CN117946199A - 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种屈螺酮关键中间体的制备方法,所述方法为:以式(II)所示的5,6β‑环氧‑7β‑羟基‑15β,16β‑亚甲基‑3β‑新戊酰氧基‑5β‑雄甾烷‑17‑酮为原料,三苯基氧膦为有机催化剂,草酰氯为氯化试剂,在有机溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的屈螺酮中间体7α‑氯‑5,6β‑环氧‑15β,16β‑亚甲基‑3β‑新戊酰氧基‑5β‑雄甾烷‑17‑酮,反应式如下:
Description
技术领域
本发明是一种屈螺酮关键中间体7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的制备方法,属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
屈螺酮,结构见式Ⅰ,一种17α-螺内酯的衍生物,是由德国ScheringAG.公司开发的第四***激素,具有与天然孕酮类似的孕激素活性,用于女性避孕药、激素替代治疗药物,并可预防妇女的骨质疏松和高血压等症状,其副作用小,耐受性良好,屈螺酮作为低毒、高效、副作用小的新一代甾体类避孕药,临床上通常与炔雌醇组成复方片即屈螺酮炔雌醇片,商品名为优思明(Yasmin),是目前最好的***口服避孕药物之一。
式(Ⅲ)所示的7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮是制备屈螺酮的关键中间体。该中间体合成的难度主要是在7位引入α构型的氯代结构。而目前使用的氯代方法都是以三苯基膦作为催化剂,与氯代试剂进行传统的Apple反应,该反应生成定量的三苯基氧膦副产物,其后处理分离时比较困难,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的屈螺酮关键中间体7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的制备方法。
本发明采用的技术方案如下:
一种屈螺酮关键中间体的制备方法,所述屈螺酮关键中间体为7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮,结构式如式(Ⅲ)所示,其制备方法包括:
以式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为反应原料,以草酰氯作为氯化试剂,三苯基氧膦为有机催化剂,在有机溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物;
其反应式如下:
进一步地,有机催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为0.05~0.30:1,优选为0.1-0.2:1。所述草酰氯与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1~4:1,优选为1.7~4:1。
进一步地,反应的温度为0~30℃,优选为0~20℃,反应时间为0.5~2h。
进一步地,有机溶剂为下列之一:碳酸二甲酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯,优选为碳酸二甲酯或乙腈。
进一步地,本发明所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于具体包括以下步骤:
1)将草酰氯分两步添加,第一部分草酰氯与有机催化剂按照1:0.8~1.2的摩尔比溶解在有机溶剂中,搅拌均匀;
2)第二部分草酰氯溶解在有机溶剂中配制溶液A,式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮溶解于有机溶剂中配制溶液B,溶液A和溶液B同时滴加到步骤1)反应体系中,反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物。
进一步地,式(II)化合物的物质的量,与步骤1)-2)两步有机溶剂的总体积量之比是1:5-15,物质的量单位是mmol,体积单位是mL。步骤1)与步骤2)两步添加的草酰氯的总摩尔量,与式(Ⅱ)化合物的的摩尔量之比是1~4:1,优选为1.7~4:1。
进一步地,反应结束后还包括以下后处理过程:反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤除去滤渣,得到的滤液经减压蒸馏浓缩至干,重结晶得到目标产物。
进一步地,重结晶用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合溶剂。
通过上述技术,本发明与现有技术相比较,有益效果体现在:本发明以三苯基氧膦作为有机催化剂,减少了副产物排放,大大降低了成本;且具有反应条件温和,反应速率快,反应选择性好、可持续性等特点,因此具有较好应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
一种屈螺酮关键中间体的制备方法,包括以下步骤:
1)在100mL的圆底烧瓶中加入三苯基氧膦(1mmol),加入15ml碳酸二甲酯溶解,再加入草酰氯(1mmol),室温搅拌10min,注意放热和放气。
2)将5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮(5mmol)溶解在25ml碳酸二甲酯中得到溶液A,同时将草酰氯(7.5mmol)溶解在25ml碳酸二甲酯中得到溶液B,溶液A和B同时缓慢滴加到步骤1)的反应体系中,在室温下搅拌1h,待反应完全后,上述反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤除去滤渣,得到的滤液经减压蒸馏浓缩后得到粗品,用甲醇进行重结晶,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.68mg,收率为80.6%,其化学结构式为:
表征数据:白色固体,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(m,1H),4.68(m,1H),3.37(d,J=2.9Hz,1H),2.14~1.12(m,17H),1.17(s,9H),1.06(s,3H),0.94(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ215.4,177.9,70.5,64.7,64.0,59.8,47.3,42.5,42.0,38.6,37.3,36.0,35.3,35.1,32.4,27.1,26.8,25.8,21.0,20.6,19.9,17.4,17.1;MS(ESI)m/z:CalcdforC25H25ClO4[M+Na]+457.2121,found:457.2122。
实施例2
一种屈螺酮关键中间体的制备方法,包括以下步骤:
1)在250mL的圆底烧瓶中加入三苯基氧膦(4mmol),加入15ml碳酸二甲酯溶解,再加入草酰氯(4mmol),室温搅拌15min,注意放热和放气。
2)将5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮(20mmol)溶解在50ml碳酸二甲酯中得到溶液A,将草酰氯(30mmol)溶解在50ml碳酸二甲酯中得到溶液B,溶液A和B同时缓慢滴加到步骤1)的反应体系中,在室温下搅拌反应2h,待反应完全后,上述反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤除去滤渣,得到的滤液经减压蒸馏浓缩后得到粗品,用甲醇进行重结晶,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮6.83g,收率为82.1%。
实施例3
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将体系中的有机催化剂三苯基氧膦用量减少到69.5mg(0.25mmol),其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.35g,收率为65.0%。
实施例4
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将体系中的有机催化剂三苯基氧膦用量增加到417mg(1.5mmol),其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.68g,收率为81.0%。
实施例5.
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的乙腈,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.67g,收率为80.4%。
实施例6
照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的乙酸乙酯,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.17g,收率为56.2%。
实施例7
照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将体系中的溶剂换成同等体积的四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷溶剂时,最终目标产物的收率分别是78.6%,76.4%,79.2%。
实施例8
照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将反应温度降低至0℃,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.62g,收率为78.1%。
实施例9
照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将反应温度升至30℃,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.42g,收率为68.3%。
实施例10
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将步骤2)中草酰氯的用量替换为4mmol,使得两步草酰氯的总摩尔量与5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的摩尔量之比调整为1:1,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.22g,收率为58.6%。
实施例11
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于将步骤2)中草酰氯的用量替换为19mmol,使得两步草酰氯的总摩尔量与5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮的摩尔量之比调整为1:4,其他操作步骤相同,得到目标产物7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮1.69g,收率为81.2%。
对照例1
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于草酰氯调整为在步骤1)中全部一步添加(即步骤1)中草酰氯用量替换为8.5mmol,步骤2)草酰氯用量替换为0),其他操作步骤相同,最终目标产物的收率为46.3%。
对照例2
按照实施例1的步骤和方法,区别仅在于草酰氯调整为在步骤2)中全部一步添加(即步骤2)中草酰氯用量替换为8.5mmol,步骤1)草酰氯用量替换为0),其他操作步骤相同,最终目标产物的收率为78.5%。
本发明的实施方法第一步添加的草酰氯与有机催化剂的用量有关,两者摩尔比为1:1左右,其余的草酰氯在第二步和原料同时添加。如果只在步骤1)一步添加草酰氯时最终目标产物的产率较低,而只在步骤2)一步添加草酰氯时最终目标产物的产率影响较小。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于所述屈螺酮关键中间体为7α-氯-5,6β-环氧-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮,结构式如式(Ⅲ)所示,其制备方法包括:
以式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮为反应原料,以草酰氯作为氯化试剂,三苯基氧膦为有机催化剂,在有机溶剂中反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物;
其反应式如下:
2.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于有机催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为0.05~0.30:1,优选为0.1-0.2:1;所述草酰氯与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1~4:1,优选为1.7~4:1。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于反应的温度为0~30℃,优选为0~20℃,反应时间为0.5~2h。
4.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于有机溶剂为下列之一:碳酸二甲酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯,优选为碳酸二甲酯或乙腈。
5.根据权利要求1所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于具体包括以下步骤:
1)将草酰氯分两步添加,第一部分草酰氯与有机催化剂按照1:0.8~1.2的摩尔比溶解在有机溶剂中,搅拌均匀;
2)第二部分草酰氯溶解在有机溶剂中配制溶液A,式(II)所示的5,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-亚甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮溶解于有机溶剂中配制溶液B,溶液A和溶液B同时滴加到步骤1)反应体系中,反应得到式(Ⅲ)所示的目标产物。
6.根据权利要求5所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于式(II)化合物的物质的量,与步骤1)-2)两步有机溶剂的总体积量之比是1:5-15,物质的量单位是mmol,体积单位是mL。
7.根据权利要求5所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于步骤1)与步骤2)两步添加的草酰氯的总摩尔量,与式(Ⅱ)化合物的的摩尔量之比是1~4:1,优选为1.7~4:1。
8.根据权利要求1-7所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于反应结束后还包括以下后处理过程:反应液用二氯甲烷和饱和食盐水萃取洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤除去滤渣,得到的滤液经减压蒸馏浓缩至干,重结晶得到目标产物。
9.根据权利要求8所述的屈螺酮关键中间体的制备方法,其特征在于重结晶用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种混合溶剂。
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