CN118126021A - 一种盐酸伊普可泮的合成方法 - Google Patents

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刘巧灵
吴怡华
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Abstract

本发明提供了一种伊普可泮的合成方法，包括以化合物1为起始原料与4‑氧‑3,4‑二氢吡啶‑1(2H)‑甲酸苄酯化合物2在金属催化剂和配体作用下不对称加成得到中间体化合物3，然后经酶催化还原羰基得到化合物4，而化合物4一锅法氰基水解酶的作用下催化完成氰基到羧基的转化，接着羟基完成乙基化反应，再经钯碳氢化得到伊普可泮关键中间化合物体6，最后化合物6和化合物7经还原胺化缩合，最后脱Boc成盐得到目标产物伊普可泮盐酸盐，该方法工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。

Description

一种盐酸伊普可泮的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症可逆性补体调节因子B(CFB)靶向抑制剂盐酸伊普可泮及其中间体的合成方法。
背景技术
伊普可泮是诺华制药首创研发的一款口服、高效选择性、小分子可逆性补体调节因子B(CFB)靶向抑制剂。FB是补体***替代途径的关键丝氨酸蛋白酶，iptacopan通过作用于补体***C5末端通路的上游，阻断溶血性PNH成人的血管内溶血(IVH)和血管外溶血(EVH)；它可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，降低患者受到感染的风险。2023年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了口服药物伊普可泮(商品名Fabhalta)用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症，其在中国审批上市也在进行中，其原料药及相关中间体市场前景广大。
伊普可泮API化学名为：4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸盐酸盐，它的结构式如下：
诺华专利WO2015009616报道了化合物伊普可泮及其合成方法，以4-溴苯腈和4-甲氧基吡啶为起始原料，溴苯后格氏试剂交换后在氯甲酸苄酯作用下先与4-甲氧基吡啶加成得到2-(4-氰基苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯，然后利用锌粉还原双键、硼氢化锂还原羰基，接着用TBDPSCl保护羟基，经柱分离得到相对构型的(2S,4S)-苄基4-((叔丁基二苯基硅基)氧)-2-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酸酯；将该中间体利用TBAF脱去硅烷保护基裸露出羟基，接着再用碘乙烷保护羟基完成醚化，利用手性柱分离得到光学纯的(2S,4S)-构型中间体，接着氰基水解得到羧酸中间体，经甲酯化后再利用碳氢氢化得到关键中间体4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯。该中间体与伊普可泮另一关键中间体4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯再醋酸硼氢化钠作用下完成还原胺化反应，最后酯解并脱去Boc保护基得到目标化合物伊普可泮。
诺华专利WO2020016749改进了伊普可泮的合成方法，利用4-甲氧基吡啶在氯甲酸苄酯和硼氢化钠作用下得到4-氧-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯，然后在铑金属和膦配体催化作用下与4-甲氧羰基苯硼酸不对称加成双键得到(S)-苄基2-(4-(甲氧羰基)苯基)-4-氧哌啶-1-甲酸酯，然后利用酶催化还原羰基，再利用TBS保护羟基，然后与三聚甲醛并在三乙基硅氢和三乙基硅基三氟甲磺酸酯体系中完成羟基乙基化反应，然后钯碳氢化脱去Cbz保护并与马来酸成盐得到关键中间体4-((2S,4S)-4-乙氧基哌啶-2-基)苯甲酸甲酯马来酸盐。最后该中间体与伊普可泮另一关键中间体4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在铱催化剂作用下利用高压氢气和一氧化碳还原得到伊普可泮Boc甲酯中间体N1。该方法仍存在一定缺点，不对称加成反应需要-70℃深冷反应且收率较低，催化剂铑价格昂贵且使用当量较大，后续羟基乙基化反应比较繁琐，总收率较低路线成本仍然较高。
总之，现有方法用于合成伊普可泮放大生产步骤较多、工艺放大困难、收率较低，工艺成本较高，仍然需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种伊普可泮的制备方法，本发明的制备工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明目的之一是提供一种伊普可泮的合成方法，本发明采取如下的技术方案：
一种伊普可泮的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物6和化合物7进行还原胺化反应得到中间体化合物8；
(2)将化合物8脱Boc并与盐酸成盐得到伊普可泮盐酸盐化合物9；
作为优选，所述的步骤(1)的还原胺化反应中还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；不加路易斯酸或加路易斯酸，所述路易斯酸选自醋酸、四氯化钛或钛酸四异丙酯；反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度范围为-10～90℃。
作为优选，所述的步骤(2)的反应中，可以选择加入盐酸一锅法脱Boc保护并成盐得到目标产物或不加酸直接先脱Boc保护再利用盐酸成盐或加入有机酸脱Boc保护再利用盐酸成盐三种方案得到目标产物；所述的有机酸选自醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、异丙醚、丙酮、乙腈、甲苯或水以及它们任意两种组成的混合溶液；反应温度范围为-20～120℃。
本发明目的之二是提供一种伊普可泮中间体化合物6的合成方法，采取如下的技术方案：
一种伊普可泮中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物4在碱作用下与乙基化试剂完成烷基化反应得到化合物5；
(2)将化合物5在钯催化作用下氢化脱去Cbz保护得到中间体化合物6；
作为优选，所述步骤(1)的烷基化反应中，乙基化试剂选自硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、碘乙烷、溴乙烷、乙氧基甲磺酸酯或乙氧基对甲苯磺酸酯；碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、KHMDS、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；不加催化剂或加入催化剂，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵；反应的溶剂选自DMSO、甲苯、NMP、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或他们与水组成的混合溶剂体系；反应温度为-10～11℃。
更为优选，化合物4中，R为CN，加入水加热或在原有的碱水体系中加热一锅法完成氰基水解反应直接得到化合物5，化合物5中R为COOH。
作为优选，所述步骤(2)的反应中，钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯；反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
本发明目的之三是提供一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，采取如下的技术方案：
一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在手性膦配体金属络合物催化剂催化下不对称加成得到中间体化合物3；
(2)将化合物3在还原酶催化剂催化作用下还原羰基得到中间体化合物4；
作为优选，当R＝CN时，择用先用还原酶催化剂催化作用下还原羰基再一锅法加入氰基水解酶将氰基水解为羧酸：
作为优选，所述的步骤(1)的反应中，手性膦配体金属络合物催化剂为金属催化剂和手性膦配体形成的络合物，可以选择直接使用络合物或原位生成络合物参与反应，其中金属催化剂选自溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯化钯、四氯钯酸钠、一氯二乙烯铑或双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑；手性膦配体选自1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷、1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷、(S)-N,N-二甲基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-胺、(S)-1-(二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)哌啶、(S)-1-(二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)吗啉、(S)-N,N-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-胺、(S)-1-(-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)哌啶或(S)-1-(-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)吗啉。
作为优选，当X＝MgCl或MgBr时，化合物1由4-溴苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-溴苯腈或4-碘苯腈利用异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁交换得到或他们中任意一种与正丁基锂的组合交换得到；优选催化剂为金属铜催化剂与手性膦配体原位生成的络合物；其中金属铜催化剂选自溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜，优选手性膦配体选自1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷、1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷；反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液；反应温度范围为-80～60℃。
作为优选，当X＝B(OH)2时，优选催化剂选自选自(1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯)(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸盐铑(I)、S-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦杂环戊基]苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)或(S,S)-(+)-1,2-双[(2-甲氧苯基)(苯基)膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。反应温度范围为-80～60℃。
作为优选，所述的步骤(2)的反应中，还原酶选自酮还原酶KRED，乙醇脱氢酶、异丙醇脱氢酶或葡萄糖脱氢酶(GDH)或它们之间任意两组的组合，更为优选，酮还原酶选自KRED-EW124、KRED-101、KRED-MY236或KRED-MY352。辅酶选自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯(PLP)或其混合物；还原试剂选自异丙醇、乙醇或葡萄糖；选择的反应体系为二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们任意两种形成的混合溶液；缓冲剂选自磷酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；反应温度范围为0～60℃。
更为优选，当R＝CN时，所述的一锅法氰基水解反应选择将羰基还原反应结束后的反应液用PBS缓冲液调节pH值调至5～9，优选为6～7，加入氰基水解酶，一锅法将氰基水解为羧基；所述的氰基水解酶选自NIT83、NIT101、NIT139、SP409、NIT-MY20或NIT-MY25；反应温度范围为20～50℃。
具体地，一种伊普可泮的合成方法，包括以化合物1为起始原料与4-氧-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯化合物2在金属催化剂和配体作用下不对称加成得到中间体化合物3，然后经酶催化还原羰基得到化合物4，而化合物4一锅法氰基水解酶的作用下催化完成氰基到羧基的转化，接着羟基完成乙基化反应，再经钯碳氢化得到伊普可泮关键中间化合物体6，最后化合物6和化合物7经还原胺化缩合，最后脱Boc成盐得到目标产物伊普可泮盐酸盐，反应路线如下：
本方法提供的伊普可泮盐酸盐的合成方法，该方法工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
反应瓶A中加入4-溴苯甲酸(24.12g,120mmol)和四氢呋喃(230mL)，氮气保护下冷却至0～5℃，滴入1.3M异丙基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(264mmol,203mL)，保温搅拌2小时得1a四氢呋喃溶液。另一反应瓶B中加入化合物2(23.12g,100mmol)，加入四氢呋喃(115mL)，加入1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷(0.5mmol,253mg)，真空切换氮气3次后冷至0～5℃，氮气保护下加入溴化亚铜(0.5mmol,72mg)，保温搅拌1小时。将制得的A反应瓶中1a四氢呋喃溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶B混合物中，滴完后保温0～5℃搅拌4～6小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式3a(31.33g,收率88.4％，纯度99.7％,ee.＝99.8％)。
实施例1中，4-溴苯甲酸可用4-碘苯甲酸、4-溴苯腈或4-碘苯腈代替；异丙基氯化镁氯化锂可用异丙基氯化镁或异丙基溴化镁代替；溴化亚铜可用碘化亚铜或氯化亚铜代替；手性膦配体1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷可用1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液代替。
实施例2
反应瓶A中加入4-溴苯腈(21.84g,120mmol)和四氢呋喃(230mL)，氮气保护下冷却至0～5℃，滴入2M异丙基溴化镁四氢呋喃溶液(132mmol,66mL)，保温搅拌0.5小时得1b四氢呋喃溶液。另一反应瓶B中加入化合物式2(23.12g,100mmol)，加入二氯甲烷(115mL)，加入(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷(0.5mmol,229mg)，真空切换氮气3次后冷至0～5℃，氮气保护下加入溴化亚铜(0.5mmol,72mg)，保温搅拌1小时。将制得的A反应瓶中1a四氢呋喃溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶B混合物中，滴完后保温0～5℃搅拌4～6小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入石油醚(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得淡固体中间体化合物式3b(30.60g,收率91.2％,纯度99.6％,ee.＝99.7％)。
实施例2中，4-溴苯腈可用4-溴苯甲酸、4-碘苯甲酸或4-碘苯腈代替；异丙基氯化镁可用异丙基氯化镁氯化锂或异丙基溴化镁代替；溴化亚铜可用碘化亚铜或氯化亚铜代替；手性膦配体(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷可用1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷可用1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯或1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液代替；二氯甲烷可用四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液代替。
实施例3
反应瓶中加入化合物2(23.12g,100mmol)，加入异戊醇(115mL)，真空切换氮气3次后冷至-15～--5℃，氮气保护下加入催化剂1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.2mmol,132mg)。搅拌均匀后将4-羧基苯硼酸1c(19.91g,120mmol溶于115mL异戊醇)溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶中，滴完后保温-15～--5℃搅拌3～4小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯(115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式3a(32.02g,收率90.5％，纯度99.8％,ee.＝99.8％)。
实施例3中，(1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯)(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸盐铑(I)可用S-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦杂环戊基]苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)或Rh(COD)(S,S-DIPAMP)BF4代替；反应溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例4
反应瓶A中加入4-溴苯甲酸(24.12g,120mmol)和四氢呋喃(230mL)，氮气保护下冷却至0～5℃，滴入1.3M异丙基氯化镁氯化锂四氢呋喃溶液(180mmol,138.5mL)，缓慢滴入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(48.0mL,120mmol)，保温搅拌2小时得1a四氢呋喃溶液。另一反应瓶B中加入化合物2(23.12g,100mmol)，加入四氢呋喃(115mL)，加入(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷(0.5mmol,229mg)，真空切换氮气3次后冷至0～5℃，氮气保护下加入溴化亚铜(0.5mmol,72mg)，保温搅拌1小时。将制得的A反应瓶中1a四氢呋喃溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶B混合物中，滴完后保温0～5℃搅拌4～6小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式3a(31.94g,收率90.2％，纯度99.8％,ee.＝99.8％)。
实施例4中，4-溴苯甲酸可用4-碘苯甲酸、4-溴苯腈或4-碘苯腈代替；异丙基氯化镁氯化锂可用异丙基氯化镁或异丙基溴化镁代替；溴化亚铜可用碘化亚铜或氯化亚铜代替；手性膦配体选自1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷、1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液代替。
实施例5
反应瓶中加入化合物式2(23.12g,100mmol)，加入叔戊醇(115mL)，真空切换氮气3次后冷至-15～--5℃，氮气保护下加入催化剂(S,S)-(+)-1,2-双[(2-甲氧苯基)(苯基)膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(0.2mmol,151mg)。搅拌均匀后将4-氰基苯硼酸1c(17.63g,120mmol溶于115mL叔戊醇)溶液缓慢用蠕动泵滴入至反应瓶中，滴完后保温-15～--5℃搅拌3～4小时。反应结束加入5％稀盐酸溶液(230mL)淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯(115mL)萃取2次，合并有机相水(115mL)洗1次，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式3b(31.05g,收率92.4％，纯度99.5％,ee.＝99.8％)。
实施例5中，催化剂(S,S)-(+)-1,2-双[(2-甲氧苯基)(苯基)膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)可用(1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯)(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸盐铑(I)、S-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)或1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦杂环戊基]苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)代替；反应溶剂叔戊醇可用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物式3a(35.34g,100mmol)，加入水353mL，加入30％氢氧化钠溶液(16mL,120mmol)，加入0.1M的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶液调节pH至7.0～7.5，加入NADP(50mg)，加入异丙醇34mL，加入KRED-MY236酶0.3g，保温至45℃±2℃反应28～32小时。反应结束加5％氢氧化钠溶液调节pH至10～12，过滤滤去酶渣，少量水洗涤，收集滤液缓慢加入0.5M稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析出白色固体，过滤，收集固体干燥得产物4a(33.05g,91.7％,纯度98.6％，de.≥99.6％)。
实施例6中，酮还原酶KRED-MY236可用KRED-EW124、KRED-101或KRED-MY352代替；辅酶磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)可用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯(PLP)或其混合物代替；异丙醇可用乙醇或葡萄糖代替；水可用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸异丙酯及它们任意两种形成的混合溶液；磷酸二氢钾和磷酸氢二钾可用磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物式3b(33.44g,100mmol)，加入水334mL，加入100mLDMSO，加入0.1M的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶液调节pH至6.5～7.0，加入NADP(50mg)，加入异丙醇34mL，加入KRED-MY352酶0.35g，保温至45℃±2℃反应28～32小时。反应结束加入醋酸异丙酯，过滤滤去酶渣，分液，有机相132mL水洗涤，浓缩至小体积，缓慢加入正庚烷(230mL)，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得固体中间体化合物式4b(29.43g,86.7％,纯度99.1％，de.≥99.4％)。
实施例7中，二甲基亚砜(DMSO)可用N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们任意两种形成的混合溶液代替；磷酸二氢钾和磷酸氢二钾可用磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；异丙醇可用乙醇或葡萄糖代替；酮还原酶KRED-MY352可用KRED-MY236、KRED-EW124或KRED-101代替；辅酶磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)可用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯(PLP)或其混合物代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物式3b(33.44g,100mmol)，加入水334mL，加入100mLDMSO，加入0.1M的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾溶液调节pH至6.5～7.0，加入NADP(50mg)，加入异丙醇34mL，加入KRED-MY352酶0.35g，保温至45℃±2℃反应28～32小时。反应结束加入磷酸氢二钾溶液调节pH至7.2～7.5，加入氰基水解酶NIT-MY20，升温至48～52℃反应20小时。反应结束加5％氢氧化钠溶液调节pH至10～12，过滤滤去酶渣，少量水洗涤，收集滤液缓慢加入0.5M稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析出白色固体，过滤，收集固体干燥得产物4a(31.44g,87.5％,纯度98.9％，de.≥99.5％)。
实施例8中，二甲基亚砜(DMSO)可用N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们任意两种形成的混合溶液代替；磷酸二氢钾和磷酸氢二钾可用磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系；异丙醇可用乙醇或葡萄糖代替；酮还原酶KRED-MY352可用KRED-MY236、KRED-EW124或KRED-101代替；辅酶磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)可用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯(PLP)或其混合物代替；氰基水解酶NIT-MY20可用NIT83、NIT101、NIT139、SP409或NIT-MY25代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物4a(35.54g,100mmol)，四氢呋喃(178mL)，搅拌均匀，加入30％氢氧化钠溶液(66.7g,500mmol)，加入40％四丁基氢氧化铵溶液(7.1g)，搅拌均匀后加入溴乙烷(21.79g,200mmol)，加热至40～45℃反应6-8小时。反应结束冷却至室温加入水(107mL)，分液弃去四氢呋喃层，收集水相加入5％稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥得化合物5a(34.36g,收率89.6％)。
实施例9中，乙基化试剂溴乙烷可用硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、碘乙烷、乙氧基甲磺酸酯或乙氧基对甲苯磺酸酯代替；氢氧化钠可用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、KHMDS、氢氧化锂或氢氧化钾代替；这里四丁基氢氧化铵可不加，也可用碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵代替；四氢呋喃可用DMSO、甲苯、NMP、二氯甲烷、、2-甲基四氢呋喃或他们与水组成的混合溶剂体系代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物4b(33.64g,100mmol)，NMP(168mL)，搅拌均匀，加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加入碘化钾(3.32g,2mmol)，搅拌均匀后加入溴乙烷(13.08g,120mmol)，加热至50～55℃反应8-10小时。反应结束冷却至室温加入水(202mL)，加入乙酸乙酯101mL萃取2次，合并有机相水101mL洗1次，浓缩，柱层析分离得到目标产物5b(33.35g,收率91.5％)。
实施例10中，乙基化试剂溴乙烷可用碳酸二乙酯、硫酸二乙酯、碘乙烷、乙氧基甲磺酸酯或乙氧基对甲苯磺酸酯代替；叔丁醇钾可用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、LiHMDS、KHMDS、氢氧化锂或氢氧化钠代替；这里碘化钾可不加，也可用碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵代替；NMP可用四氢呋喃、DMSO、甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃代替。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物4b(33.64g,100mmol)，甲苯(168mL)，搅拌均匀，加入30％氢氧化钾溶液(91.8g,500mmol)，加入40％四丁基氢氧化铵溶液(6.6g)，搅拌均匀后加入碳酸二乙酯(59.07g,500mmol)，加热至75～80℃反应12-16小时。反应结束冷却至室温加入水(101mL)，分液弃去甲苯层，收集水相加入5％稀盐酸调节pH至3～4，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥得化合物5a(33.44g,收率87.2％)。
实施例11中，乙基化试剂碳酸二乙酯可用溴乙烷、硫酸二乙酯、碘乙烷、乙氧基甲磺酸酯或乙氧基对甲苯磺酸酯代替；氢氧化钾可用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、KHMDS、氢氧化锂或氢氧化钠代替；这里四丁基氢氧化铵可不加，也可用碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵代替；甲苯可用四氢呋喃、DMSO、NMP、二氯甲烷、、2-甲基四氢呋喃或他们与水组成的混合溶剂体系代替。
实施例12
氢化瓶中加入化合物5a(38.34g,100mmol)，加入甲醇(383mL)溶解，加入3％钯碳(76.7mg)，真空切换氢气三次，加压至0.35～0.40Mpa并保持内温35～40℃氢化反应20～24小时。反应结束冷却到室温，滤去钯碳，收集滤液减压浓缩蒸出部分甲醇，加热至50～55℃搅拌，加入甲基叔丁醚(230mL)，50～55℃搅拌均匀后缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，少量冷甲基叔丁醚洗涤滤饼，收集固体干燥得化合物6(23.83g,收率95.6％)。
实施例12中，钯碳可用氢氧化钯代替；反应的溶剂甲醇可用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯代替。
实施例13
反应瓶中加入化合物6(24.93g,100mmol)，化合物7(28.93g,100mmol)和二氯甲烷(125mL)，20～30℃搅拌反应30分钟后冷却至0～5℃，加入醋酸(7.20g,120mmol)，分批次加入醋酸硼氢化钠(42.39g,200mmol)，0～5℃反应2～3小时后升至室温反应4小时，反应结束加0.5％稀盐酸125mL淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷(125mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(62mL)，浓缩至小体积加入异丙醇(62mL)搅拌溶解，加热至55～60℃，缓慢滴加入250mL水，降至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥，得中间体8(48.07g,收率92.0％)
实施例13中，醋酸硼氢化钠可用硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷代替；这里醋酸可不加，或者用四氯化钛或钛酸四异丙酯代替；二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例14
反应瓶中加入化合物6(24.93g,100mmol)，化合物7(28.93g,100mmol)和乙腈(125mL)，20～30℃搅拌反应30分钟后冷却至0～5℃，加入钛酸四异丙酯(34.11g,120mmol)，分批次加入醋酸硼氢化钠(42.39g,200mmol)，0～5℃反应2～3小时后升至室温反应4小时，反应结束加0.5％稀盐酸125mL淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷(125mL)萃取2次，合并有机相水洗1次(62mL)，浓缩至小体积加入异丙醇(62mL)搅拌溶解，加热至55～60℃，缓慢滴加入250mL水，降至0～5℃析晶，过滤，少量水洗涤滤饼，收集固体干燥，得中间体8(46.62g,收率89.2％)
实施例14中，醋酸硼氢化钠可用硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷代替；这里钛酸四异丙酯可不加，或者用四氯化钛或醋酸代替；乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯代替。
实施例15
反应瓶中加入中间体8(52.26g,100mmol)，异丙醇(161mL)，搅拌均匀后加热至55～60℃，加入36％浓盐酸(15.2g,150mmol)，55～60℃搅拌反应2～3小时，缓慢冷至室温打浆，过滤，少量异丙醇洗涤，干燥得产品9伊普可泮盐酸盐(41.10g，纯度99.8％，收率89.4％)。
实施例15中，异丙醇可用甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、异丙醚、丙酮、乙腈、甲苯或水以及它们任意两种组成的混合溶液代替。
实施例16
反应瓶中加入中间体8(52.26g,100mmol)，正丁醇(161mL)，搅拌均匀后加热至55～60℃反应6～8小时至原料完全消失，缓慢冷至室温，加入30％盐酸甲醇溶液(14.58g,120mmol)，缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，少量正丁醇洗涤，干燥得产品9伊普可泮盐酸盐(43.42g，纯度99.9％，收率94.5％)。
实施例16中，正丁醇可用异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、叔戊醇或水以及它们任意两种组成的混合溶液代替。
实施例17
反应瓶中加入中间体8(52.26g,100mmol)，乙醇(161mL)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(20.66g,120mmol)，加热至55～60℃反应2～3小时至原料完全消失，加入30％盐酸乙醇溶液(14.58g,120mmol)，缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得产品9伊普可泮盐酸盐(42.45g，纯度99.8％，收率92.3％)。
实施例17中，对甲苯磺酸可用醋酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸或三氟甲磺酸代替；正丁醇可用异丙醇、甲醇、乙醇、、叔丁醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、异丙醚、丙酮、乙腈、甲苯或水以及它们任意两种组成的混合溶液代替。

Claims (10)

1.一种伊普可泮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物6和化合物7进行还原胺化反应得到中间体化合物8；
(2)将化合物8脱Boc并与盐酸成盐得到伊普可泮盐酸盐化合物9；
2.根据权利要求1所述的一种伊普可泮的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)的还原胺化反应中还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；不加路易斯酸或加入路易斯酸，所述路易斯酸选自醋酸、四氯化钛或钛酸四异丙酯；反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；所述的步骤(2)的反应中，加入盐酸一锅法脱Boc保护并成盐得到目标产物或不加酸直接先脱Boc保护再利用盐酸成盐或加入有机酸脱Boc保护再利用盐酸成盐三种方案得到目标产物；所述的有机酸选自醋酸、三氟醋酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸；反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、异丙醚、丙酮、乙腈、甲苯或水以及它们任意两种组成的混合溶液。
3.一种伊普可泮中间体化合物6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物4在碱作用下与乙基化试剂完成烷基化反应得到化合物5；
(2)将化合物5在钯催化作用下氢化脱去Cbz保护得到中间体化合物6；
4.根据权利要求3所述的一种伊普可泮中间体化合物6的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的烷基化反应中，乙基化试剂选自硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、碘乙烷、溴乙烷、乙氧基甲磺酸酯或乙氧基对甲苯磺酸酯；碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、LiHMDS、KHMDS、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；不加催化剂或加入催化剂，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵；反应的溶剂选自DMSO、甲苯、NMP、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或他们与水组成的混合溶剂体系；所述步骤(2)的反应中，钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯；反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
5.根据权利要求4所述的一种伊普可泮中间体化合物6的合成方法，其特征在于化合物4中，R为CN，加入水加热或在原有的碱水体系中加热一锅法完成氰基水解反应直接得到化合物5，化合物5中R为COOH。
6.一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在手性膦配体金属络合物催化剂催化下不对称加成得到中间体化合物3；
(2)将化合物3在还原酶催化剂催化作用下还原羰基得到中间体化合物4；
7.根据权利要求6所述的一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)的反应中，手性膦配体金属络合物催化剂为金属催化剂和手性膦配体形成的络合物，直接使用络合物或原位生成络合物参与反应，其中金属催化剂选自溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、醋酸钯、三氟乙酸钯、二氯化钯、四氯钯酸钠、一氯二乙烯铑或双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑；手性膦配体选自1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷、1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷、(S)-N,N-二甲基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-胺、(S)-1-(二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)哌啶、(S)-1-(二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)吗啉、(S)-N,N-二甲基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-胺、(S)-1-(-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)哌啶或(S)-1-(-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧磷杂环庚烷-4-基)吗啉；
当X＝MgCl或MgBr时，化合物1由4-溴苯甲酸、4-碘苯甲酸、4-溴苯腈或4-碘苯腈利用异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁交换得到或他们中任意一种与正丁基锂的组合交换得到；催化剂为金属铜催化剂与手性膦配体原位生成的络合物；其中金属铜催化剂选自溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜，优选手性膦配体选自1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯、S-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、1,2-双((2S,5S)-2,5-二甲基磷烷)苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基磷烷]苯、1,2-双[(2S,5S)-2,5-(二甲基磷杂环戊烷)乙烷、1,2-双((2S,5S)-2,5-二苯基磷杂环戊烷)乙烷或(S,S)-双[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷；反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃或它们中任意两种形成的混合溶液；
当X＝B(OH)2时，优选催化剂选自选自(1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基)苯)(1,5-环辛二烯)三氟甲磺酸盐铑(I)、S-(+)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基膦烷基]苯(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)、1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基膦杂环戊基]苯(环辛二烯)四氟硼酸铑(I)或(S,S)-(+)-1,2-双[(2-甲氧苯基)(苯基)膦]乙烷(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
8.根据权利要求6所述的一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的反应中，还原酶选自酮还原酶KRED，乙醇脱氢酶、异丙醇脱氢酶或葡萄糖脱氢酶(GDH)或它们之间任意两组的组合，酮还原酶选自KRED-EW124、KRED-101、KRED-MY236或KRED-MY352；用到的辅酶选自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、吡哆醛单磷酸酯(PLP)或其混合物；还原剂选自异丙醇、乙醇或葡萄糖；选择的反应体系为二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或水及它们任意两种形成的混合溶液；缓冲剂选自磷酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐以及他们之间任意两种组成的混合缓冲溶液体系。
9.根据权利要求8所述的一种伊普可泮中间体化合物4的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的反应中，当R＝CN时，先用还原酶催化剂催化作用下还原羰基再一锅法加入氰基水解酶将氰基水解为羧酸：
所述的一锅法氰基水解反应选择将羰基还原反应结束后的反应液用PBS缓冲液调节pH值调至5～9，加入氰基水解酶，一锅法将氰基水解为羧基；所述的氰基水解酶选自NIT83、NIT101、NIT139、SP409、NIT-MY20或NIT-MY25。
10.一种伊普可泮的合成方法，其特征在于包括以化合物1为起始原料与4-氧-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯化合物2在金属催化剂和配体作用下不对称加成得到中间体化合物3，然后经酶催化还原羰基得到化合物4，而化合物4一锅法氰基水解酶的作用下催化完成氰基到羧基的转化，接着羟基完成乙基化反应，再经钯碳氢化得到伊普可泮关键中间化合物体6，最后化合物6和化合物7经还原胺化缩合，最后脱Boc成盐得到目标产物伊普可泮盐酸盐，反应路线如下：
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