CN117956982A - 一种预防或治疗特应性皮炎的凝胶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种凝胶组合物以及包括其的用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，所述凝胶组合物含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂，具体地，所述组合物与现有的特应性皮炎治疗剂相比，具有更少的副作用和更高的治疗效果，并且与传统的剂型相比具有显著的效果，因此可以有效用作能够预防或治疗特应性皮炎的新的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种凝胶组合物，其在预防、治疗或改善特应性皮炎中的用途，及其制备方法，所述凝胶组合物含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸或其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
背景技术
1925年被柯卡(coca)首次将针对食物和呼吸道暴露的物质出现皮炎、哮喘、枯草热等的现象称作特应症(atopy)。特应症疾病除了特应性皮炎以外，还有哮喘、过敏性皮炎、过敏性结膜炎等。由于环境污染物质的增加等原因，特应性皮炎的发病率在世界范围内呈现出快速增加的趋势，患病率达到总人口的20％。日常生活中的限制使得特应性皮炎患者的生活质量下降，从社会层面来说对治疗的经济负担也在增加。因此，亟需建立对特应性疾病的治疗管理对策。特应性皮炎(Atopic Dermatitis)是主要始于婴幼儿期或青少儿期的反复发作的常见性慢性皮肤病，其伴有严重的瘙痒并并具备遗传倾向。症状出现在婴幼儿期，尤其是出生后的两个月左右，大部分都在5岁以前出现症状，相反，成年人中出现症状的情况为数不多。随着年龄的增长，部分患者的症状会缓解或自然治愈，超过半数的幼儿期发病患者在2岁之前得到缓解。皮肤病变的形态和分布呈特征性表现，并伴有瘙痒、皮肤干燥和特征性湿疹。儿童期常从面部和四肢伸展侧开始出现湿疹，但随着成长，湿疹常出现在肘部和膝盖后部等弯曲部位。成年人常出现皮肤增厚的硬化性苔藓(lichenification)，相比于婴幼儿，湿疹更容易出现在肢体以外的面部、胸部、脖颈等部位。
特应症一般会伴有过敏反应。尤其是，特应性皮炎不仅是皮肤疾病，也成为过敏性哮喘及鼻炎等过敏行军(allergic march)的信号。但特应性皮炎发病的正确原因和机制目前尚不明确，并且尚未研发出能够根治的适当的治疗药物。到目前为止，用于治疗特应性皮炎的治疗剂有抗组胺药、类固醇、免疫调节剂。为了缓解炎症和免疫反应，主要使用消炎镇痛剂、类固醇类免疫调节剂，这些药物的优点是症状很快得到缓解，但如果减少或中断药物，症状会迅速恶化，并且长期使用会导致副肾皮质功能不全、糖尿病、消化性溃疡、多毛症、脱发症、皮肤着色等全身副作用，尤其是儿童可能出现白内障。使用类固醇软膏会导致皮肤变薄或萎缩、血管扩张的潮红、毛囊炎等严重的副作用。非类固醇免疫调节剂肤乐得(Elidel，pimecrolimus)和普特彼(Protopic，tacrolimus，FK506)软膏作为类固醇软膏的替代药物被研发，长时间使用时也不产生如使用现有类固醇软膏时出现的副作用，经常用于脸部、颈部等敏感部位，快速抢占特应性皮炎市场30％的份额。但最近有人指出钙调神经磷酸酶(calcineurin)引发癌症的风险，目前仅批准对未满16岁的患者以低浓度使用，并对2岁及以下幼儿的低浓度使用也不予批准，因此销售额呈下降趋势。除此之外，在特应性皮炎的治疗中，也会使用抗组胺药，严重时会短期服用肾上腺皮质激素和涂抹外用剂，或者进行皮肤紫外线治疗和干扰素治疗。尽管在大部分情况下，特应性皮炎症状会暂时得到缓解，一旦暂停用药，会重复发作，特应性皮炎是一种顽固性疾病。因此，亟待有比现有的治疗剂副作用更少、有效性更高的，并且具有治疗和预防作用的药物的出现。
为此，本发明人发现凝胶组合物对治疗特应性皮炎相当有效且相较于现有剂型表现出显著的效果，并证实可将所述组合物用作用于预防、治疗或改善特应性皮炎的组合物，由此完成了本发明，其中所述凝胶组合物含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸或其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种凝胶组合物，包括其的特应性皮炎的预防或治疗剂，所述凝胶组合物含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸或其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
此外，本发明的另一个目的在于提供一种预防、改善或治疗特应性皮炎的方法，其包括将所述凝胶组合物施用于个体。
此外，本发明的另一个目的在于提供一种所述凝胶组合物在用作用于预防或改善特应性皮炎的药物组合物中的用途。
此外，本发明的另一个目的在于提供一种所述凝胶组合物在用作用于预防或改善特应性皮炎的化妆品组合物中的用途。
技术方案
为了达到上述目的，本发明提供一种凝胶组合物，包括其的特应性皮炎的预防或治疗剂，所述凝胶组合物含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸或其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。。
此外，所述凝胶组合物可以用作用于预防或治疗特应性皮炎的组合物。
此外，所述凝胶组合物可以用作用于预防或改善特应性皮炎的化妆品组合物。
此外，本发明提供一种预防或改善特应性皮炎的方法，其包括将所述凝胶组合物施用于个体。
此外，本发明提供治疗特应性皮炎的方法，其包括将所述凝胶组合物施用于个体。。
此外，本发明提供一种所述凝胶组合物在用作用于预防或治疗特应性皮炎的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供一种所述凝胶组合物在用作用于预防或改善特应性皮炎的化妆品组合物中的用途。
发明效果
与传统的特应性皮炎治疗剂相比，根据本发明的凝胶组合物具有较少的副作用和更高的治疗效果，而且与传统剂型相比也表现出显著的效果，因此可以有效用作用于预防、治疗或改善特应性皮炎的组合物。
附图说明
图1示出旨在诱导小鼠特应性皮炎的DNCB投入时间和旨在治疗特应性皮炎的0.5％ HY209_HA凝胶以及5％ HY209_PEG凝胶的投入时间的图。
图2是示出在使用DNCB诱导特应性皮炎之后，经过0.5％ HY209_HA凝胶和5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的特应性皮炎诱导部位的图。
图3示出在DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠感官评价结果的图表。
图4示出在使用DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的多种细胞因子抑制能力的图表。
图5示出在使用DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的上皮和真皮的比较图。
图6示出在使用DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的上皮厚度测量结果的图表。
图7示出在使用DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠真皮厚度的测量结果的图表。
图8示出在使用DNCB诱导特应性皮炎后，经过0.5％HY209_HA凝胶及5％HY209_PEG凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的脾脏重量测量结果的图表。
图9示出旨在诱导小鼠特应性皮炎的MC903投入时间和旨在治疗特应性皮炎的0.5％ HY209_HA投入时间。
图10示出在使用MC903诱导特应性皮炎后，经过0.5％ HY209_HA等多种治疗剂处理后，小鼠的特应性皮炎诱导部位的图、感官评价结果以及耳朵厚度的图表。
图11示出在使用MC903诱导特应性皮炎后，经过0.5％ HY209_HA等多种治疗剂处理后，小鼠上皮和真皮的比较图、上皮及真皮厚度测量结果的图表。
图12显示，旨在诱导小鼠特应性皮炎的恶唑酮的投入时间和旨在治疗特应性皮炎的0.5％ HY209_HA凝胶的投入时间。
图13示出在使用恶唑酮诱导特应性皮炎后，经过0.5％ HY209_HA凝胶等多种治疗剂处理后，小鼠的特应性皮炎诱导部位的图、感官评价结果以及耳厚度的图表。
图14示出在使用恶唑酮诱导特应性皮炎后，经过0.5％ HY209_HA凝胶多种治疗剂进行处理后，小鼠上皮和真皮的比较图、上皮以及真皮厚度测量结果的图表。
具体实施方式
以下详细描述本发明。
本发明提供一种凝胶组合物，其含有：牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
另外，本发明提供一种凝胶组合物在用作用于预防或治疗特应性皮炎的药物组合物中的用途，其含有：牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
本发明中，所述牛磺脱氧胆酸可以是牛磺脱氧胆酸钠，但并不只限于此。
本发明中，作为有效成分的牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.01至3w/v％；具体为0.01至1w/v％；更具体为0.02至0.5w/v％；更加具体为0.05至0.1w/v％。
本发明中，所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐可以是透明质酸钠。
本发明中，所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.1至2w/v％；具体为0.1至2w/v％；0.5至1.5w/v％；更具体为1w/v％。
本发明中，所述聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.01至1w/v％；具体为0.02至0.5w/v％；更具体为0.03至0.1w/v％；更加具体为0.05w/v％。
本发明中，表面活性剂可以使用聚山梨酯20。
本发明中，所述凝胶组合物可以进一步包括防腐剂。
本发明中，所述防腐剂可以使用对羟基苯甲酸甲酯。
本发明中，所述防腐剂的含量可以是总凝胶组合物为计的0.05至1w/v％；具体为0.1至0.5w/v％；更具体为0.2w/v％。
本发明中，所述凝胶组合物可以额外含有稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、助溶剂、溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂等添加剂等，但不限于此。
本发明中，所述凝胶组合物可以是预防或治疗特应性皮炎的药物组合物。
本发明中，所述凝胶组合物可以是预防或改善特应性皮炎的化妆品组合物。
本发明中，上述凝胶组合物可以是用于预防、改善或治疗特应性皮炎的动物用凝胶组合物。
在本发明中，含有上述牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分的凝胶组合物的剂量可根据不同因素而相异，例如活性成分的有效性以及作用的持续时间、投药方式、温血动物的性别、年龄、体重以及其他疾病的严重程度等。特定施用途径以及剂量可以由主治医师、兽医根据施用个体的特征，即年龄、体重、病情、身体状态等条件来决定。
本发明提供一种凝胶组合物的制备方法，其包括：
(a)通过混合牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐；以及透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐来获得凝胶型产物；以及
(b)通过添加聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂并进行搅拌。所述(a)步骤中，所述牛磺脱氧胆酸可以是牛磺脱氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.01至3w/v％；具体为0.01至1w/v％；更具体为0.02至0.5w/v％；更加具体为0.05至0.1w/v％。
所述(a)步骤中，所述透明质酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐可以是透明质酸钠，透明质酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.1至2w/v％；具体为0.1至2w/v％；0.5至1.5w/v％；更具体为1w/v％。
所述(b)步骤中，所述聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂的含量可以是以总凝胶组合物为计的0.01至1w/v％；具体为0.02至0.5w/v％；更具体为0.03至0.1w/v％；更加具体为0.05w/v％。
本发明的具体实施例中，本发明人确认到在制备含有牛磺脱氧胆酸并添加透明质酸钠的HY209凝胶之后，将该HY209凝胶涂抹于诱导特应性皮炎的小鼠皮肤，结果，0.5％HY209凝胶对特应性皮炎的各症状具有效果，尤其是与现有的特应性皮炎治疗剂以及现有本公司产品相比也表现出显著效果。
因此，本发明中的含有牛磺脱氧胆酸及其衍生物作为有效成分，并含有透明质酸及其衍生物作为赋形剂的用于预防、治疗或改善特应性皮炎的组合物，在以诱导特应性皮炎的小鼠为对象进行的皮肤涂抹实验中，对特应性皮炎表现出治疗或改善效果，因此所述组合物可以有效用作用于预防、治疗或改善特应性皮炎的组合物。
此外，本发明提供一种预防或改善特应性皮炎的方法，其包括将凝胶组合物施用于个体，
其中，所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂
此外,本发明提供一种治疗特应性皮炎的方法，其包括将凝胶组合物施用于个体，
其中，所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂。
所述牛磺脱氧胆碱、其衍生物或其药学上可接受的盐，透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐，聚山梨酯20或聚山梨酯80表面活性剂，以及特应性皮炎的描述与上述对凝胶组合物的描述相同，具体描述引用上述内容。
此外，根据本发明的方法而制备的凝胶组合物与现有的特应性皮炎治疗剂相比，具有较少的副作用和更高的治疗效果，而且与传统的剂型相比表现出显著效果，因此本发明的凝胶组合物可以有效用于预防、改善或治疗特应性皮炎。
以下通过实施例、比较例和试验例详细说明本发明。
但下面的实施例、比较例和试验例仅为说明本发明的示例，本发明的内容并不限于以下实施例、比较例和实验例。
<实施例1>制备样本
作为用于预防或治疗特应性皮炎的组合物，根据表1的配方制备含有牛磺脱氧胆酸钠(Sodium taurodeoxycholate,TDCA)的0.5％ HY209 gel(凝胶)。
将牛磺脱氧胆酸钠粉末与纯净水20ml和聚山梨酯80进行混合溶解后，将对羟基苯甲酸甲酯和纯净水70ml与上述25％牛磺脱氧胆酸钠溶液进行混合，在上述混合溶液中添加透明质酸钠之后加入纯净水，从而使其达到1000ml。
【表1】
<比较例1>赋形剂相异的5％ HY209_PEG gel(凝胶)的制备
为了使上述《实施例1》中的牛磺脱氧胆酸钠粉末的比例为5％，将其溶解于乙二醇400溶液(10％in distilled water)和乙醇原液以7:3比例混合的溶液后，采用0.4μm过滤器进行过滤后制备。
<实施例2>制备由DNCB诱导特应性皮炎的动物模型
将2,4-Dinitrochlorobenzene(2,4-二硝基氯苯，DNCB)以1％或2％的浓度溶解于丙酮溶液，连续两天，每天两次涂抹于剃毛的小鼠背部，在第三天，一天两次涂抹200ml的将DNCB以1％的浓度溶解于丙酮的溶液并，从首次涂抹DNCB溶液的第10天或第11天，在剃毛的小鼠背部以一天两次额外涂抹200ml的将DNCB以1％的浓度溶解于丙酮的溶液，或者将上述溶液稀释十倍的溶液，从而诱导了特应性皮炎(图1)。
<试验例1>通过外观观察和感官评价来对比动物模型中0.5％HY209_HA gel(凝胶)和作为现有本公司产品的5％ HY209_PEG gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例2>的特应性皮炎诱导动物模型中，为了通过外观观察和感官评价来对比HY209_HA凝胶和5％ HY209_PEG凝胶的特应性皮炎治疗效果，将上述<实施例2>中制备的诱导特应性皮炎的小鼠,根据治疗方法进行分组：DNCB组；0.5％ HY209_HA凝胶组；5％HY209_PEG凝胶组；***(Dexamethasone,DEX)(Maxidex软膏，爱尔康公司)组；克立硼罗(Crisaborole)(Eucrisa软膏，辉瑞公司)组；托法替尼(Tofacitinib)组；FK506(Tacrolimus，他克莫司)(普特彼软膏,利奥制药)，并每组随机分配了5只小鼠。
对每组小鼠的特应性皮炎的诱导部位进行外观观察和感官评价，检查了特应性皮炎的康复情况，根据在DNCB溶液涂抹后第15天的抓痒次数、红斑和出血、肿胀、擦伤和浸渍、鳞屑和干燥的严重程度，分别给予0分到3分的评分，满分为15分。三人采用盲测方式进行评价后，计算出每只小鼠的平均值。
结果显示，与DNCB组相比，0.5％ HY209_HA凝胶和5％ HY209_PEG凝胶组对特应性皮炎的感官评价指数显著降低。特别是可以观察到，0.5％的HY209_HA凝胶组与作为阳性对照组的DEX组、Crisaborole组、Tofacitinib组和FK506组相比，特应性皮炎症状明显改善，并观察到与现有本公司产品5％ HY209_PEG凝胶相比，即使HY209的剂量减少了10倍，也具有同等或更好疗效的情况(图2和图3)。
<试验例2>通过血清分析来对比动物模型中0.5％ HY209_HA gel(凝胶)和作为现有本公司产品的5％ HY209_PEG gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例2>的特应性皮炎诱导动物模型中，为了通过0.5％HY209_HA凝胶和5％ HY209_PEG凝胶的血清分析来对比凝胶的特应性皮炎治疗效果，针对完成<实验例1>评价的各组个体，注射通过将舒泰250㎎/5㏄和2％的伦品溶液按8：2(v/v)混合并用生理盐水稀释10倍制成的麻醉剂后从心脏采血。然后，按照常规方式进行了血清分析。
结果，与DEX组和FK506组的细胞因子浓度相比，0.5％ HY209_HA凝胶组和5％HY209_PEG凝胶组的血清内细胞因子浓度改善特应性皮炎(图4)。
<试验例3>通过测量上皮和真皮的厚度来对比动物模型中0.5％HY209_HAgel(凝胶)和作为现有本公司产品的5％ HY209_PEG gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果进
在上述<实施例2>的诱导特应性皮炎动物模型中，为了通过测量上皮和真皮厚度来对比0.5％ HY209_HA凝胶和5％ HY209_PEG凝胶的特应性皮炎治疗效果，针对在上述<试验例1>中涂有0.5％ HY209_HA凝胶、5％HY209_PEG凝胶、Maxidex软膏、Eucrisa软膏、普特彼软膏的组的每个个体，从诱导特应性皮炎的那天算起，在第15天切除(scarity)了特应性皮炎发生的部位，而在特应性皮炎未发生的Sham(未处理)组和特应性皮炎发生后未经治疗的DNCB组也在第15天切除(scarity)了皮肤。
从各组小鼠身上采集皮肤后，切割采集的组织样本并将其固定在10％***溶液24小时后，用蒸馏水清洗后制作成石蜡切片，再切割成7μm厚的切片，进行H&E染色(Hematoxylin and Eosin,H&E)后，通过光学显微镜进行观察，并用图像分析软件测量上皮和真皮厚度，然后使用分析软件进行分析。
结果，与Sham组相比，DNCB组观察到上皮和真皮厚度的增加，与之相反，与DNCB组相比，0.5％HY209_HA凝胶、5％HY209_PEG凝胶、DEX组、Crisaborole组和FK506组观察到皮肤上皮的厚度显著降低，真皮厚度恢复到接近于正常状态的Sham组水平。此外，可以观察到，当0.5％HY209_HA凝胶组和作为现有本公司产品的5％HY209_PEG凝胶组进行对比时，即使HY209的剂量减少10倍，但仍然具有等同或更好的恢复效果(图5至图7)。
<试验例4>通过测量脾脏重量来对比动物模型中0.5％HY209_HA gel(凝胶)和作为现有本公司产品的5％HY209_PEG gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例2>的诱导特应性皮炎动物模型中，为了通过脾脏重量测量，对动物模型中的0.5％HY209_HA gel(凝胶)和作为现有本公司产品的5％HY209_PEG gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果进行比较，在上述<试验例1>中针对涂有0.5％HY209_HA凝胶、5％HY209_PEG凝胶、Maxidex软膏、Eucrisa软膏、托法替尼和普特彼软膏的各个组的个体，在诱导特应性皮炎的第15天进行处死，并针对未诱导特应性皮炎的Sham(未处理)组和诱导特应性皮炎后未治疗的DNCB组也在第15天进行处死。
从各组被处死的小鼠中采集脾脏组织，并测量采集的脾脏样本的重量。
结果显示，DNCB引起脾脏增大，在使用0.5％HY209_HA凝胶治疗的组中，其脾脏重量与Sham组相似，可以观察到小鼠的一般健康和免疫状态已接近正常恢复。此外，与本公司现有产品5％HY209_PEG凝胶组相比，尽管HY209的剂量减少了十倍，但具有等同或更好的治疗效果(图8)。
<实施例3>制作由MC903诱导的特应性皮炎动物模型
连续9天，每天两次将Calcipotriol(钙泊三醇，MC903)溶液1nM涂抹于剃毛的小鼠背部，从而诱导特应性皮炎(图9)。
<试验例5>通过外观观察和感官评价来确认动物模型中0.5％HY209_HA gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例3>的诱导特应性皮炎的动物模型中，为了通过外观观察和感官评价来确认0.5％ HY209_HA凝胶对特应性皮炎的治疗效果，将上述<实施例3>中制备的诱导特应性皮炎的小鼠，按照治疗方法，分别随机分配到MC903组和0.5％ HY209_HA凝胶组，每组各5只。
对各组小鼠的诱导特应性皮炎的背后部位进行外观观察和感官评价，检查了特应性皮炎的康复情况，根据在DNCB溶液涂抹后第10天的两分钟内的抓痒次数、红斑和出血、肿胀、擦伤和浸渍、鳞屑和干燥的严重程度，分别给予0分到3分的评分，满分为15分。三人采用盲测方式进行评价后，计算出每只小鼠的平均值。
结果，与MC903组相比，0.5％ HY209_HA凝胶组的特应性皮炎感官评估指数有显著下降，并且在耳朵厚度的测量结果中，也可以观察到其对特应性皮炎症状具有治疗效果(图10)。
<试验例6>通过测量上皮和真皮厚度来确认动物模型中0.5％HY209_HAgel(凝胶)对特应性皮炎的治疗效果
在上述<实施例3>中诱导特应性皮炎的动物模型中，为了通过上皮和真皮的厚度测量，确认0.5％ HY209_HA凝胶对特应性皮炎的治疗效果，针对在上述<试验例5>中涂抹0.5％ HY209_HA凝胶的组的每个个体，在诱导特应性皮炎的第10天，切除(scarity)出现特应性皮炎的部位，并且特应性皮炎未诱导的Sham(未处理)组和诱导特应性皮炎后未处理的MC903组也在第10天进行了切除(scarity)。
从各组小鼠身上采集皮肤后，切断采集的组织样本并将其固定在10％***溶液24小时后，用蒸馏水清洗，并制作成石蜡切片，再切割成7μm厚的切片，进行H&E染色(Hematoxylin and Eosin,H&E)后，使用光学显微镜进行观察后，并使用图像分析软件测量上皮和真皮厚度，使用分析软件进行分析。
结果，与Sham组相比，MC903组观察到上皮和真皮厚度的增加，与之相反，与MC903组相比，0.5％HY209_HA凝胶组观察到上皮和真皮的厚度显著降低，真皮厚度恢复到接近于真皮正常厚度的Sham组的水平。
<实施例4>制造由Oxazolone诱导的特应性皮炎动物模型
剃毛的小鼠背部涂抹一次1％Oxazolone(恶唑酮)，在第8天、第10天和第15天一天两次涂抹恶唑酮额外，从而诱导特应性皮炎(图12)。
<试验例7>通过外观观察和感官评价来确认动物模型中0.5％HY209_HA gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例4>的诱导特应性皮炎动物模型中，为了通过外观观察和感官评价来确认0.5％ HY209_HA凝胶对特应性皮炎的治疗效果，将上述<实施例4>中制造的诱导特应性皮炎的小鼠，按照治疗方法，分别随机分配到恶唑酮组和0.5％ HY209_HA凝胶组，每组各5只。
对每组小鼠的特应性皮炎的诱导部位进行外观观察和感官评价，检查了特应性皮炎的康复情况，根据在恶唑酮溶液涂抹后第17天的抓痒次数、红斑和出血、肿胀、擦伤和浸渍、鳞屑和干燥的严重程度，分别给予0分到3分的评分，满分为15分。三人采用盲测方式进行评价，计算出每只小鼠的平均值。
结果显示，与恶唑酮组相比，0.5％ HY209_HA凝胶组的特应性皮炎感官评估指数有显著降低，并且在耳朵厚度的测量结果中，也可以观察到其对特应性皮炎症状具有治疗效果(图13)。
<试验例8>通过测量上皮和真皮厚度来确认动物模型中0.5％HY209_HA gel(凝胶)的特应性皮炎治疗效果
在上述<实施例4>中诱导特应性皮炎的动物模型中，为了通过上皮和真皮的厚度测量来确认0.5％ HY209_HA凝胶对特应性皮炎的治疗效果，针对在上述<试验例7>中涂抹0.5％ HY209_HA凝胶的组的每个个体，在诱导特应性皮炎的第17天，切除(scarity)出现特应性皮炎的部位，并且特应性皮炎未诱导的Sham(未处理)组和诱导特应性皮炎后未处理的恶唑酮组也在第17天进行了切除(scarity)。
从各组小鼠身上采集皮肤后，切断采集的组织样本并将其固定在10％***溶液24小时后，用蒸馏水清洗，并制作成石蜡切片，再切割成7μm厚的切片，进行H&E染色(Hematoxylin and Eosin,H&E)后，使用光学显微镜进行观察后，使用图像分析软件测量上皮和真皮厚度，并使用分析软件进行分析。
结果，与Sham组相比，恶唑酮组观察到上皮和真皮厚度的增加，与之相反，与恶唑酮组相比，0.5％ HY209_HA凝胶组观察到上皮和真皮的厚度显著降低，真皮厚度恢复到接近于真皮厚度正常的Sham组的水平(图14)。
工业实用性
本发明涉及一种用于羽凡干活治疗特异性皮炎的组合物，其含有牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分，并含有透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂，具体地，所述组合物与现有的特应性皮炎治疗剂相比，具有更少的副作用和更高的治疗效果，并且与传统的剂型相比表现显著的效果，因此可以有效利用。
Claims (24)
1.一种凝胶组合物，其含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述牛磺脱氧胆酸是牛磺脱氧胆酸钠。
3.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
作为有效成分的牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的0.01至3w/v％。
4.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
作为有效成分的牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的0.02至0.5w/v％。
5.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
作为有效成分的牛磺脱氧胆酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的0.05至0.1w/v％。
6.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐是透明质酸钠。
7.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的0.1至2w/v％。
8.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的0.5至1.5w/v％。
9.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐的含量为以总凝胶组合物为计的1w/v％。
10.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.01至1w/v％。
11.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.02至0.5w/v％。
12.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.03至0.1w/v％。
13.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.05w/v％。
14.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其特征在于，
进一步包括防腐剂。
15.根据权利要求14所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。
16.根据权利要求14所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述防腐剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.05至1w/v％。
17.根据权利要求14所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述防腐剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.1至0.5w/v％。
18.根据权利要求14所述的凝胶组合物，其特征在于，
所述防腐剂的含量为以总凝胶组合物为计的0.2w/v％。
19.一种用于预防或治疗特应性皮炎的药物组合物，其包括：
根据权利要求1至18中任一项所述的凝胶组合物。
20.一种用于预防或治疗特应性皮炎的化妆品组合物，其包括：
根据权利要求1至18中任一项所述的凝胶组合物。
21.一种预防或改善特应性皮炎的方法，其特征在于，
将凝胶组合物施用于个体，
所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
22.一种治疗特应性皮炎的方法，其包括：
将凝胶组合物施用于个体，
所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
23.一种凝胶组合物在用作用于预防或治疗疼性皮炎的药物组合物中的用途，其中，
所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
24.一种凝胶组合物在用作用于预防或改善特应性皮炎的化妆品组合物中的用途，其中，
所述凝胶组合物含有：
牛磺脱氧胆酸、其衍生物或者其药学上可接受的盐作为有效成分；
透明质酸、其衍生物或其药学上可接受的盐；以及
聚山梨酯20或者聚山梨酯80表面活性剂。
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