰浴条件下加入0.59 mL DIC，避光搅拌5min后加入上述已去除溶剂的固相反应柱中，加入0.04g DMAP，氮气保护下搅拌反应3h，以茚三酮显色法监测反应完全。去除溶剂，用DMF洗涤5次得到Fmoc-His-Lys-Wang树脂。按照上述偶联方法，依肽序加入相应的Fmoc保护氨基酸依次缩合偶联延长肽链。在最后一次偶联反应结束后，用DCM，DMF，MeOH各洗涤树脂4次，真空干燥至恒重，得到5.64g全保护多肽片段X-Wang树脂，树脂增重0.93g，收率为86.34%。
重复上述步骤，获得Gly-His-Lys-Wang树脂，树脂增重0.95g，收率为87.65%。
（2）维A酸和多肽进行缩合反应
称取0.3g维A酸溶于15mLDMF中，冰浴下，向其中加入0.22g EDC和016g NHS，搅拌2h后，向其中加入上述制备的Gly-His-Lys-Wang树脂1.0g，继续反应过夜。抽滤出去DMF后，继续用DMF洗涤5次得到VA-Gly-His-Lys-Wang树脂。
将上述制备的VA- Gly-His-Lys-Wang树脂转移至500mL 三颈烧瓶中，加入新鲜配置的250mL 切割试剂 TFA：苯甲硫醚（PhSMe）:乙二硫醇（EDT）：苯酚（PhOH）：H2O（体积比85:5:5:4:1），于25°C反应3h。过滤，滤液倾入1L冰***中沉析，于0°C冰箱中静置过夜。抽滤，分别用冰***（30mL*5），乙酸乙酯（30mL*5）洗涤滤饼，滤饼经冷冻干燥得到式II所示的维A酸多肽衍生物。
应用例1 实施例2的维A酸多肽衍生物在HaCaT氧化损伤模型中的保护作用
（1）HaCat细胞培养
将HaCat细胞分别培养于含10%肽牛血清及含1%抗生素的高糖DMEM培养基中，置于5%CO2，37°C细胞培养箱内培养，根据细胞生长的状况，每2-3天将旧的细胞培养基全部更换成新鲜的细胞培养基，当细胞达到80-90%融合度时，用0.25%的胰蛋白酶进行消化传代，然后取处于对数生长期的细胞进行实验。
（2）H2O2损伤模型的确定
选择对数生长期的HaCaT细胞制成1×105 cells/mL的细胞悬液，以每孔100μL接种于96孔板中，每组设6个复孔，置于5% CO2，37°C细胞培养箱内培养，24h后待细胞状态稳定后，分别加入终浓度为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7mM/L的H2O2继续孵育24h。用CCK-8试剂盒（上海碧云天技术有限公司）检测细胞存活率，选择细胞存活率接近50%的H2O2浓度作为最佳作用浓度。细胞存活率（%）=（A药- A空白）/（A对照- A空白）×100%，式中，A药为实验组吸光度值，A空白为空白组吸光度值；A对照为对照组吸光度值。
通过实验确定H2O2损伤实验确定最佳作用浓度为50μM。
（3）药物对细胞的保护作用
将细胞接种到6孔板，每孔加入2mL，设立空白对照组、H2O2损伤组和药物处理组。处理结束后移出原培养基，并用PBS轻轻漂洗2遍，然后用细胞刮板轻轻刮取，离心并倒去上清液，加200μL双蒸水，利用反复冻融法破碎细胞，离心后取上清液，参照SOD和MDA的试剂盒（南京建成生物工程所）说明书进行测定。
通过细胞毒性实验确定蓝铜肽、维A酸、维生素E以及实施例2制得的维A酸多肽衍生物的浓度。不同浓度蓝铜肽、维A酸、维生素E以及实施例2制得的维A酸多肽衍生物对H2O2诱导的HaCaT细胞存活率的影响如图4所示。不同浓度蓝铜肽、维A酸、维生素E以及实施例2制得的维A酸多肽衍生物对H2O2诱导的HaCaT细胞MDA水平的影响如图5所示。
图4和图5中1表示空白；2、H2O2（50μM）；3、H2O2（50μM）+蓝铜肽（5μg/mL）；4、H2O2（50μM）+维A酸（5μg/mL）；5、H2O2（50μM）+蓝铜肽（5μg/mL）+维A酸（5μg/mL）；6、H2O2（50μM）+实施例2的维A酸多肽衍生物（5μg/mL/5μg/mL）；7、H2O2（50μM）+维生素E（1μg/mL）。由图4可以看出，本发明实施例2的维A酸多肽衍生物对H2O2诱导的HaCaT细胞存活率表现出保护作用。由图5可以看出，本发明实施例2的维A酸多肽衍生物可以降低MDA释放量。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种维A酸多肽衍生物，其为化合物A和多肽的缩合产物，其中化合物A为具有羧基的功效成分；所述多肽为2-6个氨基酸的缩合产物；并且所述氨基酸包括甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的维A酸多肽衍生物，其特征在于，化合物A选自维A酸或其衍生物，和/或
所述多肽为甘氨酸、组氨酸和赖氨酸的缩合产物。
3.根据权利要求1所述的维A酸多肽衍生物，其特征在于，所述化合物A为维A酸、异维A酸或阿维A酸中的一种或多种，和/或
所述维A酸多肽衍生物包括具有式I和/或式II所示结构的化合物：
I
II。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的维A酸多肽衍生物，其特征在于，所述维A酸多肽衍生物的平均分子量为496-623；和/或
所述多肽的均分子量为132-370。
5.一种权利要求1-4中任一项所述的维A酸多肽衍生物的制备方法，包括将多肽与化合物A进行缩合反应，生成维A酸多肽衍生物。
6.根据权利要求5所述的维A酸多肽衍生物的制备方法，其特征在于，所述多肽与所述化合物A的摩尔比为1-2。
7.根据权利要求5所述的维A酸多肽衍生物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应采用EDC和NHS作为缩合试剂；和/或，所述化合物A与所述EDC的摩尔比为1：(0.5~1.5)；和/或，所述化合物A与所述NHS的摩尔比为1：(0.5~1.5)；和/或
所述缩合反应的时间为0.1~24h，和/或，所述缩合反应的温度为0~80℃，和/或
所述缩合反应中使用切割试剂，所述切割试剂包括TFA、苯甲硫醚、乙二硫醇、苯酚和水，和/或，所述TFA、苯甲硫醚、乙二硫醇、苯酚和水的体积比为80:1:1:0.5:0.5~90:10:10:8:2。
8.根据权利要求5所述的维A酸多肽衍生物的制备方法，其特征在于，所述多肽采用固相合成法制备得到。
9.权利要求1-4中任一项所述的维A酸多肽衍生物或权利要求5-8中任一项所述制备方法制备的维A酸多肽衍生物在护肤品领域的用途。
10.一种护肤品，包括功效成分和权利要求1-4中任一项所述的维A酸多肽衍生物或权利要求5-8中任一项所述制备方法制备的维A酸多肽衍生物。
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| CN101048375A (zh) * | 2004-07-09 | 2007-10-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物 |
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-
2024
- 2024-05-10 CN CN202410571809.3A patent/CN118126119A/zh active Pending
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