CN117940407A - 降低免疫不耐受和治疗自身免疫病症的组合物和方法 - Google Patents

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斯科特·D·拉森
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Abstract

本文提供化合物和其药学上可接受的盐、包含此类化合物或其药学上可接受的盐的脂质颗粒和前述的组合物，其可用于降低受试者的免疫不耐受以例如治疗自身免疫病症，或与抗原疗法诸如蛋白质或基因疗法组合以改善所述抗原疗法的功效。所述化合物具有以下结构式(I)：其中变量(例如，环A、L、R1、R2、R3、m)的值如本文所述。

Description

降低免疫不耐受和治疗自身免疫病症的组合物和方法
相关申请
本申请要求2021年8月13日提交的美国临时申请号63/233,039的权益。本申请的整个教导以引用方式并入本文。
背景技术
酶和蛋白质替换疗法是用于治疗其中内源性蛋白质突变、缺失、或以其他方式异常的先天性病症的成功治疗策略。然而，临床施用外来酶或蛋白质与出现针对酶或蛋白质的不当免疫反应相关。不当免疫反应可导致酶/蛋白质的中和、或其药代动力学的改变。在许多情况下，患者不具有替代治疗选项，使得对于疗法的不当免疫反应成为酶和蛋白质替换疗法接受者面临的主要问题。
类似地，基因疗法提供治疗许多先天性病症和其他疾病的有希望的方法。载剂和/或其中携带的遗传物质的免疫原性是基因疗法的临床应用的主要挑战。现有抗载剂抗体是用一些经批准基因疗法的治疗的禁忌症。此外，新生抗载剂抗体可在接受第一剂量的基因疗法的受试者中防止重复给药。
自身免疫病症是身体缺少或失去对于自身抗原的耐受性的病症的集合。这导致身体的免疫***攻击健康细胞，并且可具有衰弱和破坏性效应。治疗自身免疫病症的当前方法依赖于体液、细胞和/或补体水平的一般免疫抑制，使得患者免疫功能低下和易受机会性感染的影响。
因此，需要可例如通过减轻酶和蛋白质替换疗法和/或基因疗法的免疫原性，或增加对于自身抗原的自身耐受性来减少对于外源性抗原(例如，酶替换疗法、基因疗法)或内源性抗原(例如，导致自身免疫病症的自身抗原)的免疫不耐受的组合物。
发明内容
本文所述的技术涉及外源性抗原的耐受性诱导(例如，抗原特异性和/或抗原独占性耐受性诱导)、或自身抗原的耐受性诱导。所述技术基于接合和调节(例如，激活)T细胞免疫球蛋白粘蛋白(TIM)家族受体。
本文提供具有以下结构式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量(例如，环A、L、R1、R2、R3、m)的值如本文所述。
本文还提供包含一种或多种脂质、或其药学上可接受的盐、和本公开的化合物的脂质颗粒。
本文还提供包含本公开的化合物的组合物(例如，药物组合物)。
本文还提供包含多种本文所述的脂质颗粒的组合物(例如，药物组合物)。
本文还提供使有需要的受试者免疫耐受的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。
本文还提供使有需要的受试者对抗原免疫耐受和抑制或降低受试者的抗原特异性抗体滴度的方法。所述方法包括向受试者施用抗原和治疗有效量的本文所述的组合物，或向受试者施用包含抗原、或抗原的免疫原性片段的本文所述的组合物。
本文还提供在受试者中诱导调控性T细胞群(例如，响应于抗原)和增加受试者的耐受原性T细胞的活性或水平的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物(例如，包含抗原、或抗原的免疫原性片段的本文所述的组合物)。
本文还提供在受试者中诱导调控性B细胞群(例如，响应于抗原)的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物(例如，包含抗原、或抗原的免疫原性片段的本文所述的组合物)。
本文还提供治疗有需要的受试者的自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物(例如，包含与自身免疫病症相关的自身抗原的本文所述的组合物)。
本文还提供用抗原疗法来治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向受试者施用抗原疗法(例如，治疗有效量的抗原疗法)和足以使受试者对抗原疗法免疫耐受的量的本文所述的组合物，或治疗有效量的包含抗原疗法的本文所述的组合物。
本文还提供用于本文所述的用途(例如，治疗自身免疫病症；治疗可用抗原疗法来治疗的疾病、病症或病状)的本公开的化合物或组合物(例如，药物组合物)，其中组合物是本文所述的组合物。本文还提供本公开的化合物或本文所述的组合物用于制造用于本文所述的用途(例如，治疗自身免疫病症；治疗可用抗原疗法来治疗的疾病、病症或病状)的药物的用途。
附图说明
上述从示例性实施方案的以下更具体描述显而易知。
图1示出通过实施例2描述的治疗，FoxP3+/CD4+T细胞百分比的变化。
图2A是实施例3描述的研究的示意图。
图2B示出FoxP3+/CD4+Treg的体内化合物2剂量-反应关系。
图2C示出FoxP3+/NRP1+CD4+Treg的体内化合物2剂量-反应关系。
图3A是实施例4描述的研究的示意图。
图3B示出在实施例4描述的鼠EAE模型中，用指示剂量的化合物2来治疗的小鼠的平均临床评分。
图3C示出在实施例4描述的鼠EAE模型中，用抗α4整合素、10μg化合物2PO QD，或一个或两个剂量的抗α4整合素随后10μg化合物2PO QD的完整方案来治疗的小鼠的平均临床评分。
图3D示出在实施例4描述的鼠EAE模型中，用醋酸格拉替雷、抗α4整合素、或指示剂量的化合物2来治疗的小鼠的平均临床评分。
图4A是IgM+CD71+细胞的百分比与化合物2的浓度的图表，并且示出化合物2增强人调控性B细胞(CD19+IgM+CD71+)。
图4B是条形图，并且示出在存在和不存在其他免疫细胞的情况下，化合物2直接作用于T细胞以便增强Treg(FoxP3+)。
图4C是T细胞的百分比与化合物2的浓度的图表，并且示出化合物2在体外Th17极化环境中维持FoxP3表达并且抑制RORγt表达。
图4D是在用化合物2治疗之前和之后，多发性硬化症患者样品中的FoxP3+/CD4+T细胞的百分比的图表，并且示出响应于化合物2的患者样品的变化。
图5A示出实施例8描述的研究的研究设计和随机化时程。
图5B示出来自实施例8描述的研究的化合物2或富马酸二甲酯(DMF)治疗组的疾病控制(评分<2.5)的概率。
图5C示出在实施例8描述的研究中，化合物2相比于DMF的较早、持续使用的治疗效果。
图5D示出在来自实施例8描述的研究的治疗升级队列中，化合物2相比于那他珠单抗(natalizumab)的治疗效果。
图5E示出来自实施例8描述的研究的各个治疗组的总体存活。
图6A示出实施例9描述的研究的研究设计和随机化时程。
图6B示出来自实施例9描述的研究的诱导疗法治疗组的疾病控制(评分≤2.5)的概率。
图6C示出来自实施例9描述的研究的诱导疗法治疗组的临床评分。
图6D示出来自实施例9描述的研究的诱导疗法期结束时治疗组的存活。
图6E示出来自实施例9描述的研究的化合物2相比于那他珠单抗诱导疗法随后指示维持疗法的治疗效果。
图6F示出来自实施例9描述的研究的维持队列的总体存活。
图7示出来自实施例10描述的研究的治疗组的返回最小疾病表现的可能性。
图8示出在实施例12描述的鼠EAE模型中，用化合物2或化合物8治疗的小鼠的平均临床评分。
图9是具有皮肤狼疮发作的小鼠的百分比与经过天数的图表，并且示出来自实施例13描述的降植烷诱导狼疮模型的未治疗对照组和化合物2治疗组的皮肤狼疮发作。
图10示出实施例14描述的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导IBD模型的未治疗对照组和化合物2治疗组随着时间的体重变化百分比。
具体实施方式
示例性实施方案的描述如下。
定义
本文所述的化合物包括一般描述的那些，并且进一步通过本文公开的类别、子类、和种类来示出。除非另外指示，否则应采用如本文所用的以下定义。出于本发明目的，化学元素根据Periodic Table of the Elements,CAS版本，Handbook of Chemistry andPhysics,第75版来鉴定。另外，有机化学的一般原则描述于“Organic Chemistry”,ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999、和“March’sAdvanced OrganicChemistry”,第5版，Smith,M.B.和March,J.编,John Wiley&Sons,New York:2001，其相关内容以引用方式并入本文。
除非在本说明书内另外指定，否则本说明书使用的命名法一般遵循Nomenclatureof Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F,and H,Pergamon Press,Oxford,1979中陈述的实例和规则，所述文献对于其化学结构名称和关于命名化学结构的规则以引用方式并入本文。任选地，化合物的名称可使用化学命名程序(例如，版本17.0.0.206,PerkinElmer Informatics,Inc.)来产生。
当介绍本文公开的要素时，冠词“一(a/an)”和“所述(the/said)”意欲意谓存在这些要素中的一个或多个。此外，一个或多个要素可相同或不同。
“约”意谓在特定值的可接受误差范围内，如本领域普通技术人员确定。通常，特定值的可接受误差范围至少部分地取决于如何测量或确定所述值，例如，测量***的限制。例如，“约”可意谓根据在本领域中的实践，在可接受标准偏差内。替代地，“约”可意谓给定值的±20％，例如，±10％、±5％或±1％的范围。应了解术语“约”可先于本文指定的任何特定值，除了例示中使用的特定值。
“烷基”是指具有指定数量碳原子的支链或直链、单价、烃基团。因此，“(C1-C8)烷基”是指具有支链或直链布置的1-8个碳原子的基团。在一些方面，烷基是(C1-C30)烷基，例如，(C5-C30)烷基、(C1-C25)烷基、(C5-C25)烷基、(C1-C15)烷基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基、或(C1-C5)烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基戊基、正己基等。在一些方面，烷基任选地例如被一个或多个本文所述的取代基取代。
“芳基”是指具有指定数量环原子的单环或多环(例如，双环、三环)、芳族、烃环***。因此，“(C6-C15)芳基”是指具有6-15个环原子的环***。芳基的实例包括苯基、萘基和芴基。在一些方面，芳基任选地例如被一个或多个本文所述的取代基取代。
“杂芳基”是指具有指定数量环原子的单环或多环(例如，双环、三环)、芳族、烃环***，其中环***中的至少一个碳原子被选自氮、硫和氧的杂原子替换。因此，“(C5-C15)杂芳基”是指具有5-15个由碳、氮、硫和氧组成的环原子的杂芳族环***。杂芳基可含有1、2、3或4个(例如，1、2或3个)独立地选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基是(C5-C20)杂芳基，例如，(C5-C15)杂芳基、(C5-C12)杂芳基、C5杂芳基或C6杂芳基。单环杂芳基包括但不限于呋喃、噁唑、噻吩、***、三氮烯、噻二唑、噁二唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、哒嗪、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、四唑和噻唑。双环杂芳基包括但不限于吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹噁啉、萘啶和蝶啶。在一些方面，杂芳基任选地例如被一个或多个本文所述的取代基取代。
“烷氧基”是指经由氧连接原子来连接的烷基，其中烷基如本文所述。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用并且各自是指氟、氯、溴、或碘。在一些方面，卤基是氟基、氯基或溴基。在一些方面，卤基是氟基或氯基。在一些方面，卤基是氟基。
“卤代烷基”包括单、多、和全卤代烷基，其中每个卤素独立地选自氟、氯、溴和碘(例如，氟、氯和溴)，并且烷基如本文所述。在一方面，卤代烷基是全卤代烷基(例如，全氟烷基)。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基和全氟乙基。
“卤代烷氧基”是指经由氧连接原子来连接的卤代烷基，其中卤代烷基如本文所述。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基。
术语“取代”是指氢原子被合适取代基替换。通常，合适取代基替换结合至碳原子的氢原子，但是取代基还可替换结合至杂原子诸如氮、氧或硫原子的氢。应了解“取代”或“被……取代”包括此类取代根据取代原子的允许化合价的隐含限制条件。取代基、和取代产生例如不会自发地诸如通过重排、环化、消除等来经历转化的稳定化合物也是优选的。用于本文中的用途的合适取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。例如，合适取代基可包括卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷基、烷氧基、硫烷基、酰氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫烷基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、环烷基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基。本领域技术人员应了解若适当，取代基可本身经取代。因此，取代基可进一步包括例如乙酰胺。
对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。因此，在一些方面，“任选取代的”基团被0-5个(例如，0-3、0、1、2、3、4、5个)独立地选自以下的取代基取代：卤基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基、或任选取代的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基。在一些方面，任选取代的芳基或杂芳基被0-5个(例如，0-3、0、1、2、3、4、5个)独立地选自以下的取代基取代：卤基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基(例如，卤基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷氧基、(C1-C5)烷基或(C1-C5)卤代烷基)。在一些方面，“任选取代的”芳基或杂芳基被0-5个(例如，0-3、0、1、2、3、4、5个)独立地选自以下的取代基取代：卤基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)卤代烷基。在一些方面，任选取代的(例如，取代的)烷基被0-5个(例如，0-3、1或2、0、1、2、3、4、5个)独立地选自以下的取代基取代：卤基(例如，氟基)、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基(例如，(C1-C6)氟代烷氧基)、(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基。
如本文所用或如在-(R30)p(其中R30和p如本文所述)中，通过变量随后包括值0的下标数字来指示的术语“任选取代的”意味着取代是任选的并且因此，指定为“任选取代的”的原子或部分可能是未取代的或取代的。在一些方面，任选取代的基团是未取代的。当在本文中通过变量随后包括值0的下标数字来指示的任选取代的基团是未取代的时，变量之后的下标数字是0。在一些方面，任选取代的基团是取代的。当在本文中通过变量随后包括值0的下标数字来指示的任选取代的基团是取代的时，变量之后的下标数字不是0。除非另外指示，例如，对于术语“取代的”或“任选取代的”，本文指定的基团是未取代的。
如本文所用，术语“本公开的化合物”是指本文描绘的任何结构式的化合物(例如，结构式I的化合物、例示的化合物)，以及其异构体，诸如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋体)和互变异构体、其同位素标记变体(包括具有氘取代的那些)、前药(例如，烷基酯前药)、和其固有地形成部分(例如，多晶型物和/或溶剂化物，诸如水合物)。当存在能够形成盐的部分时，那么也包括盐，特别是其药学上可接受的盐。
本公开的化合物可具有不对称中心、手性轴、和手性平面(例如如E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereo-chemistry of Carbon Compounds,John Wiley&Sons,New York,1994,第1119-1190页中所描述)，并且除非另外指示，否则作为外消旋混合物、个别异构体(例如，非对映异构体、对映异构体、几何异构体(包括顺式和反式双键异构体)、构型异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体)和中间混合物出现，并且包括所有可能的异构体及其混合物。
当所公开的化合物通过没有指示立体化学的结构来描绘，并且化合物具有一个或多个手性中心时，应了解所述结构涵盖与对应光学异构体分离或基本上分离的化合物的一种对映异构体或非对映异构体、化合物的外消旋混合物和相对于其对应光学异构体，富含一种对映异构体或非对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过指示立体化学的结构来描绘，并且化合物具有一个或多个手性中心时，立体化学指示一个或多个手性中心周围的取代基的绝对构型。“R”和“S”也或替代地可用于指示一个或多个手性碳原子周围的取代基的绝对构型。D-和L-也或替代地可用于指示立体化学。
“对映异构体”是彼此为不重叠镜像的立体异构体对，最通常因为其含有充当手性中心的不对称取代碳原子。
“非对映异构体”是不作为镜像而相关的立体异构体，最通常因为其含有两个或更多个不对称取代碳原子。
如本文所用，“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有化合物的等摩尔数量的两个对映异构体的混合物。此类混合物不展现光学活性(即，其不使偏振光的平面旋转)。
对映异构体过量(ee)百分比定义为每个对映异构体的摩尔分数之间的绝对差异乘以100％并且可通过以下公式来表示：其中R和S表示混合物中的每个对映异构体的相应分数，以使得R+S＝1。对映异构体可以至少或约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％或约99.9％的ee存在。
非对映异构体过量(de)百分比定义为每个非对映异构体的摩尔分数之间的绝对差异乘以100％并且可通过以下公式来表示：其中D1和(D2+D3+D4……)表示混合物中的每个非对映异构体的相应分数，以使得D1+(D2+D3+D4……)＝1。非对映异构体可以至少或约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％或约99.9％的de存在。
除非另外说明，否则本公开的化合物包括只在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，通过用氘或氚来替换氢，或用13C或14C富集碳来替换碳而产生的化合物在本发明范围内。在所有提供的结构中，任何氢原子也可独立地选自氘(2H)、氚(3H)和/或氟(18F)。此类化合物可适用例如作为分析工具、作为生物测定中的探针、或作为根据本发明的治疗剂。
短语“药学上可接受的”意味着在合理医学判断范围内，所述短语修饰的物质或组合物适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理益处/风险比相称。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内，适合用于与哺乳动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细地描述药学上可接受的盐，其相关教导以引用方式整体并入本文。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸、和合适无机和有机碱的盐。
衍生自合适酸的盐的实例包括氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用在本领域中使用的其他方法，诸如离子交换形成的盐。衍生自合适酸的其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、羟苯酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基马来酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
可形成单、二或三酸盐，并且此类盐可以水合、溶剂化或基本上无水形式存在。
衍生自适当碱的盐包括衍生自无机碱，诸如碱金属、碱土金属、和铵碱的盐，和衍生自脂族、脂环族或芳族有机胺，诸如甲胺、三甲胺和甲基吡啶的盐，或N+((C1-C4)烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、钡等。其他药学上可接受的盐包括，在适当时，使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧基、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所述的化合物可以前药形式，例如，作为酯前药提供。如本文所用，术语“前药”是指可以在生物条件下(例如体内)水解、氧化、代谢和/或以其他方式反应以提供结构式I的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)的化合物。前药在生物条件下反应后可以变得有活性(例如，并且是生物学上无活性的)，或者它们可以以其未反应的形式具有活性。前药可以在生理条件下经历减少的代谢(例如，由于可水解基团的存在)，从而导致前药的循环半衰期改善(例如，在血液中)。因此，在一些方面，前药包括可水解基团，如在酯前药，例如烷基酯前药中。前药通常可以使用众所周知的方法来制备，诸如Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编，第5版)中描述的那些方法。
如本文所用，术语“可水解基团”是指当存在于前药中时在水解时产生羧酸或其盐的部分。水解可以例如在生理环境(例如血液、代谢活性组织诸如例如肝、肾、肺、脑)中在酸性或碱性条件下自发发生，或者可以被酶(例如，酯酶、肽酶、水解酶、氧化酶、脱氢酶、裂解酶或连接酶)催化。可水解基团可以赋予前药有利的体内特性，诸如改善的水溶性、改善的血液循环半衰期、改善的摄取、改善的作用持续时间或改善的作用起效。
可水解基团的实例包括(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基，各自任选地被一个或多个独立地选择的卤基(例如，氟基)取代。例如，可水解基团可以是(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基、烯丙基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基乙基。应理解当结构式I的化合物以酯前药形式提供时，结构式I的化合物的羧酸的氢被可水解基团，诸如本文所述的可水解基团(例如，(C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个独立地选择的卤基(例如，氟基)取代)替换。
本文所述的化合物还可以作为“溶剂化物”或“水合物”存在。“水合物”是存在于具有一个或多个水分子的组合物中的化合物。水合物可以包括化学计量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可以包括随机量的水。“溶剂化物”与水合物类似，不同之处在于用除水之外的溶剂诸如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二***等替换水。也可以制备此类溶剂化物或水合物的混合物。此类溶剂化物或水合物的来源可以是来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的或对于此类溶剂是外来的。
“药学上可接受的载剂”是指无毒载剂或赋形剂，其不会破坏与之配制的药剂的药理活性，并且当以足以递送治疗量的药剂的剂量施用时是无毒的。可以在本文所述的组合物中使用的药学上可接受的载剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所用，“抗原”是指可以被免疫***识别的任何物质。“抗原”广泛地涵盖蛋白质，诸如酶、肽(诸如多肽)、碳水化合物(诸如多糖)、半抗原、核酸和移植物。抗原可以是自身抗原，即在正常条件下或作为病症的一部分由身体产生的抗原，或外来抗原，即非自身抗原。自身抗原的实例包括与自身免疫病症相关的自身抗原，包括本文所述的任何自身抗原。外来抗原的实例包括抗原疗法(例如，治疗性蛋白质、基因疗法、细胞疗法)、过敏原和同种异体抗原。
如本文所用，“治疗”是指采取步骤将疗法递送至有需要的受试者，诸如哺乳动物(例如，如通过向哺乳动物施用一种或多种治疗剂)。“治疗”包括抑制疾病或病状(例如，通过减缓或停止其进展或引起疾病或病状消退)，以及缓解由疾病或病状引起的症状。
“治疗有效量”是在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗效果(例如，诱导免疫耐受、减少免疫不耐受、治疗、治愈、抑制或改善生理反应或病状等)的量。完全的治疗效果并不一定由于施用一次剂量而出现，并且可仅在施用一系列剂量之后才出现。因此，可以一次或多次施用来施用治疗有效量。治疗有效量可根据诸如哺乳动物的疾病状态、年龄、性别和体重、施用模式和治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需反应的能力的因素而变化。
如本文所用，“受试者”包括人、家养动物，诸如实验室动物(例如，狗、猴、猪、大鼠、小鼠等)、家庭宠物(例如，猫、狗、兔等)和牲畜(例如猪、牛、绵羊、山羊、马等)和非家养动物。在一些方面，受试者是人。
化合物
第一实施方案是具有以下结构式的化合物：
或其前药、或前述的药学上可接受的盐，其中：
环A是苯基或(C5-C6)杂芳基；
L是-(CH2)n-、-C(O)-或-C(OH)2-；
R1是H或(C1-C5)烷基；
每个R2独立地是氯基或氟基；
R3是被一个或多个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中(C6-C15)芳基和(C5-C15)杂芳基各自独立地被-(R30)p取代；
每个R30独立地是卤基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷氧基、(C1-C5)烷基或(C1-C5)卤代烷基，或连接至相邻环原子的两个R30结合在一起，形成-(CH2)q-或-O(CH2)rO-；
n是1、2或3；
m是0、1、2、3或4；
每个p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个q独立地是3、4、5或6；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
在第一实施方案的第一方面，环A是苯基或吡啶基。其余变量的值如第一实施方案所描述。
在第一实施方案的第二方面，环A是苯基。其余变量的值如第一实施方案、或其第一方面所描述。
在第一实施方案的第三方面，R1是H。其余变量的值如第一实施方案、或其第一或第二方面所描述。
在第一实施方案的第四方面，R3是甲基，其被一个、两个或三个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。包括R30和p的其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第三方面所描述。
在第一实施方案的第五方面，R3是(C1-C3)烷基(并且在一些优选方面，是甲基)，其被独立地选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并[d]咪唑基的一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。包括R30和p的其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第四方面所描述。
在第一实施方案的第六方面，R3是(C1-C3)烷基(并且在一些优选方面，是甲基)，其被一个或两个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(并且在一些优选方面，独立地选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并[d]咪唑基的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基)(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。包括R30和p的其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第五方面所描述。
在第一实施方案的第七方面，n是1。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第六方面所描述。
在第一实施方案的第八方面，m是0。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第七方面所描述。
在第一实施方案的第九方面，每个p独立地是0、1或2。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第八方面所描述。
在第一实施方案的第十方面，每个p是0。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第九方面所描述。
在第一实施方案的第十一方面，每个q独立地是3或4。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第十方面所描述。
在第一实施方案的第十二方面，每个r独立地是1或2。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第十一方面所描述。
在第一实施方案的第十三方面，-OR3连接至环A的在L的间位或对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其第一至第十二方面所描述。
在第一实施方案的第十四方面，-OR3连接至环A的在L的对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其第一至第十三方面所描述。
在第一实施方案的第十五方面，n是1或2。其余变量的值如第一实施方案、或其第一至第十四方面所描述。
第二实施方案是具有以下结构式的化合物：
或其前药、或前述的药学上可接受的盐。变量(例如，环A、R1、R2、R3、n、m)的值如第一实施方案、或其任何方面所描述。
在第二实施方案的第一方面，-OR3连接至环A的在-(CH2)n-的间位或对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其任何方面所描述。
在第二实施方案的第二方面，-OR3连接至环A的在-(CH2)n-的对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其任何方面所描述。
第三实施方案是具有以下结构式的化合物：
或其前药、或前述的药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自是>C(H)；
X1是N，并且X2和X3各自是>C(H)；
X1和X2各自是>C(H)，并且X3是N；或
X1和X3各自是>C(H)，并且X2是N。
其余变量(例如，R1、R2、R3、n、m)的值如第一实施方案、或其任何方面所描述。
在第三实施方案的第一方面，X1、X2和X3各自是>C(H)。其余变量的值如第一实施方案、或其任何方面、或第三实施方案所描述。
在第三实施方案的第二方面，X1是N，并且X2和X3各自是>C(H)。其余变量的值如第一实施方案、或其任何方面、或第三实施方案所描述。
在第三实施方案的第三方面，-OR3连接至环A的在-(CH2)n-的间位或对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其任何方面、或第三实施方案、或其第一或第二方面所描述。
在第三实施方案的第四方面，-OR3连接至环A的在-(CH2)n-的对位的环原子。包括R3的变量的值如第一实施方案、或其任何方面、或第三实施方案、或其第一或第二方面所描述。
第四实施方案是结构式I的化合物、或其药学上可接受的盐，其中变量(例如，环A、L、R1、R2、R3、m)的值如第一实施方案、或其任何方面所描述。
第五实施方案是结构式II的化合物、或其药学上可接受的盐，其中变量(例如，环A、R1、R2、R3、n、m)的值如第一或第二实施方案、或其任何方面所描述。
第六实施方案是结构式III的化合物、或其药学上可接受的盐，其中变量(例如，R1、R2、R3、n、m、X1、X2、X3)的值如第一或第三实施方案、或其任何方面所描述。
结构式I的化合物的实例包括表1中列出的化合物、或其前药、或前述的药学上可接受的盐。在一些方面，结构式I的化合物选自表1中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
制备本公开的化合物的方法在本文的例示中描述，和/或在本领域技术人员的能力范围内。
组合物和试剂盒
通常，为了向受试者施用，本公开的化合物与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制。本公开提供了此类组合物，包括药物组合物。因此，一个实施方案是包含本公开的化合物和药学上可接受的载剂的组合物(例如，药物组合物)。本文所述的组合物可用于本文所述的方法中，例如，以便提供本公开的化合物。
本文所述的化合物和组合物也可呈脂质颗粒制剂，诸如脂质体制剂形式。因此，一个实施方案是包含一种或多种脂质和本公开的化合物的脂质颗粒(例如，脂质体)。
本文还提供了固体脂质颗粒(例如，脂质体)，其包含至少一种磷脂(例如，含有C4-C30酰基链，诸如饱和C4-C30酰基链的磷脂，如在二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中)和可以嵌入脂质颗粒的脂质双层中的治疗剂(例如，本公开的化合物)。已经发现，口服施用此类固体脂质颗粒可用于将脂质颗粒(从而将治疗剂)靶向例如免疫细胞和/或***，从而增强脂质颗粒和免疫细胞(例如，在***中)的共定位和/或增强***对脂质颗粒的摄取。
如本文所用，“脂质颗粒”是指包含至少一种脂质，例如磷脂，诸如溶血磷脂的颗粒。脂质颗粒的实例包括脂质体、胶束和脂质纳米颗粒。脂质颗粒，诸如脂质体，可以是单层的或多层的。脂质颗粒，诸如脂质体，可以具有流体脂质膜、或凝胶状或固体脂质膜，例如在高于人的正常体温或约37℃时熔化的脂质膜。在一些方面，脂质颗粒是脂质体。在一些方面，脂质颗粒是脂质纳米颗粒。在一些方面，脂质颗粒是固体。在一些方面，脂质颗粒具有高于约37℃，例如高于约40℃、高于约45℃、高于约50℃、高于约55℃或约55℃的熔化温度。
磷脂的实例包括二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱18:1Δ9-Cis PC(DOPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱18:0(DSPC)、1-棕榈酰-2-油酰-甘油-3-磷酸胆碱16:0-18:1(POPC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰醇和磷脂酰甘油。磷脂可以是饱和的或不饱和的，即含有一个或多个不饱和单元，并且可以含有各种长度的酰基链。在一些方面，磷脂含有C4-C30酰基链，例如，C8-C26、C12-C22、C10-C25、C14-C18或C16-C26酰基链。磷脂可以从多种来源获得，包括天然的和合成的。例如，PS可以从猪脑PS或植物性大豆(soy)(大豆(soyabean))PS中获得。鸡蛋PC和PS以及合成PC是可商购获得的。在一些方面，磷脂不是PS或其盐(例如，其药学上可接受的盐)。
适合包含在本文所述的脂质颗粒中的其他脂质包括N4-胆固醇-精胺或其盐，诸如N4-胆固醇-精胺HCl盐。N4-胆固醇-精胺HCl盐也称为Genzyme Lipid 67(GL67)，并且是一种用精胺衍生的胆固醇，以便产生阳离子脂质HCl盐。
通常，治疗剂(例如，本公开的化合物)在包含治疗剂的脂质颗粒(例如，脂质体)中的摩尔百分比将是约1％至约50％，例如约1％至约35％、约1％至约25％、约1％至约15％、约3％至约10％、约5％至约50％、约5％至约45％、约15％至约40％、约25％至约35％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约25％、约30％或约35％。在一些方面，包含治疗剂的脂质颗粒(例如，脂质体)中治疗剂(例如，本公开的化合物)的摩尔百分比将小于35％，例如小于30％、小于15％、或约1％至约10％。
通常，本文所述的脂质颗粒(例如，脂质体)中脂质的摩尔百分比(单独地或集体地)将是约50％至约99％，例如约50％至约75％、约85％至约99％、约70％、约75％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％。本文所述的脂质颗粒(例如脂质体)中每种脂质的摩尔百分比可以是约1％至约99％，例如约1％至约50％、约1％至约35％、约1％至约25％、约1％至约15％、约3％至约10％、约5％至约50％、约5％至约45％、约15％至约40％、约25％至约35％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约25％、约30％或约35％。
本公开的化合物可被封装在本文所述的脂质颗粒，诸如脂质体内，其与脂质头基结合(共价或非共价)，或者优选地全部或部分地、共价或非共价地嵌入于脂质双层(例如，脂质体的脂质双层)中。不希望受任何特定理论的束缚，据信本公开的化合物可以嵌入脂质体的脂质双层中，从而使本公开的化合物的氨基酸残基暴露于脂质体的外部，从而模仿例如PS的自然表面呈现。
在一些方面，所述一种或多种脂质包括磷脂或其药学上可接受的盐，例如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)或其药学上可接受的盐。在一些方面，磷脂是饱和磷脂，例如含有C4-C30酰基链的饱和磷脂。在一些方面，磷脂是不饱和的，例如，含有C4-C30酰基链的不饱和磷脂。在一些方面，磷脂选自DMPC、DSPC、DOPC或POPC、或前述的药学上可接受的盐。在一些方面，磷脂是DMPC或DSPC、或前述的药学上可接受的盐。
在一些方面，脂质颗粒(例如，脂质体)还包含抗原，诸如本文所述的任何抗原。因此，在一些方面，脂质颗粒还包含基因疗法。在一些其他方面，基因疗法包含DNA和/或RNA以及病毒载体。在一些方面，病毒载体衍生自腺相关病毒(AAV)，诸如重组AAV。在一些方面，AAV是AAV9。适用于本公开内容的病毒载体的其他实例包括衍生自逆转录病毒、疱疹病毒、腺病毒、慢病毒、狂犬病病毒、慢病毒、VSV、痘病毒(例如痘苗病毒、天花病毒、金丝雀痘)、呼肠孤病毒、塞姆利基森林病毒、黄热病病毒、辛德比斯病毒、披膜病毒、杆状病毒、噬菌体、甲病毒和黄病毒的病毒载体。在一些方面，抗原，例如包含DNA和/或RNA和病毒载体的基因疗法，被封装在脂质颗粒内。
预期还包含抗原的脂质颗粒和包含此类脂质颗粒的制剂特别可用于涉及向受试者递送基因疗法(例如，包含DNA和/或RNA的基因疗法)的应用。脂质颗粒预期促进基因疗法和本公开的化合物向免疫***的共同呈现。此类颗粒可配制用于口服和/或肠胃外(例如皮下、肌内、静脉内、皮内)施用，例如通过注射。
另一个实施方案是包含多个脂质颗粒(例如，包含本公开的化合物的多个脂质颗粒)的组合物(例如，药物组合物)。在一些方面，组合物还包含药学上可接受的载剂。
本文所述的组合物以及因此本公开的化合物可以口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、口腔、***或通过植入的储存器来施用。如本文所用，术语“肠胃外(parenteral)”和“肠胃外(parenterally)”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些方面，本文所述的组合物可静脉内和/或腹膜内施用。在一些方面，本文所述的组合物可口服施用。在一些方面，本文所述的组合物可皮下施用。优选地，本文所述的组合物口服、皮下、腹膜内或静脉内施用。
本文提供的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液、分散液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。也通常加入润滑剂诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液和/或乳液时，活性成分可悬浮或溶解于油性相中并且与乳化和/或悬浮剂组合。如果需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施方案中，口服制剂被配制用于立即释放或持续/延迟释放。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：(a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，(b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及***胶，(c)湿润剂，诸如甘油，(d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，(f)吸收促进剂，诸如季铵盐，(g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微型乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂以及酏剂。除本公开的化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇(ethyl alcohol/ethanol)、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
适合口腔或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载剂诸如糖和***胶、黄芪胶或明胶和甘油一起配制。
在使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中也可使用类似类型的固体组合物作为填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型。所述固体剂型可任选地含有乳浊剂，并且还可具有使其任选地以延迟方式、仅仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成分的组成。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本公开的化合物还可用如上所述的一种或多种赋形剂来微封装。在此类固体剂型中，化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，此类剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其他制片助剂。
用于口服施用的组合物可被设计成保护活性成分在其通过消化道时免遭降解，例如通过片剂或胶囊上的制剂的外包衣。
在另一个方面，本公开的化合物可以以延长的(或“延迟的”或“持续的”)释放组合物的形式提供。此延迟释放组合物包含本公开的化合物和延迟释放组分。这种组合物允许将化合物靶向释放到例如下胃肠道中，例如释放到小肠、大肠、结肠和/或直肠中。在某些方面，延迟释放组合物还包含肠溶或pH依赖性包衣，诸如邻苯二甲酸醋酸纤维素和其他邻苯二甲酸酯(例如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯(Eudragits))。替代地，延迟释放组合物可以通过提供pH敏感的甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感的聚合物微球或通过水解而经受降解的聚合物来向小肠和/或结肠提供受控释放。延迟释放组合物可以与疏水性或胶凝赋形剂或包衣一起配制。结肠递送还可通过被细菌酶(诸如直链淀粉或果胶)消化的包衣、通过pH依赖性聚合物、通过随时间膨胀的水凝胶塞(Pulsincap)、通过时间依赖性水凝胶包衣和/或通过连接至偶氮芳族键包衣的丙烯酸来提供。
本文所述的组合物还可以例如以无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液来皮下、腹膜内或静脉内施用。可根据本领域已知的技术使用合适的分散或湿润剂(诸如例如Tween 80)及悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是甘露糖醇、右旋糖、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乳酸林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，如同尤其处于其聚氧乙烯化形式的天然药学上可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油一样。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(诸如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，诸如Tween或Span和/或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他类似乳化剂或生物利用度增强剂也可用于达成制剂的目的。
本文所述的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些可以通过将本公开的化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本文所述的组合物还可局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一者，容易制备合适的局部制剂。
下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可使用局部的透皮贴剂。
对于其他局部施用，可将组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载剂中的活性组分的合适软膏剂。用于本文所述的化合物的局部施用的载剂包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水和渗透增强剂。替代地，可将组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载剂中的活性化合物的合适洗剂或霜剂。替代地，可将组合物配制成含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物与合适乳化剂的合适洗剂或霜剂。合适的载剂包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。合适的载剂还包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水和渗透增强剂。
对于眼科用途，可在使用或不使用诸如苯扎氯铵的防腐剂的情况下，将组合物在等渗的、经pH调整的无菌生理盐水中配制成微粉化悬浮液，或者，优选地，在等渗的、经pH调整的无菌生理盐水中配制成溶液。替代地，对于眼科用途，可将组合物配制成诸如凡士林的软膏。
组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入来施用。根据药物配制领域中熟知的技术制备此类组合物，并且可采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶或分散剂将此类组合物制备成在生理盐水中的溶液。不希望受任何特定理论的束缚，据信可以例如通过鼻气雾剂或吸入实现的本文所述的组合物的局部递送可以降低组合物的全身后果的风险，例如，对红细胞的影响。
可用于本文所述的组合物中的其他药学上可接受的载剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型中的表面活性剂诸如Tween或其他类似聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精，或其化学修饰的衍生物，诸如羟烷基环糊精，包括羟丙基-β-环糊精，诸如2-和/或3-羟丙基-β-环糊精或其其他增溶的衍生物也可以有利地用作本文所述的组合物中的药学上可接受的载剂，例如以增强本文所述的药剂的递送。
一个实施方案是包含本公开的化合物和环糊精或其化学修饰的衍生物的组合物。在一些方面，环糊精或其化学修饰的衍生物包含羟烷基环糊精，例如羟丙基-β-环糊精。在一些方面，本公开的化合物和环糊精(例如，羟烷基环糊精，诸如羟丙基-β-环糊精)以约1至约50重量/重量(w/w)至约1至约250重量/重量，例如，约1至约50重量/重量至约1至约100重量/重量，约1至约80重量/重量或约1至约166重量/重量的比率存在。在一些方面，组合物还包含稀释剂，诸如水。在一些方面，组合物还包含甜味剂和/或调味剂。
在一些方面，所述组合物是液体剂型；在其他方面，所述组合物是用于口服施用的液体剂型。
在一些方面，本文所述的组合物还包含一种或多种另外的治疗剂，例如，用于与本公开的化合物组合使用。
一些实施方案提供了包含本公开的化合物(例如，包含本公开的化合物的本文所述的组合物)和一种或多种另外的治疗剂(例如，包括一种或多种另外的治疗剂的一种或多种组合物)的组合(例如，药物组合)。例如，当本公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂分开施用时，此类组合特别有用。在本文提供的组合中，本公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。
一个实施方案是包含本公开的化合物(例如，包含本公开的化合物的本文所述的组合物)和抗原(例如，本文所述的任何抗原，诸如抗原疗法)的试剂盒。在一方面，试剂盒包含治疗有效量的本公开化合物(例如，足以使受试者对拟施用的抗原免疫耐受的量；治疗有效量的治疗本文所述的疾病、病症或病状的化合物)。在一些方面，其中抗原是抗原疗法，试剂盒包含治疗有效量的治疗疾病、病症或病状的抗原疗法。在一些方面，试剂盒还包含另外的治疗剂(例如，包含另外的治疗剂的组合物)。在一些方面，试剂盒还包含用于向受试者施用本公开的化合物和/或抗原和/或另外的药剂以治疗本文所述的疾病、病症或病状的书面说明书。
合适的另外的治疗剂包括本文关于组合疗法描述的那些。
本文所述的组合物可以单位剂型提供。可与载剂组合以产生单位剂型的活性成分的量将根据例如所治疗受试者和特定施用模式而变化。通常，单位剂型将含有约1至约1,000mg活性成分，例如约1至约500mg、约1至约250mg、约1至约150mg、约0.5至约100mg、或约1至约50mg的活性成分。在一些方面，单位剂型含有约0.01mg至约100mg活性成分，例如约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约50mg活性成分。在一些方面，单位剂型含有约1mg至约5,000mg活性成分，例如约10mg至约2,500mg、约15mg至约1,000mg、或约100mg至约1,000mg活性成分。在一些方面，单位剂型含有约15mg、约30mg、约50mg、约100mg、约125mg或约150mg活性成分。
在一些方面，药物组合物中提供的一种或多种治疗剂的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％,14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％重量/重量、重量/体积或体积/体积；和/或大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％重量/重量、重量/体积或体积/体积。
在一些方面，药物组合物中提供的一种或多种治疗剂的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％重量/重量、重量/体积或体积/体积的范围内。在一些实施方案中，药物组合物中提供的一种或多种治疗剂的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％重量/重量、重量/体积或体积/体积的范围内。
使用方法
现已发现，本公开的多种化合物和本文所述的组合物能够例如以比其天然配体磷脂酰丝氨酸更高的亲和力结合TIM，并减弱免疫反应。
一个实施方案是调节T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(TIM)受体的表达或活性的方法，其包括使细胞(例如，表达TIM受体的细胞，诸如免疫细胞)与本公开的化合物(例如，治疗有效量的本公开的化合物)接触。TIM受体是1型细胞表面糖蛋白，并且在人中表达的TIM受体TIM1、TIM3和TIM4已被鉴定为磷脂酰丝氨酸受体。TIM1优先在T辅助细胞2上表达，并作为T细胞激活的有效共刺激分子。TIM3优先在T辅助细胞1、1型T细胞和树突状细胞上表达，并产生抑制信号，导致T辅助细胞1和1型T细胞凋亡。TIM4在抗原呈递细胞上表达，并且介导凋亡细胞的吞噬作用，从而促进耐受。在一些方面，TIM受体是TIM3受体。在一些方面，TIM受体是TIM4受体。在一些方面，TIM受体是TIM1受体。例如，在文献中，“TIM”也被称为“Tim”。
现在还发现TIM受体激动剂至少抑制Toll样受体(TLR)3和TLR7的活性，而基本上不抑制TLR 2和4的活性，TLR 2和4很大程度上识别由细菌呈现的模式。Toll样受体(TLR)形成在先天免疫细胞上表达的模式识别受体家族，并且构成免疫***对抗微生物的第一道防线。迄今为止，已鉴定出十种人TLR亚型。TLR 1、2、4、5、6和10在细胞表面上表达，并且TLR3、7、8和9定位于内质网、内体和溶酶体。TLR 1、2和6识别并结合细菌脂蛋白和糖脂。TLR 3、7、8和9识别并结合核酸，诸如病毒dsRNA(TLR3)、ssRNA(TLR7、TLR8)和未甲基化的CpG DNA(TLR9)。TLR4识别并结合纤连蛋白和LPS。TLR5识别并结合细菌鞭毛蛋白。不希望受任何特定理论的束缚，据信本公开的化合物不会导致一般的免疫抑制，但可以以更具选择性和特异性的方式发挥其作用。
另一个实施方案是调节(例如，抑制)TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9的活性的方法，其包括使细胞(例如，表达TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9的细胞；免疫细胞)与本公开的化合物(例如，治疗有效量的本公开的化合物)接触。在一些方面，本公开的化合物选择性调节(例如，抑制)TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9的活性，例如与调节TLR 1、2、4、5、6和/或10的活性相比，在更大程度上调节(例如，抑制)TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9的活性。例如，与本公开的化合物对于TLR 1、2、4、5、6和/或10的活性的调节(例如，抑制)相比，所述化合物对于TLR3、TLR7、TLR8和/或TLR9的活性的调节(例如，抑制)可大两倍以上，例如，五倍以上、10倍以上、25倍以上或100倍以上。在一些方面，所述化合物不在可测量的程度上调节(例如抑制)TLR1、2、4、5、6和/或10的活性。
在本文所述的方法的一些方面，细胞是免疫细胞，例如T细胞，诸如调控性T细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、骨髓源性抑制细胞或树突状细胞。在一些方面，免疫细胞是FoxP3+和/或CD4+，诸如FoxP3+和/或CD4+T细胞。在一些方面，免疫细胞是B细胞，诸如调控性B细胞。在一些方面，免疫细胞(例如调控性B细胞)是CD19+、CD71+、IgM+、CD24+、CD38+和/或CD27+。
在本文所述的方法的一些方面，所述方法在体外进行。在本文所述的方法的其他方面，所述方法在体内进行。因此，在一些方面，细胞(例如，免疫细胞)位于受试者(例如，患有本文所述的疾病、病症或病状的受试者)中。
另一个实施方案是使有需要的受试者(例如，患有自身免疫病症，诸如本文所述的自身免疫病症的受试者)免疫耐受的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。
另一个实施方案是使有需要的受试者对抗原(例如抗原疗法)免疫耐受的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。一些方面包括向受试者施用抗原或其免疫原性片段以及治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段。在一些方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
如本文所用，“免疫耐受”是指减少和/或消除例如针对抗原的免疫反应。例如，免疫反应可以通过免疫机能亢进、炎性细胞因子释放和/或免疫细胞(诸如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和B细胞)的激活来证明。如本文所用，“免疫耐受”涵盖例如降低免疫机能亢进、抑制炎性细胞因子释放和/或抑制激活和/或中和免疫细胞，诸如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和B细胞。在临床环境中，免疫耐受可以通过例如自身免疫疾病的严重程度降低和/或所施用的抗原疗法的活性改善来证明。
因此，免疫耐受的过程可以沿着从例如针对抗原的免疫机能亢进到免疫机能减退到免疫无反应的连续体来观察。“免疫耐受”涵盖沿着这个连续体朝着免疫无反应，以及诱导免疫机能减退或免疫无反应的逐步改善。换句话说，免疫耐受包括降低免疫不耐受水平和诱导免疫耐受。在本文所述的某些优选实施方案中，所述方法诱导免疫耐受。
在一些方面，表现出免疫不耐受的受试者或免疫不耐受受试者具有例如针对抗原的可测量的免疫反应，诸如响应于抗原的可测量的抗体产生。在一些方面，表现出免疫不耐受的受试者或免疫不耐受受试者不具有例如针对抗原的可测量的免疫反应，诸如响应于抗原的可测量的抗体产生。ELISA和/或活性测定法，包括本文所述的那些，是本领域已知的，并且可用于测量指示免疫不耐受的抗体产生。
在一些自身免疫疾病中，抗体并不总是存在。此类情况下的免疫不耐受可以通过自身免疫疾病的临床症状和/或自身反应性T细胞或B细胞的存在和/或其他炎症免疫细胞(诸如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)的增加来明显体现。在一些方面，表现出免疫不耐受的受试者或免疫不耐受受试者(例如，患有自身免疫疾病，诸如本文所述的自身免疫疾病的受试者)具有可测量的细胞因子反应。例如，患有类风湿性关节炎的受试者可能具有可测量的TNF-α反应。在一些方面，表现出免疫不耐受的受试者或免疫不耐受受试者(例如，患有自身免疫疾病，诸如本文所述的自身免疫疾病的受试者)不具有可测量的细胞因子反应。
免疫耐受可以以一般或抗原特异性方式实现，分别导致例如一般或抗原特异性免疫耐受(例如，一般或特异性、获得性或适应性免疫耐受)。一般免疫耐受的指标包括，例如：(a)免疫机能亢进和/或抗炎细胞因子释放的不存在和/或减少；(b)中和免疫细胞，诸如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和B细胞；(c)调控性T细胞数量和/或耐受原性T细胞(例如，FoxP3+/CD4+T细胞；CD4+/CD25hi/Foxp3+/CTLA4+/Tim3+/NRP1+/ICOS-T细胞；CD4+/CD25hi/Foxp3+/CTLA4+/Tim3+T细胞；和/或CD4+/CD25hi/Foxp3+/CTLA4+/NR P1+/ICOS-T细胞)的活性或水平增加；和/或(d)调控性B细胞(例如，CD19+/CD71+/IgM+/CD24+/CD38+/CD27+B细胞；和/或CD19+/CD 71+/IgM+B细胞)数量的增加。抗原特异性免疫耐受的指标包括，例如：(a)抗原特异性调控性T细胞(例如，CD$+/FoxP3+T细胞；CD 4+/CD25hi/Foxp3+/CTLA4+/Tim3+/NRP1+/ICOS-T细胞；CD4+/CD25hi/Foxp3+/CTLA4+/Tim3+T细胞；和/或CD4+/CD25hi/Foxp3+/CTL A4+/NRP1+/ICOS-T细胞)数量的增加；(b)抗原特异性抗体滴度和/或B细胞(包括抗原特异性记忆B细胞)数量的减少；(c)IL-6和/或IL-17的减少；(d)TGF-β、IL-10、IL-35、CD40、CD80和/或CD86的增加；(e)用抗原再次攻击后反应低下；和/或(f)抗原特异性调控性B细胞(例如，CD19+/CD71+/IgM+/CD24+/CD38+/CD27+B细胞；和/或CD19+/CD71+/IgM+B细胞)数量的增加。用于评价这些指标的技术是本领域已知的并且在本文中进行了描述。例如，可以使用培养条件来评价上述某些指标。
在自身免疫疾病中，用本公开的化合物治疗导致天然调控性T细胞的扩增。这种治疗不会干扰先天免疫反应，诸如先天免疫细胞响应于病原体危险信号而产生的反应，但会导致一般的适应性免疫耐受。因此，本文可以在没有一般先天免疫抑制的情况下实现免疫耐受，使得例如受试者仍然可以对抗原(例如病原体)产生先天免疫反应。在一些方面，免疫耐受是一般适应性免疫耐受。在一些方面，免疫耐受是抗原特异性的，例如，导致针对特定抗原的免疫不耐受降低或针对特定抗原的免疫耐受。
应了解，根据本文所述的方法，不仅可以通过向受试者施用特异性抗原和治疗有效量的本公开的化合物或本文所述的组合物，还可以或替代地通过向受试者施用特定抗原的免疫原性片段和治疗有效量的本公开的化合物或本文所述的组合物来实现抗原特异性免疫耐受。
如本文所用，抗原的“免疫原性片段”是指诱导针对所述抗原的免疫反应的抗原片段。抗原的免疫原性片段可以在受试者中诱导免疫反应，其程度与抗原本身诱导的免疫反应相似，但不需要诱导与抗原本身相同程度的免疫反应，只要当根据本文所述的方法施用时，其具有免疫耐受作用。
另一个实施方案是抑制或降低受试者中的抗原特异性抗体滴度的方法，其包括向受试者施用抗原或其免疫原性片段以及治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段。在一些方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
在本文所述的方法的一些方面，抗原是过敏原，诸如食物过敏原或乳胶过敏原。食物过敏原的实例包括花生过敏原，诸如ra h I或Ara h II；核桃过敏原，诸如Jug r I；巴西坚果过敏原，诸如白蛋白；虾过敏原，诸如Pen a I；鸡蛋过敏原，诸如卵类粘蛋白；牛奶过敏原，诸如牛β-乳珠蛋白；小麦麸质抗原，诸如麦醇溶蛋白)；和鱼类过敏原，诸如小清蛋白。乳胶过敏原的实例是Hey b 7。其他过敏原包括抗原E或Amb a I(豚草花粉)；来自草的蛋白质抗原，诸如Lol p 1(草)；尘螨过敏原，诸如Der pI和Der PII(尘螨)；Fel d I(家猫)；以及来自树木花粉的蛋白质抗原，诸如Bet v1(白桦)、和Cry j 1和Cry j 2(日本雪松)。每种过敏原旁边括号中列出的过敏原来源表示与指示的过敏原通常相关的来源。
另一个实施方案是在受试者中诱导调控性T细胞群的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。一些方面还包括向受试者施用抗原或其免疫原性片段，响应于所述抗原或其免疫原性片段而诱导调控性T细胞群。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段。在一些方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
不希望受任何特定理论的束缚，据信本公开的化合物主要通过扩增天然调控性T细胞(nTreg，例如，作为FoxP3+/NRP1+的调控性T细胞)群来诱导调控性T细胞群。本公开的化合物还诱导或上调可诱导的调控性T细胞(iTreg，例如FoxP3+T细胞、FoxP3+/TIM3+T细胞)。因此，在一些方面，诱导调控性T细胞群的方法是例如在基本上不诱导可诱导的调控性T细胞的情况下，扩增天然调控性T细胞(例如，作为FoxP3+/NRP1+的调控性T细胞)群的方法。神经毡蛋白-1(Nrp1)表达可用于区分例如如本文所述的天然和可诱导的调控性T细胞。因此，在一些方面，诱导调控性T细胞群的方法是例如通过扩增天然调控性T细胞群来诱导表达Nrp1的调控性T细胞(例如，FoxP3+/NRP1+T细胞)群的方法。不希望受任何特定理论的束缚，预期例如在基本上不诱导可诱导的调控性T细胞的情况下，扩增天然调控性T细胞(例如，FoxP3+/NRP1+的调控性T细胞)群的能力将有利于治疗自身免疫疾病，而不影响一般的免疫抑制。
在一些方面，调控性T细胞是FoxP3+，例如，FoxP3+/TIM3+、FoxP3+/NRP1+。调控性T细胞对于任何上述标志物是阳性(+)还是阴性(-)可以例如通过流式细胞术分析来确定。
另一个实施方案是增加受试者的耐受原性T细胞的活性或水平的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。
另一个实施方案是在受试者中诱导调控性B细胞群的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。一些方面还包括向受试者施用抗原或其免疫原性片段，响应于所述抗原或其免疫原性片段而诱导调控性B细胞群。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段。在一些方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
已经发现本公开的化合物增加B细胞上的某些调控性标志物诸如CD19、CD71和IgM的表达，并且由此诱导CD19+/CD71+/IgM+B细胞群。在一些方面，调控性B细胞是CD19+、CD71+、IgM+、CD24+、CD38+和/或CD27+，例如CD19+/CD71+/IgM+。调控性B细胞对于任何上述标志物是阳性(+)还是阴性(-)可以例如通过流式细胞术分析来确定。
另一个实施方案是治疗受试者(例如有需要的受试者)的自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。应理解，在自身免疫病症中，可能需要例如通过诱导调控性T细胞群来诱导一般适应性免疫耐受(immunotolerization)(例如，免疫耐受(immune tolerance))，或例如通过使受试者对与自身免疫病症相关的自身抗原或其免疫原性片段免疫耐受来诱导特异性免疫耐受(immunotolerization)(例如，免疫耐受(immune tolerance))。因此，在治疗自身免疫病症的方法的一些方面，所述方法还包括向受试者施用(例如共同施用)与自身免疫病症相关的自身抗原或其免疫原性片段。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和自身抗原或其免疫原性片段的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和自身抗原或其免疫原性片段。在一些方面，自身抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
可根据本文所述的方法治疗的自身免疫病症的具体实例包括贲门失弛缓症、阿狄森病、成人斯蒂尔病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫血管性水肿、自身免疫自主神经功能障碍、自身免疫脑脊髓炎、自身免疫肝炎、自身免疫内耳病(AIED)、自身免疫心肌炎、自身免疫***、自身免疫***、自身免疫胰腺炎、自身免疫视网膜病变、自身免疫荨麻疹、轴突和神经元神经病(AMAN)、Baló病、***、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病(CD)、乳糜泻、恰加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss综合征(CSS)或嗜酸性肉芽肿病(EGPA)、疤痕性类天疱疮、科根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征、子宫内膜异位症、嗜酸粒细胞性食管炎(EoE)、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合性冷球蛋白血症、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜(HSP)、妊娠疱疹或妊娠类天疱疮(PG)、化脓性汗腺炎(HS)(反痤疮)、低丙球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、幼年关节炎、幼年糖尿病(1型糖尿病)、幼年肌炎(JM)、川崎病、Lambert-Eaton综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病、显微镜下多血管炎(MPA)、混合***病(MCTD)、蚕蚀性溃疡、穆哈-哈伯曼病、多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、回文性风湿病(PR)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(PCD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、Parry Romberg综合征、扁平部炎(周围性葡萄膜炎)、Parsonage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II和III型多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、***皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、复发性多软骨炎、不安腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿病发热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、***和睾丸自身免疫、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征、交感性眼炎(SO)、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、甲状腺眼病(TED)、Tolosa-Hunt综合征(THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化***病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和沃格特-小柳-原田病。
在一些方面，自身免疫病症是神经性自身免疫病症。神经性自身免疫病症的实例包括多发性硬化症、视神经脊髓炎、重症肌无力、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体疾病(MOG)、MOG抗体相关病症(MOGAD，例如MOG相关儿童脱髓鞘疾病)、自身免疫脑炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、慢性脑膜炎、中枢神经***血管炎、吉兰-巴利综合征、桥本甲状腺炎、与自身免疫甲状腺炎相关的类固醇反应性脑病(SREAT)、神经结节病、视神经炎和横贯性脊髓炎。
在一些方面，自身免疫病症是类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、炎性肠病(IBD)、多发性硬化症、1型糖尿病、吉兰-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、牛皮癣、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、重症肌无力或血管炎。在一些方面，自身免疫病症是***性红斑狼疮。在一些方面，自身免疫病症是IBD。
在一些方面，自身免疫病症是多发性硬化症、视神经脊髓炎、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)、类风湿性关节炎或重症肌无力。在一些方面，自身免疫病症是多发性硬化症。在一些方面，自身免疫病症是视神经脊髓炎。在一些方面，自身免疫病症是MOGAD。在一些方面，自身免疫病症是类风湿性关节炎。在一些方面，自身免疫病症是重症肌无力。
另一个实施方案是治疗有需要的受试者的多发性硬化症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。
多发性硬化症的临床管理通常遵循两种范式之一：升级范式或诱导/维持范式。在升级范式中，在低效力和低功效的DMT治疗失败后，给予增加功效和效力(且发生严重不良事件的风险更大)的疾病修饰疗法(DMT)。通常，升级范式中的标准护理疗法涉及醋酸格拉替雷、干扰素β和/或特立氟胺(teriflunimude)治疗，在治疗失败后升级为芬戈莫德(fingolimod)和/或富马酸二甲酯，在治疗失败后进一步升级为那他珠单抗和/或抗B细胞，在治疗失败后进一步升级为阿仑单抗(alemtuzumab)和/或米托蒽醌(mitoxantrone)。
用于多发性硬化症临床管理的诱导/维持治疗范式包括诱导阶段，随后是维持阶段。患者在诱导阶段接受高效力DMT治疗以诱导疾病控制，随后在维持阶段切换至更安全、效力较低的DMT进行维持疗法。
用于治疗多发性硬化症的疾病修饰疗法(DMT)包括干扰素β-1a(例如)、干扰素β-1b(例如/> )、醋酸格拉替雷(例如，/>)、奥法木单抗(ofatumumab)(例如，)、聚乙二醇干扰素β-1a(例如，/>)、特立氟胺(例如，)、富马酸单甲酯(例如，BAFIERTAMTM)、富马酸二甲酯(例如，)、芬戈莫德(例如，/>)、克拉屈滨(cladribine)(例如，)、辛波尼莫德(siponimod)(例如，/>)、波奈西莫(ponesimob)(例如，/>)、富马酸地罗西美(diroximel fumarate)(例如，/>)、奥扎尼莫(ozanimob)(例如，/>)、阿仑单抗(例如)、米托蒽醌(例如/>)、奥瑞利珠单抗(ocrelizumab)(例如/>)和那他珠单抗(例如/>)。高效力DMT的实例包括但不限于那他珠单抗、阿仑单抗、抗B细胞和米托蒽醌。低效力DMT的实例包括但不限于醋酸格拉替雷、干扰素β、特立氟酰亚胺、DMF和芬戈莫布(fingolimob)。
那他珠单抗是在鼠骨髓瘤细胞中产生的重组人源化IgG4κ单克隆抗体。那他珠单抗与除嗜中性粒细胞外所有白细胞表面表达的α4β1和α4β7整合素的α4亚基结合，并抑制α4介导的白细胞与其反受体粘附。那他珠单抗注射液被指定为用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进行性疾病的单一疗法。醋酸格拉替雷注射液被指定用于治疗成人复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和继发性进行性疾病。用于口服使用的富马酸二甲酯被指定用于治疗复发型多发性硬化症。
在一些方面，多发性硬化症先前未经治疗。在替代的方面，多发性硬化症先前例如用标准护理疗法，诸如那他珠单抗醋酸格拉替雷和/或富马酸二甲酯、或DMT治疗。
在一些方面，多发性硬化症是原发性进行性多发性硬化症(PPMS)。在一些方面，多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。在一些方面，多发性硬化症是临床孤立综合征(CIS)。在一些方面，多发性硬化症是继发性进行性多发性硬化症(SPMS)。
在一些方面(例如，其中自身免疫疾病是多发性硬化症)，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的诱导疗法，所述诱导疗法包含例如呈药物组合物形式的本公开的化合物。在一些方面(例如，其中自身免疫疾病是多发性硬化症)，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的维持疗法，所述维持疗法包含例如呈药物组合物形式的本公开的化合物。在一些方面(例如，其中自身免疫疾病是多发性硬化症)，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的诱导疗法，所述诱导疗法包含例如呈药物组合物形式的本公开的化合物，以及(例如，随后)治疗有效量的维持疗法，所述维持疗法包含例如呈药物组合物形式的本公开的化合物。
在一些方面(例如，其中自身免疫疾病是多发性硬化症)，本公开的化合物与DMT(诸如那他珠单抗和/或醋酸格拉替雷和/或富马酸二甲酯)组合施用，并且在一些其他方面，所述方法还包括向受试者施用DMT，诸如那他珠单抗和/或醋酸格拉替雷和/或富马酸二甲酯。
在一些方面，自身免疫病症先前未经治疗。在替代的方面，自身免疫病症先前例如用标准护理疗法，诸如用于多发性硬化症的那他珠单抗或醋酸格拉替雷治疗。
与自身免疫病症相关的自身抗原的实例包括甲状腺的促甲状腺激素受体(格雷夫氏病)；甲状腺抗原，诸如甲状腺过氧化物酶(桥本甲状腺炎)；β细胞抗原，诸如谷氨酸脱羧酶和胰岛素(I型糖尿病)；细胞色素P450抗原(阿狄森氏病)；髓鞘蛋白，诸如髓鞘碱性蛋白(多发性硬化症)；葡萄膜抗原(葡萄膜炎)；胃壁细胞抗原，诸如H+/ATP酶和内因子(恶性贫血)；转谷氨酰胺酶(麸质肠病)；心肌细胞蛋白，诸如肌球蛋白(心肌炎、风湿性心脏病)；血小板抗原，诸如GP IIb/IIIa(特发性血小板减少性紫癜)；红细胞膜蛋白(自身免疫溶血性贫血)；中性粒细胞膜蛋白(自身免疫中性粒细胞减少症)；基底膜抗原，诸如IV型胶原α3链(古德帕斯彻氏病)；肝内胆管/线粒体抗原，诸如2-含氧酸脱氢酶复合物(原发性胆汁性肝硬化)；肝细胞抗原，诸如细胞色素P450和206(自身免疫肝炎)；乙酰胆碱受体(重症肌无力)；桥粒芯糖蛋白(天疱疮和其他大疱性疾病)。每种自身抗原旁边的括号中列出的病症表示与指定的自身抗原通常相关的自身免疫病症。
本文所述的本公开的化合物和组合物预期例如通过抑制对抗原疗法的不期望的免疫反应和/或实现给予和/或重复给予抗原疗法，在抗原疗法诸如基因疗法的背景下是有用的辅助疗法。另一个实施方案是用抗原疗法治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向受试者施用例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。在一些方面，本公开的化合物以足以使受试者对抗原疗法免疫耐受的量施用。在一些方面，所述方法还包括例如与本公开的化合物并行或顺序，向受试者施用(例如，共同施用)抗原疗法(例如，治疗有效量的抗原疗法)。一些方面包括向受试者施用本文所述的包含本公开的化合物和抗原疗法的组合物，例如包含多个脂质颗粒的组合物，其中每个脂质颗粒包含本公开的化合物和抗原疗法。在一些方面，抗原疗法和本公开的化合物以单独制剂施用于受试者。
在一些方面，抗原疗法是抗体疗法(例如，单克隆抗体疗法)，包括嵌合抗体疗法、人源化抗体疗法和全人抗体疗法。抗体疗法的具体实例包括抗肿瘤坏死因子(抗TNF)疗法，诸如阿达木单抗(adalimumab)(用于类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎)和英夫利昔单抗(infliximab)(/>用于克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、小儿溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病)、戈利木单抗(/>用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、多关节型幼年特发性关节炎)、依那西普(/>用于类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑块状银屑病)和赛妥珠单抗聚乙二醇(/>用于克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学中轴脊柱关节炎、斑块状银屑病)。
在一些方面，抗原疗法是蛋白质替代疗法，例如酶替代疗法。蛋白质替代疗法的实例包括用于凝血病症的替代疗法，诸如用于A型和B型血友病的因子VIII和因子IX；用于溶酶体贮积病的酶替代疗法，诸如用于庞贝病的阿葡萄糖苷酶α(和)；用于Hurler综合征的α-L-艾杜糖醛酸酶；和用于成人型腺苷脱氨酶缺乏症的腺苷脱氨酶。
在一些方面，抗原疗法是基因疗法。基因疗法通常通过以下三种机制之一发挥作用：(1)通过向受试者提供致病基因的健康副本(例如voretigene neparvovec-rzyl)；(2)通过使致病基因(例如ASO和siRNA)失活；或(3)通过将基因引入体内来帮助治疗疾病。基因疗法包括DNA(例如，反义寡核苷酸(ASO))和/或RNA(例如，siRNA)，其可以通过多种产品在体内或离体递送至受试者。体内基因递送产品包括质粒DNA、病毒载体(例如AAV，诸如AAV9)和非病毒载体，诸如细菌载体或脂质纳米颗粒。适用于体内基因递送的非病毒载体的其他实例包括外泌体、聚合物颗粒、无机颗粒和脂质-聚合物杂化颗粒。离体基因递送产品包括源自受试者的细胞基因治疗产品。基因疗法还包括基因编辑技术，诸如CRISPR。基因编辑技术，诸如CRISPR，可以通过本文所述的用于体内基因递送的任何产品方便地递送至受试者。基因疗法的具体实例包括voretigene neparvovec-rzyl(用于视网膜营养不良)；和onasemnogene abeparvovec-xioi(/>用于小儿脊髓性肌萎缩症)。
在一些方面，基因疗法包含DNA和/或RNA以及病毒载体。在一些方面，病毒载体衍生自腺相关病毒(AAV)，诸如重组AAV。在一些方面，AAV是AAV9。适用于本公开内容的病毒载体的其他实例包括衍生自逆转录病毒、疱疹病毒、腺病毒、慢病毒、狂犬病病毒、慢病毒、VSV、痘病毒(例如痘苗病毒、天花病毒、金丝雀痘)、呼肠孤病毒、塞姆利基森林病毒、黄热病病毒、辛德比斯病毒、披膜病毒、杆状病毒、噬菌体、甲病毒和黄病毒的病毒载体。
在一些方面，抗原疗法是细胞疗法。细胞疗法的实例是axicabtagene ciloleucel(用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤)。细胞疗法的另一个实例是CAR-T细胞。
同种异体抗原，存在于一个物种的一些但不是全部个体中，并且被那些缺乏它的个体识别为外来抗原的抗原，通常是移植物排斥反应的基础。因此，另一个实施方案是治疗有需要的受试者的移植物抗宿主疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或本文所述的组合物。
同种异体抗原的实例包括但不限于主要组织相容性复合物(MHC)I类和II类抗原、次要组织相容性抗原、内皮糖蛋白(诸如血型抗原)和碳水化合物决定簇。
另一个实施方案是促进有需要的受试者的伤口愈合的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。
在本文所述的任何方法的一些方面，所述方法还包括向受试者施用抗原或其免疫原性片段。在一些其他方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物是共同施用的。例如，有时需要诱导抗原特异性免疫耐受(例如，当施用本公开的化合物以使受试者对抗原疗法免疫耐受时)。当需要抗原特异性免疫耐受时，优选共同施用抗原或其免疫原性片段和例如呈本文所述的组合物形式的本公开的化合物。
如本文所用，“共同施用(co-administer)”、“共同施用(co-administration)”等是指在受试者身体上相同或几乎相同的部位通过相同的施用途径，同时或几乎同时但顺序施用两种或更多种药剂(例如，本公开的化合物和抗原)。
当共同施用是同时的(例如，并行的)时，第一剂(例如，本公开的化合物)和第二剂(例如，另外的治疗剂、抗原或其免疫原性片段)可以在单独的制剂或相同的制剂中。替代地，所述第一药剂和第二药剂可以作为单独的组合物施用。当共同施用是顺序的时，随后的组合物的施用发生在施用第一组合物的24小时内，并且优选地，在施用第一组合物的12小时内，例如在10小时、5小时、4小时、3小时、2小时、60分钟、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟内。通常，当共同施用是顺序的时，在第一组合物施用完成后立即施用随后的组合物，考虑到施用组合物的临床医生或受试者可能需要进行的任何操作以准备好用于施用的随后的组合物。
当共同施用是口服的时，施用部位是口腔，并且共同施用的两种或更多种药剂通过口腔在相同部位施用，无论它们是否以单一制剂或单独制剂的形式给出。然而，当通过注射两种或更多种组合物共同施用时，施用部位更典型地几乎相同。在此类情况下，施用的解剖部位通常彼此间隔小于2英寸，例如彼此间隔小于约0.5英寸、小于约1英寸或小于约1.5英寸。
在一些方面，抗原或其免疫原性片段和本公开的化合物是共同施用的。在其他方面，抗原或其免疫原性片段的施用在本公开的化合物的施用之前。在替代的其他方面，本公开的化合物的施用在抗原或其免疫原性片段的施用之前。在替代的其他方面，本公开的化合物和抗原或其免疫原性片段的施用是并行的。
共同施用可以通过本文所述的任何施用途径进行。在一些方面，本公开的化合物和抗原、或其免疫原性片段口服共同施用。在一些方面，本公开的化合物和抗原、或其免疫原性片段皮下共同施用。
不希望受任何特定理论的束缚，据信有时需要受试者的免疫***一起遇到抗原和本公开的化合物，或者抗原和本公开的化合物“共同呈现”给受试者的免疫***。当本公开的化合物与抗原共同施用且抗原是蛋白质，诸如蛋白质替代疗法时，例如通过注射抗原和本公开的化合物的单独制剂的共同施用预期提供本公开的化合物和抗原向受试者的免疫***的有效共同呈现。在此类应用中，本公开的化合物可以但不必掺入脂质颗粒中。在此类应用的优选方面，共同施用是皮下的，例如通过注射。在涉及基因疗法(例如，包含DNA和/或RNA的基因疗法)的递送的应用中，为了促进基因疗法和本公开的化合物向受试者的免疫***的有效共同呈现，可能需要将基因疗法和本公开的化合物配制为包含基因疗法和本公开的化合物的脂质颗粒。在优选方面，此类颗粒经配制用于口服和/或肠胃外(例如皮下、肌内、静脉内、皮内)施用，例如通过注射。
也不希望受任何特定理论的束缚，据信本文鉴定的本公开的特定化合物嵌入脂质体中。例如根据本文公开的方法使用此类化合物在以下方面可能是有利的，其中通过将本公开的化合物和抗原掺入包含本公开的化合物和抗原的脂质颗粒中，促进本公开的化合物和抗原向受试者的免疫***的有效共同呈现。
本公开的化合物还可以与一种或多种非抗原疗法组合施用以治疗疾病、病症或病状。当与此类非抗原疗法“组合”施用时，本公开的化合物可以在其他疗法(例如，另外的治疗剂)之前、之后或并行施用。当同时(例如并行)施用时，本公开的化合物和另一种疗法可以在单独的制剂或相同的制剂中。替代地，本公开的化合物和另一种疗法可以作为单独的组合物在大约相同的时间或在不同的时间顺序施用。当本公开的化合物和其他疗法(例如，治疗剂)作为单独的制剂或组合物施用时，本公开的化合物和其他疗法可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用。熟练的临床医生可以确定组合使用的每种疗法的施用的适当时机(例如，足以允许疗法的药物作用重叠的时机)。通常，组合疗法将在治疗本文所述的疾病、病状或病症中提供药物组合的有益作用。
在一些方面，本文所述的方法还包括向受试者施用(例如治疗有效量的)另外的非抗原疗法，例如与本公开的化合物或本文所述的组合物组合。在一些方面，本公开的化合物或本文所述的组合物在另外的疗法之前施用。在一些方面，本公开的化合物或本文所述的组合物在另外的疗法之后施用。在一些方面，本公开的化合物或本文所述的组合物与另外的疗法并行施用。
待施用的药剂的治疗有效量可以由普通技术的临床医生使用本文提供的指导和本领域已知的其他方法来确定。例如，合适的剂量可以是每次治疗约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。确定特定药剂、受试者和疾病的剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。优选地，所述剂量不会引起不良副作用或产生最小的不良副作用。
本公开的化合物、本文所述的组合物、抗原或其他治疗剂可以通过多种施用途径施用，包括例如口服、饮食、局部、透皮、直肠、肠胃外(例如，动脉内、静脉内、肌内、皮下注射、皮内注射)、静脉内输注和吸入(例如支气管内、鼻内或口服吸入、鼻内滴剂)施用途径，分别取决于化合物、抗原和/或治疗剂，以及待治疗的特定疾病。如指示，施用可以是局部或全身的。优选的施用模式可以根据具体的化合物或药剂而变化。
在一些方面，施用(例如，本公开的化合物或本文所述的组合物和/或抗原)是口服的。在一些方面，施用(例如，本公开的化合物或本文所述的组合物和/或抗原的施用)是静脉内的。在一些方面，施用(例如，本公开的化合物或本文所述的组合物和/或抗原的施用)是皮下的。
可以根据本文公开的方法预防性地施用本公开的化合物或本文所述的组合物，如当向不具有已知的针对抗原疗法的免疫不耐受的受试者共同施用本公开的化合物或本文所述的组合物与抗原疗法时。本公开的化合物或本文所述的组合物还可以或替代地根据本文公开的方法治疗性施用，如当受试者已表现出针对抗原的免疫不耐受(例如，过敏反应、移植物排斥)时。因此，在一些方面，受试者不具有已知的针对抗原的免疫不耐受，例如，因为受试者未接受过所述抗原。在一些方面，受试者在施用和/或暴露于抗原后不具有已知的针对所述抗原的免疫不耐受。在一些方面，受试者对抗原免疫不耐受，例如，在施用和/或暴露于抗原后出现免疫不耐受，或者对抗原固有免疫不耐受。
本文所述的方法旨在为了受试者的生命，在延长的时间段内，例如，在用本文所述的抗原疗法治疗疾病、病症或病状所必需的时间段内减少针对抗原的免疫不耐受。因此，在本文所述的方法的一些方面，所述方法还包括在不存在本公开的化合物或本文所述的组合物的情况下向受试者施用抗原或其免疫原性片段(例如，抗原疗法，诸如治疗有效量的抗原疗法)。
然而，在本文所述的方法之后，例如在随后暴露于抗原之后，受试者的免疫不耐受可能随着时间的推移而增加。在此类情况下，例如在重复“加强”疫苗时，可以重复本文所述的方法，以使受试者对抗原重新免疫耐受。
本公开的化合物或本文所述的其他治疗剂可以通过多种施用途径施用，包括例如口服、饮食、局部、透皮、直肠、肠胃外(例如，动脉内、静脉内、肌内、皮下注射、皮内注射)、静脉内输注和吸入(例如支气管内、鼻内或口服吸入、鼻内滴剂)施用途径，取决于化合物和待治疗的特定疾病。如指示，施用可以是局部或全身的。在一些实施方案中，施用(例如，本公开的化合物的施用)是口服的。在一些实施方案中，施用(例如，本公开的化合物的施用)是静脉内的。优选的施用模式可以根据具体的化合物或药剂而变化。通常，本公开的化合物或其他治疗剂将每天施用约1至约6次(例如，1、2、3、4、5或6次)，也或替代地，作为输注剂(例如，连续输注)。在一些方面，施用(例如，本公开的化合物的施用)是QD或BID(例如，QD))。在一些方面，施用(例如，本公开的化合物的施用)是每天。
口服施用的脂质体，诸如本文所述的那些，可以到达***，并与***中的免疫细胞(包括B细胞和T细胞)共定位。因此，本文还提供了将治疗剂(例如，本公开的化合物)递送至受试者(例如，有需要的受试者)的***的方法，其包括向受试者口服施用治疗有效量的包含多个脂质颗粒(例如，固体脂质颗粒)的组合物，其中每个脂质颗粒包含至少一种磷脂(例如，含有C4-C30酰基链，诸如饱和C4-C30酰基链的磷脂，如在二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)中)和可以嵌入脂质颗粒的脂质双层中的治疗剂(例如，本公开的化合物)。
本公开的化合物或其他治疗剂可以每4至120小时，或根据特定剂的要求，以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重范围内的剂量或者替代地，以约1mg/剂量至约5,000mg/剂量范围内的剂量施用。例如，合适的剂量可以是每次治疗约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。在一些方面，合适的剂量(例如每日剂量)是每次治疗约0.1mg/kg至约10mg/kg，例如约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约2.5mg/kg或约0.2mg/kg至约2.4mg/kg体重。合适的剂量可以是约0.001mg/剂量至约100mg/剂量、约0.01mg/剂量至约100mg/剂量、约0.1mg/剂量至约50mg/剂量、约0.1mg/剂量至约10mg/剂量、约0.5mg/剂量至约50mg/剂量、约1mg/剂量至约10,000mg/剂量、约1mg/剂量至约7,500mg/剂量、约1mg/剂量至约5,000mg/剂量、约10mg/剂量至约2,500mg/剂量或约100mg/剂量至约1,000mg/剂量。在一些方面，合适的剂量(例如，每日剂量)是约10mg/剂量至约1,000mg/剂量，例如，约15mg/剂量至约1,000mg/剂量、约10mg/剂量至约500mg/剂量、约10mg/剂量至约250mg/剂量、约15mg/剂量至约150mg/剂量、约15mg/剂量、约30mg/剂量、约50mg/剂量、约100mg/剂量、约125mg/剂量或约150mg/剂量。
可能需要低于或高于上述剂量的剂量。任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于例如多个因素，诸如所用特定剂的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，***率，药物组合，疾病、病状或症状的严重程度和病程，受试者的疾病、病状或症状的倾向，和治疗医生的判断。确定特定剂、受试者和疾病、病症或病状的剂量在本领域技术人员的能力范围内。
例示
实施例1.TIM激动剂的设计
与TIM4结合的二己酰磷脂酰丝氨酸(PS)的共晶结构于2007年发表，在同一出版物中在高浓度的作为沉淀剂的酒石酸存在下TIM4的“apo”结构也是如此。本文描述了设计用于模拟PS的化合物，PS是TIM-4受体的内源性配体，可诱导激动作用。
为了指导化合物的设计，使用与TIM4结合的二己酰PS的共晶结构来定义金属离子依赖性配体结合位点(MILIBS)的“活性”3D构象，以及配体和MILIBS位点之间的关键相互作用。对接用于计算化合物对TIM4的结合亲和力。
在对接准备中，从PDB数据库下载X射线晶体学蛋白质结构(PDB ID：3BIB)。与蛋白质磷脂酰丝氨酸(PS)结合的内源配体从结合位点除去。除位于结合位点并通过氢键相互作用在PS与蛋白质之间形成桥梁的水分子外，所有水分子均被除去。在生理pH(7.4)下计算蛋白质中所有原子的电荷，所述pH与体外实验中用于测量结合亲和力的pH相同。所有对接分子中原子的电荷也在生理pH下计算。通过将PS重新对接至其结合位点来验证对接方法。对所有分子进行刚性和柔性对接，并确定了前20个结合姿势。
为了验证对接方法，将先前从蛋白质复合物中除去的内源配体PS重新对接到结合位点中。最接近正确(自然)姿势的姿势的RMSD是并且被确定为前11个姿势之一。通过对接计算出PS与其蛋白质的结合亲和力是6.0kcal/mol。
为了计算所提出的化合物对TIM4的结合亲和力，对接所提出的结构。表1列出了所提出的结构，以及使用刚性(和柔性)对接为所提出的结构获得的前20个结合姿势的结合亲和力值的范围。
表1.
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对接模型显示化合物2的极性基团与天然配体一样排列，并且与蛋白质的结合位点形成与天然配体PS相似的相互作用。
实施例2.化合物1-3在鼠T细胞中的体外剂量反应分析
所有动物研究均在IACUC编号B2020-91下进行，并且符合塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心的要求。一笼饲养四只动物，并且可以随意获取食物和水。用于流式细胞术的抗FoxP3和抗CD4获自eBioscience。化合物1-3采用10％DMPC的PBS溶液配制。PS脂质体以30:70PS:脂质摩尔比合成。
将来自幼稚C57BL/6小鼠的脾细胞用CFSE染色，以2X 105个细胞/孔接种，并且使用log2稀释方案使用1e-4μM至3.0e-9μM的每种化合物来给药。在对FoxP3+/CD4+T细胞进行表型分析之前，将细胞孵育72小时。进行流式细胞仪分析以评估FoxP3+/CD4+T细胞百分比随化合物和剂量的变化。使用“R”中的“drc”包将浓度与反应拟合到4参数对数逻辑模型。EC50和EC90均通过模型拟合获得。
在孵育期结束时通过显微镜观察细胞。所有细胞看起来健康并且适合流式细胞术分析。
模型拟合的目视检查表明4参数剂量反应模型足以捕获测试化合物的数据。图1示出数据与4参数剂量反应模型的模型拟合结果。表2总结了从模型拟合中获得的EC50和EC90值。
表2：通过治疗获得的EC50和EC90值的模型总结：
随着每种化合物剂量增加而变化的FoxP3+/CD4+T细胞百分比的下平台值和上平台值通过模型拟合获得。平均FoxP3+/CD4+T细胞值从相应低剂量化合物3、化合物1、化合物2和PS脂质体的1.32％(0.12)、1.47％(0.49)、2.20％(0.18)和1.92％(0.10)平均值(SEM)增加至相应高剂量化合物3、化合物1、化合物2和PS脂质体的3.48％(153)、5.18％(4.36)、4.54(0.14)和4.87(0.53)平均值(SEM)。
化合物1-3导致FoxP3+/CD4+T细胞的剂量依赖性增加，尽管只有化合物2显示出明显的平台期。用PS脂质体治疗也导致明显的平台期，但根据EC50和EC90测量，化合物3的效力分别比PS高两个和一个数量级(更具效力)。这与实施例1中描述的分子建模的结果一致，其显示化合物2具有化合物1-3最低的对接评分，而化合物1和3具有更接近于PS的对接评分。
与PS相比，化合物3的效力和水溶性增加使其具有吸引力。
实施例3.小鼠单次递增口服剂量后化合物2的剂量药效学
在本研究中，评价了给药5天后单次SC剂量的化合物2在小鼠中的药效学(PD)效果。
所有动物研究均在IACUC编号B2020-91下进行，并且符合塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心的要求。每笼饲养4只动物，并且可以随意获取食物和水。化合物2采用含10％DMSO的PBS缓冲液配制。
本研究设计用于评价单剂量化合物2在小鼠中的PD效果。根据分组分配，向动物施用单次口服管饲。有关给药组的详细信息列于表3。口服剂量后五天，处死动物，并收集其脾脏用于T细胞表型分析。图2A是研究设计的示意图。
表3：给药组
对于离体分析，收集脾脏用于脾细胞分析，并且制备成单细胞悬浮液用于通过流式细胞术进行细胞表型分析。对细胞进行染色并且针对CD4进行门控。使用流式细胞术评价FoxP3+/CD4+T细胞百分比和FoxP3+/NRP1+百分比。对于剂量反应分析，使用“R”中的“drc”包将剂量与反应拟合到4和5参数对数逻辑模型。EC50和EC90均通过模型拟合获得。
FoxP3+/CD4+T细胞的百分比以剂量依赖性方式从最低剂量组中的平均值10.7％(SD＝2.2)增加至最高剂量组中的25.4％(SD＝0.31)。将数据拟合到四参数剂量反应模型。ED50估计为4.88μg，并且ED90估计为82.1μg。图2B示出剂量-PD模型拟合以及围绕平均模型预测的剂量-PD的相关置信区间。总体而言，所述模型能够很好地捕获数据。ED50和ED90值也显示在图2B中。
进一步分析FoxP3+/CD4+T细胞群的神经毡蛋白-1(NRP1)表达。若干报告将T细胞上的NRP1表达与免疫耐受状态相关联。在低剂量的化合物2下观察到NRP1的表达；这几乎是二元反应，ED50估计为4.32E-2μg(图2C)。
来自本研究的数据支持化合物2可以以剂量依赖性方式诱导耐受原性免疫反应的假设。FoxP3+/CD4+T细胞(T-reg)的数量从最低剂量组到最高剂量组增加了150％。不希望受任何特定理论的束缚，据信超过100％的增加(例如FoxP3+/CD4+T细胞的倍增)将增加对靶抗原的耐受性。因此，据信化合物2以其ED50值重复给药将足以诱导耐受性。
实施例4.与护理标准抗α4mAb和醋酸格拉替雷相比，化合物2在MOG35-55诱导的鼠EAE模型中的治疗效果
多发性硬化症是人中枢神经***(CNS)的慢性、常常致残的疾病。对髓鞘的耐受性丧失会导致免疫***对其进行攻击，并导致所述疾病的临床表现。这是由识别与主要组织相容性复合体(MHC)分子复合的自身抗原肽的致病性自身反应性T细胞介导的。目前尚无已知的MS治愈方法，但是，阻止自身反应性T细胞进入CNS的能力是改善MS症状的有效治疗选择。抗α4mAb(诸如Tysabri)已被批准用于管理MS，醋酸格拉替雷也是如此。其他治疗选择依赖于诸如类固醇的全身免疫抑制剂。
解决自身反应性T细胞的存在并诱导向更高耐受原性T细胞的转变可以为MS提供潜在的治愈性疗法。化合物2是一种所提出的T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体家族(TIM)激动剂，可以诱导耐受原性T细胞。TIM在适应性和先天免疫反应中发挥关键作用，并且与自身免疫和癌症的调节相关。已知多种配体可与TIM结合，包括PS。
PS对TIM家族中不同成员的亲和力差别很大，TIM3对PS的亲和力比TIM4低。然而，所有在体内和体外表现出任何功能功效的抗TIM3抗体都会干扰TIM3与PS的结合，这表明PS-TIM3相互作用是TIM3功能的关键，即使在亲和力较低的情况下也是如此。
PS的耐受潜力已被肿瘤利用。例如，人卵巢肿瘤微环境中的PS可以诱导T细胞信号传导阻滞。此外，PS介导的T细胞阻滞被抗PS抗体阻断。总的来说，关于TIM及其在免疫耐受中的作用的已发表数据表明TIM作为治疗自身免疫病症的潜在靶点。
本研究评价了化合物2(一种TIM激动剂)相比于护理标准抗α4mAb和醋酸格拉替雷对疾病进展的影响。此外，所述研究评价了化合物2的剂量反应，以及在实验性自身免疫(过敏性)脑脊髓炎(EAE)中从抗α4mAb治疗切换至化合物2治疗的效果。
所有动物研究均在IACUC编号B2020-91下进行，并且符合塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心的要求。动物在塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心内，饲养在指定设施中。一笼饲养四只动物，并且可以随意获取食物和水。
表4中提供了材料和试剂。
表4：材料和试剂
实验性自身免疫(过敏性)脑脊髓炎(EAE)被认为是多发性硬化症(MS)的最佳非临床模型。EAE的特点是针对CNS组织的免疫反应，并且可以通过对动物进行针对CNS蛋白质的免疫来诱导。在主动EAE模型中，在麻醉下通过尾根部皮下注射(0.1mL乳液/小鼠)用弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的MOG35-55肽对小鼠进行免疫。注射当天(第0天)和2天后，小鼠腹膜内注射PBS中的百日咳毒素(PT)，剂量是600ng/小鼠/剂量(0.1mL)。
小鼠通常在免疫(第0天)后9-14天出现症状。对小鼠的每日观察和评分从第9天开始，并且一直持续到研究结束。表5详细说明了本研究中使用的预期临床症状和评分标准。
表5：小鼠EAE临床症状和评分标准
图3A示出所述研究的概要。为了评价化合物2的治疗效果，在观察到第一个临床症状后开始治疗。一旦小鼠的临床评分为1，通过随机抽样算法将其随机分配到图3A中列出的治疗组或接收安慰剂。治疗组列于表6中。每天监测所有组中的小鼠并对其临床症状进行评分。
表6：治疗组
在研究结束时，从每组小鼠的代表性样品中收集脾脏用于脾细胞分析。制备单细胞悬液用于通过流式细胞术进行细胞表型分析。对细胞进行染色并且针对CD4+T细胞进行门控。通过流式细胞术评价FoxP3+/CD4+T细胞百分比。
图3B示出化合物2以剂量依赖性方式降低疾病发作后的MS临床评分。图3C示出每日10-μg口服剂量的化合物2在控制鼠EAE模型中的疾病发作后的MS症状方面，与对应于Tysabri(用于严重MS的三线药物)的抗α4整合素的完整方案一样有效。注射一次或两次抗α4整合素后从抗α4整合素切换至10-μg口服剂量的化合物2也导致疾病发作后疾病得到控制。图3D示出所有化合物2剂量和方案在控制疾病发作后的MS症状方面比FDA批准的轻度MS的一线治疗药物醋酸格拉替雷更有效。
实施例5.化合物1-3的合成
化合物1HCl，(S)-2-氨基-3-(2-(4-(苄氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸，盐酸盐，根据以下合成路径来合成：
(S)-3-(2-(4-(苄氧基)苯基)乙酰氨基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸1.3。向苄基苯基乙酸衍生物1.1(0.60g)于DMF(6mL)中的溶液添加DIEA(0.95mL)和HATU(0.99g)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后，添加Boc-Dap-OH(1.2，0.506g)，并且反应混合物在RT下再搅拌2小时。添加冰，并且将溶液酸化至pH 3。分离产物用EtOAc(2x25mL)萃取，用水洗涤并且干燥(Na2SO4)，并且溶剂在减压下除去。将产物施加到与25g Gold柱连接的10g预柱上，并且用50％(1％AcOH/EtOAc)/己烷洗脱5分钟，随后在20分钟内用高达1％AcOH/EtOAc洗脱。TLC后合并级分。通过将残余物溶解在EtOAc中并添加正庚烷并在减压下除去挥发物来除去痕量乙酸。用最少的EtOAc和正庚烷重复所述过程3次。通过从EtOAc/己烷中结晶来进一步纯化产物。
(S)-2-氨基-3-(2-(4-(苄氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸，1，HCl。将化合物1.3(0.218g)于4N HCl/二噁烷(7mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时。然后将其升温至RT并且减压浓缩至一半体积。然后加入***以沉淀产物。过滤产物，用过量***洗涤，并且在高真空下过夜除去痕量溶剂，得到化合物1HCl。
化合物2可通过使用以1-(溴甲基)萘(2.1，例如在无机碱诸如碳酸铯存在下，在极性非质子溶剂诸如DMF中)来O-烷基化甲基-(4-羟基苯基)乙酸酯(3.1)开始的过程来制备，以提供2.2。2.2(例如，使用氢氧化钾的水溶液)的酯水解提供2.3。例如在交叉偶合试剂诸如1,1'-羰基二咪唑(CDI)存在下，在极性、非质子溶剂诸如DMF中，2.3与α-N保护的(S)-2,3-二氨基丙酸诸如Boc-Dap-OH(1.2)的酰胺偶合提供2.4。N-脱保护2.4(例如，使用1,4-二噁烷中的HCl)提供化合物2。
化合物2HCl，(S)-2-氨基-3-(2-(4-(萘-1-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸，HCl，根据以下合成途径来合成：
2-(4-(萘-1-基甲氧基)苯基)乙酸甲酯2.2。向化合物3.1(0.810g)于DMF(6mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.38g)和1-溴甲基萘(1.13g)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物用冰和水淬灭。溶液用EtOAc(2x35mL)萃取，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，并且干燥(Na2SO4)，并且溶剂在减压下除去。将粗产物施加到与25g Gold柱连接的25g预柱上，并且用5％EtOAc/己烷洗脱10分钟，随后在20分钟内用5-30％EtOAc/己烷洗脱。
2-(4-(萘-1-基甲氧基)苯基)乙酸2.3。向化合物2.2(1.32g)于MeOH(60mL)中的溶液添加水(15mL)中的KOH(1.69g)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将溶液减压浓缩并加入冰，然后酸化至pH 3。过滤沉淀的固体，用水洗涤，抽吸干燥，然后在高真空下过夜。
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(4-(萘-1-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)-丙酸2.4。向萘基苯基乙酸衍生物2.3(0.500g)于DCM(15mL)中的溶液添加DIEA(0.90mL)和EDAC(0.328g)。将反应混合物在RT下搅拌15分钟。然后添加Boc-Dap-OH(0.349g)并且将反应混合物在RT下搅拌3天。反应混合物用水(2x20mL)和盐水(15mL)洗涤，并且干燥(Na2SO4)，并且溶剂在减压下除去。将产物施加到与25g Gold柱连接的10g预柱上，并且用30％(1％AcOH/EtOAc)/己烷洗脱5分钟，随后在20分钟内用高达1％AcOH/EtOAc洗脱。TLC后合并级分。通过将残余物溶解在EtOAc中并添加正庚烷并在减压下除去挥发物来除去痕量乙酸。用最少的EtOAc和正庚烷重复所述过程3次。
(S)-2-氨基-3-(2-(4-(萘-1-基甲氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸，3，HCl。将化合物2.4(0.289g)于4N HCl/二噁烷(7mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时。然后将其升温至RT并减压浓缩至一半体积。然后加入***以沉淀产物。过滤产物，用过量***洗涤，并在高真空下过夜除去痕量溶剂。
化合物3，(S)-2-氨基-3-(2-(4-(二苯甲基氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸，根据以下合成途径来合成：
2-(4-(二苯甲基氧基)苯基)乙酸甲酯3.2。向化合物3.1(1.00g)于二甲基甲酰胺(DMF，9mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.94g)和二苯甲基溴化物(1.56g)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温(RT)下搅拌过夜。反应混合物用冰和水淬灭。溶液用乙酸乙酯(EtOAc，2x35mL)萃取，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并且干燥(经由Na2SO4)，并且溶剂在减压下除去。将分离产物施加到与25g Gold柱连接的25g预柱上，并且用10％EtOAc/己烷洗脱5分钟，随后在30分钟内用10-30％EtOAc/己烷洗脱。
2-(4-(二苯甲基氧基)苯基)乙酸3.4。向化合物3.3(0.800g)于甲醇(MeOH，25mL)中的溶液添加水(10mL)中的KOH(0.945g)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将溶液减压浓缩并加入冰，然后酸化至pH3。过滤沉淀的固体，用水洗涤，抽吸干燥，然后在高真空下过夜。
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(4-(二苯甲基氧基)苯基)乙酰氨基)-丙酸3.6。向二苯甲基乙酸衍生物3.4(0.212g)于DMF(3mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(DIEA，0.35mL)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸(HATU，0.279g)。将反应混合物在RT下搅拌25分钟。然后添加Fmoc-Dap-OH(0.217g)，并且反应混合物在RT下再搅拌2小时。添加冰，并且将溶液酸化至pH 3。过滤沉淀的固体，用水洗涤并且在真空干燥器中干燥过夜。将产物施加到与25g Gold柱连接的5g预柱上，并且用0.25％AcOH/DCM洗脱5分钟，随后在30分钟内用0-5％MeOH/(0.25％AcOH-DCM)洗脱。薄层色谱(TLC)后合并级分。通过将残余物溶解在EtOAc中并添加正庚烷，然后在减压下除去挥发物来除去痕量乙酸。用最少的DCM和正庚烷重复所述过程2次。
(S)-2-氨基-3-(2-(4-(二苯甲基氧基)苯基)乙酰氨基)丙酸3。向化合物3.6(0.220g)于DMF(3.5mL)中的溶液添加哌啶(0.80mL)，并且反应混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰上。用***(3x20mL)萃取与水性混合物分离的固体。将分离的水层酸化至pH 3，并且过滤分离的固体，用过量的水洗涤。将其在真空干燥器中干燥过夜。
实施例6.化合物8的合成
化合物8使用以下反应合成。
5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡啶。向6-甲基吡啶-3-醇(2.50g)于DMF(40mL)中的溶液添加咪唑(3.12g)。将反应混合物在氮气气氛下搅拌。向此溶液中缓慢添加叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl；4.66g)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌3h。薄层色谱(TLC)指示反应完成。反应混合物用水淬灭。溶液用乙酸乙酯(EtOAc；2x100mL)萃取，用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤，并且经由Na2SO4干燥，并且溶剂在减压下除去。将粗化合物施加到与40g金柱连接的预柱上，并且在30分钟内用0-40％EtOAc/己烷洗脱。TLC后合并级分。将所需产物用大约15-25％EtOAc/己烷洗脱，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡啶(4.76g)。
2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。在-78℃下，向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基吡啶(2.31g)于四氢呋喃(THF；50mL)中的溶液缓慢添加THF(41.2mL，1M)中的二异丙基酰胺锂(LDA)。将反应混合物在-78℃下再搅拌10分钟。然后添加Me2CO3溶液(3.5mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭。溶液用EtOAc(2x75mL)萃取，用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤，并且经由Na2SO4干燥，并且溶剂在减压下除去。将粗化合物施加到与40g金柱连接的预柱上，并且首先用5％EtOAc/己烷洗脱，随后在60分钟内用高达40％EtOAc/己烷洗脱。TLC后合并级分并浓缩，得到2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.720g)。
2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯。向2-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.698g)于二甲基甲酰胺(DMF；8mL)中的溶液添加CsF(0.75g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，溶液用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，并且经由Na2SO4干燥，并且溶剂在减压下除去以便给出2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.415g)。
2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。向2-(5-羟基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.405g)于DMF(9mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.58g)和1-溴甲基萘(0.562g)。将反应混合物在RT下搅拌3h。TLC指示反应完成。反应混合物用冰和水淬灭。溶液用EtOAc(2x25mL)萃取，用水(2x10mL)和盐水(15mL)洗涤，并且经由Na2SO4干燥，并且溶剂在减压下除去。将粗化合物施加到与12g金柱连接的预柱上，并且在40分钟内用10-40％EtOAc/己烷洗脱。产物在30％与40％EtOAc/己烷之间洗脱。TLC后合并级分并浓缩，得到2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(510mg)。
2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸。向2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.495g)于甲醇(40mL)中的溶液添加水(6mL)中的KOH(0.50g)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。TLC指示反应完成。将溶液减压浓缩并且在加入冰后用2N HCl(逐滴)酸化。溶液用EtOAc(2x100mL)萃取，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，得到2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸(0.470g)。HPLC:97.8％,MS:294.1122(M+1)；316.0953(M+23)。
(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酸。向2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酸(0.420g)于DMF(10mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(DIEA；0.28mL)和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸(HATU；0.561g)。将反应混合物在RT下搅拌2.5h。然后，添加(S)-3-氨基-2-(叔丁氧羰基)氨基丙酸(Boc-Dap-OH；0.292g)和DIEA(0.27mL)并且反应混合物在RT下搅拌4h。TLC和高效液相色谱(HPLC)指示反应完成。用冰淬灭反应并且用EtOAc(2x75mL)萃取沉淀的粘性物质。合并的有机物用水(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤，并且溶剂在减压下除去。将残余物从EtOAc中重结晶，过滤，用EtOAc(5mL)洗涤，然后用约50％EtOAc/己烷(20mL)洗涤，并且在抽吸下风干，得到126mg产物。
MS:666.3124(M+H:666.3139)；688.2954(M+Na:688.2959)指示主要产物来自所需产物与Boc-Dap-OH的偶合。化合物用EtOAc(30mL)洗涤并且溶剂在抽吸下除去。在减压下从母液中除去溶剂，并且将粗产物施加到与25g Gold柱相连的25g预柱上，并在40分钟内用2-10％(0.25％AcOH/DCM)/MeOH洗脱。检查TLC后合并级分，得到59mg的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酸。MS:480.2119(M+H:480.2134)；502.1951(M+Na:502.1954)。
(S)-2-氨基-3-(2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酸。将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酸(0.050g)于4NHCl/二噁烷(0.6mL)中的溶液在0℃下搅拌3h。然后将其升温至RT并且减压(高达40℃)浓缩至一半体积。然后，将***加入到胶体溶液中。将分离产物过滤并且用过量***洗涤，并在高真空下过夜除去痕量溶剂以便给出(S)-2-氨基-3-(2-(5-(萘-1-基甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)丙酸(40mg)。
HPLC:96.3％,MS:380.1605(M+H:380.1611)；402.1418(M+Na:402.1430),1H NMR(700MHz,dmso)δ13.93(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.47–8.38(m,3H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(dd,J＝18.0,8.1Hz,2H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.63–7.52(m,4H),5.71(s,2H),4.02(s,1H),3.82(s,2H),3.65(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),3.53–3.49(m,1H)。
实施例7.化合物2在人PBMC中的药理学
进行了一系列实验以了解化合物2在人外周血单核细胞(PBMC)中的药理学。
2x105总PBMC或T细胞耗尽的PBMC在96孔板中在0至10ng/ml的递增剂量的化合物2存在下培养五天。第5天，洗涤细胞并且在冰上对CD19、CD71和IgM染色30分钟，然后用PBS洗涤细胞，并用活力染料染色以排除死细胞。结果在图4A中示出。
化合物2增强调控性B细胞(CD19+CD71+IgM+)。更具体地说，在T细胞(T细胞耗尽的PBMC)不存在的情况下，化合物2增强了人B细胞上调控性标志物(CD71、IgM)的表达，而T细胞的存在则增加了这些调控性标志物的表达，表明化合物2对调控性B细胞的作用可以通过T细胞/B细胞相互作用进一步增强。例如，用10ng/ml化合物2治疗使T细胞耗尽的PBMC和总PBMC培养物中的B-reg百分比分别从6.19％增加至14.0％和17.5％。其他感兴趣的调控性B细胞标志物包括CD24、CD38和CD27。
将2x105总PBMC或分选的T细胞(CD3+)在96孔板中在0至3ng/ml的递增剂量的化合物2存在下培养五天。第5天，洗涤细胞并且在冰上对CD3和CD4染色30分钟，然后用PBS洗涤细胞，并用活力染料染色以排除死细胞。将染色的细胞固定/透化并且进一步对Foxp3进行染色。最后，洗涤并固定细胞以通过Attune NXT流式细胞仪采集。数据通过FlowJov10进行分析。结果在图4B中示出。
用3ng/ml的化合物2治疗使分离的T细胞培养物(分选的)中CD4+/Foxp3+T细胞的百分比从0.32％增加至2.27％(增加606％)。在总PBMC中，用3ng/ml化合物2治疗使CD4+/Foxp3+T细胞的百分比从1.9％增加至5.2％(增加171％)。这些结果表明，在存在和不存在其他免疫细胞的情况下，化合物2直接作用于T细胞，以增强Foxp3表达。
从健康人志愿者分离的总人PBMC在Th17极化环境中体外培养如下：
第0天：2x105个细胞/孔在96圆底孔板(最终体积200μl)中与(i)用于T细胞激活的抗CD3/CD28微珠(1珠/10个细胞)，(ii)10ng/ml IL-6、2ng/ml TGFβ和10ng/ml IL-23，以及(iii)10μg/ml抗IFNγ和10μg/ml抗IL-4一起孵育。
第4天：将每个孔划分成两个孔，并且在递增剂量的化合物2(0、0.1、0.3、1、和3ng/ml)存在下，将含有第0天使用的相同细胞因子/抗体混合物的100μl介质添加至每个孔。
第9天：洗涤细胞并且进行表面染色(CD3、CD4)，然后使用活力染料排除死细胞。细胞固定和透化后针对转录因子Foxp3和RORγt进行核内染色。洗涤并固定细胞以通过Attune NXT流式细胞仪采集。数据通过FlowJov10进行分析。
如图4C所示的结果显示化合物2在体外在Th17极化环境(代表促炎环境)中维持Foxp3表达并抑制RORγt表达。在强促炎环境中，用化合物2治疗可抑制Th17，从Th17的百分比统计上显著(t检验)从5.8％的平均值降低至1.1％的平均值可以看出，这表明RORγt细胞减少80％。
从六名确诊为MS的受试者中分离总人PBMC。第0天，将2x105个细胞/孔在96圆底孔板中单独孵育或与高达2.5μM化合物2一起孵育五天。第5天，收集细胞，洗涤并且进行表面染色(CD3、CD4)，然后使用活力染料排除死细胞。细胞固定和透化后针对转录因子FoxP3进行核内染色。洗涤并固定细胞以通过Attune NXT流式细胞仪采集。数据通过FlowJov10进行分析。结果在图4D中示出。
源自六名MS患者中的五名的血液的T细胞对离体化合物2的治疗有反应，如图4D通过Foxp3+/CD4+T细胞百分比的增加所示。
实施例8.评价在MOG35-55诱导的鼠EAE模型中，化合物2在升级治疗范式中的治疗效果
所有动物研究均在IACUC编号B2020-91下进行，并且符合塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心的要求。一笼饲养四只动物，并且可以随意获取食物和水。
表7列出了本实验中使用的材料和试剂。
表7：关键材料和试剂
化合物2(0.03mg/ml)与羟丙基β环糊精(HβCD)1:80(化合物2:HβCD)配制并且储存在4℃直至使用。抗α4β1整合素抗体那他珠单抗是一种单克隆抗体，经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗复发型MS。通常建议用于对MS替代疗法反应不足或无法耐受所述替代疗法的患者。给药前，那他珠单抗在PBS中稀释至终浓度15mg/ml。DMF是一种疾病修饰疗法(DMT)，推荐用于治疗活动性复发性多发性硬化症。将DMF(1g)溶解在50ml的4％溶液中，得到20mg/ml的DMF溶液。将溶液储存在4℃直至使用。
实验性自身免疫(过敏性)脑脊髓炎(EAE)被认为是多发性硬化症(MS)的最佳非临床模型。科学期刊上已发表了6,000多篇关于此模型的论文。EAE的特点是针对CNS组织的免疫反应，并且可以通过对动物进行针对CNS蛋白质的免疫来诱导。在主动EAE模型中，在麻醉下通过尾根部皮下注射(100μg的MOG35-33/小鼠)用弗氏完全佐剂(CFA)中乳化的MOG35-55肽对小鼠进行免疫。注射当天(第0天)和2天后(第2天)，小鼠腹膜内注射PBS中的百日咳毒素(PT)，剂量是200ng/小鼠/剂量(0.1mL)。小鼠通常在免疫(第0天)后9-14天出现症状。对小鼠的每日观察和评分从第7天开始，并且一直持续到研究结束。表5(参见以上实施例4)详细说明了本研究中使用的预期临床症状和评分标准。
本研究设计用于评价在治疗升级范式中化合物2相比于DMF的早期持续使用(持续使用队列)，以及在DMF失败后化合物2相比于那他珠单抗(升级队列)。根据分组分配，升级队列中的所有动物均接受14个剂量的DMF或化合物2，或3个剂量的那他珠单抗。图5A示出研究中动物的设计和随机化时程。
疾病控制的概率：疾病控制被定义为临床评分低于2.5。3:1:1随机化后对不同治疗组的动物进行监测。2.5的评分被记录为一个事件，并在GraphPad Prism 9中通过存活分析进行分析。在第14天(治疗期结束)时临床评分未达到2.5的动物，被分配零的存活分析评分。
化合物2相比于DMF在早期持续使用中的功效：根据图5A，将DMF组中评分达到2.5的动物按照1:1:1随机化。随机化以便继续DMF治疗的动物接受14个DMF剂量中的剩余部分。疾病发作后用化合物2治疗的来自第一次随机化的动物继续治疗总共14个剂量。第14个剂量后，停止治疗并监测临床评分和总体存活。
化合物2相比于那他珠单抗在治疗升级队列中的功效：根据图5A，将DMF组中评分达到2.5的动物按照1:1:1随机化。随机化至那他珠单抗的动物从记录评分为2.5的同一天开始，每3天IV给予100μg/小鼠，共3个剂量。随机化至化合物2的动物从记录评分为2.5的同一天开始，SC QD给予3μg/小鼠，共14个剂量。
总体存活：在早期持续使用队列以及升级队列中监测由于疾病导致的死亡。疾病死亡(临床评分为5)记录为事件“1”，溃疡或离体分析导致的死亡记录为“0”。在第27天，存活到研究结束的动物记录为“0”。存活分析是在GraphPad Prism 9中完成的。
结果：本研究中的疾病发生率为97％(87/90小鼠)。免疫接种后第9天开始疾病发作。当动物达到疾病评分“1”时，将它们随机化至治疗组，如图5A所示。所有动物在免疫后第15天被分配到治疗组。
IACUC指南要求处死具有免疫部位溃疡的动物。如果将处死的动物分配到治疗组，则所述动物的数据用于计算平均临床评分，直到动物被处死之日。因免疫部位溃疡而实施的安乐死不分配“5”的临床评分。
疾病发作(临床评分为1)时，总共30只小鼠被随机化至DMF组，10只小鼠被随机化至未治疗的对照组，并且9只小鼠被随机化至化合物2组(3:1:1随机化)。DMF治疗组中的所有动物(n＝30)在疾病发作7天内均进展至2.5的评分。相比之下，随机化至化合物2治疗组的9只动物中仅有5只在整个治疗期(14天)期间进展至2.5的疾病评分(图5B)。
在达到2.5的评分后，DMF治疗组中的动物按照研究设计以1:1:1随机化。化合物2组中的动物继续用化合物2治疗，如图5A所示。在DMF疗法中取得进展的30只动物中，9只被随机化至继续DMF疗法，9只被随机化至那他珠单抗，并且9只被随机化至化合物2。
如图5C所示，继续DMF疗法的动物的进展速度与未治疗的对照动物相同，所有动物在研究结束时临床评分均达到5分。相比之下，在疾病发作后接受化合物2治疗的动物在疗法期间(第1至14天)和停止疗法后(第14天至研究结束)具有更好的总体疾病控制。如图5D所示，到切换后第14天，从DMF切换至为化合物2的动物的平均临床评分为2.6(SD＝1.1)，中位评分为2.5。从DMF切换至那他珠单抗的动物在切换后的平均临床评分为3.6(SD＝1.6)，并且中位数为3.75。
用化合物2治疗的动物具有更好的总体存活，无论队列(早期持续使用或升级队列)为何。在早期持续使用中，所有用化合物2治疗的动物都存活到第27天。相比之下，DMF治疗组中的所有动物在第26天时死亡(图5E)。在升级队列中，从DMF切换至化合物2的9只动物中有8只存活到第27天，而从DMF切换至那他珠单抗的9只动物中有6只存活到第27天。
MS患者的临床管理目前遵循两种范式之一：升级范式或诱导/维持范式。在升级范式中，在低效力和低功效的药物治疗失败后，给予增加功效和效力(且发生严重不良事件的风险更大)的药物治疗。高效力疾病修饰疗法(DMT)包括那他珠单抗、阿仑单抗、抗B细胞和米托蒽醌。低功效疗法包括醋酸格拉替雷、干扰素β、特立氟酰亚胺、DMF和芬戈莫布。通常，升级治疗范式中的治疗开始于用醋酸格拉替雷、干扰素β和/或特立氟胺治疗，在治疗失败后升级为芬戈莫德和/或富马酸二甲酯，在治疗失败后进一步升级为那他珠单抗和/或抗B细胞，并且在治疗失败后进一步升级为阿仑单抗和/或米托蒽醌。
通常，DMT是为至少一种或两种低功效疗法失败的受试者保留的。这主要是由轻症病例中高效力DMT的风险/益处驱动的。这种范式的主要问题是旧的、效力较低的DMT和注射剂的高失败率和不耐受性。此外，过早使用低效力药物治疗意味着错过早期控制疾病的机会。
临床需要具有有利的安全性/耐受性概况的高功效分子以供早期持续使用。化合物2已被证明是一种高功效分子。此外，被假设为免疫耐受恢复的化合物2的作用机制预计与免疫调节剂/抑制剂相比将提供更好的整体安全性概况。
由于小鼠中MOG EAE模型中疾病的快速进展，像目前临床上使用的和上述的那样的完全升级范式是不可能的。替代地使用了只有两个升级步骤的较短形式的范式。
值得注意的是，许多已发表的EAE模型都是预防性地进行的。在预防模型中，动物在免疫后但在观察到任何临床症状之前接受治疗。在此实施例中描述的EAE研究中，在疾病症状出现后治疗性地进行治疗。这种差异可能解释了本文所述的模型中醋酸格拉替雷和DMF等疗法表现不佳的原因；它还凸显了化合物2的优越功效。
本研究表明，早期持续使用化合物2优于DMF，并且比DMF更好地防止疾病升级并提高总体存活。此外，与DMF后切换至那他珠单抗相比，疾病升级后从DMF切换至化合物2可实现更好的疾病控制并改善总体存活。
实施例9.评价在MOG35-55诱导的鼠EAE模型中，化合物2在诱导/维持治疗范式中的治疗效果
实施例8中的数据表明，在症状发作时开始时，在控制疾病和防止症状升级方面，用化合物2治疗优于用DMF治疗。此外，在用DMF控制疾病失败后，化合物2优于那他珠单抗。
新兴的临床治疗范式是诱导/维持治疗范式。在此范式中，使用高效力疾病修饰疗法(DMT)来诱导疾病控制(诱导阶段)，然后切换至更安全的维持疗法(维持阶段)。在本研究中，评价了在诱导阶段化合物2与那他珠单抗的使用，以及在治疗维持阶段期间化合物2与DMF的使用。
所有动物研究符合塔夫茨大学/塔夫茨医学中心和人类营养衰老研究中心来进行。一笼饲养五只动物，并且可以随意获取食物和水。
表7(参见实施例8)列出了本实验中使用的材料和试剂。如实施例8中所述制备化合物2、那他珠单抗和DMF。表5(参见实施例4)详细说明了本研究中使用的预期临床症状和评分标准。
本研究设计用于评价在治疗诱导/维持范式(诱导队列)中的化合物2相比于那他珠单抗的治疗效果，以及那他珠单抗之后的化合物2相比于DMF(维持队列)的治疗效果。在诱导队列中，当动物达到2.5的评分时，它们被随机化为2:1:1那他珠单抗:化合物2:对照，如图6A所示。那他珠单抗队列中的动物每3天接受100μg那他珠单抗/小鼠，共3个剂量，然后随机化至维持队列。那他珠单抗之后，随机化至维持队列的动物按照分组分配接受维持剂量的DMF或化合物2(1:1随机化)持续14天。化合物2诱导队列中的动物SC QD给予30μg化合物2/小鼠，最多7天，或连续3天疾病评分<2.5，此时SC QD给予3μg/小鼠的维持剂量，持续14天。最后一次给药后，对所有组中的所有动物进行为期14天的疾病评分和存活率监测。
疾病控制(诱导疗法)：疾病控制定义为随机化后维持临床评分为2.5或更低。2:1:1随机化后对不同治疗组的动物进行监测。每天记录所有动物的临床评分并随时间绘制图表。>2.5的评分被记录为一个事件，并且在GraphPad Prism 9中通过存活分析进行分析。在诱导期结束(第7天)时临床评分未达到2.5的动物，被分配零的存活分析评分。
存活(诱导疗法)：治疗诱导期间因疾病死亡(临床评分5)被记录为事件“1”，存活直至诱导期结束、随机化后第7天的动物为了存活分析的目的，在第7天进行审查。
疾病控制(维持疗法)：在那他珠单抗诱导期结束时，将动物按1:1随机化至DMF维持组或化合物2维持组，如图6A所示。向动物给药14天，并且每天监测临床评分。
存活(维持疗法)：疾病死亡(临床评分为5)记录为事件“1”，溃疡或离体分析导致的死亡记录为“0”。在研究的最后一天，存活到研究结束的动物记录为“0”。存活分析是在GraphPad Prism 9中完成的。
结果：本研究中的疾病发生率为97％(87/90小鼠)。免疫接种后第9天开始疾病发作。当动物达到疾病评分“2.5”时，将它们随机化至治疗组，如图6A所示。所有动物在免疫后第15天被分配到治疗组。
IACUC指南要求对具有免疫部位溃疡的动物进行处死。如果将动物分配到治疗组，则所述动物的数据用于计算平均临床评分，直到动物被处死之日。因免疫部位溃疡而实施的安乐死不分配“5”的临床评分。
动物以2.5的临床评分被随机化。总共18只小鼠被随机化至那他珠单抗组，9只小鼠被随机化至未治疗的对照组，并且10只小鼠被随机化至30μg/小鼠化合物2组(2:1:1随机化)。那他珠单抗组的18只动物中，有12只动物进展到>2.5的临床评分。相比之下，化合物2(30μg SC组)中0/10的动物进展至>2.5的评分(图6B)。对于未治疗的对照、那他珠单抗和化合物2 30μg SC组，到第7天的平均临床评分分别为4.44(SD＝0.85)、3.61(SD＝1.17)和2.25(SD＝0.26)(图6C)。随机化至那他珠单抗组的18只动物中，11/18在治疗诱导期存活。随机化至化合物2 30μg SC组的9只动物中，9/9在诱导期存活。
在那他珠单抗组中诱导期存活的11只动物中，4只被随机化至DMF维持组，并且4只被随机化至化合物2组。随机化至DMF和化合物2维持疗法的动物的平均临床评分分别为2.5(SD＝0.4)和2.8(SD＝0.3)。DMF维持组的最后测量评分(DMF维持开始后第7天)为4.37(SD＝1.2)。开始化合物2维持后第7天测量的化合物2组的最后测量评分为2.5(SD＝0)。监测化合物2维持组中的动物直至14天给药期结束。第14天结束时的平均临床评分为2.3(SD＝0.3)(图6E)。
将随机化至化合物2诱导组的所有9只动物切换至化合物2维持疗法。维持疗法第一天的平均评分为2.3(SD＝0.4)。临床评分在整个维持治疗期间保持稳定，化合物2给药最后一天记录的临床评分为2.2(SD＝0.3)。
在那他珠单抗诱导后随机化至DMF维持的动物中，4只动物中有3只进展至临床评分5(疾病死亡)。那他珠单抗诱导后随机化至化合物2维持的所有动物均存活直至研究结束(图6F)。
MS管理中的诱导/维持治疗范式是一种新兴的范式。患有侵袭性疾病的患者接受高效力(且安全性较低)的DMT来诱导疾病控制，然后切换至更安全的维持疗法。在本研究中，评价了在诱导阶段相比于那他珠单抗和维持阶段相比于DMF期间化合物2的治疗效果。此外，通过改变诱导阶段和维持阶段之间的剂量来评价化合物2作为诱导药物和维持药物持续使用的效果。
为了模拟证明诱导/维持范式合理的侵袭性疾病，按照图6A在随机化之前允许动物达到2.5的临床评分。高剂量化合物2(30μg/小鼠SC)在诱导期期间疾病控制和预防升级方面优于那他珠单抗。此外，在诱导期期间，随机化至化合物2的10只小鼠中至少有4只用化合物2治疗的动物的平均临床评分下降，显示临床评分改善，并且在治疗诱导期结束前切换至维持剂量的化合物2，而那他珠单抗组为0/18。
令人惊讶的是，随机化至那他珠单抗诱导疗法的小鼠中有38.8％在完成诱导疗法之前死亡。这一意想不到的结果意味着可以将较少数量的动物随机化至DMF或化合物2维持队列。然而，1:1随机化导致每组n＝4。接受DMF维持疗法的动物死亡率为75％，而化合物2维持队列的死亡率为0％。此外，随机化至化合物2维持队列的动物的临床评分从维持开始时的2.8提高到14天结束时的2.2。这一观察结果与早期研究一致，表明化合物2可以降低具有长期稳定高评分的动物的临床评分。
本研究的结果表明，早期持续使用化合物2作为诱导和维持药物可以替代当前的诱导/维持方案。此外，化合物2是一种高功效分子，可以替代高功效DMT诸如那他珠单抗后的低功效维持疗法。总体而言，与缺乏化合物2组的方案相比，用化合物2治疗导致更好的疾病控制、改善的临床评分和更好的存活率，无论方案或顺序如何。
实施例10.化合物2在重症肌无力(MG)中的用途
在B6小鼠的这种被动MG模型中，每周用弗氏完全佐剂(CFA)和烟碱乙酰胆碱受体(AChR)乳液对供体小鼠(n＝20，6-8周龄)进行免疫，持续四周。最后一次免疫后七天，收集脾细胞，并且将106个细胞/小鼠转移至RAG2-/-小鼠。过继转移后一天，接受小鼠(n＝10/组)在疾病发作后每天SC***(1μg/小鼠)治疗十天，或在疾病发作后每天SC化合物2 3μg治疗十天，或者未经治疗。疾病的最小表现定义为恶化(评分2或更高)后临床评分恢复到1。记录返回最低评分的时间，并绘制未治疗动物和标准护理(SOC；***)和化合物2治疗动物的返回可能性。
结果描绘于图7中。到第10天，用化合物2治疗的动物中有63％恢复到最低程度的疾病表现(评分1)，而SOC(***)治疗的动物是46％，并且未治疗的动物是28％。
实施例11.化合物2在视神经脊髓炎(NMO)中的用途
NMO是一种CNS自身免疫炎性脱髓鞘疾病，其引起视觉脊髓病症，导致瘫痪和视力丧失。使用AQP4-p201-p220肽(来自Genemed Synthesis Inc.)建立NMO小鼠模型。简而言之，在第0天用在CFA中乳化的100微克AQP4-p201-p220肽对C57BL/6小鼠(n＝30)进行免疫。在麻醉下对小鼠进行尾根部皮下注射。注射当天(第0天)和2天后，小鼠腹膜内注射PBS中的百日咳毒素(PTx)，剂量是200ng/小鼠/剂量(0.1ml)。
在第0天免疫小鼠之前，通过眼底镜检查对每只小鼠的双眼进行成像。眼底镜检查用于研究(a)视盘炎症和(b)视网膜损伤(渗出物作为炎症的证据)。根据Ramadan等人,Brain 2016开发的评分***，在免疫一周后(第7天)每天监测小鼠的疾病发作情况以了解临床症状。评分为1.0或任何最佳症状的小鼠立即随机化至A组或B组治疗方案，接受长达14天的治疗。A组(n＝10)每天SC接受化合物2 3μg，并且B组(n＝8)作为对照并接受安慰剂治疗。
在免疫后第6天进行眼底镜检查，随后大约每四天进行一次，即在第9、13、16、22和26天进行一次。对每只眼睛的视盘炎症和视网膜损伤进行评分，眼底图像中出现“渗出物”(斑点)即可明显看出。在疾病发作期间和随机化后至少9-12天的治疗以及第14天(研究结束)收集眼部样品，以评估视神经和视网膜的组织学。
渗出物是炎症的症状，是初步研究中最常见的发现。虽然NMO是一种视神经疾病，但临床上已有NMO患者视网膜出现渗出物的报道。NMO中的MS样临床症状总体上较轻微，并且在本研究中，评分也相当轻微。表8总结了研究结果。
表8：研究总结
实施例12.化合物2和化合物8在MOG35-55诱导的鼠EAE模型中的治疗效果
用CFA和百日咳毒素乳化的100μg MOG35-55免疫小鼠，如实施例4中所述。在疾病发作(临床评分1)时，将小鼠随机化至两个治疗组，并接受3μg/小鼠/天SC化合物2或化合物8。
图8示出治疗十天后，化合物2组和化合物8组之间没有观察到统计学差异。
实施例13.降植烷诱导的狼疮模型
四周龄雌性Balb/c小鼠接受0.5ml IP注射降植烷(Sigma Aldrich)。注射降植烷后八周，所有小鼠的抗dsDNA抗体滴度检测呈阳性(FUJIFILM Wako Pure ChemicalCorporation)，表明全身性疾病发作。第60天，小鼠被随机化至治疗组(n＝12)(化合物2，每天3μg SC)或对照组(n＝11)，然后开始治疗。每天通过检查皮肤病变的出现来监测小鼠的皮肤狼疮症状。
来自所述研究的中期数据显示在图9中。研究仍在进行中，治疗两周后，与未治疗的对照相比，用化合物2治疗的小鼠皮肤狼疮的发病率较低(分别为8％与73％)。此外，与未治疗的对照小鼠相比，化合物2治疗的小鼠皮肤症状的出现延迟了两天。
实施例14.葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD模型
在2个不同的场合(诱导阶段的第0、1和2天以及再暴露阶段的第11、12和13天)，通过在6-8周龄雌性C57/B6小鼠的饮用水中添加3％DSS(Sigma Aldrich)，持续3天，诱导IBD。一个组(n＝5)在疾病诱导阶段期间用化合物2(30μg SC，持续7天)治疗，然后在疾病再暴露阶段期间用较低剂量的化合物2(3μg SC，持续7天)治疗。对照组(n＝5)未接受任何治疗。从第0天开始每天监测小鼠体重。
如图10所示，在两个疾病周期中，用化合物2治疗的动物比未治疗的动物体重减轻更少且恢复更快，这表明化合物2可能是IBD的有效治疗方法。
实施例15.I期临床试验
在健康成年志愿者和确诊为原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、视神经脊髓炎(NMO)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病(MOGAD)的成年受试者中进行的安慰剂对照研究的目的是评价单剂量和多剂量化合物2后的安全性、耐受性和药代动力学，以及这些受试者口服化合物2 12周后的药效学和早期反应。研究的主要目的是：(1)评价在健康成年志愿者中化合物2单次递增口服剂量后化合物2的安全性和耐受性，以及(2)评价在患有PPMS、RRMS、NMO或MOGAD的成年受试者中化合物2单次递增/多次递增口服剂量后化合物2的安全性和耐受性。所述研究的第二个目标是：(1)评价健康成年志愿者单次递增口服剂量的化合物2后的药代动力学，以及(2)评价患有PPMS、RRMS、NMO或MOGAD的成年受试者的单次递增/多次递增口服剂量的化合物2后的药代动力学。
这是在健康志愿者和患有PPMS、RRMS、NMO或MOGAD的受试者中的单盲、单次递增剂量/多次递增剂量(SAD/MAD)I期研究。I期SAD将由六个队列组成，每个队列八名受试者(以1:1和1:4设计来入组的6+2治疗+安慰剂)。队列1、2和3将入组健康志愿者。队列4和5将入组具有PPMS或RRMS的受试者。队列6可以入组健康志愿者或患有PPMS或RRMS的受试者。
I期MAD将在队列3SAD清除后启动。所述研究的MAD部分将由三个队列组成，每个队列具有10名患有RRMS或PPMS的受试者。受试者将每天接受给药，持续长达28天。在研究的MAD部分期间，受试者将被允许维持其伴随的MS药物治疗。
健康志愿者将按照队列分配施用单剂量的化合物2。参与研究的健康志愿者将在随访14天后结束，或视SAD研究而定。患有RRMS或PPMS的受试者将在研究的SAD部分期间施用单次口服剂量的化合物2，并在研究的MAD部分期间施用每日口服剂量的化合物2，持续长达28天。RRMS和PPMS受试者将被允许在本研究阶段期间继续他们的MS药物治疗。研究的MAD部分的受试者将可以选择继续Ib期研究。不希望继续的受试者将在随访期(例如30天、6个月)后退出研究。I期SAD/MAD研究的预计剂量如表9所示。
表9：每个队列的预计剂量
队列 剂量
1(健康志愿者) 15mg
2(健康志愿者) 30mg
3(健康志愿者) 50mg
4(MS患者) 100mg
5(MS患者) 125mg
6(MS患者) 150mg
化合物2的安全性和耐受性将基于记录的不良事件(AE)、体检、生命体征测量、心电图和临床实验室评估来评价。不良事件将使用监管活动医学词典(MedDRA)进行编码。不良事件和临床实验室值将使用NCI CTCAE v5.0进行分级。将在指定时间点收集血液/血浆样品，以使用经过验证的液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)测定法评估化合物2的药代动力学。
纳入标准包括：
1.受试者或其合法授权代表必须愿意并能够提供适当的书面知情同意书。
2.入组时无已知急性或慢性疾病(呼吸***、胃肠道、肾脏、肝脏、血液、淋巴、神经、心血管、精神、肌肉骨骼、泌尿生殖、免疫、皮肤、内分泌等)的健康志愿者。
3.所有18至70岁的男性或未怀孕女性都将被纳入研究，无论其种族、社会经济或教育状况如何。
4.筛选时体重指数(BMI)18.0-35.0kg/m2(含)(<56岁)；筛选时BMI 18.0-30.0kg/m2(含)(≥56岁)。
5.根据2017年修订版McDonald标准确诊为PPMS或RRMS的受试者。
6.通过神经***检查、MRI扫描和阳性自身抗体NMO-IgG测试确诊为NMO的受试者。
7.满足以下三项标准确诊为MOGAD的受试者：(a)实验室检查发现：基于细胞的测定显示血清MOG-IgG呈阳性；(b)任何下列呈现的临床发现：
(i)ADEM；
(ii)视神经炎，包括慢性复发性视神经病(CRION)；
(iii)横贯性脊髓炎(短节段或长节段)；
(iv)与脱髓鞘相容的脑或脑干综合征；或者
(v)以上的任意组合。
8.Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)评分在0-9.5之间。
9.受试者必须在入组前6个月至1年内接受过3T MRI大脑和/或脊髓。
10.愿意并且能够遵守研究方案要求的受试者，所述要求包括定期访视、维持研究药物日记、实验室测试和其他研究程序，诸如EKG、3T MRI大脑和/或脊髓、眼科检查等。
11.过去六个月进行的临床实验室评价，包括白细胞(WBC)、血红蛋白(Hgb)、血小板(PLT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(T.Bili)、脂肪酶、BUN、肌酐、凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)均在可接受的正常参考范围内(>1级异常将被排除在研究之外)。
12.育龄组女性受试者和具有生育潜力的女***的受试者必须同意使用可接受的避孕方法。从第一剂研究药物到随访(对于受试者及其伴侣)以及额外的90天时间段(对于受试者本身)必须遵循这一标准。
排除标准包括：
1.诊断为CIS的受试者，描述了由中枢神经***炎症或脱髓鞘引起的持续至少24小时的首次神经***症状。它通常发生在年轻人中，并且影响视神经、脑干和/或脊髓。
2.失血量>250mL或在研究筛选的56天内捐献血液，或在7天内捐献血浆。
3.有HIV或HIV相关疾病、乙型或丙型肝炎或其他传染病病史的受试者。
4.过去6个月内患有3级淋巴细胞减少症(<500-200/mm3或<0.5-0.2*10e9/L)的受试者。
5.在本研究采集血液之前的三个月内或在采集样品和处理PBMC之前用免疫消耗药物来治疗或预计在未来六个月内需要进行免疫抑制治疗的受试者。
6.在入组研究之前的过去五年内接受化疗或放疗或两者的癌症治疗史。
7.受试者在入组试验时具有COVID-19阳性状态(通过临床体征和症状以及SARS-CoV-2NAAT结果COVID检测呈阳性证实)或最近接种过COVID-19疫苗，包括过去30天的加强剂量或已接受旨在预防COVID-19的抗病毒疗法，诸如帕克洛维德(paxlovid)、瑞德西韦(remdesivir)、莫诺拉韦(molnupiravir)、干扰素、抗SARS-CoV-2单克隆抗体、IVIG-SARS-CoV-2、COVID-19恢复期血浆等。
8.在过去的30天里，近期接种过诸如流感、MMR、带状疱疹、水痘、黄热病、轮状病毒疫苗的减毒活疫苗，或诸如甲型肝炎、狂犬病疫苗的灭活疫苗。
9.受试者在第一次疫苗施用研究药物、生物制品或装置之前60天或5个半衰期(以较长者为准)内参加了涉及任何研究用产品的另一项研究性研究。
10.孕妇或哺乳期妇女或正在接受***症治疗的妇女或在研究入组期间打算怀孕的妇女。
11.任何精神病状，包括近期(例如，研究入组一年内)或主动的***意念/行为或实验室异常，可能会增加参与研究的风险或根据研究者的判断使受试者不适合研究。
至少54名受试者将入组研究：最多24名健康志愿者和30名患有RRMS或PPMS的受试者(4:1比率)。对于SAD研究，大约12至24名健康志愿者将以4:1随机化治疗与安慰剂，入组队列1、2和3中的每一个。每个队列的总样品量将由剂量限制毒性(DLT)确定。12至24名患有RRMA和/或PPMA的受试者将入组队列4、5和6，无需随机化剂量。每个队列的总样品量将由DLT确定。对于MAD研究，大约30名患有RRMS或PPMS的受试者将入组MAD队列1、2和3。受试者将被随机化，以达到每个队列中RRMS与PPMS的4:1比率。
实施例16.药品
按照USP<795>指南进行混合。简而言之，通过将24,000mg羟丙基β环糊精(HPBCD)和300mg化合物2转移至合适的容器中来进行混合。将大约100mL的水添加到容器中，然后交替搅拌和超声处理，直至获得澄清溶液。最终制剂转移至PET容器中供临床使用。
使用1:80比率的化合物2:HPBCD，将0.02mg/ml至3mg/ml范围内的不同浓度的化合物2的口服给药溶液混合。简而言之，通过称重HPBCD并将其溶解在无菌HPLC级水中来进行混合。然后，称重化合物2并将其添加到适当容器中的HPBCD溶液中。为了增强溶解，交替超声处理和磁力搅拌以获得澄清溶液。然后，将溶液分配到PET琥珀瓶中，适当贴上标签并冷藏保存直至给药。
在三个温度下对0.7mg/ml化合物2口服溶液进行初步稳定性研究：-20℃、4℃和室温(RT)。在所有储存条件下，效力至少维持三个月。
样品还经历三个冻融循环(-20℃至室温)。评价溶液的澄清度。没有观察到沉淀，并且所有溶液在冻融循环后维持澄清。还使用LC/MS测定法测定了这些溶液的效力。3个月储存和-80℃至室温之间的多次冻融循环后效力维持不变，表明此制剂的稳定性。
本文所引用的所有专利、公开申请以及参考文献的教导以引用方式整体并入本文。
虽然示例性实施方案已特定显示和描述，但是本领域技术人员应了解，可在不脱离由随附权利要求书所涵盖的实施方案的范围的情况下在其中在形式和细节方面做出各种改变。

Claims (57)

1.一种具有以下结构式的化合物：
或前述的药学上可接受的盐，其中：
环A是苯基或(C5-C6)杂芳基；
L是-(CH2)n-、-C(O)-或-C(OH)2-；
R1是H或(C1-C5)烷基；
每个R2独立地是氯基或氟基；
R3是被一个或多个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基取代的(C1-C3)烷基，其中所述(C6-C15)芳基和(C5-C15)杂芳基各自独立地被-(R30)p取代；
每个R30独立地是卤基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)卤代烷氧基、(C1-C5)烷基或(C1-C5)卤代烷基，或连接至相邻环原子的两个R30结合在一起，形成-(CH2)q-或-O(CH2)rO-；
n是1、2或3；
m是0、1、2、3或4；
每个p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个q独立地是3、4、5或6；并且
每个r独立地是1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是苯基或吡啶基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中环A是苯基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中L是-(CH2)-n。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是H。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是甲基，其被一个、两个或三个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是甲基，其被独立地选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并[d]咪唑基的一个、两个或三个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是甲基，其被独立地选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并[d]咪唑基的一个或两个独立选择的(C6-C15)芳基或(C5-C15)杂芳基(其各自独立地被-(R30)p取代)取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n是1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中m是0。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中每个p独立地是0、1或2。
12.如权利要求11所述的化合物，其中每个p是0。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中每个q独立地是3或4。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中每个r独立地是1或2。
15.如权利要求1和5-14中任一项所述的化合物，其具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1、X2和X3各自是>C(H)；
X1是N，并且X2和X3各自是>C(H)；
X1和X2各自是>C(H)，并且X3是N；或
X1和X3各自是>C(H)，并且X2是N。
16.如权利要求15所述的化合物，其中X1、X2和X3各自是>C(H)。
17.如权利要求15所述的化合物，其中X1是N，并且X2和X3各自是>C(H)。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述-OR3连接至环A的在L或-(CH2)n-的间位或对位的环原子。
19.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式：
或其药学上可接受的盐。
29.一种组合物，其包含如权利要求1-28中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其还包含抗原。
31.一种治疗有需要的受试者的自身免疫病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求29所述的组合物。
32.如权利要求31所述的方法，其还包括向所述受试者施用与所述自身免疫病症相关的自身抗原、或其免疫原性片段。
33.一种治疗有需要的受试者的自身免疫病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求30所述的组合物，其中所述抗原是与所述自身免疫病症相关的自身抗原、或其免疫原性片段。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病症是贲门失弛缓症、阿狄森病、成人斯蒂尔病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫血管性水肿、自身免疫自主神经功能障碍、自身免疫脑脊髓炎、自身免疫肝炎、自身免疫内耳病(AIED)、自身免疫心肌炎、自身免疫***、自身免疫***、自身免疫胰腺炎、自身免疫视网膜病变、自身免疫荨麻疹、轴突和神经元神经病(AMAN)、Baló病、***、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病(CD)、乳糜泻、恰加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss综合征(CSS)或嗜酸性肉芽肿病(EGPA)、疤痕性类天疱疮、科根氏综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒综合征、子宫内膜异位症、嗜酸粒细胞性食管炎(EoE)、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合性冷球蛋白血症、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、过敏性紫癜(HSP)、妊娠疱疹或妊娠类天疱疮(PG)、化脓性汗腺炎(HS)(反痤疮)、低丙球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、幼年关节炎、幼年糖尿病(1型糖尿病)、幼年肌炎(JM)、川崎病、Lambert-Eaton综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病、显微镜下多血管炎(MPA)、混合***病(MCTD)、蚕蚀性溃疡、穆哈-哈伯曼病、多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、回文性风湿病(PR)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(PCD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、Parry Romberg综合征、扁平部炎(周围性葡萄膜炎)、Parsonage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I、II和III型多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、***皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射***感神经营养不良、复发性多软骨炎、不安腿综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿病发热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、***和睾丸自身免疫、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克综合征、交感性眼炎(SO)、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、甲状腺眼病(TED)、Tolosa-Hunt综合征(THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化***病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白癜风或沃格特-小柳-原田病。
35.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病症是多发性硬化症、视神经脊髓炎、重症肌无力、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体疾病(MOG)、MOG抗体相关病症(MOGAD，例如MOG相关儿童脱髓鞘疾病)、自身免疫脑炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、慢性脑膜炎、中枢神经***血管炎、吉兰-巴利综合征、桥本甲状腺炎、与自身免疫甲状腺炎相关的类固醇反应性脑病(SREAT)、神经结节病、视神经炎或横贯性脊髓炎。
36.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病症是多发性硬化症、视神经脊髓炎、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)、类风湿性关节炎或重症肌无力。
37.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述自身免疫病症是多发性硬化症。
38.一种用抗原疗法来治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述受试者施用：
(i)治疗有效量的所述抗原疗法和足以使所述受试者对所述抗原疗法免疫耐受的量的如权利要求29所述的组合物；或
(ii)治疗有效量的如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物中的所述抗原是所述抗原疗法。
39.如权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述自身抗原或所述抗原疗法和所述组合物是共同施用的。
40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述抗原疗法是基因疗法或酶替换疗法。
41.一种使有需要的受试者免疫耐受的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求29或30所述的组合物。
42.一种使有需要的受试者对抗原免疫耐受的方法，其包括向所述受试者施用：
(i)所述抗原、或其免疫原性片段、和治疗有效量的如权利要求29所述的组合物；或
(ii)治疗有效量的如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物中的所述抗原是使所述受试者对其免疫耐受的所述抗原，或使所述受试者对其免疫耐受的所述抗原的免疫原性片段。
43.一种在受试者中诱导调控性T细胞群的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求29或30所述的组合物。
44.一种响应于抗原在受试者中诱导调控性T细胞群的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物中的所述抗原是响应于其诱导所述调控性T细胞群的所述抗原，或响应于其诱导所述调控性T细胞群的所述抗原的免疫原性片段。
45.一种抑制或降低受试者中的抗原特异性抗体滴度的方法，其包括向所述受试者施用：
(i)所述抗原和治疗有效量的如权利要求29所述的组合物；或
(ii)治疗有效量的如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物中的所述抗原是针对其的所述抗体滴度被抑制或降低的所述抗原、或针对其的所述抗体滴度被抑制或降低的所述抗原的免疫原性片段。
46.一种增加受试者的耐受原性T细胞的活性或水平的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求29或30所述的组合物。
47.一种在受试者中诱导调控性B细胞群的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求29或30所述的组合物。
48.如权利要求42、44和45中任一项所述的方法，其中所述抗原或所述其免疫原性片段和所述组合物是共同施用的。
49.如权利要求30所述的组合物或如权利要求42、44、45和48中任一项所述的方法，其中所述抗原是蛋白质。
50.如权利要求30所述的组合物或如权利要求42、44、45、48和49中任一项所述的方法，其中所述抗原是自身抗原。
51.如权利要求30所述的组合物或如权利要求42、44、45、48和49中任一项所述的方法，其中所述抗原是外来抗原。
52.如权利要求51所述的组合物或方法，其中所述外来抗原是抗原疗法。
53.如权利要求51或52所述的组合物或方法，其中所述外来抗原是治疗性蛋白质。
54.如权利要求51-53中任一项所述的组合物或方法，其中所述外来抗原是酶替换疗法。
55.如权利要求51或52所述的组合物或方法，其中所述外来抗原是细胞或基因疗法。
56.如权利要求32-55中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
57.如权利要求32-56中任一项所述的方法，其中所述组合物口服施用。
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