CN118005566A - 右雷佐生杂质b及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了右雷佐生杂质B及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明提供的右雷佐生杂质B结构式如式I所示。本发明的杂质B为新发现杂质，杂质B的结构确证和合成解决了右雷佐生合成过程中杂质的结构问题，为原料药杂质研究和原料药制定质量标准提供充足的理论支持及研究的物质基础。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及右雷佐生杂质B及其制备方法和应用。
背景技术
右雷佐生(Dexrazoxane)为抗肿瘤辅助药品，临床用于减轻或减少蒽环类抗生素(如多柔比星)化疗引起的心肌毒性。右雷佐生发挥其细胞保护活性的机制尚不完全清楚。右雷佐生是螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)的亲脂性衍生物，能迅速透过细胞膜降低多柔比星等蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性，右雷佐生在细胞内水解为TCRE-198，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成而起效的。
右雷佐生化学名为(S)-4,4'-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)，其结构如下所示：
原料药作为药物中主要活性成分，其中的杂质一直是备受关注的研究重点,药物中含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,影响药物的稳定性和疗效，使得药物的含量偏低或活性降低，增加毒副作用，甚至影响人体健康，带来不可估量的结果。因此，药物的杂质研究是控制药物纯度，提高药品质量的重要一环，同时也为保证用药安全有效，生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
鉴于药品作为商品的特殊性，药品的安全性和有效性与人类生命健康息息相关，在生产过程中明确药物杂质危害，确定杂质是否具有毒性，是药物研发的一个重要过程。其研究也贯穿着药物研发、生产以及销售的整个过程。为符合原料药申报技术要求，推进其临床研究提高用药的安全性，进一步控制药物产品质量的目的，杂质研究必不可少。
发明内容
鉴于此，本发明提供了右雷佐生杂质B及其制备方法和应用。本发明为右雷佐生原料和/或制剂的定量及定性分析提供了对照品，提高了右雷佐生的质量标准，提高了右雷佐生的质量及用药安全。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了右雷佐生杂质B，所述杂质B的结构式如式I所示：
本发明提供了右雷佐生杂质B的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1,2-丙二胺、氯乙酸叔丁酯、有机溶剂、碱性试剂混合，先在-5到5℃条件下反应0.5到13小时，然后在常温下反应8到40小时，减压蒸除溶剂，得到油状物；
(2)将步骤(1)制备的油状物与浓盐酸、有机溶剂混合,在20-100℃下反应，反应完毕后，40-72℃减压蒸干反应液后，溶于水中，然后使用色谱柱分离，得到杂质B。
在本发明中，上述制备方法的反应方程式如下：
本发明提供了右雷佐生杂质B的制备方法，包括如下步骤：
S1、将1,2-丙二胺、氯乙酸叔丁酯、有机溶剂、碱性试剂混合，先在-5到5℃条件下反应0.5到13小时，然后在常温下反应8到40小时，减压蒸除溶剂，得到油状物；
S2、将步骤S1制备的油状物、Boc酸酐、有机溶剂及碱性试剂混合，室温搅拌反应2-48h，然后反应液加入水、二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到残留物；
S3、将步骤S2得到的残留物与酸、有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应完毕后，减压蒸除溶剂，溶于水中，然后使用色谱柱分离，得到杂质B。
在本发明中，上述制备方法的反应方程式如下：
在一个具体实施方式中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、二氧六环、乙酸乙酯中的至少一种；
所述碱性试剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；
所述酸为三氟乙酸和/或盐酸。
在本发明中，碱性试剂即能够提供碱性环境的试剂均可。
在一个具体实施方式中，所述色谱柱为AQC18水性柱，制备色谱条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶填料
检测波长：200-214nm
流速：15-40ml/min
进样体积：2-4毫升
流动相：甲醇或乙腈和0.1-0.3％甲酸水溶液按照0-10％:100-90％洗脱。
在本发明中，杂质B的色谱柱分离纯化是等度洗脱。
在一个具体实施方式中，步骤(1)中，1,2-丙二胺与氯乙酸叔丁酯的质量比为2:4.5-13.4；步骤(2)中，油状物与浓盐酸的用量比为3.6g:3.6-36ml；浓盐酸的质量分数为37％。
在一个具体实施方式中，步骤S1中，步骤S1中，1,2-丙二胺与氯乙酸叔丁酯的质量比为2:4.5-13.4；步骤S2中，油状物、Boc酸酐的用量比为3.9g:4.5-8.8g；步骤S3中，残留物与酸的比值为1g:0.1-3g。
本发明还提供了右雷佐生杂质B作为杂质对照品，在右雷佐生及其盐的原料药及其制剂质量控制中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明的杂质B为新发现杂质，两种杂质的结构确证和合成解决了右雷佐生合成过程中杂质的结构问题，为原料药杂质研究和原料药制定质量标准提供充足的理论支持及研究的物质基础。
2.杂质B的生成机理为中间体酸性条件下分子内缩合成环得到的杂质，该杂质为全新化合物，为右雷左生原料药工艺开发中杂质生成理论推导提供了实验数据，为进一步提高右雷左生的原料药质量提供了优化的基础数据，推进其临床研究提高用药的安全性，进一步控制药物产品质量具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1中杂质B的核磁共振氢谱测定结构图；
图2为实施例1中杂质B的质谱分析结果图；
图3为实施例1中杂质B的HPLC纯度检测图谱；
图4为实施例4中右雷佐生药品HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1制备右雷佐生杂质B
取代反应：在反应瓶中加入1,2-丙二胺(2.0g)，氯乙酸叔丁酯(4.5g)，加入二氯甲烷20mL及三乙胺(9.6g)，先在5℃条件下反应13个小时，再在常温下反应40个小时，减压蒸除溶剂，得油状物7.77g。
成环反应：在反应瓶中加入上述油状物(3.6g)，10ml质量分数为37％的con.HCl，加入THF 10mL,在0℃下搅拌反应，薄层层析(TLC)监测，待反应完毕，72℃减压蒸干反应液，残余物溶于纯净水中使用AQC18色谱柱分离纯化。
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶填料
检测波长：200-214nm
流速：15-40ml/min
进样体积：2-4毫升
流动相：甲醇或乙腈和0.1-0.3％甲酸水溶液按照0-10％:100-90％洗脱。
杂质B的出峰时间为10-20分钟，杂质B 425mg(收率17.9％)。
杂质B的结构确证如下：
核磁共振氢谱测定结构如图1所示。
质谱分析结果见图2所示，分子量为230。
杂质B的结构如下：
杂质B的纯度鉴定：杂质B经HPLC检测，HPLC的条件如下：
色谱柱规格：C18(填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶填料)
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测波长：214nm
进样量：2uL
流动相A：甲醇(100％)流动相B：0.03％磷酸
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 5％ | 95％ |
| 30 | 95％ | 5％ |
杂质B经HPLC检测图谱见图3所示，杂质B的保留时间为4.147min，纯度为91.977％。
实施例2制备右雷佐生杂质B
取代反应：1,2-丙二胺(2.0g)，氯乙酸叔丁酯(13.4g)，加入二氯甲烷20mL及三乙胺(9.6g)，先在5℃条件下反应13个小时，再在常温下反应40个小时，减压蒸除溶剂，得油状物7.77g。
成环反应：在反应瓶中加入油状物(3.6g)，10ml质量分数为37％的con.HCl，加入乙腈10mL,在0℃下搅拌反应，薄层层析(TLC)监测，待反应完毕，72℃减压蒸干反应液，残余物同实施例1中的分离及纯化步骤，杂质B 460mg(收率20.1％)。
杂质B经结构确证与实施例1一致。
实施例3制备右雷佐生杂质B
取代反应：1,2-丙二胺(1.0g)，氯乙酸叔丁酯(6.2g)，加入二氯甲烷20mL及三乙胺(4.8g)，先在5℃条件下反应13个小时，再在常温下反应40个小时，减压蒸除溶剂，得油状物3.9g。
Boc保护：在反应瓶中加入制备的油状物(3.9g)，Boc酸酐(4.5g)，30mL乙醇:水＝2:1及碳酸钾(12.3g)，室温搅拌反应2h，EA:PE＝1:3薄层层析(TLC)监测，反应完毕，向反应液加入水、二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到残留物5.5克。
成环反应：在反应瓶中加入上述制备的残留物(2.5g)，三氟乙酸(2g)，加入10mL二氯甲烷，室温搅拌反应，薄层层析(TLC)监测，反应完毕，减压蒸除溶剂，得油状液体，同实施例1的分离及纯化步骤，杂质B 360mg(收率15.7％)。
杂质B经结构确证与实施例1一致。
实施例4
检测右雷佐生药品中杂质B：
右雷佐生药品的来源：为市售右雷佐生药品。
将右雷佐生经HPLC检测，条件和实施例1中杂质B的HPLC纯度检测条件一致。
右雷佐生药品HPLC检测图谱见图4所示，保留时间为4.151min的峰即为杂质B，收集杂质B后，经结构确证再次确认，结构确证结果与实施例1一致，由此判定右雷佐生药品中杂质B的存在。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.右雷佐生杂质B，其特征在于，所述杂质B的结构式如式I所示：
2.右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将1,2-丙二胺、氯乙酸叔丁酯、有机溶剂、碱性试剂混合，先在-5到5℃条件下反应0.5到13小时，然后在常温下反应8到40小时，减压蒸除溶剂，得到油状物；
(2)将步骤(1)制备的油状物与浓盐酸、有机溶剂混合,在20-100℃下反应，反应完毕后，40-72℃减压蒸干反应液后，溶于水中，然后使用色谱柱分离，得到杂质B。
3.右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将1,2-丙二胺、氯乙酸叔丁酯、有机溶剂、碱性试剂混合，先在-5到5℃条件下反应0.5到13小时，然后在常温下反应8到40小时，减压蒸除溶剂，得到油状物；
S2、将步骤S1制备的油状物、Boc酸酐、有机溶剂及碱性试剂混合，室温搅拌反应2-48h，然后反应液加入水、二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到残留物；
S3、将步骤S2得到的残留物与酸、有机溶剂混合，室温搅拌反应，反应完毕后，减压蒸除溶剂，溶于水中，然后使用色谱柱制备分离，得到杂质B。
4.根据权利要求2或3所述的右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、异丙醇、二氧六环、乙酸乙酯中的至少一种；
所述碱性试剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；
所述酸为三氟乙酸和/或盐酸。
5.根据权利要求2或3所述的右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，所述色谱柱为AQC18水性柱，制备色谱条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶填料
检测波长：200-214nm
流速：15-40ml/min
进样体积：2-4毫升
流动相：甲醇或乙腈和0.1-0.3％甲酸水溶液按照0-10％:100-90％洗脱。
6.根据权利要求5所述的右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，杂质B的出峰时间为10-20分钟。
7.据权利要求2所述的右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1,2-丙二胺与氯乙酸叔丁酯的质量比为2:4.5-13.4；步骤(2)中，油状物与浓盐酸的用量比为3.6g:3.6-36ml；浓盐酸的质量分数为37％。
8.根据权利要求3所述的右雷佐生杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S1中，1,2-丙二胺与氯乙酸叔丁酯的质量比为2:4.5-13.4；步骤S2中，油状物、Boc酸酐的用量比为3.9g:4.5-8.8g；步骤S3中，残留物与酸的比值为1g:0.1-3g。
9.权利要求1所述的右雷佐生杂质B作为杂质对照品，在右雷佐生及其盐的原料药及其制剂质量控制中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410157250.XA CN118005566A (zh) | 2024-02-04 | 2024-02-04 | 右雷佐生杂质b及其制备方法和应用 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| CN118005566A true CN118005566A (zh) | 2024-05-10 |
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