CN117940162A - 用于治疗糖尿病的包含抗cd3抗体和dyrk1a抑制剂的方法和组合物 - Google Patents
用于治疗糖尿病的包含抗cd3抗体和dyrk1a抑制剂的方法和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供用于治疗1型糖尿病的方法和组合物。本文还提供用于预防1型糖尿病或延迟其发作的方法和组合物。在一些实施方案中，这种方法能够包括向有需要的受试者施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天至14天疗程的替利珠单抗以及施用有效量的DYRK1A抑制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年9月13日提交的美国临时申请号63/243,666和2022年3月9日提交的美国临时申请号63/318,363，将所述临时申请各自的全部公开内容通过引用并入本文。
序列表
本说明书包括随同提交的序列表，所述序列表包括标题为178833-011302_ST26.xlm且具有以下大小的文件：3,270字节，所述文件创建于2022年9月12日，将其内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及用于治疗有需要的受试者的糖尿病的方法和组合物。
背景技术
1型糖尿病(T1D)因胰岛中产生胰岛素的β细胞的自身免疫破坏而引起，导致存活依赖于外源胰岛素注射。大约160万美国人患有1型糖尿病，并且尽管排在哮喘后，但糖尿病仍是最常见的儿童病之一。尽管护理有所改善，但大多数患有T1D的受影响个体无法持续实现期望的血糖目标。对于患有1型糖尿病的个体，人们一直担心患病率和死亡率二者的风险增加。两项最新研究注意到，在10岁之前确诊的儿童损失17.7年生命，并且成年确诊的苏格兰男性和女性分别损失11年和13年生命。
因此，存在对改进的T1D治疗方法和组合物的需要。
发明内容
本公开文本的一个方面涉及一种治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天至14天疗程的替利珠单抗(teplizumab)，以及向所述受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程，其中所述12天疗程包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9031μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程，其中所述12天疗程包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9034μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括施用第一和第二12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，所述第一和所述第二12天疗程是以约6个月间隔来施用。在一些实施方案中，所述第一和所述第二12天疗程是以约1-6个月、约2-5个月或约3个月间隔来施用。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗以约12个月至约24个月间隔施用至所述有需要的受试者。
在一些实施方案中，所述方法还包括在基线时和所述施用后约3个月确定TIGIT+KLRG1+CD8+细胞相对于所有CD3+T细胞的水平；监测TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平；以及在所述TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平回到基线水平时，施用另外的12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的所述确定是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的所述监测是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，如果所述受试者在所有CD3+T细胞中具有超过约10％ TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每年进行监测。在一些实施方案中，如果所述受试者在所有CD8+T细胞中具有少于约10％ TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每约3-6个月或每约6个月进行监测。
在一些实施方案中，如与治疗前水平相比，施用步骤导致外源胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合降低至少10％。
在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过皮下施用。
在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过口服施用。
在一些实施方案中，有效量的DYRK1A抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过静脉内输注来施用。
在一些实施方案中，所述替利珠单抗和所述DYRK1A抑制剂共施用。
在一些实施方案中，所述有需要的受试者为约8至17岁。
在一些实施方案中，在混合餐耐量试验(MMTT)期间，所述有需要的受试者的峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。
在一些实施方案中，与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的所述受试者在治疗后具有更高的平均C肽值。
在一些实施方案中，所述方法还包括在78周，在混合餐耐量试验(MMTT)后，评估C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)。
在一些实施方案中，在施用所述替利珠单抗和所述DYRK1A抑制剂之前，所述有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
在一些实施方案中，外源胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合的降低持续12个月或更长的时间段。
在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
本公开文本的方面涉及预防1型糖尿病(T1D)或延迟其发作的方法，所述方法包括：向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
在一些实施方案中，所述预防有效量的替利珠单抗是皮下(SC)或静脉内(IV)或口服施用。
39在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
本公开文本的方面涉及治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者静脉内施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
本公开文本的方面涉及治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
本公开文本的方面涉及一种用于治疗1型糖尿病的替利珠单抗与DYRK1A抑制剂的组合，所述组合包括：向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
本公开文本的方面涉及一种用于预防1型糖尿病或延迟其发作的替利珠单抗与DYRK1A抑制剂的组合，所述组合包括：向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
附图说明
图1：三种给药方案的模拟浓度：如下典型男性患者的群体预测：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA。
图2：给药方案1与给药方案2的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA。
图3：Herold给药方案与给药方案1的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA。
图4：Herold给药方案与给药方案1在最后给药日的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA。
图5：三种给药方案的模拟浓度：如下典型男性患者的群体预测：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA。
图6：给药方案1与给药方案2的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA。
图7：Herold给药方案与给药方案1的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA。
图8：Herold给药方案与给药方案1在最后给药日的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA。
图9：三种给药方案的模拟浓度：如下典型男性患者的群体预测：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA。
图10：给药方案1与给药方案2的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA。
图11：Herold给药方案与给药方案1的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA。
图12：Herold给药方案与给药方案1在最后给药日的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA。
图13：三种给药方案的模拟浓度：如下典型男性患者的群体预测：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA。
图14：给药方案1与给药方案2的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA。
图15：Herold给药方案与给药方案1的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA。
图16：Herold给药方案与给药方案1在最后给药日的浓度的比较：如下典型男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA。
图17：Herold方案与给药方案2的浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA(42天)。
图18：Herold方案与给药方案2的中值浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且未检测到ADA(35天)。
图19：Herold方案与给药方案2的浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA(42天)。
图20：Herold方案与给药方案2的中值浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝60kg，年龄＝18岁，BSA＝1.67m2，且检测到高水平的ADA(35天)。
图21：Herold方案与给药方案2的浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA(42天)。
图22：Herold方案与给药方案2的中值浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且未检测到ADA(35天)。
图23：Herold方案与给药方案2的浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA(42天)。
图24：Herold方案与给药方案2的中值浓度的比较：如下男性患者的基于模型的模拟：WT＝45kg，年龄＝13岁，BSA＝1.33m2，且检测到高水平的ADA(35天)。
图25显示根据一个实施方案的研究设计的简图。
图26：在支持性研究荟萃分析中，在1年随访时，C肽AUC(nmol/L)相对于基线的变化在替利珠单抗与对照之间的预测平均差异。
图27：在支持性研究荟萃分析中，在2年随访时，C肽AUC(nmol/L)相对于基线的变化在替利珠单抗与对照之间的预测平均差异。
图28：TN-10：患有T1D的患者的C肽AUC(nmol/L)。
图29：每次访视时的平均胰岛素使用。
图30：在不同体重之间，在14天方案后，预测平均替利珠单抗血清浓度与时间的关系曲线。
具体实施方式
1型糖尿病通常在儿童期和青少年期患病；然而，它也可以在成年期存在直到生命的第50年和第60年，但是频率显著降低(Atkinson 2014、Bluestone 2010、Streisand2014)。除了更容易发生一些短期和长期并发症外，在儿童/年轻人与年长者之间还存在对免疫疗法的临床过程和反应的差异。在最初诊断之前数天后数周内，儿童和青少年通常遭受严重的糖尿病症状，包括烦渴、多尿和体重减轻，这些可能导致需要住院的DKA和休克的临床表现(Atkinson 2014、Bluestone 2010、Streisand 2014、Mittermayer 2017)。患有新发T1D的儿童和年轻人通常急需外源胰岛素。
这与患上T1D的成人的经历形成鲜明对比，其通常具有数月或数年的非特异性症状或根据常规血糖筛查表现为无症状。这些个体可能通常用饮食或口服降血糖剂管理延长时间段(数月或数年)之后才出现明显的外源胰岛素需求。更明确的研究已经显示β细胞根据年龄而不同的衰减速率(Greenbaum 2012；Ludvigsson 2013)。在数十年研究后，Diabetes TrialNet网络已经得出结论，“年龄是影响诊断后C肽衰减速率的最重要因素”，因为与患有新发疾病的年轻人和年长者相比，在儿童和青少年中出现显著更快的衰减速率。这种更快的衰减似乎是由于与成人相比儿童中毒性和侵袭性明显更强的自身免疫过程所致，从而表面上支持在较年轻个体与较年长个体中存在T1D免疫病因学的重要差异(Greenbaum 2012、Campbell-Thompson 2016)。由于这些基础差异，如下预期是合理的：成人和儿童可能对基于免疫的疾病修饰疗法有不同反应。换言之，一种治疗可能在儿童中非常有效，但是在成人中完全无效，反之亦然(Rigby 2014)。
儿童和青少年患病风险最高且短期和长期患病率和死亡率最为严重，因此这个群体从疾病修饰疗法受益最多(Wherrett 2015)。最近，这通过大型研究得到加强，所述研究显示，与未患T1D的对应个体相比，在儿童期和青少年期被诊断患有T1D的那些个体的终生死亡风险增加4-6倍，包括七倍的因心血管疾病而死亡的风险。该死亡风险与在成年期被诊断患有T1D的个体形成鲜明对比，与其在其他方面健康的同龄人相比，所述个体的全因死亡和心血管疾病相关死亡风险高约3倍(Rawshani 2017、Rawshani 2018)。最新报道表明，那些患有T1D的个体的期望寿命比其他方面健康的年龄匹配的个体短约11-13年(Lind 2014、Huo 2016)。尽管T1D研究的目标是降低所有患有T1D者的患病率和死亡率，但是在儿童期和青少年期患上T1D的那些个体的需求明显最为迫切。
因此存在开发用于最有可能可以受益的儿童的疗法的需要。这种疗法也有益于患有T1D的青少年和成人。
T1D的特征在于，自身免疫应答破坏了大部分产生胰岛素的β细胞。患有已确诊的T1D的患者具有残留β细胞，但是这些残留β细胞由于自身免疫疾病在它们增殖时破坏它们而没有大量增长。T1D有4个时期：1期--多种(至少2种)胰岛抗体，血糖正常，症状前；2期--多种胰岛抗体，血糖升高，症状前；3期--胰岛自身免疫，血糖升高，有症状；4期--长期1型糖尿病。在本公开文本的一些方面，所述方法导致β细胞再生。
已经使用高通量筛选来鉴定能够刺激β细胞再生和扩增的小分子(Aamodt等人,AmJ Physiol Endocrinol Metab.2016年11月1日；311(5):E859-E868)。已经发现，哈尔明碱介导的对DYRK1A的抑制增加胰腺β细胞复制(Wang等人,Nat Med.2015年4月；21(4):383-8；Kumar等人,J Med Chem.2018年9月13日；61(17):7687-7699)。这些抑制剂与GLP-1受体激动剂协同作用，所述GLP-1受体激动剂可以另外与DYRK1A抑制剂交联以增加其胰腺向性(Ackeifi等人,JCI Insight.2020年1月16日；5(1):e132594)。本公开文本的方面涉及治疗有需要的受试者的1型糖尿病(T1D)的方法。本文提供与疾病的自然过程和包括外源胰岛素疗法的当前护理标准相比，在有需要的受试者中保存β细胞功能、使β细胞再生/增加胰腺β细胞增殖和/或改进T1D的临床管理的方法。预期β细胞功能的保存和/或改善可转变成与改进的维持血糖控制和短期和/或长期结局的能力一致的临床和/或代谢益处。
本公开文本的方面涉及用于T1D治疗的组合疗法。在一些实施方案中，治疗1型糖尿病(T1D)的方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的一种或多种抗CD3抗体与有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂的组合。DYRK1A抑制剂通过其诱导活化T细胞核因子(“NFaT”)核转位的能力来诱导人β细胞的增殖，所述转录因子随后反式激活细胞周期激活基因并阻遏细胞周期抑制基因。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用组合疗法，所述组合疗法包括一个疗程的一种或多种抗CD3抗体和一个疗程的一种或多种DYRK1A抑制剂，以在患有T1D的患者中诱导对再生的β细胞的免疫耐受性。在一些实施方案中，一种或多种抗CD3抗体包含替利珠单抗或由其组成。在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是ChAglyCD3(奥昔珠单抗)、维西珠单抗或福雷芦单抗。
在一些实施方案中，抗CD3抗体的疗程是8至16天疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体的疗程是12天疗程(参见2021年5月24日提交的美国申请号63/192,402，将其通过引用以其整体并入本文)。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用第一疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天和第二疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天，其中所述第一和第二疗程相隔6个月间隔。
在一些实施方案中，抗CD3抗体是替利珠单抗。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用组合疗法，所述组合疗法包括12天抗CD3抗体疗程与一个疗程的DYRK1A抑制剂的组合，以在患有T1D的患者中诱导对再生的β细胞的免疫耐受性。在一些实施方案中，抗CD3抗体包含替利珠单抗或由其组成。在一些实施方案中，抗CD3剂并非替利珠单抗。在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是ChAglyCD3(奥昔珠单抗)、维西珠单抗或福雷芦单抗。
在一些实施方案中，所述方法包括诊断患有T1D的患者。在一些实施方案中，所述患者处于2期(症状前)、3期(初诊)或4期(确诊的疾病)。
在一些实施方案中，患者患有自身免疫性糖尿病的其他变体：LADA、具有自身免疫现象的2型糖尿病(通过至少1种T1D AA证实)、具有单一高亲和力AA的1期糖尿病、病毒后糖尿病、检查点后抑制剂糖尿病或妊娠后糖尿病T1D。
在一些实施方案中，所述方法包括确定残留β细胞团的存在：通过(1)在治疗前进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT，2或4小时测试)，(2)在治疗前证明可检测的C肽，或其组合。在一些实施方案中，在施用组合疗法之前，所述有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
在一些实施方案中，所述方法包括在诊断的6周内向所述有需要的受试者施用第一疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天和第二疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天，其中所述第一和第二疗程相隔6个月间隔。
在一些实施方案中，所述方法还包括在78周(18个月或1.5年)，在混合餐耐量试验(MMTT)后，评估C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)，和/或评价临床终点，如外源胰岛素使用、HbA1c水平和低血糖发作。
在一些实施方案中，所述方法包括诊断患有T1D的患者，向所述患者施用(例如，在诊断的6周内)第一疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天和第二疗程的每日剂量的替利珠单抗持续12天，其中所述第一和第二疗程相隔6个月间隔。在一些实施方案中，所述方法还包括在78周(18个月或1.5年)，在混合餐耐量试验(MMTT)后，评估C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)，和/或评价临床终点，如外源胰岛素使用、HbA1c水平和低血糖发作。
定义
某些术语定义于下文中。另外的定义在本申请中通篇提供。
如本文所用，冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”是指所述冠词的一个或超过一个/一种或超过一种(例如，至少一个/至少一种)语法宾语。在本文中结合术语“包含”使用时，词语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”的使用可以意指“一个/一种”，但是它也与“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/至少一种”和“一个或超过一个/一种或超过一种”的含义一致。
如本文所用，“约”和“大约”总体上意指考虑到测量的性质或精确度，所测量的量的可接受的误差程度。示例性误差程度在值的给定范围的百分之20(％)内，通常在10％内，且更通常在5％内。术语“基本上”意指超过50％，优选超过80％，且最优选超过90％或95％。
如本文所用术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”是关于给定实施方案中存在的组合物、方法及其一种或多种相应组分而使用，但对包括未指定要素持开放性。
如本文所用术语“基本上由……组成”是指给定实施方案需要的那些要素。所述属于允许另外的要素存在，所述另外的要素对本公开文本的该实施方案的一个或多个基础和新型或功能特征没有实质性影响。
术语“由……组成”涉及如本文所述的组合物、方法及其相应组分，它们不包括在所述实施方案的该描述中未列举的任何要素。
本文的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且包括多种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段(只要所述抗体片段展现出期望的抗原结合活性)。
“抗体片段”是指不同于完整抗体的分子，其包含完整抗体的结合完整抗体所结合的抗原的一部分。抗体片段的例子包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；和从抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，术语关于1型糖尿病的疾病“发作”是指符合美国糖尿病协会针对1型糖尿病的诊断确立的标准的患者(参见，Mayfield等人,1998,Am.Fam.Physician58:1355-1362)。
如本文所用，“方案”包括给药时间表和给药方案。本文中的方案是使用方法并且包括治疗方案。“给药方案”、“剂量方案”或“疗程”可以包括在1至20天中施用几个剂量的治疗剂。
如本文所用，术语“受试者”与“患者”可互换使用。如本文所用，术语“受试者(subject)”和“受试者(subjects)”是指动物，优选哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴或人)，并且更优选人。在一些实施方案中，患者群体包含儿童。在一些实施方案中，患者群体包含初诊患有T1D的儿童。在一些实施方案中，患者群体是在T1D诊断的6周内进行治疗。在一些实施方案中，患者群体包含如下儿童，所述儿童对至少一种T1D相关自身抗体呈阳性，并且在筛选时峰值刺激的C肽≥0.2pmol/mL。
如本文所用，术语“儿童”(及其变体)包括年龄为约8至17岁的那些。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗有效量”可互换使用，并且是指活性剂足以导致T1D的治疗的量。例如，替利珠单抗的有效量是替利珠单抗足以导致T1D的一种或多种症状的发生、复发或发作的延迟或预防的量。DYRK1A抑制剂的有效量是足以导致β细胞再生的量。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指由于施用一种或多种CD3结合分子和一种或多种DYRK1A抑制剂而引起的与T1D相关的一种或多种症状的改善。在一些实施方案中，此类术语是指人的低血糖发作的平均数的减少。在其他实施方案中，此类术语是指维持C肽在外周血中的参考水平。
在一些实施方案中，有效量将一种或多种T1D症状减少至少5％、至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
如本文所用，术语“β细胞再生”是指通过增加分泌胰岛素的功能性β细胞的数量和/或通过恢复功能受损的β细胞的正常功能，至少部分恢复正常β细胞功能。
如本文所用的术语“协同作用”和“协同作用的”意指，一起使用的化合物实现的作用大于单独使用所述化合物所得作用之和，即大于基于单独施用的两种活性成分可预测的作用。
如本文所用，术语“预防剂”是指CD3结合分子如替利珠单抗，其可以用于T1D的一种或多种症状的预防、延迟、治疗、管理或改善。
如本文所用，术语“预防有效量”是指替利珠单抗足以导致T1D的一种或多种症状的发生、复发或发作的延迟或预防的量。在一些实施方案中，预防有效量优选是指替利珠单抗将受试者的T1D发作延迟至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％的量。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指通过施用预防或治疗剂实现的对受试者的T1D的预防或对其一种或多种症状的发作的延迟。
如本文所用，术语“共施用(co-administration)”、“共施用(co-administer)”、“共施用(co-administered)”是指施用超过一种活性剂以治疗患者的疾病或病症。术语“共施用”包括但不限于以单一剂型(例如固定剂量组合片剂)同时施用两种或更多种活性剂、以单独剂型同时施用两种或更多种活性剂、以及以单独剂型依序施用两种或更多种活性剂。在依序共施用两种或更多种活性剂时，将它们以每次施用之间的时间间隔单独施用。
本公开文本的各个方面更详细地描述于下文中。另外的定义在说明书中通篇陈述。
抗CD3抗体和包含抗CD3抗体的药物组合物
术语“抗CD3抗体”和“与CD3结合的抗体”是指如下抗体或抗体片段，其能够以足够亲和力结合分化簇3(CD3)，使得所述抗体可用作靶向CD3方面的预防、诊断和/或治疗剂。在一些实施方案中，抗CD3抗体与无关非CD3蛋白的结合程度小于所述抗体与CD3的结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量。在一些实施方案中，与CD3结合的抗体的解离常数(Kd)<1μΜ、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM或<0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在一些实施方案中，抗CD3抗体与在来自不同物种的CD3之间保守的CD3的表位结合。
在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是ChAglyCD3(奥昔珠单抗)。奥昔珠单抗是一种人源化Fc非结合抗CD3，其最初由比利时糖尿病登记处(BDR)在2期研究中加以评价，然后由Tolerx开发，然后Tolerx与GSK合作进行3期DEFEND新发T1D试验(NCT00678886、NCT01123083、NCT00763451)。奥昔珠单抗在8天中通过IV输注施用。参见例如，Wiczling等人,J.Clin.Pharmacol.50(5)(2010年5月)494-506；Keymeulen等人,N Engl J Med.2005；352:2598-608；Keymeulen等人,Diabetologia.2010；53:614-23；Hagopian等人,Diabetes.2013；62:3901-8；Aronson等人,Diabetes Care.2014；37:2746-54；Ambery等人,Diabet Med.2014；31:399-402；Bolt等人,Eur.J.Immunol.lYY3.23:403-411；Vlasakakis等人,Br J Clin Pharmacol(2019)85 704-714；Guglielmi等人,Expert Opinion onBiological Therapy,16:6,841-846；Keymeulen等人,N Engl J Med 2005；352:2598-608；Keymeulen等人,Blood 2010,第115卷,第6期；Sprangers等人,Immunotherapy(2011)3(11),1303-1316；Daifotis等人,Clinical Immunology(2013)149,268-278；全部通过引用并入本文。
在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是维西珠单抗(也称为HuM291；Nuvion)。维西珠单抗是一种人源化抗CD3单克隆抗体，其特征为突变的IgG2同种型、与Fcγ受体的结合的缺乏、以及在激活的T细胞中选择性诱导细胞凋亡的能力。其在移植物抗宿主病(NCT00720629；NCT00032279)和溃疡性结肠炎(NCT00267306)和克罗恩病(NCT00267709)的患者中进行评价。参见例如，Sandborn等人,Gut 59(11)(2010年11月)1485-1492，通过引用并入本文。
在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是福雷芦单抗(也称为TZLS-401)。福雷芦单抗是一种与CD3ε结合的完全人单克隆抗体。(参见美国专利号10,688,186，通过引用以其整体并入。)
替利珠单抗
在一些实施方案中，抗CD3抗体可以是替利珠单抗。替利珠单抗，也称为hOKT3yl(Ala-Ala)(含有在位置234和235处的丙氨酸)，是一种抗CD3抗体，其已经工程化以改变T淋巴细胞介导破坏胰岛中产生胰岛素的β细胞的功能。替利珠单抗与在成熟T细胞上表达的CD3ε链的表位结合，并且通过这样来改变所述成熟T细胞的功能。在替利珠单抗治疗后，在可能包括边集和耗尽的过程中，循环T细胞(和其他淋巴细胞)短暂减少(Long 2017、Sherry2011)。除了降低T细胞的效应子功能外，替利珠单抗显现为同时增加调节性T细胞(Treg)的数量和功能(Ablamunits 2010、Bisikirska 2005、Long 2017、Waldron-Lynch 2012)。更新的研究表明，替利珠单抗诱导效应CD8+T细胞的子集的免疫学“耗竭”，可能使所述T细胞更易调节或缺失(Long 2016、Long 2017)。综上所述，这些机械数据表明，替利珠单抗不仅发挥对β细胞免疫破坏过程的“抑制性”作用，还是免疫“调节剂”，其有利于T1D自身免疫涉及的效应臂与调节臂的再平衡，并且支持如下意见：替利珠单抗可能具有促进β细胞自身耐受性的再引入的能力(Lebastchi 2013)。
替利珠单抗的序列和组成披露于美国专利号6,491,916；8,663,634；和9,056,906种，各自通过引用以其整体并入本文。替利珠单抗的分子量为大约150KD。轻链和重链的完整序列示于下文中。加粗的部分是互补决定区。
替利珠单抗轻链(SEQ ID NO:1)：
替利珠单抗重链(SEQ ID NO:2)：
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物。此类组合物包含有效量的抗CD3抗体和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人体中使用的。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在静脉内施用药物组合物时，水是优选载体。盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等(参见例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients,Arthur H.Kibbe(编辑,2000，将其通过引用以其整体并入本文),Am.Pharmaceutical Association,Washington,D.C.)。
如果期望，组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释配制品等形式。口服配制品可以包括标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的例子描述于E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。此类组合物含有治疗有效量的优选呈纯化形式的治疗剂，与合适的量的载体一起，以提供用于适当施用至患者的形式。配制品应适合施用方式。在一些实施方案中，药物组合物是无菌的，并且呈适合于施用至受试者的形式，所述受试者优选为动物受试者，更优选哺乳动物受试者，并且最优选人类受试者。
在一些实施方案中，可能期望将药物组合物局部施用至需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于局部输注、通过注射或借助植入物来实现，所述植入物是多孔的、无孔的或胶质的材料，包括膜(如硅胶膜)或纤维。优选地，在施用抗CD3抗体时，必须谨慎使用不吸收抗CD3抗体的材料。
在一些实施方案中，组合物可以在囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Treat等人,Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(编辑),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。
在一些实施方案中，组合物可以在控释或缓释***中递送。在一些实施方案中，可以使用泵来实现控释或缓释(参见Langer,同上；Sefton,1987,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:20；Buchwald等人,1980,Surgery 88:507；Saudek等人,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在一些实施方案中，可以使用聚合材料来实现本公开文本的抗体或其片段的控释或缓释(参见例如，Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled DrugBioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61；还参见Levy等人,1985,Science228:190；During等人,1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等人,1989,J.Neurosurg.71:105；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO 99/15154；以及PCT公开号WO 99/20253)。缓释配制品中使用的聚合物的例子包括但不限于聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。在一些实施方案中，缓释配制品中使用的聚合物是惰性的，不含可浸出杂质，在储存时稳定，是无菌的，且是生物可降解的。在一些实施方案中，可以将控释或缓释***置于治疗靶标(即，肺)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,in Medical Applications of ControlledRelease,同上,第2卷,第115-138页(1984))。
控释***论述于Langer的综述(1990,Science 249:1527-1533)中。可以使用本领域技术人员已知的任何技术来产生包含本公开文本的一种或多种抗体或其片段的缓释配制品。参见例如，美国专利号4,526,938；PCT公开号WO 91/05548；PCT公开号WO 96/20698；Ning等人,1996,Radiotherapy&Oncology 39:179-189；Song等人,1995,PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 50:372-397；Cleek等人,1997,Pro.Int'l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24:853-854；以及Lam等人,1997,Proc.Int'l.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.24:759-760，将所述文献各自通过引用以其整体并入本文。
可以将药物组合物配制为与其计划施用途径相容。施用途径的例子包括但不限于肠胃外(例如，静脉内、皮内、皮下)、口服、鼻内(例如，吸入)、透皮(外用)、穿黏膜和直肠施用。在一些实施方案中，根据常规程序将组合物配制为适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或外用施用至人类的药物组合物。在一些实施方案中，根据常规程序配制药物组合物用于皮下施用至人类。典型地，用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂(如利诺卡因)以缓解注射部位的疼痛。
可以配制组合物用于通过注射(例如，通过弹丸式注射或连续输注)进行的肠胃外施用。注射用配制品可以以单位剂型(例如，在安瓿中或在多剂量容器中)存在，且添加防腐剂。组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)构造。
在一些实施方案中，本公开文本提供允许在数小时或数天的时间段中(例如，在1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、4天、5天、7天、10天或12天的时间段中)连续施用抗CD3抗体(例如，与泵或用于这种递送的其他装置结合)的剂型。在一些实施方案中，本公开文本提供允许在24小时、30小时、36小时、4天、5天、7天、10天或12天的时间段中施用连续渐增剂量(例如，从106μg/m2/天增加至850μg/m2/天或从211μg/m2/天增加至840μg/m2/天)的剂型。
可以将组合物配制为中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与阴离子形成的那些，所述阴离子如衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些；以及与阳离子形成的那些，所述阳离子如衍生自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些。
通常，本文公开的组合物的成分是单独供应的或者以单位剂型混合在一起，例如，作为在指明活性剂的量的气密容器(如安瓿或小药囊)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。在要通过输注施用组合物的情况下，其可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶加以分配。在通过注射施用组合物的情况下，可以提供一安瓿无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前混合成分。
特别地，本公开文本提供，可以将抗CD3抗体或其药物组合物包装于指明药剂的量的气密容器(如安瓿或小药囊)中。在一些实施方案中，抗CD3抗体或其药物组合物作为在气密容器中的干燥灭菌的冻干粉末或无水浓缩物来供应，并且可以被重构(例如，用水或盐水)至用于施用至受试者的适当浓度。优选地，抗CD3抗体或其药物组合物是作为在气密容器中的干燥无菌冻干粉末以至少5mg、优选至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg或至少100mg的单位剂量来供应。本文中冻干的药剂或药物组合物应在其初始容器中储存在2℃与8℃之间，并且本公开文本的治疗剂或药物组合物应在1周内，优选在5天内、在72小时内、在48小时内、在24小时内、在12小时内、在6小时内、在5小时内、在3小时内或在1小时内在重构后施用。在一些实施方案中，药物组合物是以在指明药剂的量和浓度的气密容器中的液体形式供应的。优选地，所施用的组合物的液体形式是在如下气密容器中供应的：至少0.25mg/ml，更优选至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少2.5mg/ml、至少5mg/ml、至少8mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少75mg/ml或至少100mg/ml。液体形式应在其初始容器中储存在2℃与8℃之间。
在一些实施方案中，本公开文本提供，将本公开文本的组合物包装于指明抗CD3抗体的量的气密容器(如安瓿或小药囊)中。
如果期望，组合物可以在包装或分配器装置中存在，所述包装或分配器装置可以包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装可以例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。
在与T1D相关的一种或多种症状的治疗中有效的抗CD3抗体或包含抗CD3抗体的组合物的量可以通过标准临床技术来确定。要在配制品中使用的精确剂量还可以取决于施用途径和病症的严重性，并且应根据从业者的判断和每名患者的情况来决定。可以从源自体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推有效剂量。
双特异性酪氨酸调节激酶1A(“DYRK1A”)
双特异性酪氨酸调节激酶1A(“DYRK1A”)是信号传导级联的下游组分，其能够根据以下情景诱导人和啮齿动物β细胞增殖(Wang等人,“A High-Throughput Chemical ScreenReveals that Harmine-Mediated Inhibition of DYRK1A Increases Human PancreaticBeta Cell Replication,”Nat.Med.21(4):383-388(2015))。
DYRK1A抑制剂类别的药物包括但不限于哈尔明碱(Wang等人,“A High-Throughput Chemical Screen Reveals that Harmine-Mediated Inhibition of DYRK1AIncreases Human Pancreatic Beta Cell Replication,”Nat.Med.21(4):383-388(2015))、INDY(Wang等人,“A High-Throughput Chemical Screen Reveals thatHarmine-Mediated Inhibition of DYRK1A Increases Human Pancreatic Beta CellReplication,”Nat.Med.21(4):383-388(2015))、亮西汀(leucettine)(Tahtouh等人,“Selectivity,Co-Crystal Structures and Neuroprotective Properties ofLeucettines,a Family of Protein Kinase Inhibitors Derived from the MarineSponge Alkaloid Leucettamine B,”J.Med.Chem.55(21):9312-9330(2012))、GNF4877(Shen等人,“Inhibition of DYRK1A and GSK3B Induces Human Beta CellProliferation,”Nat.Commun.6:8372(2015))、5-碘杀结核菌素(“5-IT”)(Dirice等人,“Inhibition of DYRK1A Stimulates Human Beta Cell Proliferation,”Diabetes 65(6):1660-1671(2016))；CC-401(Abdolazimi等人,“CC-401Promotes Beta CellReplication via Pleiotropic Consequences of DYRK1A/B Inhibition,”Endocrinology 159(9):3143-3157(2018))和其他药物(Wang等人,“A High-ThroughputChemical Screen Reveals that Harmine-Mediated Inhibition of DYRK1A IncreasesHuman Pancreatic Beta Cell Replication,”Nat.Med.21(4):383-388(2015)；Shen等人,“Inhibition of DYRK1A and GSK3B Induces Human Beta Cell Proliferation,”Nat.Commun.6:8372(2015)；Dirice等人,“Inhibition of DYRK1A Stimulates HumanBeta Cell Proliferation,”Diabetes 65(6):1660-1671(2016)；Abdolazimi等人,“CC-401Promotes Beta Cell Replication via Pleiotropic Consequences of DYRK1A/BInhibition,”Endocrinology 159(9):3143-3157(2018)；Aamodt等人,“Development of aReliable Automated Screening System to Identify Small Molecules and Biologicsthat Promote Human Beta Cell Regeneration,”AJP Endo.Metab.311:E859-68(2016)；以及Wang等人,“Single Cell Mass Cytometry Analysis of Human EndocrinePancreas,”Cell Metab.24(4):616-626(2016))。
哈尔明碱是卡披木(ayahuasca)的衍生化合物，卡披木是一种具有致幻效应的传统美洲药用植物。最近已经开发出预期没有致幻效应的合成DYRK1A抑制剂(Kumar等人,JMed Chem.2020年3月26日；63(6):2986-3003)。
在一些实施方案中，DYRK1A抑制剂包含哈尔明碱或哈尔明碱衍生物或由其组成。
在一些实施方案中，DYRK1A抑制剂包含合成DYRK1A抑制剂或由其组成。
合适的DYRK1A抑制剂包括但不限于以下申请中所述的抑制剂：2017年10月26日提交的PCT申请号PCT/US2017/058498、2019年1月5日提交的PCT申请号PCT/US2019/012442、2018年11月20日提交的PCT申请号PCT/US2018/062023、2019年12月31日提交的PCT申请号PCT/US2019/069057、2019年12月31日提交的PCT申请号PCT/US2019/069059以及2019年3月20日提交的PCT申请号PCT/US2019/023206，将所述申请全部通过引用以其整体特此并入。
在一些实施方案中，DYRK1A抑制剂包含小分子或由其组成，所述小分子包括但不限于表没食子儿茶素(EGCG)和其他黄烷-3-醇、亮西汀、醌茜素、peltogynoid Acanilol A和B、苯香豆素(dNBC)、吲哚并咔唑(星形孢菌素、蝴蝶霉素及其类似物)、INDY、DANDY、和FINDY、吡唑烷-二酮、氨基-喹唑啉、meriolin、吡啶和吡嗪、chromenoidole、11H-吲哚并[3,2-c]喹啉-6-甲酸、噻唑并[5,4-f]喹唑啉(EHT 5372)、CC-401和5-碘杀结核菌素。
在一些实施方案中，DYRK1A抑制剂任选地与β细胞靶向剂或胰腺靶向剂交联。
在与T1D相关的一种或多种症状的治疗中有效的DYRK1A抑制剂或包含DYRK1A抑制剂的组合物的量可以通过标准临床技术来确定。要施用的精确量可以取决于施用途径和病症的严重性。可以从源自体外或动物模型测试***的剂量-反应曲线外推有效剂量。合适的剂量包括但不限于以下申请中描述的那些：2017年10月26日提交的PCT申请号PCT/US2017/058498、2019年1月5日提交的PCT申请号PCT/US2019/012442、2018年11月20日提交的PCT申请号PCT/US2018/062023、2019年12月31日提交的PCT申请号PCT/US2019/069057、2019年12月31日提交的PCT申请号PCT/US2019/069059、2019年3月20日提交的PCT申请号PCT/US2019/023206，将所述申请通过引用以其整体特此并入。
方法和用途
在一些实施方案中，本公开文本的方法涵盖将抗人CD3抗体(如替利珠单抗)与DYRK1A抑制剂组合施用至具有残留β细胞团的被诊断为患有T1D的患者。在一些实施方案中，在混合餐耐量试验(MMTT)期间，所述被诊断为患有T1D的患者的峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。在一些实施方案中，在筛选时，峰值C肽水平的范围为0.2pmol/mL(包含端值)至0.7pmol/mL(包含端值)。
在一些实施方案中，本公开文本涵盖将抗人CD3抗体(如替利珠单抗)与DYRK1A抑制剂组合施用至8至17岁的患者，所述患者在自T1D诊断起6周内且在混合餐耐量试验(MMTT)期间峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。在一些实施方案中，在筛选时，峰值C肽水平的范围为0.2pmol/mL(包含端值)至0.7pmol/mL(包含端值)。
在一些实施方案中，T1D诊断符合美国糖尿病协会(ADA)标准。如由美国糖尿病协会(ADA)针对糖尿病的临床诊断所定义，个体必须符合以下4项标准之一：
空腹血浆葡萄糖(FPG)≥126mg/dL(7.0mmol/L)。空腹定义为无热量摄入至少8小时。
在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间，2小时血浆葡萄糖(PG)≥200mg/dL(11.1mmol/L)。所述测试应如世界卫生组织(WHO)所述来进行，使用相当于溶解于水中的75g无水葡萄糖的糖负荷。
血红蛋白A1C(HbA1c)≥6.5％(48mmol/mol)。所述测试应在实验室中使用国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)认证且标准化为糖尿病控制和并发症试验(DCCT)测定的方法来进行。
在具有高血糖症或高血糖危象的经典症状的患者中，随机PG≥200mg/dL(11.1mmol/L)。
对于临床1型糖尿病(T1D)的诊断，ADA建议在具有高血糖症的症状的个体中，应使用血浆血糖而非HbA1C来诊断T1D的急性发作。
根据ADA，对于具有经典症状的患者，血浆葡萄糖的测量足以诊断临床糖尿病(高血糖症或高血糖危象的症状加上随机血浆葡萄糖≥200mg/dL[11.1mmol/L])。在这些情形中，了解血浆葡萄糖水平至关重要，因为除了确认症状是由于糖尿病所致以外，其将告知管理决定。一些供应者可能也想了解HbA1C以确定患者患有高血糖症已经多久。另外，T1D(先前称为“胰岛素依赖性糖尿病”或“幼年型糖尿病”)占糖尿病的5-10％，并且是由于细胞介导的对胰腺β细胞的自身免疫破坏所致。自身免疫标记包括胰岛细胞自身抗体和针对以下的自身抗体：GAD(GAD65)、胰岛素、酪氨酸磷酸酯酶IA-2和IA-2β和ZnT8。T1D是通过这些自身免疫标记中的一种或多种的存在来定义的。
在一些实施方案中，被诊断为患有临床T1D的患者在针对以下T1D相关自身抗体中的至少一种的测试中具有阳性结果：谷氨酸脱羧酶65(GAD65)自身抗体、胰岛抗原2(IA-2)自身抗体、锌转运体8(ZnT8)自身抗体、胰岛细胞胞质自身抗体(ICA)或胰岛素自身抗体(如果测试在胰岛素治疗的最初14天内获得)。在一些实施方案中，自身抗体的存在是通过ELISA、电化学发光(ECL)、放射性测定(参见例如，Yu等人,1996,J.Clin.Endocrinol.Metab.81:4264-4267)、凝集PCR(Tsai等人,ACS Central Science20162(3),139-147)或通过本文所述的或如本领域技术人员已知的用于抗体的免疫特异性检测的任何其他方法来检测。
人们认识到，在T1D诊断后β细胞继续损失。为了在具有可恢复水平的内源胰岛素产生的患者中使β细胞保存的效果最大化，要治疗的患者在自T1D诊断起6周内且在混合餐耐量试验(MMTT)期间峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。
在一些实施方案中，本文提供的方法预防或延迟对将外源胰岛素施用至患者的需要。
在治疗之前、期间和之后的β细胞功能可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的任何方法来评估。例如，糖尿病控制和并发症试验(DCCT)研究组已经将糖基化血红蛋白(HA1和HA1c)百分比的监测确立为评价血糖控制的标准(DCCT,1993,N.Engl.J.Med.329:977-986)。可替代地，可以使用每日胰岛素需求、C肽水平/反应、低血糖发作和/或FPIR的表征作为β细胞功能的标记或用于确立治疗指数(分别参见Keymeulen等人,2005,N.Engl.J.Med.352:2598-2608；Herold等人,2005,Diabetes54:1763-1769；美国专利申请公开号2004/0038867A1；以及Greenbaum等人,2001,Diabetes50:470-476)。例如，FPIR被计算为在IGTT后1分钟和3分钟的胰岛素值之和，所述IGTT根据胰岛细胞抗体注册用户研究方案来进行(参见例如，Bingley等人,1996,Diabetes45:1720-1728；以及McCulloch等人,1993,Diabetes Care 16:911-915)。
在一些实施方案中，所述方法包括施用抗CD3抗体的8至16天疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体可以通过以下途径施用：口服、通过静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹膜内注射、外用、舌下、关节内、皮内、含服、经眼(包括眼内)、鼻内或通过任何其他途径。抗CD3抗体可以口服施用，例如，作为含有预定量的抗CD3抗体的片剂或扁囊剂、凝胶剂、弹丸剂、糊剂、糖浆剂、大丸剂、煎膏剂、膏剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂；作为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；经由胶束配制品；经由本领域中已知的或呈一些其他形式的任何配制品。
在一些实施方案中，有效量包括以106-850微克/平方米(μg/m2)皮下静脉内(IV)输注抗CD3抗体(如替利珠单抗)的12天疗程。在一些实施方案中，在方案持续时间中的总剂量为约14000μg/m2、13500μg/m2、13000μg/m2、12500μg/m2、12000μg/m2、11500μg/m2、11000μg/m2、10500μg/m2、10000μg/m2、9500μg/m2、9000μg/m2、8000μg/m2、7000μg/m2、6000μg/m2，且可以小于5000μg/m2、4000μg/m2、3000μg/m2、2000μg/m2或1000μg/m2。在一些实施方案中，在方案持续时间中的总剂量为约9030μg/m2至约14000μg/m2、约9030μg/m2至约13500μg/m2、约9000μg/m2至约13000μg/m2、约9000μg/m2至约12500μg/m2、约9000μg/m2至约12000μg/m2、约9000μg/m2至约11500μg/m2、约9000μg/m2至约11000μg/m2、约9000μg/m2至约10500μg/m2、约9000μg/m2至约10000μg/m2、约9000μg/m2至约9500μg/m2。在一些实施方案中，在方案持续时间中的总剂量为约9030μg/m2至约14000μg/m2、约9030μg/m2至约13500μg/m2、约9030μg/m2至约13000μg/m2、约9030μg/m2至约12500μg/m2、约9030μg/m2至约12000μg/m2、约9030μg/m2至约11500μg/m2、约9030μg/m2至约11000μg/m2、约9030μg/m2至约10500μg/m2、约9030μg/m2至约10000μg/m2、约9030μg/m2至约9500μg/m2。
在一些实施方案中，有效量包括以106-850微克/平方米(μg/m2)皮下静脉内(IV)输注抗CD3抗体(如替利珠单抗)的12天疗程。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2替利珠单抗的一个剂量。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2替利珠单抗的一个剂量。
在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约100μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1200μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约100μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1300μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约100μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1400μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，每个12天疗程可以包括2天斜升期和10天固定最大给药期。在一些实施方案中，在第1天施用106μg/m2替利珠单抗，在第2天施用425μg/m2替利珠单抗，并且在第3-12天的每一天施用850μg/m2替利珠单抗。
在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约200μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1200μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约200μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1300μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，有效量包括如下IV输注替利珠单抗的12天疗程：在第1天大约200μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天大约400μg/m2替利珠单抗的第二剂量、在第3天大约850μg/m2替利珠单抗的第三剂量和在第4-12天的每一天的大约1400μg/m2替利珠单抗。
本文提供一种给药方案，所述给药方案包括用抗CD3抗体(如替利珠单抗)给药的两个或更多个疗程，其包括在第1周给药的第一疗程和在第26周给药的第二疗程。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为9000μg/m2。在一些实施方案中，12天疗程具有2天斜升期和10天固定最大给药期。在一些实施方案中，在第1天施用106μg/m2替利珠单抗，在第2天施用425μg/m2替利珠单抗，且在第3-12天的每一天施用850μg/m2替利珠单抗。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为9500μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为10000μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为10500μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为11000μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为11500μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为12000μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为12500μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为13000μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为13500μg/m2。在一些实施方案中，在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗，其中第一疗程在第1天(第1周)开始并且第二疗程在大约第182天(第26周)开始，每个疗程包括每日输注持续12天，且每个疗程的累积替利珠单抗剂量为14000μg/m2。在一些实施方案中，12天疗程具有2天斜升期和10天固定最大给药期。在一些实施方案中，在第1天施用106μg/m2替利珠单抗，在第2天施用425μg/m2替利珠单抗，并且在第3-12天的每一天施用850μg/m2替利珠单抗。
在其他实施方案中，所述给药疗程可以以2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、9个月、10个月、12个月、15个月、18个月、24个月、30个月或36个月间隔重复进行。在一些实施方案中，如本文所述或者如本领域中已知，在前一治疗后2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月、30个月或36个月，确定用抗CD3抗体(如替利珠单抗)治疗的功效。
在一些实施方案中，向受试者施用一个或多个剂量(优选12个每日剂量)的约5-1200μg/m2(优选地，106-850μg/m2)抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗T1D的一种或多种症状，或减慢T1D的一种或多种症状的进展，或改善T1D的一种或多种症状。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗方案，所述治疗方案包括两个疗程的每日剂量的有效量的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，其中在2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天中施用所述疗程。在一些实施方案中，治疗方案包括每天、每隔一天、每隔两天或每隔三天施用有效量的剂量。
在一些实施方案中，向受试者施用治疗方案，所述治疗方案包括一个或多个剂量的有效量的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，其中有效量为200ug/kg/天、175ug/kg/天、150ug/kg/天、125ug/kg/天、100ug/kg/天、95ug/kg/天、90ug/kg/天、85ug/kg/天、80ug/kg/天、75ug/kg/天、70ug/kg/天、65ug/kg/天、60ug/kg/天、55ug/kg/天、50ug/kg/天、45ug/kg/天、40ug/kg/天、35ug/kg/天、30ug/kg/天、26ug/kg/天、25ug/kg/天、20ug/kg/天、15ug/kg/天、13ug/kg/天、10ug/kg/天、6.5ug/kg/天、5ug/kg/天、3.2ug/kg/天、3ug/kg/天、2.5ug/kg/天、2ug/kg/天、1.6ug/kg/天、1.5ug/kg/天、1ug/kg/天、0.5ug/kg/天、0.25ug/kg/天、0.1ug/kg/天或0.05ug/kg/天；和/或其中预防有效量为1200ug/m2/天、1150ug/m2/天、1100ug/m2/天、1050ug/m2/天、1000ug/m2/天、950ug/m2/天、900ug/m2/天、850ug/m2/天、800ug/m2/天、750ug/m2/天、700ug/m2/天、650ug/m2/天、600ug/m2/天、550ug/m2/天、500ug/m2/天、450ug/m2/天、400ug/m2/天、350ug/m2/天、300ug/m2/天、250ug/m2天、200ug/m2/天、150ug/m2/天、100ug/m2/天、50ug/m2/天、40ug/m2天、30ug/m2/天、20ug/m2/天、15ug/m2/天、10ug/m2/天或5ug/m2/天。
在一些实施方案中，在约24小时、约22小时、约20小时、约18小时、约16小时、约14小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1.5小时、约1小时、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约5分钟、约2分钟、约1分钟、约30秒或约10秒中施用1400μg/m2或更少、1350μg/m2或更少、1300μg/m2或更少、1250μg/m2或更少、1200μg/m2或更少、1150μg/m2或更少、1100μg/m2或更少、1050μg/m2或更少、1000μg/m2或更少、950μg/m2或更少、900μg/m2或更少、850μg/m2或更少、800μg/m2或更少、750μg/m2或更少、700μg/m2或更少、650μg/m2或更少、600μg/m2或更少、550μg/m2或更少、500μg/m2或更少、450μg/m2或更少、400μg/m2或更少、350μg/m2或更少、300μg/m2或更少、250μg/m2或更少、200μg/m2或更少、150μg/m2或更少、100μg/m2或更少、50μg/m2或更少、40μg/m2或更少、30μg/m2或更少、20μg/m2或更少、15ug/m2或更少、10μg/m2或更少或者5μg/m2或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)的静脉内剂量，以预防、治疗或改善1型糖尿病的一种或多种症状。在方案持续时间中的总剂量优选为如下总剂量：小于约14000μg/m2、13500μg/m2、13000μg/m2、12500μg/m2、12000μg/m2、11500μg/m2、11000μg/m2、10500μg/m2、10000μg/m2、9500μg/m2、9000μg/m2、8000μg/m2、7000μg/m2、6000μg/m2，且可以小于约5000μg/m2、4000μg/m2、3000μg/m2、2000μg/m2或1000μg/m2。在一些实施方案中，方案中施用的总剂量为100μg/m2至200μg/m2、100μg/m2至500μg/m22、100μg/m2至1000μg/m2或500μg/m2至1000μg/m2。
在一些实施方案中，剂量在治疗方案的最初三个剂量，即剂量的最初1/4中(例如，在每天一个剂量的12天方案的最初3天中)逐增，直至实现抗CD3抗体(如替利珠单抗)的每日有效量。在一些实施方案中，向受试者施用治疗方案，所述治疗方案包括一个或多个剂量的有效量的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，其中随着治疗进展，有效量每天增加例如0.01ug/kg、0.02ug/kg、0.04ug/kg、0.05ug/kg、0.06ug/kg、0.08ug/kg、0.1ug/kg、0.2ug/kg、0.25ug/kg、0.5ug/kg、0.75ug/kg、1ug/kg、1.5ug/kg、2ug/kg、4ug/kg、5ug/kg、10ug/kg、15ug/kg、20ug/kg、25ug/kg、30ug/kg、35ug/kg、40ug/kg、45ug/kg、50ug/kg、55ug/kg、60ug/kg、65ug/kg、70ug/kg、75ug/kg、80ug/kg、85ug/kg、90ug/kg、95ug/kg、100ug/kg或125ug/kg；或者每天增加例如100ug/m2、150ug/m2、200ug/m2、250ug/m2、300ug/m2、350ug/m2、400ug/m2、450ug/m2、500ug/m2、550ug/m2、600ug/m2或650ug/m2。在一些实施方案中，向受试者施用治疗方案，所述治疗方案包括一个或多个剂量的有效量的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，其中有效量增加1.25倍、1.5倍、2倍、2.25倍、2.5倍或5倍，直至实现抗CD3抗体(如替利珠单抗)的每日有效量。
在一些实施方案中，向受试者肌内施用一个或多个剂量的200ug/kg或更少，优选175ug/kg或更少、150ug/kg或更少、125ug/kg或更少、100ug/kg或更少、95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。
在一些实施方案中，向受试者皮下使用一个或多个剂量的200ug/kg或更少，优选175ug/kg或更少、150ug/kg或更少、125ug/kg或更少、100ug/kg或更少、95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。
在一些实施方案中，向受试者静脉内施用一个或多个剂量的100ug/kg或更少，优选95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。在一些实施方案中，在约6小时、约4小时、约2小时、约1.5小时、约1小时、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约5分钟、约2分钟、约1分钟、约30秒或约10秒中施用100ug/kg或更少、95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)的静脉内剂量，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。
在一些实施方案中，向受试者口服施用一个或多个剂量的100ug/kg或更少，优选95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。在一些实施方案中，在约6小时、约4小时、约2小时、约1.5小时、约1小时、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约5分钟、约2分钟、约1分钟、约30秒或约10秒中施用100ug/kg或更少、95ug/kg或更少、90ug/kg或更少、85ug/kg或更少、80ug/kg或更少、75ug/kg或更少、70ug/kg或更少、65ug/kg或更少、60ug/kg或更少、55ug/kg或更少、50ug/kg或更少、45ug/kg或更少、40ug/kg或更少、35ug/kg或更少、30ug/kg或更少、25ug/kg或更少、20ug/kg或更少、15ug/kg或更少、10ug/kg或更少、5ug/kg或更少、2.5ug/kg或更少、2ug/kg或更少、1.5ug/kg或更少、1ug/kg或更少、0.5ug/kg或更少或者0.2ug/kg或更少的抗CD3抗体(如替利珠单抗)的口服剂量，以治疗或改善T1D的一种或多种症状。
在给药方案的最初几天施用逐增剂量的一些实施方案中，方案第1天的剂量为100-250μg/m2/天，优选106μg/m2/天，且到第2天和第3天逐增至如上文刚刚列举的每日剂量。例如，在第1天，向受试者施用大约106μg/m2/天的剂量，在第2天施用大约425μg/m2/天的剂量，并且在方案的随后几天(例如，第3-12天)施用850ug/m2/天的剂量。在一些实施方案中，在第1天，向受试者施用大约211ug/m2/天的剂量，在第2天施用大约423μg/m2/天的剂量，在第3天和方案的随后几天(例如，第3-12天)施用大约840μg/m2/天的剂量。
在一些实施方案中，为了减小细胞因子释放和其他不良影响的可能性，通过静脉内施用更缓慢地施用方案的最初1、2或3个剂量或所有剂量。例如，可以在约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约14小时、约16小时、约18小时、约20小时和约22小时中施用106μg/m2/天的剂量。在一些实施方案中，在例如20至24小时的时间段中通过缓慢输注施用所述剂量。在一些实施方案中，所述剂量在泵中输注，优选地随着输注进展增加所施用抗体的浓度。
在一些实施方案中，上述106μg/m2/天至850μg/m2/天方案中设定分数的剂量按逐增剂量施用。
在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)并非按每日剂量在许多天中施用，而是在4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、30小时或36小时中通过以连续方式输注来施用。所述输注可以是恒定的，或者可以例如在输注的最初1、2、3、5、6或8小时以较低剂量开始，然后在之后增加至较高剂量。在所述输注的过程中，患者接受与上述5至20天方案中施用的量相等的剂量。例如，可以施用大约150μg/m2、200μg/m2、250μg/m2、500μg/m2、750μg/m2、1000μg/m2、1500μg/m2、2000μg/m2、3000μg/m2、4000μg/m2、5000μg/m2、6000μg/m2、7000μg/m2、8000μg/m2、9000μg/m2、9500μg/m2、10000μg/m2、10500μg/m2、11000μg/m2、11500μg/m2、12000μg/m2、12500μg/m2、13000μg/m2、13500μg/m2或14000μg/m2的剂量。特别地，所述输注的速度和持续时间设计为使施用后游离抗CD3抗体(如替利珠单抗)在受试者体内的水平降至最低。在一些实施方案中，游离抗CD3抗体(如替利珠单抗)的水平应不超过200ng/ml游离抗体。另外，所述输注设计为实现至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的组合T细胞受体包被和调节。
在一些实施方案中，长期施用抗CD3抗体(如替利珠单抗)，以治疗1型糖尿病的一种或多种症状，或减慢1型糖尿病的一种或多种症状的进展，或改善1型糖尿病的一种或多种症状。例如，在一些实施方案中，一个月一次、一个月两次、每个月三次、一周一次或甚至更频繁地施用低剂量的抗CD3抗体(如替利珠单抗)，作为上文讨论的6至14天剂量方案的备选方案或者在施用这种方案后进行，以增强或维持其效果。这种低剂量可以为1μg/m2至100μg/m2的任何值，如大约5μg/m2、10μg/m2、15μg/m2、20μg/m2、25μg/m2、30μg/m2、35μg/m2、40μg/m2、45μg/m2或50μg/m2。
在一些实施方案中，在施用两个疗程的抗CD3抗体(如替利珠单抗)给药方案之后的某一时间对受试者再次给药，例如，基于一个或多个生理学或生物标记参数或者可以理所当然地进行。可以在施用给药方案后2个月、4个月、6个月、8个月、9个月、1年、15个月、18个月、2年、30个月或3年施用这种再次给药和/或评价对这种再次给药的需要，并且这种再次给药可以包括每6个月、9个月、1年、15个月、18个月、2年、30个月或3年或无限期地施用疗程。
在一些实施方案中，在施用替利珠单抗的12天疗程之前和/或之后(例如，以1-6个月间隔、或2-5个月间隔、或约3个月间隔)，确定表型耗竭的T细胞(如TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+细胞)相对于所有CD3+T细胞的水平(或相对量)，例如通过流式细胞术来确定。在一些实施方案中，可以监测TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平，例如通过流式细胞术来监测。在一些实施方案中，在TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平对应于(例如，回到)基线水平时，施用抗CD3抗体(如替利珠单抗)的另外的12天疗程。在一些实施方案中，TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的确定是在施用第二12天疗程后约3个月(或约1-6个月)进行。在一些实施方案中，如果受试者在所有CD3+T细胞中具有超过约10％ TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则可以每年进行监测。在一些实施方案中，如果受试者在所有CD3+T细胞中具有少于约10％ TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则可以每约3-6个月进行监测。
在一些实施方案中，再次给药包括施用替利珠单抗的另外的一个或多个(例如，第二、第三或更多)12天疗程，每个疗程的总剂量超过约9000μg/m2。在一些实施方案中，再次给药包括施用替利珠单抗的另外的一个或多个(例如，第二、第三或更多)12天疗程，每个疗程的总剂量在约9000与约14000μg/m2之间。在一些实施方案中，替利珠单抗的另外的12天疗程包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中总剂量为大约9031μg/m2。在其他实施例中，替利珠单抗的另外的12天疗程包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中总剂量为大约9034μg/m2。
在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)的另外的(例如，第二、第三或更多)12天疗程可以在施用先前12天疗程之后约12个月至约24个月(例如12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23或24个月)施用。
在一些实施方案中，抗体的有效量包括以大于10,000微克/平方米(μg/m2)的累积剂量皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或口服施用有效量的抗CD3抗体的10至14天疗程。在一些实施方案中，有效量包括以如下剂量皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或口服施用抗CD3抗体的10至14天疗程：约9500至约14000μg/m2、约9500至约13500μg/m2、约9500至约13000μg/m2、约9,500至约12500μg/m2、约9500至约12000μg/m2、约9500至约11500μg/m2、约9500至约11,000μg/m2、约9500至约10500μg/m2、约9500至约10000μg/m2。例如，在方案持续时间中的总剂量为约10935μg/m2、11235μg/m2、11640μg/m2或12225μg/m2。在一些实施方案中，抗体的有效量包括以如下剂量皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或口服施用抗CD3抗体的10至14天疗程：约10000μg/m2、10500μg/m2、11000μg/m2、11500μg/m2、12000μg/m2、12500μg/m2、13000μg/m2、13500μg/m2或14000μg/m2。在一些实施方案中，抗CD3抗体是或包含替利珠单抗。
在一些实施方案中，将抗CD3抗体预防性地施用至具有T1D风险的非糖尿病受试者。在一些实施方案中，有效量包括以大于10000μg/m2的累积剂量皮下(SC)注射或静脉内(IV)输注或口服施用抗CD3抗体的10至14天疗程。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约60μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注，并且在第5-14天的每一天IV输注约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约10935μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约60μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注，并且在第5-14天的每一天IV输注约1030μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约11235μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约100μg/m2、约425μg/m2、约850μg/m2和约850μg/m2IV输注，并且在第5-14天的每一天IV输注约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约12225μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约65μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注，并且在第5-14天的每一天IV输注约1,070μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约11640μg/m2。
在一些实施方案中，施用抗CD3抗体(如替利珠单抗)以实现或维持低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％、低于5.5％或5％或更低的糖基化血红蛋白(HA1或HA1c)水平。在治疗开始时，患者的HA1或HA1c水平低于8％、低于7.5％、低于7％、低于6.5％、低于6％，或者更优选地，4％-6％(优选地在不存在糖尿病的其他治疗(如施用外源胰岛素)的情况下进行测量)。此类患者优选地在治疗开始前保持至少95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％的β细胞功能。在一些实施方案中，抗CD3抗体的施用防止损伤，从而减慢疾病进展且减少对胰岛素施用的需要。在一些实施方案中，在先前治疗后6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或24个月，本文提供的治疗方法导致HA1或HA1c的水平为7％或更低、6.5％或更低、6％或更低、5.5％或更低或者5％或更低。在一些实施方案中，在先前治疗后6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或24个月，如与治疗前水平相比，根据本文提供的方法施用抗CD3抗体将患者中HA1或HA1c的平均水平降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％或约70％。在一些实施方案中，在先前治疗后6个月、9个月、12个月、15个月、18个月或24个月，如与治疗前水平相比，根据本文提供的方法施用抗CD3抗体导致患者中HA1或HA1c的平均水平仅增加约0.5％、约1％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
在一些实施方案中，在先前6周中已经被诊断为患有T1D的8-17岁儿童和青少年中，在12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、2个月、24个月或更长时间中，根据本文提供的方法施用抗CD3抗体(特别是替利珠单抗)减慢β细胞的损失和/或保存β细胞功能(如通过例如C肽水平、低血糖或高血糖发作、处于(糖血症的)范围中的时间、胰岛素使用或本领域中已知的其他评估方法所证实)。在一些实施方案中，在先前6周中已经被诊断为患有T1D的8-17岁儿童和青少年中，在18个月(78周)中，根据本文提供的方法施用抗CD3抗体(特别是替利珠单抗)减慢β细胞的损失和/或保存β细胞功能。
在一些实施方案中，所述方法包括施用有效量的一种或多种抗CD3抗体(例如替利珠单抗)与有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂的组合。
在一些实施方案中，每天施用有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂持续至少3个月，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23或24个月或更长时间。在一些实施方案中，每几天(例如两天、三天、四天、五天或七天)一次或每周一次施用有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂作为每月治疗每月一次施用，或者在当月的第一周每天施用或在最初14天每天施用，或者每隔一周每天施用(1周进行治疗且1周停止治疗)。
可替代地，T1D的治疗可以包括有效剂量的一种或多种DYRK1A抑制剂的多次施用，其在一定时间段的范围内进行，如每天四次、每天三次、每天两次、每天、每几天一次、每周、每月或每年。作为非限制性例子，本文公开的组合可以每周一次或两次施用至患者。施用的时间安排可以取决于多种因素，如患者的症状的严重性。例如，可以将有效剂量的一种或多种DYRK1A抑制剂每几天一次施用至患者，持续无限期时间段，或者直至患者不再需要治疗。
在一些实施方案中，施用有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂直至获得持久β细胞再生的证据。在一些实施方案中，β细胞的再生可以通过HbA1c、糖血症、斑点C肽或OGTT刺激的C肽来评估，与治疗前的水平相比，在所有情形中均显示值有所改进(例如更接近正常范围)。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过输注使用泵或本领域中已知的任何其他递送装置来施用。
在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂共施用。在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂同时施用。在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂依序施用。
在一些实施方案中，可以将抗CD3抗体(如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合配制为基本上同时给予的单独组合物。在一些实施方案中，可以将抗CD3抗体与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合配制为单一组合物，使得所有活性剂在每一剂量中均以治疗有效量施用至有需要的受试者。在一些实施方案中，可以将抗CD3抗体与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合在不同时间施用至有需要的受试者。DYRK1A抑制剂可以作为单一剂量每天施用，或者作为多个剂量每天施用。
在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(如替利珠单抗)的药物组合物是静脉内施用，并且包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是口服、腹膜内、皮下或通过输注使用泵或本领域中已知的任何其他递送装置来施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(例如替利珠单抗)的药物组合物是皮下施用，并且包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是口服、腹膜内、皮下或通过输注使用泵或本领域中已知的任何其他递送装置来施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(例如替利珠单抗)的药物组合物是口服施用，并且包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是口服、腹膜内、皮下或通过输注使用泵或本领域中已知的任何其他递送装置来施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(例如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合的药物组合物是静脉内施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体的药物组合物和包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是作为单独药物组合物静脉内施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(例如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合的药物组合物是皮下施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体的药物组合物和包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是作为单独药物组合物皮下施用。包含抗CD-3抗体(例如替利珠单抗)与一种或多种DYRK1A抑制剂的组合的药物组合物是口服施用。在一些实施方案中，包含抗CD-3抗体(如替利珠单抗)的药物组合物和包含一种或多种DYRK1A抑制剂的药物组合物是作为单独药物组合物口服施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括在完成替利珠单抗的疗程后向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂，直至所述受试者对外源胰岛素的需要减少至少20％或完全消除。在一些实施方案中，治疗有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂从每日一次至每个月一次(例如每周一次、每两周一次等)施用。在一些实施方案中，治疗有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是口服、皮下或静脉内施用。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括在抗CD-3抗体(如替利珠单抗)的第一疗程后向所述有需要的受试者施用每周、每两周一次、每三周一次至每月的皮下有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用组合的抗CD3抗体和一种或多种DYRK1A抑制剂的一个或多个另外的疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体和一种或多种DYRK1A抑制剂的另外的疗程可以每个月至每12个月施用，例如每个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月或每年施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂(例如作为单一疗法)。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂可以口服、皮下、静脉内施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂(作为单一疗法)可以一天一至四次、一周一次、每两周一次、每三周一次或一个月一次施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂(作为单一疗法)可以一天一至四次、一周一次、每两周一次、每三周一次或一个月一次口服施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是一天一次至几次口服施用，每个月持续一周。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是一天一次至几次口服施用，每个月持续连续两周。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是隔周一天一次至几次口服施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂(作为单一疗法)是使用输注泵来施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是使用输注泵每个月连续施用7-14天。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是通过输注泵隔日施用。在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是通过输注泵每周施用1、2、3、4、5或6天。
在一些实施方案中，在组合疗法开始后3个月针对以下监测患者：(1)抗CD3抗体(例如替利珠单抗)的免疫作用，通过例如评估循环耗竭的T细胞的水平来监测；以及(2)β细胞再生，通过例如OGTT刺激的C肽来监测。基于结果，可以执行治疗算法：
·如果患者相对于总CD3+T细胞具有超过10％耗竭的T细胞(TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+细胞)，则每年监测耗竭的T细胞并且至少每季度监测代谢评估。耗竭的T细胞的水平可以例如通过流式细胞术来评估；
·如果患者相对于CD3+T细胞具有小于10％耗竭的T细胞，则可以每6个月进行免疫学监测(例如，通过流式细胞术)。
在一些实施方案中，在耗竭的T细胞回到基线水平时，患者可以接受抗CD3抗体的新疗程，并且监测循环将以3个月的耗竭的T细胞评估再次开始。在一些实施方案中，抗CD3抗体的新疗程是替利珠单抗的10天至14天疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体的新疗程是替利珠单抗的10天或12天疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体的新疗程是替利珠单抗的12天疗程。在一些实施方案中，抗CD3抗体的新疗程是替利珠单抗的14天疗程。
在一些实施方案中，抗CD3抗体(如替利珠单抗)可以根据本公开文本的算法或其他算法或日历时间表多次再次给药。
在一些实施方案中，在2次连续的每季度代谢评估表明β细胞团的稳定再生使得能够不使用外源胰岛素后，一种或多种DYRK1A抑制剂的施用可以在3个月后中止。即使β细胞团的改善不大，也可以导致对外源胰岛素的需求减少、血糖控制改善以及随后糖尿病并发症的减少。如果患者在不进行进一步治疗的情况下继续产生正常量的胰岛素，则可以在强度和/或频率方面减少施用的剂量或者可以完全中止施用的剂量。
在一些实施方案中，组合疗法可以包括在治疗期期间活性剂(抗CD3抗体、DYRK1A抑制剂)的共施用和/或在治疗期中在不同时间间隔期间单一活性剂的单独施用。
在一些实施方案中，本公开文本的治疗方法导致胰腺细胞的至少部分再生，这促进β细胞团的增加和糖尿病状态的改善。在一些实施方案中，组合疗法的施用部分或完全逆转糖尿病的状况。
在一些实施方案中，抗CD3抗体和一种或多种DYRK1A抑制剂或者抗CD3抗体和一种或多种DYRK1A抑制剂在一起使用时可以对T1D的治疗具有加性作用或惊人的协同作用，使得所述作用大于使用单独的任一种化合物可获得的作用。
本公开文本的一些方面涉及一种治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用总剂量为大于约9000μg/m2的12天疗程至14天疗程的抗CD3抗体，以及向所述受试者施用有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂。在一些实施方案中，抗CD3抗体的总剂量在约9000与约9500μg/m2之间。在一些实施方案中，总剂量在约9000与约14000μg/m2之间。
在一些实施方案中，12天疗程包括在第1天106μg/m2抗CD3抗体的第一剂量、在第2天425μg/m2抗CD3抗体的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2抗CD3抗体的一个剂量，并且其中总剂量为大约9031μg/m2。
在一些实施方案中，12天疗程包括在第1天211μg/m2抗CD3抗体的第一剂量、在第2天423μg/m2抗CD3抗体的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2抗CD3抗体的一个剂量，并且其中总剂量为大约9034μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法可以包括施用第一和第二12天疗程的抗CD3抗体。在一些实施方案中，所述第一和所述第二12天疗程是以约1-6个月、约2-5个月或约3个月间隔来施用。
在一些实施方案中，所述方法可以包括向有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的抗CD3抗体，每个疗程的总剂量为大于约9000μg/m2。在一些实施方案中，所述方法可以包括向有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的抗CD3抗体，每个疗程的总剂量在约9030与约14000μg/m2之间。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的抗CD3抗体包括在第1天106μg/m2抗CD3抗体的第一剂量、在第2天425μg/m2抗CD3抗体的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2抗CD3抗体的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的抗CD3抗体包括在第1天211μg/m2抗CD3抗体的第一剂量、在第2天423μg/m2抗CD3抗体的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2抗CD3抗体的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的抗CD3抗体是以约12个月至约24个月间隔来施用。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括在施用后约3个月确定TIGIT+KLRG1+CD8+细胞相对于所有CD3+T细胞的水平的基线，监测TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平，以及在TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平回到基线水平时，施用另外的12天疗程的抗CD3抗体。在一些实施方案中，TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的确定是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，如果受试者在所有CD3+T细胞中具有超过约10％TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每年进行监测。在一些实施方案中，如果受试者在所有CD8+T细胞中具有少于约10％TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每约3-6个月进行监测。
在一些实施方案中，如与治疗前水平相比，施用步骤导致外源胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合降低至少10％。
在一些实施方案中，抗CD3抗体的每个剂量是肠胃外施用。
在一些实施方案中，抗CD3抗体的每个剂量是通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中，所述有需要的受试者为约8至17岁。
在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约60μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注抗CD3抗体，并且在第5-14天的每一天IV输注约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约10935μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约60μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注抗CD3抗体，并且在第5-14天的每一天IV输注约1030μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约11235μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约100μg/m2、约425μg/m2、约850μg/m2和约850μg/m2IV输注抗CD3抗体，并且在第5-14天的每一天IV输注约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约12225μg/m2。
在一些实施方案中，所述方法包括向具有T1D风险的非糖尿病受试者施用如下14天疗程：在第1-4天分别以约65μg/m2、约125μg/m2、约250μg/m2和约500μg/m2IV输注抗CD3抗体，并且在第5-14天的每一天IV输注约1,070μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，累积剂量为约11640μg/m2。
在一些实施方案中，有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过静脉内输注来施用。
在一些实施方案中，在混合餐耐量试验(MMTT)期间，有需要的受试者的峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。
在一些实施方案中，与接受安慰剂的对照相比，接受抗CD3抗体的受试者在治疗后具有更高的平均C肽值。
在一些实施方案中，所述方法还包括在78周，在混合餐耐量试验(MMTT)后，评估C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)。
在一些实施方案中，在施用抗CD3抗体和一种或多种DYRK1A抑制剂之前，有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
在一些实施方案中，胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合的降低持续12个月或更长的时间段。
本公开文本的方面涉及预防1型糖尿病(T1D)或延迟其发作的方法，所述方法包括：向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的抗CD3抗体以及向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
在一些实施方案中，预防有效量的抗CD3抗体是皮下(SC)或静脉内(IV)或口服施用。
39在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
在一些实施方案中，抗CD3抗体是替利珠单抗。
本文提供有效量的抗CD3抗体和有效量的一种或多种DYRK1A抑制剂用于治疗有需要的受试者的1型糖尿病的用途。在一些实施方案中，抗CD3抗体是替利珠单抗。
实施例
实施例1.替利珠单抗群体药代动力学模拟
引言
替利珠单抗是一种150kD单克隆抗体，其结合T细胞受体(TCR)复合物的CD3-ε表位。所述抗体的主要作用机制涉及结合T细胞上的CD3抗原靶标。开发了描述IV施用后的替利珠单抗浓度的群体药代动力学(PK)模型。替利珠单抗PK通过靶点介导的药物处置(TMDD)模型的准稳态(QSS)近似来描述。此项研究的目的是使用所述模型来模拟和比较遵循几种感兴趣的给药方案的替利珠单抗的浓度-时间曲线。
目标
分析的目标是：
·应用先前开发的群体PK模型来模拟以下三种给药方案：
-“Herold给药方案”：第1天：51μg/m2；第2天：103μg/m2；第3天：207μg/m2；第4天：413μg/m2；第5-14天：826μg/m2；
-方案1：第1天：211μg/m2；第2天：423μg/m2；第3-12天：840μg/m2；
-方案2：第1天：106μg/m2；第2天：425μg/m2；第3-12天：850μg/m2。
·说明并比较上文列出的3种给药方案的替利珠单抗的浓度-时间过程。
受试者和方法
给药方案
Herold方案是替利珠单抗的14天疗程，其由以下组成：在研究第1-4天分别每日静脉内(IV)输注(在至少30分钟中)51μg/m2、103μg/m2、207μg/m2和413μg/m2，以及在研究第5-14天的每一天输注826μg/m2。14天疗程的总剂量为大约9034μg/m2。对于体表面积(BSA)为1.92m2的受试者，此给药时间表递送大约17mg替利珠单抗。在稳态下递送的药物的最大量设计为提供T细胞上50％至80％的可用CD3的包被，没有游离的未结合药物的大量过量(预计在稳态下<200ng/mL)。
新方案1是替利珠单抗的12天疗程，其由以下组成：在研究第1天和第2天分别每日IV输注(在至少30分钟中)211μg/m2和423μg/m2，以及在研究第3-12天的每一天输注840μg/m2。12天疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
新方案2是替利珠单抗的12天疗程，其由以下组成：在研究第1天和第2天分别每日IV输注(在至少30分钟中)106μg/m2和425μg/m2，以及在研究第3-12天的每一天输注850μg/m2。12天疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
很明显，所有三种方案要递送相同的总剂量，但是在方案1和方案2中，递送在12天中进行，而不是原始Herold方案的14天。
模拟
使用先前分析的最终模型进行模拟。模拟40天(第0天至第40天)的浓度-时间过程，每天10个时间点。所述模型包括研究效果，因为发现来自ProtégéEncore研究的患者的清除和中央体积高于来自Protégé研究的患者。因此，对于这2项研究，单独进行模拟。使用四种典型患者的协变量值进行模拟，具体而言：
·未检测到抗药抗体[ADA]的成年患者：18岁，60kg男性，BSA为1.67m2；
·具有高水平ADA的成年患者：18岁，60kg男性，BSA为1.67m2；
·未检测到ADA的儿科患者：13岁，45kg男性，BSA为1.33m2；
·具有高水平ADA的儿科患者：13岁，45kg男性，BSA为1.33m2。
对于这些患者中的每一种，计算3种给药方案中每一种的随时间变化的浓度的群体预测，然后用图表进行比较。然后，使用模型估计的个体间变异性模拟1000名相似患者的参数，并且使用所述模型计算单独浓度-时间过程。对于每种方案，计算每个时间点的模拟浓度的中值和90％预测区间，并且用图表进行比较。另外，计算并比较最后一剂后1天时模拟值的平均值和标准差。
软件
施用NONMEM软件7.4.1版(ICON Development Solutions)进行模拟。计算机资源包括具有处理器、Windows 7Professional或更新的操作***和/>VisualFortran Professional Compiler(11.0版)的个人计算机。图表和所有其他统计学分析(包括对NONMEM输出的评价)均使用用于Windows的R 3.4.4版(R project，www.r- project.org/)进行。
结果
未检测到ADA的典型成年患者的模拟结果示于图1中。对于所有给药方案，预测Protégé研究中的浓度高于Encore研究。给药方案1和给药方案2中的浓度几乎无差别，但是在给药的最初两天期间存在微小差异。在给药的最初12天期间，Herold给药方案中的浓度与给药方案1和给药方案2相比更低，但是所述浓度在最后一剂(Herold方案在第14天，且方案1和方案2在第12天)后几乎相同。包括个体间变异性的模拟(图2-图4，表1)确认了这些观察结果。
表1.替利珠单抗浓度预测：最后一剂后1天的C谷
表格说明来自Protégé研究的1000名模拟受试者中的预测浓度(ng/mL)的平均值和标准差
检测到高水平的ADA的典型成年患者的模拟结果示于图5-图8中。如所预期，具有极高免疫原性反应的受试者的总体替利珠单抗水平显著更低，但是关于所研究的三种给药方案之间的差异的结论仍然有效。
典型儿科患者的模拟结果示于图9-图16中。它们与成年患者的模拟结果非常相似，表明与BSA成比例的给药对于儿科和成年群体提供类似的暴露。
图17-图24显示在更长时间段中比较Herold方案与方案2的浓度曲线，并且表2-表3归纳模拟中从0至42天的Cmax和AUC。图显示，截至第42天，浓度极低，因此AUC0-42的值与AUC无限的值基本上相同。
表2.替利珠单抗浓度预测：Cmax
表格说明使用Protégé模型205在1000名模拟受试者中的预测最大浓度(ng/mL)的平均值和标准差
表3.替利珠单抗浓度预测：AUC0-42
表格说明使用Protégé模型205在1000名模拟受试者中从0至42天的预测AUC(ng/mL*天)的平均值和标准差
结论
模拟表明：
·2种建议给药方案(方案1和方案2)的替利珠单抗的预测浓度几乎相同，但是给药的第一天除外；
·与Herold方案相比，方案1和方案2的替利珠单抗的预测浓度在给药期间更快地增加，但是所有方案的所述预测浓度在给药的最后一天几乎相同；
·所有3种方案的替利珠单抗的预测浓度在最后一剂后1天几乎相同；
·与BSA成比例的给药提供对于具有不同体型测量值的成年和儿科受试者均一的暴露水平。
实施例2.一项3期、随机化、双盲、多国、安慰剂对照的研究，用于评价替利珠单抗(PRV-031)(一种人源化、FcR非结合性、抗CD3单克隆抗体)在患有初诊1型糖尿病(T1D)的儿童和青少年中的功效和安全性
替利珠单抗(也称为PRV-031、hOKT3γ1[Ala-Ala]和MGA031)是一种人源化150千道尔顿单克隆抗体(mAb)，其与T细胞受体的CD3-ε表位结合。在临床前研究显示经由此机制靶向T细胞(在启动和协调导致1型糖尿病[T1D]的自身免疫过程方面起作用的细胞)在相关动物模型中改变糖尿病免疫发病机理并且预防和逆转疾病时，开发了替利珠单抗。这项研究的目标是在最近被诊断为患有T1D的儿童和青少年中评价替利珠单抗。替利珠单抗有希望成为第一种可用于在经受该疾病的最具破坏性的短期和长期后果的那些患者中改进医疗管理和整体前景二者的疾病修饰疗法。
假设
这项研究的假设是，在18个月的时间段中，在初诊患有T1D的儿童和青少年中，替利珠单抗是安全的，耐受良好的，并且在减慢β细胞损失和维持临床相关水平的β细胞功能方面是有效的，同时改善T1D临床管理的关键方面。
目标
主要目标是：
·确定在先前6周中已经被诊断为患有T1D的8-17岁儿童和青少年中，间隔6个月施用的两个疗程的替利珠单抗是否在18个月(78周)中减慢β细胞的损失并保存β细胞功能。
次要目标是：
·评价糖尿病管理的关键临床参数的参与者改善，所述参数包括胰岛素使用、血糖控制(包括血红蛋白A1c[HbA1c]和处于血糖目标范围中的时间[TIR])以及临床上重要的低血糖发作
·确定间隔6个月静脉内(IV)施用的两个疗程的替利珠单抗的安全性和耐受性
·评价两个疗程的IV替利珠单抗的药代动力学(PK)和免疫原性
探索性目标是：
·评估β细胞功能和集中于T1D的临床参数
·评价免疫学、内分泌学、分子和遗传标记
终点
1.主要终点是：
·在第78周，在4小时(4h)混合餐耐量试验(MMTT)后，C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)，这是内源胰岛素产生和β细胞功能的量度。
2.次要终点如下：
A.关键临床终点：
·外源胰岛素使用：定义为在第78周，单位/千克/天(U/kg/d)的每日平均值
·HbA1c水平：以在第78周的％和mmol/mol表示
·TIR：表示为在第78周，一天24小时中参与者的血糖(BG)>70但≤180mg/dL(>3.9至≤10.0mmol/L)的时间百分比的每日平均值，使用连续血糖监测(CGM)来评估
·临床上重要的低血糖发作：定义为从随机化至第78周，BG读数<54mg/dL(3.0mmol/L)的发作和/或需要外部帮助来恢复的严重认知损害的发作的总数
B.安全性终点：
·治疗中出现的不良事件(TEAE)、特别关注的不良事件(AESI)和严重不良事件(SAE)的发生率
·特别关注的治疗中出现的感染的发生率，所述感染包括但不限于结核病(一种需要IV抗微生物治疗或住院的感染)、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)感染、或严重病毒血症(即，基于DNA的聚合酶链反应病毒载量>10,000个拷贝/mL或106个细胞)以及带状疱疹
·速发或延迟研究药物输注相关反应的发生率和严重性，所述反应如超敏反应、需要中断或中止输注的疼痛、细胞因子释放综合征和血清病
C.PK和免疫原性终点：
·替利珠单抗血清浓度
·在疗程后抗替利珠单抗抗体的发生率和效价
3.探索性终点如下：
A.在整个研究期间对β细胞功能和健康的评估：
·4h MMTT C肽AUC
·在4h和2小时(2h)MMTT期间具有≥0.2pmol/mL的公认的临床上显著的刺激的峰值C肽的参与者
·胰岛素原与C肽的比率，一种β细胞内质网应激和功能障碍的量度
B.在研究期间集中于T1D的临床终点，除非另有说明：
·外源胰岛素使用(U/kg/天)
·HbA1c水平
·血糖控制较差(定义为HbA1c≥9％)的参与者
·因为能够实现地方、地区或国家针对HbA1c和/或常规血糖水平的基于年龄的血糖管理目标而不需要外源胰岛素的参与者的数量
·对基于从间歇式(即，抽样检查、手指针刺)血糖仪读数获得的BG值的血糖控制的评价
·对基于从CGM读数获得的BG值的血糖控制的评价，所述BG值包括但不限于TIR；处于高血糖症和低血糖症范围中的时间；每日、日间和夜间平均BG水平和估计的HbA1c；以及血糖变异性
·从随机化至第39周和从第39周至第78周，临床上重要的低血糖发作
·“典型”低血糖症(定义为BG水平≥54mg/dL(3.0mmol/L)但<70mg/dL(3.9mmol/L))和/或不严重的临床发作的发生率
·需要医疗看护的糖尿病酮症酸中毒(DKA)的发生率，其定义为血清或尿酮升高超出正常值上限(ULN)并且血清碳酸氢盐<15mmol/L或血液pH<7.3或二者的高血糖发作，并且导致门诊、急诊室就诊或住院
·通过工具测量的患者报告的结局，所述工具如Quality of Life InventoryTM(PedsQL)糖尿病模块、低血糖恐惧量表(HFS)和糖尿病治疗满意度问卷(DTSQ)
·对家庭生活的影响，通过家长报告的PedsQL家庭影响问卷来测量
C.复合临床终点：
·HbA1c在美国糖尿病协会(ADA)目标范围(即，<7.5％)中，同时外源胰岛素剂量在特定范围(<0.25、0.25至<0.50、0.50至<0.75、0.75至<1.0、1.0至<1.25和≥1.25U/k/d)中的参与者
·HbA1c<6.5％且<7.0％，同时外源胰岛素剂量<0.5U/kg/天或0.25U/kg/天的参与者
D.研究期间的其他终点：
·T1D自身抗体的数量、类型和效价
·人白细胞抗原(HLA)类型与临床、代谢和免疫评估结合
研究设计概述
这是一项3期、随机化、双盲、安慰剂对照的、多国、多中心研究。大约300名参与者入组，并以2:1的比率被随机分配到替利珠单抗组(N＝200)或安慰剂组(N＝100)。
为了使治疗分配中的偏差、潜在混杂因子降至最低，并增强统计学分析的效度，使用随机排列的区块和基于以下标准的分层将参与者以2:1的比率随机化：
·筛选时的峰值C肽水平：在0.2(纳入标准)至0.7pmol/mL(包含端值)范围内，与>0.7pmol/mL
·随机化时的年龄：在8至12岁(包含端值)的范围内，与>12至17岁
在两个疗程中经由IV输注施用替利珠单抗或匹配的安慰剂，其中第一疗程在第1天(第1周)开始，并且第二疗程在大约6个月后在第182天(第26周)开始。每个疗程包括每日输注持续12天。
每名参与者的总研究持续时间长达84周。这包括长达6周的筛选期和78周的随机化后期。治疗期包括相隔6个月的两个12天疗程和大约52周的治疗后观察期。
研究群体
这项研究使患有新发T1D的8至17岁的男性和女性参与者入组，所述参与者能够被随机化并且在其诊断的6周内开始研究治疗。为了有资格随机化，参与者必须对至少一种T1D相关自身抗体呈阳性，并且在筛选时峰值刺激的C肽≥0.2pmol/mL。他们必须还满足所有特定纳入标准并且不符合排除标准中的任一项。
剂量和施用
在随机化当天(第1天)，每名参与者接受第一12天疗程中第一剂量的研究药物，如下表中所示。在大约第182天，每名参与者接受第二12天疗程的第一剂量。研究药物(替利珠单抗或安慰剂)是在研究地点或其他合格机构由研究批准的人员经由IV输注来施用。研究药物的剂量是基于在每个疗程的第一天测量的参与者的体表面积(BSA)来计算。不允许剂量调整。
关键评价
MMTT：为了对内源β细胞功能进行定量，参与者经历C肽(胰岛素产生的1:1副产物)的标准化激发性代谢测试。参与者饮用固定量的含有已知量碳水化合物、脂肪和蛋白质的饮料。在饮用后，随时间测量BG、胰岛素和C肽水平。在筛选时进行2h MMTT，并且在随机化时和第26周、第52周和第78周进行4h MMTT用于关键终点评估。
HbA1c：这是与血糖水平成比例的被非酶促糖化的红细胞(测量为血红蛋白)的百分比。这表明平均大约3个月的血糖值平均值。它是T1D管理中的关键临床目标。
胰岛素使用：作为在每次指定访视前收集的数据的7天的平均值以对外源注射的胰岛素进行定量。
低血糖症：临床上重要的且可能危及生命的低血糖症是胰岛素疗法的结果，并且更有可能在试图实现血糖控制目标的患者中发生。这项研究要求参与者记录关于<70mg/dL(3.9mmol/L)的BG水平和/或与低血糖症一致的事件的信息。特别关注定义为可靠血糖读数<54mg/dL(3.0mmol/L)的临床上显著的低血糖事件和/或需要外部帮助来恢复的严重认知损害和/或身体状况。
血糖监测：由参与者或照料者一天多次进行的间歇式血糖监测(例如，抽样检查或手指针刺)，其作为血糖管理的必要部分来计量胰岛素给药并辅助饮食和活动。所有参与者在所有访视时都要带来其血糖仪以供审查。除了关于血糖控制的数据以外，在研究期间的指定时间，参与者报告其每日餐前和睡前BG读数并以2周间隔使用CGM评估血糖水平。
生活质量问卷：使用调查来评估参与者的一般健康状况和幸福以及替利珠单抗的作用，所述调查如PedsQL糖尿病模块、HFS、DTSQ和家长报告的PedsQL家庭影响模块。
药代动力学和免疫原性评价：在整个研究期间的指定时间点收集的血液样品中分析替利珠单抗浓度。确定抗替利珠单抗抗体，包括作为中和抗体(NAb)的那些。
研究设计的简图提供于图25中。
研究关注具有大部分β细胞功能能力的个体。人们认识到，在T1D诊断后β细胞继续损失。为了在具有可恢复水平的内源胰岛素产生的患者中使β细胞保存的效果最大化，这项研究招募在自T1D诊断起6周内且在混合餐耐量试验(MMTT)期间峰值C肽水平≥0.2pmol/mL的参与者。选择0.2pmol/mL的值，因为它是与临床上重要的T1D相关短期和长期并发症的更低比率相关的C肽的关键公认阈值(Lachin 2014、Palmer 2001、Palmer 2009)。
每名参与者的总研究持续时间长达84周。这包括长达6周的筛选期和78周的随机化后期。随机化后期包括相隔6个月的两个12天疗程和大约52周的治疗后观察期。最终访视在第78周进行。
总体研究长度和用于关键评估的时间点的选择是根据在T1D诊断后残留β细胞损失的自然过程，以及证实替利珠单抗的作用持久性和确认替利珠单抗的治疗后安全性概况的研究目标。在诊断时，可能存在大量β细胞储备，通常估计为正常β细胞团的10-20％，但在一些情形中超过40％(Matveyenko 2008、Campbell-Thompson 2016)。在T1D诊断时，该储备中大部分由于代谢或免疫学(即，细胞因子诱导的)应激而显现为功能受损。在外源胰岛素治疗和校正在诊断时通常存在的pH、电解质和体液紊乱(即，DKA)的情况下，一些β细胞功能可能恢复持续数天、数周或数月。这个观察结果通常被称为“蜜月期”，其中胰岛素需求可能显著减少并且有时可能实现摆脱外源胰岛素。这些作用是短暂的，并且随着时间变化，通常在自诊断起一年内，由于这些残留β细胞的自身免疫消除，不可避免地需要完全胰岛素替代。由于β细胞损失的自然进程中的已知个体变异性，在T1D诊断的最初12个月期间，意图保存β细胞功能的疾病修饰疗法的作用与蜜月期效应难以区分。
主要和关键次要临床终点的18个月时间点提供接受替利珠单抗作为T1D疾病修饰疗法进入常规医疗实践所需的关键数据，并且与EMA和FDA推荐的现有终点指南一致。来自T1D自然进程研究和介入试验的数据显示，患有T1D的那些患者中的β细胞损失可能是非常易变的，尤其是在诊断后数周至数月内。因为这项研究使非常靠近T1D诊断(即在6周内)的更年轻的参与者入组，可能增加对蜜月现象(或自发、短暂部分缓解)的考量的复杂性，所述蜜月现象可能在研究群体中持续长达约1年(Abdul-Rasoul 2006)。主要和关键次要临床终点的18个月时间安排允许由于不同的β细胞损失轨迹所致的大量固有的、自然的代谢变异性和/或由于蜜月现象所致的短暂增强的β细胞功能降至最低，从而使得对替利珠单抗对β细胞功能和临床参数的真实作用可以与偶然性相区分。
在随机化时、第26周(6个月)和第52周(12个月)进行其他关键评估，以更好地理解β细胞衰减的自然进程以及替利珠单抗在此特定研究群体中的作用。
另外，在施用最后一剂研究药物后大约1年评估主要和关键临床终点。作用的长度被公认为用于T1D的间歇式疾病修饰疗法的重要特性。12个月的停止治疗期(同时维持积极的代谢和临床作用)在这时可以被视为证实代谢和临床相关持久益处的主张的合理时间范围。
在整个这项研究期间，通过现场访谈和体格检查、自我报告以及实验室检查，定期评估参与者。评估在两个12天疗程期间每天进行，并且在疗程之间的6个月间隔和第二疗程后的12个月期间定期进行。这项研究中的进行治疗和停止治疗观察时间完全在传统上用于评估批准用于其他自身免疫病症的免疫疗法(包括用于儿科适应证的那些)的安全性和副作用的时间段内(如果没有明显超出)。在与这项研究中所用类似的剂量和方案中，替利珠单抗总体上耐受良好，副作用很小，并且没有严重的短期或长期不良影响的信号。预期根据来自这项研究的另外的确认性数据，替利珠单抗的副作用概况将继续被认为对于将其整合至用于初诊患有T1D的儿童和青少年的护理计划中是可接受的。
在一些实施方案中，T1D诊断符合ADA标准。在一些实施方案中，被诊断为患有T1D的患者在针对以下T1D相关自身抗体中的至少一种的测试中具有阳性结果：谷氨酸脱羧酶65(GAD65)自身抗体、胰岛抗原2(IA-2)自身抗体、锌转运体8(ZnT8)自身抗体、胰岛细胞胞质自身抗体(ICA)或胰岛素自身抗体(如果测试在胰岛素治疗的最初14天内获得)。
在研究药物施用的每个12天疗程开始时(第1天和第182天)，参与者的当前BSA是使用Mosteller公式(BSA＝平方根[身高(cm)x体重(kg)/3600])使用在当天获得的身高和体重来计算的。
替利珠单抗和安慰剂是根据提供给现场的药房手册来制备的。
研究药剂制备和施用应使用聚氯乙烯(PVC)输液袋和输液管和生理盐水。
应从研究药物小瓶抽取二(2)mL研究药物，并通过温和混合在18mL 0.9％氯化钠溶液中重构以供注射。使用所得20mL的1:10稀释液作为初始研究药物溶液，其以100μg/mL的浓度含有安慰剂或替利珠单抗。然后应将该初始药物溶液添加至含有25mL 0.9％氯化钠溶液的PVC输液袋。最后，在施用至参与者之前应将该所得制剂温和混合。
这项研究需要两个疗程的12天的静脉内输注和抽血。人们认识到，在作为这项研究的焦点的儿科群体中的静脉内通路(用于输注和用于实验室采样的抽血)可能构成挑战。儿童的静脉比成人细，静脉可能更难***导管，并且他们可能非常抵抗导管置入和/或静脉切开术。
鉴于以上情况，除了使用“传统的”外周静脉导管外，这项研究允许使用临时的中期方法用于血管通路。具体而言，可以使用“中线”或外周静脉置入中心静脉导管(PICC)管线进行研究药物输注和抽血(如果根据通路管线的特性以及地方、地区或国家指南是适当的)。
所有入组的参与者，在其医疗服务人员的辅助下，应根据美国糖尿病协会(ADA)的建议或者地方、地区或国家的建议接受使用批准疗法的对其T1D的加强糖尿病管理，以实现显现为减少T1D的一些短期和长期后遗症的血糖水平。当前，ADA的血糖目标集中于用于以下的管理策略：实现对于17岁或更年轻的个体，HbA1c水平<7.5％(58mmol/mol)，以及对于18岁和更年长的个体，<7.0％(53mmol/mol)，同时使严重或频繁低血糖事件降至最低。
血糖目标应通过适当的血糖监测、外源胰岛素施用以及对活动水平和饮食的监测来尝试。外源胰岛素可以包括速效、中效和/或长效的胰岛素，其为间歇式施用或通过使用个人胰岛素泵来施用。血糖水平应一天测量至少4次，包括餐前和睡前。
预期胰岛素使用(包括产品类型、剂量和给药时间表)会在研究过程期间改变。作为常规T1D临床护理的一部分，如果护理医师判断其在临床上是适当的，则可以增加、减少或甚至中止参与者的胰岛素剂量。
如果参与者不符合血糖目标，则研究团队应就可能的胰岛素方案的调整、转诊到注册营养师或者可以改善血糖控制的其他方法联络参与者的主要临床护理团队。
胰岛素中止
如果参与者已经在≤0.25U/kg/天的胰岛素使用下实现HbA1c水平≤6.5％，则可以中止胰岛素疗法。应继续根据方案监测参与者的血糖和HbA1c水平，并且应一天一次监测尿酮。在常规血糖监测期间，如果参与者的血糖水平超过200mg/dL(11.1mmol/L)和/或尿酮为中等或更多，则参与者应就进一步评价咨询其主治医师和/或临床现场工作人员。如果空腹血糖超过126mg/dL(7mmol/L)或HbA1c超过6.5％，如通过重复测试所记录，则应考虑重新开始胰岛素疗法。
研究药物(替利珠单抗或安慰剂)的给药是基于使用在此访视时获得的身高和体重以及Mosteller公式(BSA＝平方根[身高(cm)x体重(kg)/3600])计算的BSA。
研究访视第1周
患者接受NSAID(例如，布洛芬)(对乙酰氨基酚，如果禁用NSAID)和抗组胺(例如，苯海拉明)的前驱用药持续疗程的至少最初5天，除非因药物***反应或敏感性而禁用。在前驱用药施用后至少30分钟后，可以开始研究药物的输注。因为不使用防腐剂并且可能随时间流逝发生药物损失，研究药物的施用应在制备后尽可能快地开始，并且不晚于制备后2小时。研究药物应根据标准实践计划在30分钟中静脉内施用，但是如果存在不耐受的体征或症状，则可以减慢施用。在输液袋的内容物已被完全施用时，要以相同的恒定速率输注等于输液管中所含体积的另外的体积的盐水，以确保全部研究药物已经从输液管清除。要记录输注的开始和结束时间。
第2-12天：继续疗程1输注
如果不存在临床或实验室问题，则患者可以在施用预防性NSAID(对乙酰氨基酚，如果禁用NSAID)和抗组胺后至少30分钟如上所述继续进行下一输注。在输注期间以及在输注后60分钟中针对不耐受或输注反应的任何体征或症状进行密切监测。
第2-11天
在第2-11天，患者随后能够离开机构并在第二天返回进行下一研究药物输注。
第12天
在此疗程的最终输注完成以及至少30分钟观察后第12天，应用连续血糖监测(CGM)传感器，并且要给予参与者关于CGM监测护理和使用的指导。
研究访视第4周、第8周、第12周和第20周
这些研究访视的访视窗口为自目标访视日起±4天。在这些期间，参与者返回现场进行其排定的访视，并且进行临床和/或实验室评估。值得注意，在第12周，应用CGM传感器，并且要给予参与者关于CGM监测护理和使用的指导。
在第20周访视，给予参与者关于第26周4h MMTT的指导，包括禁食过夜和MMTT前胰岛素给药。
研究访视第26周：4h MMTT和疗程2
这些研究访视的访视窗口为自目标访视日起±3天。
第182-193天
第182天临床和实验室评估(包括4h MMTT)且开始研究药物施用的第二疗程。
特别注意，身高和体重要在此访视获得并用于疗程2的基于BSA的给药计算。根据关于研究药物疗程1的指南，患者要在最初5次研究药物输注开始之前至少30分钟(并且视需要伴随后续输注)用口服NSAID(对乙酰氨基酚，如果禁用NSAID)和抗组胺进行前驱用药，研究药物的施用应在制备后尽可能快地开始并且不晚于制备后2小时，并且要输注等于输液管中所含体积的另外的体积的盐水。在输注期间且在输注后另外60分钟中，要监测参与者的输注反应的体征或症状。
在某些天，获得两次抽血用于替利珠单抗血清水平。一次在研究药剂输注前30分钟内进行，另一次在研究药剂输注并冲洗后30分钟内进行。
第183-192天(疗程2给药的第2-11天)
在第183-192天，参与者可以离开机构并在第二天返回进行下一研究药物输注。第 193天(疗程2给药的第12天)
在此疗程的最终输注完成以及至少30分钟观察后，应用CGM传感器并要给予患者关于CGM监测护理和使用的指导。
研究访视第30周、第34周、第39周、第52周和第65周
这些研究访视的访视窗口为自目标访视日起±4天。在第52周访视，进行4h MMTT。
在第39周、第52周和第65周访视结束时，要应用CGM传感器并且视需要给予关于CGM护理和使用的另外的训练和指导更新。
研究访视第39周和第65周
分别给予患者关于第52周和第78周4h MMTT的指导，包括禁食过夜和MMTT前胰岛素给药。在第65周访视时，分配给患者CGM设备用于在约第76周开始家庭应用。
研究访视第78周
这项研究访视的访视窗口为自目标访视日起±7天。在此访视期间，进行4h MMTT。
混合餐耐量试验
在筛选时进行2h MMTT以确定研究资格(基于峰值C肽水平)。在随机化时以及在第26周、第52周和第78周进行4h MMTT以获得4h C肽AUC和其他数据。在随机化时和随机化后使用4h MMTT，因为已经显示其在评估MMTT诱导的C肽AUC方面比2h MMTT更精确更可靠(Boyle 2015、Rigby 2013、Rigby 2016)。可替代地，在筛选时使用2h MMTT，因为其足以捕获进入研究所需的峰值C肽水平。评估来自这些评估的样品的C肽、血清葡萄糖和胰岛素。储存样品用于未来可能的评价，包括但不限于胰岛素原水平。进行血清样品中C肽和葡萄糖的测量。根据关于胰岛素使用的严格指南，MMTT要在禁食过夜后，在早上大约7:00a.m.与10:00a.m.之间进行。2小时MMTT的进行耗时大约130分钟，并且4小时MMTT耗时大约250分钟。
血红蛋白A1c
在所选研究访视时评估HbA1c作为血液测试。
胰岛素使用
在随机化之前以及在约第12周、第26周、第39周、第52周、第65周和第78周访视时，由参与者在eDiary上在选择的时间记录患者的每日胰岛素使用持续7天。患者记录在此时间期间作为间歇式注射或使用“胰岛素泵”施用的所有短效、中效和长效胰岛素。在研究访视之前一天或研究访视当天不记录胰岛素使用数据。如果患者在访视之前一天或多天忘记记录胰岛素使用，则他们应在剂量后继续记录胰岛素使用持续长达72小时，以获得长达7天的数据。对于前文提及的所有访视，应尽一切努力收集总计7天的胰岛素使用数据，但第78周(最终访视)除外，因为患者在最终访视时交还eDiary。
低血糖症的发作
在整个研究期间由参与者和通过评价血糖仪读数来记录临床上重要的和其他不严重的和非重度低血糖发作。
血糖监测
(1)间歇式血糖监测(手指针刺)
在不同时间记录除了MMTT和CGM以外的血糖水平，并作为终点加以分析。作为常规护理的一部分，通常一天至少4次(包括每餐前和就寝时)通过手指针刺血糖仪测量BG水平。在筛选时，向参与者提供研究供应的血糖仪和血糖仪试纸，但是允许参与者使用他们自有的血糖仪(如果他们愿意)，在这种情形中不供应血糖监测试纸。指导每名参与者将其血糖仪(或多个血糖仪，如果他们使用超过一个，例如，在家或在学校)带到每次访视以供审查。另外，在整个研究期间大约7次，在随机化访视以及第12周、第26周、第39周、第52周、第65周和第78周访视之前，参与者在早餐、午餐和晚餐前以及在就寝时在其研究eDiary中记录其BG水平持续连续7天。与胰岛素使用数据的记录一样，在研究访视之前一天和研究访视当天不记录BG数据。如果参与者在访视前忘记记录手指针刺血糖测量值，他们应在访视后立即记录持续72小时。对于前文提及的所有访视，应尽一切努力收集总计7天的BG数据，但第78周(最终访视)除外，因为参与者在最终访视时交还eDiary。
(2)连续血糖监测
“连续”血糖监测仪以规律间隔(例如，每5-15分钟，根据装置而定)记录间质血糖水平(其非常接近血糖值)。临床研究日益支持，此类测量及其评估提供对糖尿病中的血糖控制的有价值且独特的见解。在这项研究中，进行CGM评估以提供关键次要临床和探索性终点数据，以解决替利珠单抗是否影响以及如何影响血糖控制，如血糖波动、处于所选血糖范围中的时间和平均每日血糖值(Steck 2014、Helminen 2016、Danne 2017)。关于CGM监测的最新国际共识声明支持在临床试验中使用处于范围(目标、低血糖症和高血糖症)中的时间的百分比和血糖变异性的测量值作为关键糖尿病控制度量(Danne2017)。
在整个研究期间大约7次使用CGM评估血糖控制：在随机化时和第26周在疗程完成后；在第12周、第39周、第52周和第65周访视之后；以及在第78周访视之前。由有资格的研究人员放置CGM传感器，并且给予关于CGM使用和护理的教育和训练。传感器保持原位长达2周。如果在该2周时间段期间传感器脱落，可以由参与者、有知识的家庭成员/监护人或有资格的医学专业人员重新放置传感器。
为了减少在研究药物输注期间血糖测量的任何混杂因子，在活动日程表中指定的天数，在疗程1和疗程2的研究药物施用已经完成并且已经进行其他临床和实验室评估后，将CGM传感器置于参与者上。在第12周、第39周、第52周和第65周访视时，在所有临床和实验室评估以及MMTT已经完成后，将传感器置于参与者上。
研究CGM读数意图不用于参与者的糖尿病的医疗管理，但是可以处于参与者的健康护理团队的监督下。值得注意，个人CGM在参与者的正规医疗保健提供者指导下的常规使用是允许的。
预期抽样检查和CGM血糖评估包括但不限于平均BG、血糖变异性(BG标准差[SD])、随时间变化的最大和最小BG值，以及以下的发生率和/或时间百分比：BG>70但≤180mg/dL(>3.9但≤10.0mmol/L)、1级(>180但≤250mg/dL(>10但≤13.9mmol/L))和2级高血糖症(>250mg/dL(>13.9mmol/L))以及1级(≤70但≥54mg/dL(≤3.9但≥3.0mmol/L))和2级(<54mg/dL(<3.0mmol/L))低血糖症(Seaquist 2013、国际低血糖研究组[IHSG]2017、Agiostratidou 2017)。
实施例3.在五项3期T1D研究中对C肽的荟萃分析
概述
使用来自5项支持性研究的合并的C肽数据进行呈荟萃分析形式的确认性证据，所述支持性研究都是随机化的临床研究：Protégé、Encore、研究1、AbATE和延迟。这5项研究在患有3期临床T1D的初诊患者中比较替利珠单抗与安慰剂或护理标准，并且具有允许交叉研究比较的类似设计(表5)。
荟萃分析评价4小时混合餐耐量试验(MMTT)中的C肽AUC相对于基线的变化。使用协方差分析(ANCOVA)来预测平均C肽值(最小二乘均数)以及相应治疗差异。荟萃分析具有2个组分：对贯穿1年随访的所有5项研究进行一种分析，并且对具有2年随访的3项研究进行第二种分析。
在1年(图26)和2年C肽数据(图27)的荟萃分析中，用替利珠单抗治疗的患者显示与对照相比显著更高的C肽水平(二者的p<0.001)。在1年和2年二者时，以及在将对照数据分配给替利珠单抗组中的缺失数据的敏感性分析中，这种作用对于观察和插补数据是一致的。
为了评估在未患T1D的那些与患上T1D的那些之间C肽是否不同，开发随时间变化的平均C肽的单独绘图。如在图28中可见，在研究期间保持未患T1D或最终患上T1D的用替利珠单抗治疗的那些与其相应对照相比具有更高的平均C肽值。
研究设计
使用来自5项支持性随机化临床研究的合并的C肽数据进行呈荟萃分析形式的确认性证据：Protégé、Encore、研究1、AbATE和延迟。从4小时MMTT获得C肽AUC水平。
表5显示3期T1D患者中的这5项研究的研究设计特征。选择这些研究是因为它们代表在3期T1D中用替利珠单抗进行的所有随机化研究并且使用安慰剂或护理标准作为对照。在研究之间使用类似的14天逐增剂量方案。在研究1中，随后将基于体重的14天给药方案修改为基于BSA的12天给药方案。然而，由于在具有2天斜升期的12天方案中在早期给药期期间发生明显更多的AE，在后续临床研究中采用具有4天斜升期的14天方案。在Protégé、Encore和AbATE中，患者接受两个14天疗程，并且在延迟和研究1中在基线时接受单一疗程。Protégé和Encore研究使患有3期T1D的初诊患者在4个治疗组中入组：安慰剂和3种替利珠单抗给药方案(全剂量14天[9.0mg/m2累积剂量]、三分之一剂量14天[约3.0mg/m2累积剂量]和缩短的6天[约2.5mg/m2累积剂量])。在荟萃分析中，使用来自全剂量14天方案的C肽数据。研究1、AbATE和延迟研究均使用全剂量14天方案(9.0mg/m2累积剂量)。
表5.支持性研究的研究设计特征
在这些研究中入组的患者(表7)代表初诊T1D患者群体，不包括具有重大病史、临床异常或活动性感染的那些。关键纳入标准在研究之间是类似的。在进入研究时的C肽水平在AbATE、延迟和研究1中为≥0.2nmol/L，并且对于Protégé和Encore为可检测水平。
表7：支持性研究的关键纳入标准
荟萃分析的主要终点是4小时MMTT中的C肽AUC相对于基线的变化。在MMTT期间，每项研究使用相同的样品收集时间点来计算C肽AUC。
对4小时MMTT中的C肽AUC相对于基线的变化的荟萃分析
在1年和2年随访时，替利珠单抗组中的患者具有更大的C肽保存(即，相对于基线减少更小)。这种作用对于观察数据和插补数据是一致的(两种分析的p<0.0001)。此外，应用基于对照的插补(将对照数据分配给缺失的替利珠单抗数据)的保守敏感性分析也是显著的(p<0.0001)。
1年和2年荟萃分析的结果分别示于图26和图27的森林图中。两个森林图均显示，观察到的(现有)和插补的分析产生替利珠单抗在保存C肽AUC水平方面一致的作用。在1年森林图中，在除Encore以外的所有研究中，替利珠单抗治疗始终比安慰剂更有效。Encore研究中的结果在意料之中，因为所述研究在其完成前由于以下原因而加以修改：伴随3期研究Protégé不符合其1年主要终点，导致大量缺失数据，需要最大量的插补。大约75％(93/125)的MMTT缺失。Protégé研究的主要终点是新型未验证的复合终点，集中于代谢参数(HbA1c和胰岛素使用)。
在2年数据的森林图(图27)中，在具有2年数据的所有3项研究中，替利珠单抗治疗与安慰剂相比显著保存C肽AUC水平。
实施例4.在五项3期T1D研究中的胰岛素使用
在实施例3中的C肽荟萃分析中包括的相同的5项研究中，在每项研究中单独评价外源胰岛素使用。与安慰剂相比，每项研究中在每个时间点的平均胰岛素使用在替利珠单抗治疗的患者中在数字上更低(图29)。在2项研究(AbATE、研究1)中，所述差异是统计学上显著的。
具体而言，在所有5项研究中，与安慰剂患者相比，在每个时间点的平均胰岛素使用在替利珠单抗患者中更低(图29)。三项研究(AbATE、延迟和研究1)显示，与安慰剂相比，替利珠单抗治疗始终导致统计学上显著更低的胰岛素需求水平(Herold等人2013a；Herold等人2005；Herold等人2013b)。替利珠单抗组中的胰岛素使用与安慰剂组相比也更低，但是在Protégé和Encore研究中没有达到统计学显著性。因此，替利珠单抗治疗保存C肽水平，如通过更多的内源胰岛素产生和更低的外源胰岛素需求所反映。
总之，这些数据支持，替利珠单抗保存β细胞功能，如通过C肽水平所测量，且相应地保存内源胰岛素产生，从而导致更低的对外源胰岛素的需要。
实施例5：临床药代动力学和药效学
作用机制：替利珠单抗是一种靶向分化簇3(CD3)抗原的人源化单克隆抗体，其与T淋巴细胞的表面上的T细胞受体(TCR)共表达。尽管替利珠单抗用于所提出的适应证的作用机制尚未确认，但其显现为涉及对经由TCR-CD3复合物的信号传导的弱激动活性，这被认为扩增调节性T细胞并重新建立免疫耐受性。
药代动力学：图30显示使用14天静脉内(IV)给药方案随时间变化的预测的平均替利珠单抗浓度的图，所述方案具有4天斜升，之后是在第5至14天826μg/m2的重复剂量。左图代表典型的60kg男性受试者，并且右图代表典型的40kg和90kg男性受试者。基于体表面积(BSA)的给药使暴露在体型之间归一化。
重复IV输注导致渐增的血清替利珠单抗水平，但在给药结束时(该给药方案的第14天)未实现稳态PK。曲线下面积(AUC)在第5天与第14天之间的平均积累比率为3.4。对于14天给药方案预测的平均(±SD)总AUC为6421±1940ng·天/mL，且在第14天Cmax和Cmin分别为826±391和418±225ng/mL。
分布：来自群体PK分析的分布的中心和外周体积分别为3.4L和6.9L。
消除：替利珠单抗清除不与剂量成比例，可能是由其与T细胞表面上的CD3受体的可饱和结合驱动的。预期替利珠单抗会通过分解代谢途径降解为更小的肽片段。从群体PK分析估计14天给药方案后替利珠单抗的清除为2.3L/天，其终末半衰期为大约4天。
计划的商业药物产品是在不同设施中从临床试验产物制造的，并且不在提交以支持功效和安全性的临床研究中使用。在健康志愿者中进行单剂量PK桥接研究，其评价具有临床试验药物产品的商业药物产品的生物相容性。商业产品的平均AUC0-inf小于主要功效研究中使用的产品的AUC0-inf的一半(48.5％，90％ CI：43.6至54.1)。此差异的原因似乎是从循环更快地清除药物而不是产品强度的差异，因为在IV输注后立即观察到类似的浓度(商业产品的Cmax为在临床试验药物产品中观察到的Cmax的94.5％(90％ CI：84.5至106))。
实施例6.不良事件
与替利珠单抗施用相关的不良事件也处于研究中。值得注意，尽管替利珠单抗迄今没有总体感染安全性信号，但基于来自已完成研究的数据，接受12天给药方案(1个或2个疗程)而非14天方案的患者显现为报告更小数字的感染不良事件(表6)。
实施例7：已确诊4期T1D患者的治疗
具有残留β细胞团(如通过血液中的刺激的C肽水平低于约1ng/ml但仍可检测所证实)的已确诊(诊断后>1年)4期T1D患者IV接受12天疗程的替利珠单抗以减少针对β细胞的免疫自身反应性，同时用DYRK1A抑制剂以有效剂量开始每日口服治疗。DYRK1A抑制剂作用于小但存在的残留β细胞诱导性增殖。作为疗法开始时替利珠单抗治疗的结果，新形成的β细胞不被免疫***攻击，并且患者对外源胰岛素的需要减少至少20％或完全消除。
在这个例子的一个变体中，患者接受替利珠单抗的第二或更多疗程(例如12天疗程)，所述疗程由范围为约6个月至约1年的时间段隔开，以防止免疫***攻击新形成的β细胞。在替利珠单抗的新疗程进行的同时，患者继续通过口服服用每日有效剂量的DYRK1A抑制剂来扩增其β细胞团。可替代地，替利珠单抗的新疗程在患者已经停止DYRK1A抑制剂治疗后进行，并且被施用以确保免疫***不会针对扩增的β细胞团而反应。
实施例8：初诊、有症状、胰岛素依赖性3期T1D患者的治疗
具有显著残留β细胞团(如通过血液中的C肽水平高于约0.2ng/ml所证实)的初诊、有症状、胰岛素依赖性3期T1D患者接受每日皮下施用药物组合物的12天疗程，所述药物组合物包含抗CD3抗体(例如替利珠单抗)与DYRK1A抑制剂的组合，使得在每个剂量中以治疗有效量将活性剂施用至有需要的受试者。在该12天疗程后，患者继续接受每周剂量的治疗有效皮下量的DYRK1A抑制剂或治疗有效口服量的DYRK1A抑制剂，直至所述患者对外源胰岛素的需要减少至少20％或完全消除。
在这个例子的一个变体中，患者在替利珠单抗的第一12天疗程之后接受每周至每个月皮下剂量的DYRK1A。在另一个变体中，患者每6个月接受组合的抗CD3和DYRK1A抑制剂的另外的12天疗程，同时继续进行DYRK1A抑制剂单一疗法的每周至每个月治疗。
实施例9：症状前2期T1D患者的治疗
具有减少的功能β细胞团(如通过血糖激发后血糖代谢障碍的存在所证实)的症状前2期T1D患者IV接受12天疗程的替利珠单抗以降低针对β细胞的免疫自身反应性并阻止疾病的进一步进展。一个月后，所述患者开始口服DYRK1A抑制剂疗法以扩增预先存在的β细胞团，直至血糖代谢障碍与基线相比减少约50％或消除。
在这个例子的一个变体中，在第一12天替利珠单抗疗程后约6个月至约1年后施用另外的12天疗程的替利珠单抗，以避免患者的免疫***排斥新形成的β细胞。
在这个例子的一个变体中，一天一至四次口服、一周一次口服、每两周一次口服、每三周一次口服或一个月一次口服施用有效量的DYRK1A抑制剂。
可替代地，一天一次至几次口服施用有效量的DYRK1A抑制剂，每个月持续一周。
可替代地，一天一次至几次口服施用有效量的DYRK1A抑制剂，每个月持续连续两周。
可替代地，隔周一天一次至几次口服施用有效量的DYRK1A抑制剂。
实施例10：已确诊4期T1D患者的治疗
具有残留β细胞团(如通过血液中的刺激的C肽水平可检测但低于约1ng/ml所证实)的已确诊(诊断后>1年)4期T1D患者IV接受12天疗程的替利珠单抗，同时开始使用输注泵的有效剂量的DYRK1A抑制剂的连续施用。
在这个例子的一个变体中，所述患者接受第二或更多疗程的替利珠单抗(例如12天疗程)，所述疗程相隔约6个月至约1年以防止免疫***攻击新形成的β细胞。在第二或更多疗程的替利珠单抗进行的同时，所述患者可以在佩戴输注泵的同时继续扩增其β细胞团。
在这个例子的一个变体中，通过佩戴式输注泵连续施用有效量的DYRK1A抑制剂，每个月持续7-14天。
可替代地，通过佩戴式输注泵隔日施用有效量的DYRK1A抑制剂。
可替代地，通过佩戴式输注泵施用有效量的DYRK1A抑制剂，每周1-5天。
在不背离本公开文本的范围和精神的情况下，本公开文本的所述方法和组合物的修改和变化对于本领域技术人员将是清楚的。尽管已经结合具体实施方案描述本公开文本，但应理解，如所要求保护的公开文本不应被不适当地局限于此类具体实施方案。实际上，进行本公开文本的所述方式的各种修改是相关领域技术人员所预期和理解的，其中本公开文本处于如通过以下权利要求所表示的本公开文本的范围内。
通过引用并入
将本说明书中提及的所有专利和出版物均通过引用并入本文，并入程度如同明确且单独地指示将每个独立专利和出版物通过引用并入一般。
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Claims (47)
1.一种治疗临床1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天至14天疗程的替利珠单抗；以及
有效量的DYRK1A抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述总剂量在约9000与约9500μg/m2之间。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程的替利珠单抗，其中所述12天疗程包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9031μg/m2。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程的替利珠单抗，其中所述12天疗程包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9034μg/m2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法包括施用第一和第二12天疗程的替利珠单抗。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一和所述第二12天疗程是以约6个月间隔来施用。
7.根据权利要求5或6所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量在约9000与约9500μg/m2之间。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗是以约12个月至约24个月间隔来施用。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法包括在基线时和施用后约3个月确定TIGIT+KLRG1+CD8+细胞相对于所有CD3+T细胞的水平，监测TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平，以及在所述TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的水平回到基线水平时，施用另外的12天疗程的替利珠单抗。
12.根据权利要求11所述的方法，其中TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的所述确定是通过流式细胞术进行的。
13.根据权利要求11所述的方法，其中TIGIT+KLRG1+CD8+CD3+T细胞的所述监测是通过流式细胞术进行的。
14.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述受试者在所有CD3+T细胞中具有超过约10％TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每年进行监测。
15.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述受试者在所有CD3+T细胞中具有少于约10％TIGIT+KLRG1+CD8+T细胞，则随后每约6个月进行监测。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中如与治疗前水平相比，所述施用导致外源胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合降低至少10％。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述有效量的DYRK1A抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过静脉内输注来施用。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述替利珠单抗和所述DYRK1A抑制剂共施用至所述有需要的受试者。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者为约8至17岁。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中在混合餐耐量试验(MMTT)期间，所述有需要的受试者的峰值C肽水平≥0.2pmol/mL。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的所述受试者在治疗后具有更高的平均C肽值。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，所述方法包括在78周，在混合餐耐量试验(MMTT)后，评估C肽的时间-浓度曲线下面积(AUC)。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述替利珠单抗和所述DYRK1A抑制剂之前，所述有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中外源胰岛素使用、HbA1c水平、低血糖发作或其组合的降低持续12个月或更长的时间段。
29.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
30.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。
31.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
32.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是具有T1D风险的非糖尿病受试者。
34.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
35.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
36.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。
37.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
38.一种预防1型糖尿病(T1D)或延迟其发作的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗，以及
向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述预防有效量的替利珠单抗是皮下(SC)或静脉内(IV)或口服施用。
40.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,000μg/m2的一个剂量。
41.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,030μg/m2的一个剂量。
42.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,000μg/m2的一个剂量。
43.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过IV输注施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
44.一种治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者静脉内施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及
向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
45.一种治疗1型糖尿病(T1D)的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及
向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
46.一种用于治疗1型糖尿病的替利珠单抗与DYRK1A抑制剂的组合，所述组合包括：
向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及
向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
47.一种用于预防1型糖尿病或延迟其发作的替利珠单抗与DYRK1A抑制剂的组合，所述组合包括：
向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗，以及
向所述有需要的受试者施用有效量的DYRK1A抑制剂。
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