CN118059299B - 生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料及其制备方法，属于壳聚糖抗菌材料技术领域，包括如下重量份原料：壳聚糖季铵盐70‑80份、超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽20‑30份和氧化海藻酸钠20‑30份；选用壳聚糖季铵盐作为原料，提高凝胶材料的抗菌性，并且凝胶中的带正电荷的氨基有利于吸附带负电荷的细胞和血小板，此外，生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料中的多孔结构为红细胞的黏附提供了更多的附着位点，其优异的吸附吸液能力富集血液中的液体，使得红细胞和血小板浓缩聚集；并且为快速形成血痂提供条件，解决壳聚糖抗菌生物材料在慢性伤口愈合处理领域使用效果不佳的问题。
Description
技术领域
本发明属于壳聚糖抗菌材料技术领域，具体涉及生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料及其制备方法。
背景技术
皮肤作为人体最大的器官，是抵御外界攻击和刺激的第一道屏障。然而人们在日常生活中，皮肤割伤和烧伤几乎是不可避免的，伤口的护理是恢复的关键，尤其是慢性伤口的护理和治疗，炎性细胞因子的存在、活性氧自由基(ROS)含量过高以及反复的细菌感染等都是导致皮肤损伤发展为慢性伤口的关键因素。研究发现湿润的环境更有利于慢性伤口的愈合，水凝胶是一种高含水量的亲水聚合物，可通过将功能基团穿插到凝胶网络结构中或向其内部掺入功能性材料以赋予凝胶更多性能，大多数的水凝胶虽然能提供湿润的愈合环境，但在抑菌方面的效果却往往达不到要求。目前关于提高水凝胶抑菌性能的方式是通过向水凝胶材料中引入具有抑菌活性的物质，例如银离子、氯己定等等，但这些物质各自都有弊端。例如长时间使用银离子会导致银质沉着症；氯己定类的抑菌组分具有一定的刺激性。
壳聚糖是由N-乙酰氨基葡萄糖线性聚合物几丁质去乙酰化得来，广泛存在于甲壳类动物的外骨骼中，由于其分子链上有大量的氨基基团，因此具有较高的正电荷，是天然多糖中唯一的碱性多糖。壳聚糖已经具备了一定的抑菌性能，但还不能达到创面敷料抑菌性能的要求。
发明内容
本发明的目的在于提供生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料及其制备方法，以解决壳聚糖抗菌生物材料在伤口愈合处理领域使用效果不佳的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，包括如下重量份原料：壳聚糖季铵盐70-80份、超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽20-30份和氧化海藻酸钠20-30份；所述超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽通过如下步骤制备：
将超支化聚酰胺和水混合，然后加入还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，调节反应体系为弱酸性，搅拌反应，在透析袋中用无离子水浸泡，得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽。
进一步地，所述壳聚糖季铵盐通过如下步骤制备：
将壳聚糖加入异丙醇中溶胀，加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵水溶液，加完后调节体系pH值为9-10，40℃条件下，搅拌反应，反应结束后调节pH值为中性，用乙醇洗涤，真空干燥，得到壳聚糖季铵盐。
进一步地，所述壳聚糖黏度值为100-200mpa.s，脱乙酰度为85%-95%。
进一步地，透析袋的分子量截断值为8kD。
进一步地，所述弱酸性的pH值为4-6。
进一步地，所述超支化聚酰胺、还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的用量质量比为7：1：0.5：0.1。还原型谷胱甘肽属于一种低分子量抗氧化剂，其抗氧化能力有限，通过碳二亚胺法形成酰胺键将其与超支化聚酰胺结合，以提高其抗氧化性。
进一步地，所述超支化聚酰胺通过如下步骤制备：
将摩尔比4：5的丁二酸酐与二乙烯三胺混合，在50℃油浴中加热2h，然后在140℃下搅拌3-4h，得到超支化聚酰胺。
进一步地，氧化海藻酸钠为交联剂。戊二醛交联剂本身具有一定毒性，本发明中选用氧化海藻酸钠没有潜在毒性，也可以满***联需求，氧化海藻酸钠通过如下步骤制备：
将海藻酸钠分散在无水乙醇中得到分散液，将高碘酸钠溶解在水中得到氧化液，将氧化液滴加到分散液中，避光搅拌30min，加入乙二醇中止反应，用无水乙醇沉淀，得到氧化海藻酸钠，海藻酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1：0.2，以摩尔比为1：0.2的海藻酸钠和高碘酸钠为原料制备的氧化海藻酸钠的氧化度为20%，过高的氧化度会降低生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料的孔隙率影响使用效果。
进一步地，生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料的制备方法，包括如下步骤：
将壳聚糖季铵盐加入水中，搅拌溶解得到壳聚糖溶液；将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和水混合溶解后得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽分散液，向分散液中加入壳聚糖溶液，边搅拌边加入氧化海藻酸钠，得到生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料。
进一步地，壳聚糖溶液的质量分数为3%-4%，分散液的质量分数为5%-7%。
本发明的有益效果：
本发明制备的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料包括壳聚糖季铵盐、超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和氧化海藻酸钠，以壳聚糖季铵盐、超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽作为凝胶基体，结合氧化海藻酸钠中的醛基通过席夫碱交联形成柔性水凝胶。选用壳聚糖季铵盐作为原料，提高凝胶材料的抗菌性，并且凝胶中的带正电荷的氨基有利于吸附带负电荷的细胞和血小板，此外，生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料中的多孔结构为红细胞的黏附提供了更多的附着位点，其优异的吸附吸液能力富集血液中的液体，使得红细胞和血小板浓缩聚集；并且为快速形成血痂提供条件。
本发明制备的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料可以为伤口的愈合提供湿润的环境，防止细菌的激发感染，并且具有强大抗氧化性，减少因氧化作用破坏DNA、蛋白质和脂质的情况，为创伤修复提供更加温和的环境。提高伤口修复效率。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1是本发明中全血凝固时间结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
制备壳聚糖季铵盐通过如下步骤制备：
将10g壳聚糖（50kDa）加入60mL的异丙醇中溶胀，加入10mL质量分数60%的3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵水溶液，加完后调节体系pH值为9-10，在温度为40℃条件下，搅拌反应3h，反应结束后用盐酸或者氢氧化钠调节pH值为中性，用乙醇洗涤，真空干燥，得到壳聚糖季铵盐。
实施例2：
制备氧化海藻酸钠：
将海藻酸钠（食品级）分散在无水乙醇中得到分散液，将高碘酸钠溶解在水中得到氧化液，将氧化液滴加到分散液中，避光搅拌30min，加入乙二醇中止反应，用无水乙醇沉淀，得到氧化海藻酸钠，海藻酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1：0.2。
实施例3：
制备超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽：
将80mmol的丁二酸酐与100mmol二乙烯三胺混合，在50℃油浴中加热2h，然后在140℃下搅拌3h，得到超支化聚酰胺。
将超支化聚酰胺和水混合，然后加入还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，调节反应体系的pH值为4，搅拌反应6h，在透析袋（分子量截断值8kD）中用无离子水浸泡，得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽；所述超支化聚酰胺、还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的用量质量比为7：1：0.5：0.1。
实施例4：
制备超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽：
将摩尔100mmol丁二酸酐与125mmol二乙烯三胺混合，在50℃油浴中加热2h，然后在140℃下搅拌4h，得到超支化聚酰胺。
将超支化聚酰胺和水混合，然后加入还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，调节反应体系的pH值为6，搅拌反应7h，在透析袋（分子量截断值8kD）中用无离子水浸泡，得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽；所述超支化聚酰胺、还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的用量质量比为7：1：0.5：0.1。
实施例5：
本实施例提供一种生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，通过如下步骤制备：
按照重量份称取原料：按照实施例1中的比例制备的壳聚糖季铵盐70份、按照实施例2中的比例制备的氧化海藻酸钠20份和按照实施例3中的方法超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽20份；
将壳聚糖季铵盐加入水中，搅拌溶解得到壳聚糖溶液；将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和水混合溶解后得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽分散液，向分散液中加入壳聚糖溶液，边搅拌边加入氧化海藻酸钠，得到生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，凝胶时间为100±5秒；壳聚糖溶液的质量分数为3%，分散液的质量分数为5%。
实施例6：
本实施例提供一种生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，通过如下步骤制备：
按照重量份称取原料：按照实施例1中的比例制备的壳聚糖季铵盐80份、按照实施例2中的比例制备的氧化海藻酸钠30份和按照实施例3中的方法超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽30份；
将壳聚糖季铵盐加入水中，搅拌溶解得到壳聚糖溶液；将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和水混合溶解后得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽分散液，向分散液中加入壳聚糖溶液，边搅拌边加入氧化海藻酸钠，得到生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，凝胶时间为180±5秒；壳聚糖溶液的质量分数为3%，分散液的质量分数为7%。
实施例7：
本实施例提供一种生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，通过如下步骤制备：
按照重量份称取原料：按照实施例1中的比例制备的壳聚糖季铵盐80份、按照实施例2中的比例制备的氧化海藻酸钠30份和按照实施例4中的方法超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽30份；
将壳聚糖季铵盐加入水中，搅拌溶解得到壳聚糖溶液；将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和水混合溶解后得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽分散液，向分散液中加入壳聚糖溶液，边搅拌边加入氧化海藻酸钠，得到生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，凝胶时间为190±5秒；壳聚糖溶液的质量分数为4%，分散液的质量分数为6%。
对比例1：
本对比例与实施例7相比，将壳聚糖季铵盐换成未经处理的壳聚糖。
抗菌性测试：
选择菌液浓度为5.0×105CFU/mL的大肠杆菌稀释液作为试验用菌液，在培养管中加入2mL菌液；1g加入实施例5-实施例7和对比例1制备的试样，每组数据做两次平行实验，每个样品做三个平行抗菌测试。根据记录的实验结束后的大肠杆菌浓度，计算抑菌率，结果如下表1所示：
。
对比例2：
本对比例与对比例1相比，将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽换成超支化聚酰胺。
对实施例5-实施例7和对比例1-对比例2制备的试样进行测试：
含水率测试：
将实施例5-实施例7和对比例1-对比例2凝胶称重后得到W0,放在冷冻干燥机干燥12h去除多余的水分后再次称重得到干燥重量W1。将数值代入以下公式，计算水凝胶的含水量，每份样品测试3次，计算含水率。
含水率=×100%；
结果如下表2所示：
；
从测试结果可知，对比例1-对比例2中替换了原有的季铵盐壳聚糖和超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽在水凝胶网络的形成过程中导致交联密度过大，孔隙率降低，导致含水率减小。本发明中制备的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料可作为慢性伤口的辅料，孔隙率低会导致载药量下降，并且含水率低不利于伤口的修复。
全血凝固时间：1mL小鼠静脉血加入柠檬酸钠抗凝，添加量为9：1，测试温度为37℃，取实施例5-实施例7和对比例1-对比例2的制备的样品100mg，并加入500μL的氯化钙溶液，倾斜容器观察凝血情况，记录血液不再流动的时间，每个样品测量三次，计算平均值。结果参阅图1所示。
抗氧化性能测试：实施例7和对比例2制备的样品（规格直径10mm，厚度1mm）与12mL三氯化叔丁基盐酸(50mM,pH=8.1)(1mL去离子水作为对照)，然后2mL邻苯三酚(3mM)混合。将其在避光条件下搅拌。试验结束后加入5mLHCl(0.8M)终止反应。用紫外分光光度计在299m处测量吸光度。超氧自由基清除可使用以下公式计算：清除率(%)=[(A0-A)-A0]×100。
式中：A0为不加样品的吸光度；A：为加入样品的吸光度。
对超氧自由基的清除能力进行测试，实施例7制备的试样在20min内清除了55%的超氧自由基清除能力；对比例1制备的试样在20min内清除了30%的羟基自由基；由此对比可知，本发明中实施例7制备的试样表现出良好的自由基清除能力。试样中丰富的游离羟基和氨基可以与超氧化物自由基结合，可以作为天然抗氧化剂，结合谷胱甘肽和超支化的空腔结构能更好的提高试样的抗氧化性，减少因氧化作用破坏DNA、蛋白质和脂质的情况，为创伤修复提供更加温和的环境。
试样中的带正电荷的氨基有利于吸附带负电荷的细胞和血小板，此外，生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料中的多孔结构为红细胞的黏附提供了更多的附着位点，其优异的吸附吸液能力富集血液中的液体，使得红细胞和血小板浓缩聚集；超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和氧化海藻酸钠中未反应的羧基可也激活血液中的血小板和黏附红细胞，加快血栓形成，同时与铁离子结合提高创面的止血效果，为快速形成血痂提供条件。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (8)
1.生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，包括如下重量份原料：壳聚糖季铵盐70-80份、超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽20-30份和氧化海藻酸钠20-30份；所述壳聚糖季铵盐通过如下步骤制备：
将壳聚糖加入异丙醇中溶胀，加入3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵水溶液，加完后调节体系pH值为9-10，40℃条件下，搅拌反应，反应结束后调节pH值为中性，用乙醇洗涤，真空干燥，得到壳聚糖季铵盐；
所述超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽通过如下步骤制备：
将超支化聚酰胺和水混合，然后加入还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，调节反应体系为弱酸性，搅拌反应，在透析袋中用无离子水浸泡，得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽。
2.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，透析袋的分子量截断值为8kD。
3.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，所述弱酸性的pH值为4-6。
4.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，所述超支化聚酰胺、还原型谷胱甘肽、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的用量质量比为7：1：0.5：0.1。
5.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，所述超支化聚酰胺通过如下步骤制备：
将摩尔比4：5的丁二酸酐与二乙烯三胺混合，在50℃油浴中加热2h，然后在140℃下搅拌3-4h，得到超支化聚酰胺。
6.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料，其特征在于，氧化海藻酸钠通过如下步骤制备：
将海藻酸钠分散在无水乙醇中得到分散液，将高碘酸钠溶解在水中得到氧化液，将氧化液滴加到分散液中，避光搅拌30min，加入乙二醇中止反应，用无水乙醇沉淀，得到氧化海藻酸钠，海藻酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1:0.2。
7.根据权利要求1所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将壳聚糖季铵盐加入水中，搅拌溶解得到壳聚糖溶液；将超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽和水混合溶解后得到超支化聚酰胺接枝谷胱甘肽分散液，向分散液中加入壳聚糖溶液，边搅拌边加入氧化海藻酸钠，得到生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料。
8.根据权利要求7所述的生物多糖修饰的壳聚糖抗菌生物材料的制备方法，其特征在于，壳聚糖溶液的质量分数为3%-4%，分散液的质量分数为5%-7%。
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