CN117946199A - 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法，所述方法为：以式（II）所示的5,6β‑环氧‑7β‑羟基‑15β,16β‑亚甲基‑3β‑新戊酰氧基‑5β‑雄甾烷‑17‑酮为原料，三苯基氧膦为有机催化剂，草酰氯为氯化试剂，在有机溶剂中反应得到式（Ⅲ）所示的屈螺酮中间体7α‑氯‑5,6β‑环氧‑15β,16β‑亚甲基‑3β‑新戊酰氧基‑5β‑雄甾烷‑17‑酮，反应式如下：
Description
技术领域
本发明是一种屈螺酮关键中间体7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
屈螺酮，结构见式Ⅰ，一种17α-螺内酯的衍生物，是由德国ScheringAG.公司开发的第四***激素，具有与天然孕酮类似的孕激素活性，用于女性避孕药、激素替代治疗药物，并可预防妇女的骨质疏松和高血压等症状，其副作用小，耐受性良好，屈螺酮作为低毒、高效、副作用小的新一代甾体类避孕药，临床上通常与炔雌醇组成复方片即屈螺酮炔雌醇片，商品名为优思明(Yasmin)，是目前最好的***口服避孕药物之一。
式(Ⅲ)所示的7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮是制备屈螺酮的关键中间体。该中间体合成的难度主要是在7位引入α构型的氯代结构。而目前使用的氯代方法都是以三苯基膦作为催化剂，与氯代试剂进行传统的Apple反应，该反应生成定量的三苯基氧膦副产物，其后处理分离时比较困难，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的屈螺酮关键中间体7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种屈螺酮关键中间体的制备方法，所述屈螺酮关键中间体为7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮，结构式如式(Ⅲ)所示，其制备方法包括：
以式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为反应原料，以草酰氯作为氯化试剂，三苯基氧膦为有机催化剂，在有机溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物；
其反应式如下：
进一步地，有机催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为0.05～0.30:1，优选为0.1-0.2:1。所述草酰氯与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1～4:1，优选为1.7～4:1。
进一步地，反应的温度为0～30℃，优选为0～20℃，反应时间为0.5～2h。
进一步地，有机溶剂为下列之一：碳酸二甲酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选为碳酸二甲酯或乙腈。
进一步地，本发明所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
1)将草酰氯分两步添加，第一部分草酰氯与有机催化剂按照1:0.8～1.2的摩尔比溶解在有机溶剂中，搅拌均匀；
2)第二部分草酰氯溶解在有机溶剂中配制溶液A，式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮溶解于有机溶剂中配制溶液B，溶液A和溶液B同时滴加到步骤1)反应体系中，反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物。
进一步地，式(II)化合物的物质的量，与步骤1)-2)两步有机溶剂的总体积量之比是1:5-15，物质的量单位是mmol，体积单位是mL。步骤1)与步骤2)两步添加的草酰氯的总摩尔量，与式(Ⅱ)化合物的的摩尔量之比是1～4:1，优选为1.7～4:1。
进一步地，反应结束后还包括以下后处理过程：反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，得到的滤液经减压蒸馏浓缩至干，重结晶得到目标产物。
进一步地，重结晶用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合溶剂。
通过上述技术，本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：本发明以三苯基氧膦作为有机催化剂，减少了副产物排放，大大降低了成本；且具有反应条件温和，反应速率快，反应选择性好、可持续性等特点，因此具有较好应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
一种屈螺酮关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)在100mL的圆底烧瓶中加入三苯基氧膦(1mmol)，加入15ml碳酸二甲酯溶解，再加入草酰氯(1mmol)，室温搅拌10min，注意放热和放气。
2)将5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮(5mmol)溶解在25ml碳酸二甲酯中得到溶液A，同时将草酰氯(7.5mmol)溶解在25ml碳酸二甲酯中得到溶液B，溶液A和B同时缓慢滴加到步骤1)的反应体系中，在室温下搅拌1h，待反应完全后，上述反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，得到的滤液经减压蒸馏浓缩后得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.68mg，收率为80.6％，其化学结构式为：
表征数据：白色固体，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(m,1H),4.68(m,1H),3.37(d,J＝2.9Hz,1H),2.14～1.12(m,17H),1.17(s,9H),1.06(s,3H),0.94(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ215.4,177.9,70.5,64.7,64.0,59.8,47.3,42.5,42.0,38.6,37.3,36.0,35.3,35.1,32.4,27.1,26.8,25.8,21.0,20.6,19.9,17.4,17.1；MS(ESI)m/z：CalcdforC25H25ClO4[M+Na]+457.2121，found：457.2122。
实施例2
一种屈螺酮关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)在250mL的圆底烧瓶中加入三苯基氧膦(4mmol)，加入15ml碳酸二甲酯溶解，再加入草酰氯(4mmol)，室温搅拌15min，注意放热和放气。
2)将5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮(20mmol)溶解在50ml碳酸二甲酯中得到溶液A，将草酰氯(30mmol)溶解在50ml碳酸二甲酯中得到溶液B，溶液A和B同时缓慢滴加到步骤1)的反应体系中，在室温下搅拌反应2h，待反应完全后，上述反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，得到的滤液经减压蒸馏浓缩后得到粗品，用甲醇进行重结晶，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮6.83g，收率为82.1％。
实施例3
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将体系中的有机催化剂三苯基氧膦用量减少到69.5mg(0.25mmol)，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.35g，收率为65.0％。
实施例4
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将体系中的有机催化剂三苯基氧膦用量增加到417mg(1.5mmol)，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.68g，收率为81.0％。
实施例5.
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的乙腈，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.67g，收率为80.4％。
实施例6
照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的乙酸乙酯，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.17g，收率为56.2％。
实施例7
照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷溶剂时，最终目标产物的收率分别是78.6％，76.4％，79.2％。
实施例8
照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将反应温度降低至0℃，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.62g，收率为78.1％。
实施例9
照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将反应温度升至30℃，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.42g，收率为68.3％。
实施例10
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将步骤2)中草酰氯的用量替换为4mmol，使得两步草酰氯的总摩尔量与5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的摩尔量之比调整为1:1，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.22g，收率为58.6％。
实施例11
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于将步骤2)中草酰氯的用量替换为19mmol，使得两步草酰氯的总摩尔量与5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的摩尔量之比调整为1:4，其他操作步骤相同，得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.69g，收率为81.2％。
对照例1
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于草酰氯调整为在步骤1)中全部一步添加(即步骤1)中草酰氯用量替换为8.5mmol，步骤2)草酰氯用量替换为0)，其他操作步骤相同，最终目标产物的收率为46.3％。
对照例2
按照实施例1的步骤和方法，区别仅在于草酰氯调整为在步骤2)中全部一步添加(即步骤2)中草酰氯用量替换为8.5mmol，步骤1)草酰氯用量替换为0)，其他操作步骤相同，最终目标产物的收率为78.5％。
本发明的实施方法第一步添加的草酰氯与有机催化剂的用量有关，两者摩尔比为1:1左右，其余的草酰氯在第二步和原料同时添加。如果只在步骤1)一步添加草酰氯时最终目标产物的产率较低，而只在步骤2)一步添加草酰氯时最终目标产物的产率影响较小。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于所述屈螺酮关键中间体为7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮，结构式如式(Ⅲ)所示，其制备方法包括：
以式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为反应原料，以草酰氯作为氯化试剂，三苯基氧膦为有机催化剂，在有机溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物；
其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于有机催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为0.05～0.30:1，优选为0.1-0.2:1；所述草酰氯与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1～4:1，优选为1.7～4:1。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于反应的温度为0～30℃，优选为0～20℃，反应时间为0.5～2h。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于有机溶剂为下列之一：碳酸二甲酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选为碳酸二甲酯或乙腈。
5.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：
1)将草酰氯分两步添加，第一部分草酰氯与有机催化剂按照1:0.8～1.2的摩尔比溶解在有机溶剂中，搅拌均匀；
2)第二部分草酰氯溶解在有机溶剂中配制溶液A，式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮溶解于有机溶剂中配制溶液B，溶液A和溶液B同时滴加到步骤1)反应体系中，反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物。
6.根据权利要求5所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于式(II)化合物的物质的量，与步骤1)-2)两步有机溶剂的总体积量之比是1:5-15，物质的量单位是mmol，体积单位是mL。
7.根据权利要求5所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于步骤1)与步骤2)两步添加的草酰氯的总摩尔量，与式(Ⅱ)化合物的的摩尔量之比是1～4:1，优选为1.7～4:1。
8.根据权利要求1-7所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于反应结束后还包括以下后处理过程：反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，得到的滤液经减压蒸馏浓缩至干，重结晶得到目标产物。
9.根据权利要求8所述的屈螺酮关键中间体的制备方法，其特征在于重结晶用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合溶剂。
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