CN117924472A - 针对呼吸道合胞病毒的抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了针对呼吸道合胞病毒的抗体，本发明提供的针对呼吸道合胞病毒抗体对呼吸道合胞病毒有很强的亲和活性，不仅有开发用于检测RSV‑F蛋白的诊断试剂或试剂盒的应用价值，而且还有开发预防或治疗呼吸道合胞病毒感染的治疗性抗体的潜在价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及针对呼吸道合胞病毒的抗体。
背景技术
呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)是一种有包膜，基因组为非分节段的单负链RNA病毒，是一种常见的引起呼吸道感染的传染性病毒，主要引起6个月以下婴儿患细支气管炎和肺炎等下呼吸道感染，以及较大儿童和成人的鼻炎、感冒等上呼吸道感染。
对于RSV病毒，目前尚无特异的治疗药物和预防疫苗，发现新的可应用于RSV病毒预防和治疗的中和抗体具有重要的应用意义和转化价值。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种针对呼吸道合胞病毒的抗体。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括，
重链可变区互补决定区：
VH CDR1，其包括具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH CDR2，其包括具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH CDR3，其包括具有与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变互补决定区区：
VL CDR1，其包括具有与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL CDR2，其包括具有与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL CDR3，其包括具有与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白和/或中和呼吸道合胞病毒。
进一步，所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白的融合前构象。
进一步，VH CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，
VH CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，
VH CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，
VL CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，
VL CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示，
VL CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示。
进一步，所述抗体或其抗原结合片段还包括，
重链可变区框架区：
VH FR1，其包括具有与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR2，其包括具有与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR3，其包括具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR4，其包括具有与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变区框架区：
VL FR1，其包括具有与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR2，其包括具有与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR3，其包括具有与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR4，其包括具有与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列。
进一步，VH FR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，
VH FR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示，
VH FR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示，
VH FR4的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，
VL FR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示，
VL FR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示，
VL FR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示，
VL FR4的氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示。
进一步，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区VH具有与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变区VL具有与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列。
进一步，重链可变区VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示，
轻链可变区VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示。
进一步，所述抗体或其抗原结合片段还包括去岩藻糖基化的抗体或其抗原结合片段。
进一步，所述抗体或其抗原结合片段还包括可检测标记。
本发明的第二方面提供了如下任一项物质：
(1)核酸分子，所述核酸分子编码本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段；
(2)载体，所述载体包括(1)中所述的核酸分子；
(3)宿主细胞，所述宿主细胞包括(1)中所述的核酸分子或(2)中所述的载体；
(4)一种检测呼吸道合胞病毒的产品，所述产品包括本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段。
进一步，(1)中编码VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3的核酸分子分别具有与SEQ ID NO:17、18、19所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的核苷酸序列，
编码VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3的核酸分子分别具有与SEQ ID NO:20、21、22所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的核苷酸序列。
进一步，(1)中编码VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3的核酸分子的核苷酸序列分别如SEQID NO:17、18、19所示，
编码VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3的核酸分子的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:20、21、22所示。
进一步，(2)中所述的载体具有与抗体可操作的连接的信号肽。
进一步，所述载体还包括用于控制表达的元件。
进一步，所述载体还包括有助于其进入细胞的材料。
进一步，(3)中所述的宿主细胞包括原核细胞、真核细胞。
进一步，所述原核细胞包括真细菌。
进一步，所述真细菌包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体、埃希氏菌属、肠杆菌属、肠杆菌属、链霉菌属。
进一步，所述真核细胞包括原生生物细胞、动物细胞、植物细胞或真菌细胞。
进一步，所述动物细胞包括哺乳动物细胞、鸟类细胞、昆虫细胞。
进一步，所述哺乳动物细胞包括293F细胞、293T细胞、CHO细胞、AT1080细胞、A549细胞。
进一步，(5)中所述的产品还包括用于执行抗原-抗体反应的试剂或用于检测反应的试剂。
进一步，用于执行抗原-抗体反应的试剂包括缓冲剂、盐。
进一步，所述产品包括试剂盒、试纸条。
进一步，所述试剂盒包括连接有信号产生化合物的抗体的缀合物。
本发明的第三方面提供了用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段，或本发明第二方面所述的物质。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
进一步，所述药物组合物还包括一种或多种额外的抗病毒抗体。
进一步，所述一种或多种额外的抗病毒抗体为抗RSV抗体或其抗原结合片段。
进一步，所述一种或多种额外的抗病毒抗体包括帕利珠单抗、莫他珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1、FR H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、rsv6、rsv11、rsv13、rsv19、rsv21、rsv22、rsv23、RF-1、RF-2以及它们的抗原结合片段。
本发明的第四方面提供了如下任一项应用：
(1)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段，或本发明第二方面所述的物质在检测呼吸道合胞病毒中的应用；
(2)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段，或本发明第二方面所述的物质在制备诊断呼吸道合胞病毒的产品中的应用；
(3)本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段、本发明第二方面所述的物质或本发明第三方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
进一步，(2)中所述的产品包括试剂盒。
本发明的第五方面提供了一种制备本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括：培养本发明第二方面所述的宿主细胞，回收抗体或其抗原结合片段。
进一步，所述的方法还包括纯化所述的抗体或其抗原结合片段。
本发明的第六方面提供了一种检测样本中呼吸道合胞病毒的方法，所述方法包括：使本发明第一方面所述的抗体或其抗原结合片段与待测样本接触，从而检测待测样本中呼吸道合胞病毒的水平。
进一步，所述方法为非诊断目的的方法。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供的针对呼吸道合胞病毒抗体对呼吸道合胞病毒有很强的亲和活性，不仅有开发用于检测RSV-F蛋白的诊断试剂或试剂盒的应用价值，还有开发预防或治疗呼吸道合胞病毒感染的治疗性抗体的潜在价值。
附图说明
图1是ProteinA磁珠纯化抗体后的SDS-PAGE图；
图2是RSV-F抗体对抗原DS2-StrepII-His6的结合活性检测图；
图3是RSV-F抗体对RSV-A2活病毒的中和活性检测图。
具体实施方式
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本发明中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
本发明提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区互补决定区：VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3，以及轻链可变区互补决定区：VL CDR1、VLCDR2、VL CDR3，所述抗体或其抗原结合片段还包括重链可变区框架区：VH FR1、VH FR2、VHFR3、VH FR4，以及轻链可变区框架区：VL FR1、VL FR2、VL FR3、VL FR4，所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白(RSV-F)和/或中和呼吸道合胞病毒。
在本发明中，抗体是指免疫球蛋白和免疫球蛋白片段，无论天然的或者部分或全部合成(例如重组)产生的，其至少包括免疫球蛋白分子的部分可变区的保留全长免疫球蛋白的结合特异性能力的任何片段。因此，抗体包括具有与免疫球蛋白抗原结合结构域(抗体结合位点)同源或基本上同源的结合结构域的任何蛋白。抗体包括抗体片段，例如抗RSV抗体片段。如本发明所用，因此术语抗体包括合成抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人抗体、非人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、胞内抗体以及抗体片段，包括但不限于Fab片段、Fab′片段、F(ab’)2片段、Fv片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fd’片段、单链Fv(scFv)、单链Fab(scFab)、双抗体、抗独特型(抗Id)抗体、或者上述任何抗体的抗原结合片段。本发明所提供的抗体包括任何免疫球蛋白类型(例如，IgG、IgM、IgD、IgE、IgA和IgY)、任何类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类(例如，IgG2a和IgG2b)的成员。
抗体的“抗体片段”或“抗原结合片段”指全长抗体的任何部分，其少于全长，但是至少包含结合抗原的所述抗体的部分可变区(例如一个或多个CDR和/或一个或多个抗体结合位点)，并且因此保留结合特异性以及所述全长抗体的至少部分特异性结合能力；抗体片段包括通过酶促处理全长抗体所产生的抗体衍生物，以及合成产生的衍生物，例如重组产生的衍生物。抗体包括抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab′、F(ab’)2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd’片段以及其他片段，包括修饰的片段。所述片段可以包括连接在一起的多条链，例如通过二硫键和/或通过肽接头连接。抗体片段一般包括至少或约50个氨基酸，并且典型至少或约200个氨基酸。
所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白的融合前构象。
呼吸道合胞病毒的F蛋白(RSV-F)负责病毒和宿主细胞膜的融合以及病毒颗粒之间的合胞体形成。其序列在菌株之间是高度保守的。RSV-F蛋白在介导膜融合过程中发生较大的构象变化，从亚稳态的融合前构象(pre-Fusion)转变为稳定的融合后构象(post-Fusion)。针对RSV-F蛋白的抗体包括结合Pre-fusion构象的抗体，既结合Pre-fusion构象又结合Post-fusion构象的中和抗体。本发明的抗体结合Pre-fusion构象。
所述抗体或其抗原结合片段还包括去岩藻糖基化的抗体或其抗原结合片段。
在本发明中，去岩藻糖基化是指基本上缺少直接或间接与N-糖基化位点(例如，人IgG1 Fc区的氨基酸残基位置297，根据EU索引编号)或非IgG1或非人IgG1免疫球蛋白中的对应的残基共价连接的N-聚糖的核心岩藻糖基化。
去岩藻糖基化的抗体或其抗原结合片段是指在其恒定区糖基化中缺少岩藻糖的IgG1或IgG3同种型抗体。人IgG1或IgG3的糖基化在Asn297处发生，呈核心岩藻糖基化双分支复合寡糖糖基化的形式，以最多2个Gal残基作为末端。在一些实施方案中，去岩藻糖基化的抗体在Asn297缺少岩藻糖。这些结构被标记为G0，G1(α1，6或α1，3)或G2聚糖残基，取决于末端Gal残基的量。
所述抗体或其抗原结合片段还包括可检测标记。
在本发明中，可检测标记可以直接或间接附着或连接至分子(例如，本发明所提供的抗RSV抗体或其抗原结合片段)或与其相关联并且可以检测可检测的标记物(marker)(例如，荧光分子、化学发光分子、生物发光分子、造影剂(例如，金属)、放射性核素、发色团、可检测的肽、或者催化可检测的产物的形成的酶)。检测方法可以是本领域已知的任何方法。
本发明提供了如下任一项物质：
(1)核酸分子，所述核酸分子编码上述抗体或其抗原结合片段；
(2)载体，所述载体包括(1)中所述的核酸分子；
(3)宿主细胞，所述宿主细胞包括(1)中所述的核酸分子或(2)中所述的载体；
(4)一种检测呼吸道合胞病毒的产品，所述产品包括上述抗体或其抗原结合片段。
在本发明中，核酸分子或核酸是指包括至少两个连接的核苷酸或核苷酸衍生物的寡聚体或聚合物，包括通常通过磷酸二酯键连接在一起的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。多核苷酸还包括DNA和RNA衍生物，其包括例如核苷酸类似物或除磷酸二酯键之外的“骨架”键，例如磷酸三酯键、氨基磷酸酯键、硫代磷酸酯键、硫酯键或肽键(肽核酸)。多核苷酸(核酸分子)包括单链和/或双链多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)以及RNA或DNA的类似物或衍生物。该术语还包括由核苷酸类似物组成的RNA或DNA的等同物、衍生物、变体和类似物，单链(正义或反义)和双链多核苷酸。脱氧核糖核苷酸包括脱氧腺苷、脱氧胞苷、脱氧鸟苷和脱氧胸苷。对于RNA，尿嘧啶碱基为尿苷。多核苷酸可以包含核苷酸类似物，包括例如质量修饰核苷酸，其允许质量区分多核苷酸；包括可检测标记的核苷酸，例如荧光、放射性、发光或化学发光标记，其允许检测多核苷酸；或者包含反应基团的核苷酸，例如生物素或硫醇基，其促进多核苷酸固定至固体支持物。多核苷酸还可以包含一个或多个可选择性切割的骨架键，例如，可化学、酶促或光解切割。例如，多核苷酸可以包括一个或多个脱氧核糖核苷酸，之后是一个或多个核糖核苷酸，其后可以是一个或多个脱氧核糖核苷酸，这样的序列可以通过碱水解在核糖核苷酸序列处切割。多核苷酸还可以包括一个或多个对切割相对耐受的键，例如嵌合寡核苷酸引物，其可以包括通过肽核酸键连接的核苷酸以及在3′端通过磷酸二酯键或其他合适的键连接的至少一个核苷酸，并且能够通过聚合酶延伸。肽核酸序列可以利用公知的方法来制备。本发明所提供的核酸分子(多核苷酸)的实例为寡核苷酸，包括合成寡核苷酸、寡核苷酸双链体、引物(包括补平引物)以及寡核苷酸双链体盒。
在本发明中，载体是指可以将编码蛋白质的多核苷酸可操作地***其中以引起所述蛋白质表达的媒介物。载体可用于转化、转导或转染宿主细胞，以使其在宿主细胞内表达携带的遗传元件。载体可以含有多种用于控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件和报告基因。另外，载体可以含有复制起点。术语复制起点是指当在载体中存在时其起始复制的序列。复制起点可被复制起始因子或替代地被DNA解螺旋酶识别。载体还可以包括有助于其进入细胞的材料，包括但不限于病毒颗粒、脂质体或蛋白质包膜。
载体的实例包括但不限于逆转录病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、***状瘤病毒、乳多空病毒(例如SV40)、λ噬菌体和M13噬菌体、质粒。载体的具体实例包括但不限于pcDNA3.3、pMD18-T、pOptivec、pCMV、pEGFP、pIRES、pQD-Hyg-GSeu、pALTER、pBAD、pcDNA、pCal、pL、pET、pGEMEX、pGEX、pCI、pEGFT、pSV2、pFUSE、pVITRO、pVIVO、pMAL、pMONO、pSELECT、pUNO、pDUO、Psg5L、pBABE、pWPXL、pBI、p15TV-L、pPro18、pTD、pRS10、pLexA、pACT2.2、pCMV-SCRIPT.RTM.、pCDM8、pCDNA1.1/amp、pcDNA3.1、pRc/RSV、PCR2.1、pEF-1、pFB、pSG5、pXT1、pCDEF3、pSVSPORT、pEF-Bos。
在本发明中，宿主细胞是用于接受、保持、复制和扩增载体的细胞。宿主细胞还可以用来表达载体所编码的多肽。当宿主细胞***时，载体中所含的核酸复制，从而扩增核酸。在一个实施方案中，宿主细胞为遗传包装(genetic package)，可以诱导在其表面上表达变体多肽。在另一实施方案中，用遗传包装感染宿主细胞。
宿主细胞实际上可以是表达载体可用的任何细胞。包括原核细胞、真核细胞，所述原核细胞包括但不限于真细菌，如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠内菌科(Enterobacteriaceae)，如埃希氏菌属(Escherichia)，例如大肠杆菌(DH5α、BL21DE3、BL21DE3pLysS、JM109、TOP10、HB101、SCS110、E.coli JM110)；肠杆菌属(Enterobacter)；肠杆菌属(Erwinia)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)；变形杆菌属(Proteus)；沙门氏菌属(Salmonella)，例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)；沙雷氏菌属(Serratia)，例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)；和志贺杆菌属(Shigella)，以及芽孢杆菌属(Bacilli)，如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)；假单胞菌属(Pseudomonas)，如绿脓杆菌(P.aeruginosa)；和链霉菌属(Streptomyces)。
真核细胞包括但不限于原生生物细胞、动物细胞、植物细胞或真菌细胞，所述动物细胞包括哺乳动物细胞、鸟类细胞、昆虫细胞。其中，哺乳动物细胞包括但不限于CHO细胞、F2N细胞、CSO细胞、BHK细胞、Bowes黑色素瘤细胞、HeLa细胞、911细胞、AT1080细胞、A549细胞、293T细胞、293F细胞。
本发明提供了用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包括上述抗体或其抗原结合片段，或上述物质。
所述药物组合物还包括药学上可接受的载体，通常，这样的药物组合物使用不会明显破坏所述抗体或其抗原结合片段的生物学性质的组分，所述生物学性质例如结合其特异性表位(例如，结合RSV F蛋白上的表位)。每种组分在与其他成分相容并且不伤害患者的意义上是药学和生理学可接受的。药物组合物可以常规地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的方法制备，包括但不限于片剂、丸剂、散剂、液体溶液剂或混悬剂(例如，包括可注射、可吸收和体表制剂(例如，滴眼液、凝胶剂或软膏剂)、气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂)、脂质体、栓剂、可注射和可灌注的溶液以及缓释形式。药学上可接受的载体包括但不限于水、缓冲剂、盐水溶液、磷酸缓冲盐溶液、各种类型的湿润剂、无菌溶液、醇、***树胶、植物油、苄醇、明胶、甘油、碳水化合物(如乳糖、蔗糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、粉末等。本发明提供的药物组合物可以包含其他添加剂，包括例如抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂、镇痛剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、稀释剂、赋形剂、增量剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、张力剂、媒介物、增稠剂、调味剂、乳剂(如油/水乳剂)、乳化和悬浮剂(如***胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、膨润土、卡波姆、卡拉胶、羧甲基纤维素、纤维素、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、辛基酚聚醚-9(octoxynol 9)、油醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、山梨聚糖酯、硬脂醇、黄蓍胶、黄原胶及其衍生物)、溶剂以及各种成分，例如晶体纤维素、微晶纤维素、柠檬酸、糊精、葡萄糖、液体葡萄糖、乳酸、乳糖、氯化镁、偏磷酸钾、淀粉。这样的载体和/或添加剂可以通过常规方法配制，并且可以以合适的剂量给对象施用。
在一些实施方案中，药物组合物可以与一种或多种额外的抗病毒抗体一起施用，所述抗病毒抗体选自抗RSV抗体或其抗原结合片段，例如帕利珠单抗、莫他珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1、FR H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、rsv6、rsv11、rsv13、rsv19、rsv21、rsv22、rsv23、RF-1、RF-2或它们的抗原结合片段。
本发明的药物组合物还可以与一种或多种额外的药物联合治疗呼吸道合胞病毒感染，包括但不限于免疫调节剂，抗炎剂(例如，肾上腺类皮质激素、皮质类固醇(例如，倍氯米松(beclomethasone)、布***、氟尼缩松、氟替卡松、曲安西龙、甲泼尼龙、***龙、***、氢化可的松)、糖皮质激素、类固醇、非类固醇抗炎药(例如，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂))，止痛药，白三烯拮抗药(例如，孟鲁司特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特和齐留通)，支气管扩张药，例如β2-激动剂(例如，班布特罗、比托特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、异他林、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇(salbutamol)(沙丁胺醇(Albuterol)、万托林)、左沙丁胺醇、沙美特罗、妥洛特罗和特布他林)和抗胆碱能剂(例如，异丙托溴铵和奥封溴铵)，柳氮磺吡啶(sulphasalazine)，青霉胺，氨苯砜，抗组胺药，抗疟剂(例如，羟氯喹)以及抗病毒剂。
本发明提供了上述抗体或其抗原结合片段、上述物质或上述药物组合物在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
在本发明中，呼吸道合胞病毒感染或RSV感染是指宿主中RSV生命周期的所有阶段(包括但不限于细胞或身体组织中RSV的侵染和复制)，以及RSV的侵染和复制所导致的病理状态。RSV的侵染和增殖包括但不限于以下步骤：RSV颗粒停靠至细胞，病毒与细胞膜融合，病毒遗传信息引入细胞，表达RSV蛋白，产生新RSV颗粒以及RSV颗粒从细胞释放。RSV感染可以是上呼吸道RSV感染(URI)、下呼吸道RSV感染(LRI)或它们的组合。包括例如细支气管炎和肺炎。
下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
实施例
1实验材料
诺唯赞小鼠单细胞BCR IgG H/K扩增试剂盒：Mouse Single Cell BCR IgG H/KAmplification Kit,Vazyme，DD5101；
293F细胞和293T细胞均为市售人胚肾上皮细胞；
pcDNA3.1(+)载体：Invitrogen公司，产品目录号V790-20；
HRP anti-Respiratory Syncytial virus antibody：Abcam,Cat:ab20686；
KPL Trueblue显色液：Sera care,Cat:5510-0030。
2实验方法
2.1小鼠RSV-F抗原特异性结合B细胞的流式分选
利用pre-fusion构象的RSV-F抗原DS2-StrepII-His6免疫小鼠，3周后进行二次免疫，取二次免疫后15周的小鼠的脾脏，利用淋巴细胞分离液获得小鼠的淋巴细胞。将淋巴细胞用80μl含1％BSA的PBS重悬，加入20μl Fc blocking reagent，封闭20min。调整淋巴细胞的密度至1x10e7/ml，加入200nM抗原DS2-StrepII-His6和记忆B细胞的荧光抗体，冰上避光孵育30min；加入1ml含1％BSA的PBS重悬，洗涤细胞3次。加入APC-streptavidin，冰上避光孵育30min；加入1ml含1％BSA的PBS重悬，洗涤细胞3次。加入400μl含1％BSA的PBS重悬细胞，过滤至流式管，利用FACS Aria III流式细胞仪分选收集抗原特异性结合的记忆B细胞。
2.2单B细胞抗体序列获取、序列分析
利用诺唯赞小鼠单细胞BCR IgG H/K扩增试剂盒(Mouse Single Cell BCR IgGH/K Amplification Kit，Vazyme，DD5101)来获取BCR的重链和轻链的序列。
主要步骤包括：(1)逆转录，进行第一链cDNA合成。(2)以第一链cDNA合成产物为模板进行扩增，获得IgG重链、轻链全长cDNA。(3)以IgG重链、轻链全长cDNA扩增产物为模板，扩增抗体重链、轻链可变区基因。(4)以IgG重链、轻链可变区扩增产物为模板，扩增IgG重链、轻链表达框拼接产物。
2.3抗体的抗原特异性结合活性检测
将重链、轻链表达框拼接产物共转染293T细胞。转染48小时后，收集转染上清，进行抗原特异性结合活性检测。
使用1μg/ml RSV-F抗原DS2-StrepII-His6包被ELISA板，4℃孵育过夜，用含有3％BSA的PBS封闭1小时。转染了线性表达框的293T上清液用PBS以1:3的比例稀释后，加入到96孔ELISA板中，孵育1小时后，加入PBST(0.05％Tween-80)清洗3次，200μl/孔。加入HRP-Goat-anti-mouse IgG，孵育45min后，加入PBST(0.05％ Tween-80)清洗3次，200μl/孔。对筛选获得的抗原特异性结合样品，将抗体重链、轻链序列构建到pcDNA3.1(+)载体中，测序获得IgG重链、轻链可变区序列，利用Igblast网站进行测序结果分析。
2.4抗体的表达和纯化
抗体的表达：293F细胞的密度为2.5x 10e6/ml时进行转染，每2.5x 10e6/ml的细胞加入1μg抗体重链质粒和1μg抗体轻链质粒到20μl培养基里。加入3μg PEI至20μl培养基，5min后，将质粒和PEI的稀释液混合，室温放置15min后，加入到293F细胞中。转染后，于37℃，220rpm，5％二氧化碳浓度的摇床培养箱中培养72小时后，离心收集细胞上清。
抗体的纯化：将抗体293F细胞转染上清与PBS平衡后的Protein A磁珠共孵育2小时，利用磁力架吸附磁珠，弃上清。加入20CV PBS清洗磁珠，反复颠倒混匀后，利用磁力架吸附磁珠，弃上清，清洗3次。加入10CV 0.1M Glycine(pH＝3.0)洗脱抗体，利用磁力架吸附磁珠，吸出上清，加入1M Tris(pH＝8.5)中和至PH＝7。加入PBS置换buffer。
2.5抗体对pre-fusion构象RSV-F蛋白DS2-StrepII-His6的结合活性
利用酶联吸附反应检测RSV-F抗体对pre-fusion构象RSV-F蛋白DS2-strepII-His6的结合活性。
以pre-fusion RSV-F蛋白DS2-StrepII-His6作为包被物，包被物浓度为1μg/ml，100μl/孔，包被过夜，弃上清。加入含有3％BSA的PBS封闭1小时，弃去封闭液。将待测抗体LV21以3倍梯度稀释11次，首孔浓度为100μg/ml，同时设一个复孔，37度，孵育1小时。加入200μl PBST(0.05％ Tween)，洗板3次。加入1:5K稀释的HRP-goat-anti-mouse IgG，孵育45min，加入200μl PBST(0.05％Tween)，洗板3次。加入TMB显色液，显色10min后，终止显色，酶标仪读数。
2.6抗体的中和活性检测
1、在96孔板中铺Vero细胞，每孔3*10e4个，使用200μl含10％血清的完全培养基，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。
2、在96孔板中使用含2％血清的完全培养基三倍梯度稀释抗体，首孔浓度为100ng/μl，保证每孔终体积为100μl。
3、4℃化冻RSV A2活病毒，活病毒的TCID50为1.45x10e5 Pfu/ml。取300μl加入9.7ml含2％血清的完全培养基中，混匀，加入上述抗体梯度稀释液中，每孔100μl。
4、在96孔板中设置VC(无抗体，有病毒)及CC(无抗体，无病毒)孔作为对照。
5、弃去过夜培养96孔板Vero细胞中原始过夜培养基，将2-4步中得到的溶液混匀，加入Vero细胞中，在37℃、5％CO2培养箱中培养3小时。
6、弃去第5步中加入的溶液，换成每孔200μl甲基纤维素，在37℃、5％CO2培养箱中培养72小时。
7、每孔中加入60μl 4％多聚甲醛，室温固定10分钟，轻拍以弃去所有上清，再次在每孔中加入60μl 4％多聚甲醛，室温固定10分钟。
8、使用PBS溶液每次每孔200μl，清洗5-8遍，轻拍以弃去所有上清，将细胞表面所有残存的甲基纤维素洗干净，确保孔里没有粘稠液体或者粘稠气泡，防止影响后续抗体染色等步骤效果。
9、每孔加入200μl含5％BSA的PBS，室温摇床封闭1小时。
10、每孔加入100μl PBS稀释的1：500的RSV多抗(Abcam，Cat:ab20686)，避光室温摇床孵育2小时。
11、使用PBS溶液每次每孔200μl，清洗5-8遍。
12、每孔加入100μl Trueblue KPL显色液(Seracare,Cat:5510-0030)，避光室温孵育10-20分钟，显微镜下观察细胞中有明显蓝色沉淀形成时，弃去显色液，直接或待孔内液体干燥后使用ELISpot读板仪进行拍照计数。
中和活性(％)＝[1-(试验组的斑点数-细胞对照的斑点数)/(病毒对照的斑点数-细胞对照的斑点数)]×100％。
利用Graphpad Prism 5软件计算中和活性为50％时的抗体浓度，即抗体的IC50值。
3实验结果
表1LV21抗体序列
/>
表2抗体重链新颖性分析
表3抗体轻链新颖性分析
利用流式细胞分选技术，对免疫了RSV-F pre-fusion构象免疫原DS2-StrepII-His6的小鼠脾脏记忆B细胞进行单细胞分选，获得了新的RSV-F蛋白的中和抗体LV21(图1)，抗体的序列如表1所示，抗体具有新颖性(表2，表3)，同时具有中和RSV-A2株活病毒的能力。
LV21抗体与RSV-F pre-fusion构象免疫原DS2-StrepII-His6的半数结合浓度EC50为0.009237μg/ml(图2)，说明抗体具有较高的对pre-fusion构象免疫原DS2-StrepII-His6的结合活性。此外，LV21中和RSV-A2株病毒的IC50值是0.04082μg/ml(图3)，表明抗体具有较强的中和活性。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段包括，
重链可变区互补决定区：
VH CDR1，其包括具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH CDR2，其包括具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH CDR3，其包括具有与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变区互补决定区：
VL CDR1，其包括具有与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL CDR2，其包括具有与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL CDR3，其包括具有与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白和/或中和呼吸道合胞病毒；
优选的，所述抗体或其抗原结合片段特异性的结合呼吸道合胞病毒的F蛋白的融合前构象；
优选的，VH CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，
VH CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，
VH CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，
VL CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，
VL CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示，
VL CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段还包括，
重链可变区框架区：
VH FR1，其包括具有与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR2，其包括具有与SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR3，其包括具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VH FR4，其包括具有与SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变区框架区：
VL FR1，其包括具有与SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR2，其包括具有与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR3，其包括具有与SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
VL FR4，其包括具有与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列；
优选的，VH FR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，
VH FR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示，
VH FR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示，
VH FR4的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，
VL FR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示，
VL FR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示，
VL FR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示，
VL FR4的氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示；
优选的，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变区VH具有与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列，
轻链可变区VL具有与SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少92％、至少93％、95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的氨基酸序列；
优选的，重链可变区VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示，
轻链可变区VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示；
优选的，所述抗体或其抗原结合片段还包括去岩藻糖基化的抗体或其抗原结合片段；
优选的，所述抗体或其抗原结合片段还包括可检测标记。
3.如下任一项物质：
(1)核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段；
(2)载体，其特征在于，所述载体包括(1)中所述的核酸分子；
(3)宿主细胞，其特征在于，所述宿主细胞包括(1)中所述的核酸分子或(2)中所述的载体；
(4)一种检测呼吸道合胞病毒的产品，其特征在于，所述产品包括权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段；
优选的，(1)中编码VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3的核酸分子分别具有与SEQ ID NO:17、18、19所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的核苷酸序列，
编码VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3的核酸分子分别具有与SEQ ID NO:20、21、22所示的核苷酸序列至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同性的核苷酸序列；
优选的，(1)中编码VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3的核酸分子的核苷酸序列分别如SEQ IDNO:17、18、19所示，
编码VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3的核酸分子的核苷酸序列分别如SEQ ID NO:20、21、22所示。
4.根据权利要求3所述的物质，其特征在于，(2)中所述的载体具有与抗体可操作的连接的信号肽；
优选的，所述载体还包括用于控制表达的元件；
优选的，所述载体还包括有助于其进入细胞的材料。
5.根据权利要求3所述的物质，其特征在于，(3)中所述的宿主细胞包括原核细胞、真核细胞；
优选的，所述原核细胞包括真细菌；
优选的，所述真细菌包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体、埃希氏菌属、肠杆菌属、肠杆菌属、链霉菌属；
优选的，所述真核细胞包括原生生物细胞、动物细胞、植物细胞或真菌细胞；
优选的，所述动物细胞包括哺乳动物细胞、鸟类细胞、昆虫细胞；
优选的，所述哺乳动物细胞包括293F细胞、293T细胞、CHO细胞、AT1080细胞、A549细胞。
6.根据权利要求3所述的物质，其特征在于，(5)中所述的产品还包括用于执行抗原-抗体反应的试剂或用于检测反应的试剂；
优选的，用于执行抗原-抗体反应的试剂包括缓冲剂、盐；
优选的，所述产品包括试剂盒、试纸条；
优选的，所述试剂盒包括连接有信号产生化合物的抗体的缀合物。
7.用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求3-6任一项所述的物质；
优选的，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体；
优选的，所述药物组合物还包括一种或多种额外的抗病毒抗体；
优选的，所述一种或多种额外的抗病毒抗体为抗RSV抗体或其抗原结合片段；
优选的，所述一种或多种额外的抗病毒抗体包括帕利珠单抗、莫他珠单抗、AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8c7、1X-493L1、FR H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R、A4B4-F52S、rsv6、rsv11、rsv13、rsv19、rsv21、rsv22、rsv23、RF-1、RF-2以及它们的抗原结合片段。
8.如下任一项应用：
(1)权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求3-6任一项所述的物质在检测呼吸道合胞病毒中的应用；
(2)权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，或权利要求3-6任一项所述的物质在制备诊断呼吸道合胞病毒的产品中的应用；
(3)权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求3-6任一项所述的物质或权利要求7所述的药物组合物在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用；
优选的，(2)中所述的产品包括试剂盒。
9.一种制备权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段的方法，其特征在于，所述方法包括：培养权利要求3-5任一项所述的宿主细胞，回收抗体或其抗原结合片段；
优选的，所述的方法还包括纯化所述的抗体或其抗原结合片段。
10.一种检测样本中呼吸道合胞病毒的方法，其特征在于，所述方法包括：使权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段与待测样本接触，从而检测待测样本中呼吸道合胞病毒的水平。
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