CN117915962A

CN117915962A - 抗溶出的组织粘附敷料应用及其递送

Info

Publication number: CN117915962A
Application number: CN202280054246.XA
Authority: CN
Inventors: K·E·佩里; K·P·佩里; M·卡罗兰; M·巴特勒; S·高塔姆; S·J·麦卡锡
Original assignee: HemCon Medical Technologies Inc
Current assignee: HemCon Medical Technologies Inc
Priority date: 2021-06-08
Filing date: 2022-06-08
Publication date: 2024-04-19
Also published as: WO2022261201A1

Abstract

本发明涉及抗溶出的、生物相容的、可折叠的、薄型低质量和高表面积壳聚糖敷料，其任选地用铁修饰，并且适合用于治疗在生理环境(例如胃肠道)中的出血。提供了所述壳聚糖敷料的特征和结构。提供了用于将敷料递送至靶组织部位的装置和***。还提供了制备和使用壳聚糖敷料的方法。

Description

抗溶出的组织粘附敷料应用及其递送

政府许可权

本发明是在国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所(National Institute ofDiabetes and Digestive and Kidney Disease)颁布的R44DK104564下在政府支持下完成。政府具有本发明的某些权利。

背景

技术领域

本公开内容涉及包含儿茶酚修饰的壳聚糖的壳聚糖材料及其用途的领域。

相关技术的描述

长期出血及其相关的死亡和发病风险仍然是胃肠道(GI)中的一个严重问题。需要能够对上胃肠道出血(UGIB)和下胃肠道出血(LGIB)的胃肠道出血(GIB)提供快速出血控制的技术和装置。尽管使用先进敷料在GIB出血以外的应用中在出血控制方面取得了进展，但这些进展都尚未转化至胃肠道的独特条件，特别是上胃肠道，在那里递送、粘附、酶活性和酸度考虑因素具有高挑战性。

胃肠道出血(GIB)是急诊科的常见症状。根据美国卫生与人类服务部(U.S.Department of Health and Human Service)，从2000年至2014年，平均每年超过35万人从胃肠道出血出院。在美国，在2010年由GIB造成的直接医院费用超过11亿美元。上胃肠道出血(UGIB)被定义为靠近特赖茨韧带的胃肠道出血，其发生率为下胃肠道出血(LGIB)的约五倍。急性UGIB是一种可能危及生命的紧急情况，其需要及时评估、复苏以及适当的医疗和内窥镜治疗。尽管近年来西方国家在GIB的治疗方面取得了进展，但急性UGIB的死亡率并没有明显改善，仍然高达10-14％。GIB后死亡的主要原因是继发于心肺并发症的死亡，考虑到这样的患者的并存病负担，这并不奇怪；据报道，由于无法控制的出血导致的死亡占病例的20％至25％[5,6]。虽然几乎无法紧急纠正并存病，但更有效且更快速的出血控制将显著降低UGIB相关的发病和死亡的发生率。一般而言，急性UGIB的最常见原因是消化性溃疡、胃食管静脉曲张、马洛里-魏斯二氏撕裂和糜烂性食管胃炎。非静脉曲张性上胃肠道出血(NVUGIB)涵盖除出血性食管或胃静脉曲张外的所有UGIB原因。由于质子泵抑制剂的开发和使用以及个体患者中幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的鉴定、治疗和根除，消化性溃疡病的发病率有所下降。尽管肽溃疡发生率降低，但NVUGIB患者的死亡率为3-4％。虽然很少危及生命，但胃恶性肿瘤可以导致组织脆弱并伴有弥漫性出血，其难以用传统的物理止血方法(夹子、带子、结扎)或烧灼来解决。

当前急性UGIB患者的内窥镜治疗包括热疗法(例如，双极电凝、加热探针、单极电凝、氩等离子体凝固和激光)、注射(肾上腺素、硬化剂(例如，纯乙醇、聚多卡醇和乙醇胺))、凝血酶或纤维蛋白胶(凝血酶+纤维蛋白原))和夹子。

一般而言，大多数具有出血性消化性溃疡的患者通过上述内窥镜治疗方式的组合来实现止血。但是，仍有一部分(约5％)用内窥镜治疗不足以止血并因此需要介入性放射学或外科手术干预的患者。

内窥镜治疗失败有多种原因，包括由于活动性搏动性出血导致的病灶可见度差、内窥镜检查术对病灶的解剖定位困难、目前可用工具的最大治疗以及重度凝血病。

简要概述

尽管美国现有的工具容易控制大部分的UGIB，但是对于低风险敷料和用于递送主题发明的敷料的装置(其提供对快速动脉出血的快速控制)仍然存在未得到满足的需求。主题发明的广泛应用将能够显著降低胃肠道出血治疗中的发病率和死亡率，伴随减少相关的卫生保健支出。

本发明的主题壳聚糖胃肠道止血敷料(CGHD)适合用于所有胃肠道出血应用，并且可以如下递送：例如，通过标准内窥镜工作通道(≤3.8mm直径)的丝递送，或通过球囊导管递送。主题CGHD发明将提供一个机会来解决或减轻当前模式(诸如剪切、热凝固和注射)的缺陷，这需要精确的准确度，并且这在快速出血条件下的可见度受损的情况下具有挑战性。

本发明包含组合物、使用所述组合物的方法、制备所述组合物的方法以及用于递送所述组合物的***和装置。

在某些实施方案中，所述壳聚糖胃肠道止血敷料(CGHD)包含儿茶酚修饰的壳聚糖，其中所述敷料是止血的并且具有500微米或更小的厚度。

在某些实施方案中，所述儿茶酚修饰的壳聚糖(Cs-Cat)由3,4-二羟基氢化肉桂酸(可替换地命名为3-(3,4-二羟基苯基)丙酸、氢化咖啡酸))对壳聚糖葡糖胺上的C-2胺的N-酰化形成。可替换地，产生儿茶酚修饰的壳聚糖(Cs-Cat)的壳聚糖N-酰化可以包括、但不限于用以下之一进行的修饰：3,4-二羟基肉桂酸(咖啡酸)；反式-3,4-二羟基肉桂酸(反式-咖啡酸)；和3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC，同型原儿茶酸)。儿茶酚反应物(包括、但不限于3,4-二羟基氢化肉桂酸和3,4-二羟基肉桂酸、3,4-二羟基苯乙酸)通常表示为儿茶酚反应物部分或CatH。将减去氢的儿茶酚反应物部分(Cat)在N-酰化反应后添加到壳聚糖葡糖胺上的C-2胺上以生成儿茶酚壳聚糖(Cs-Cat)。

在某些实施方案中，所述敷料是可释放的铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料(IECD)。铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料包含铁盐。在某些实施方案中，所述铁盐是氯化铁。发现在壳聚糖儿茶酚合成中添加铁能够提供改善的敷料合成，并提高批与批之间制备的重现性。在某些实施方案中，所述敷料是包含儿茶酚修饰的壳聚糖和铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖的复合薄敷料。

在某些实施方案中，所述敷料具有约40-140微米的厚度。本文描述的敷料是可折叠的、抗膨胀的、抗胃液消化的、组织粘附的并且具有改善的机械强度。在某些实施方案中，所述敷料是交联的。

在某些实施方案中，所述敷料具有在约0.5g/cm³至约1.1g/cm³范围内的密度。在某些实施方案中，所述敷料具有在(i)约0.5g/cm³至约0.8g/cm³或(ii)约0.8g/cm³至约1.1g/cm³的范围内的密度。

在某些实施方案中，所述敷料具有粘附侧和非粘附侧。所述粘附侧可以提供在第一层上，并且所述非粘附侧可以提供在第二层上。在某些实施方案中，当所述敷料湿润时，所述粘附侧粘附至组织表面。在一个优选的实施方案中，所述敷料在1分钟或更短时间内粘附至胃肠粘膜。在某些实施方案中，所述敷料在湿润时能够在施加轻压的情况下在小于30秒内完整地粘附至胃粘膜。在一个实施方案中，所述轻压是约50-100g/cm²。

在某些实施方案中，所述敷料粘附强度大于或等于约1kPa。在某些实施方案中，当所述敷料湿润时，所述非粘附侧不会粘附至递送装置。在一个优选的实施方案中，所述粘附侧包含铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖。在某些实施方案中，所述敷料包含与损伤部位相互作用的粘附侧和与递送装置或敷料粘附侧(当所述敷料处于干燥且折叠条件时，或处于干燥且卷起条件时)之一相互作用的非粘附侧。

本文描述的CGHD耐受溶出。在一个优选的实施方案中，所述敷料耐受在约37℃在水、盐水溶液、血液或胃肠液中的溶出至少约6小时。在某些实施方案中，在施用后至少12小时，所述敷料在约37℃不易溶于水、盐水溶液、血液或胃肠液。在某些实施方案中，(1)在施用后至少12小时，或(2)在施用后至少24小时，或(3)(1)和(2)二者，所述敷料在约37℃不易溶于水、盐水溶液、血液或胃肠液。在一个优选的实施方案中，在约37℃在有水、盐水溶液、血液或胃肠液存在下，所述敷料的尺寸在长度和宽度上增加或减小不超过约25％，或在厚度上增加或减小不超过约50％。

在某些实施方案中，所述敷料可以被刺穿或缝合而不会破裂或撕裂。在某些实施方案中，所述敷料进一步包含多孔表面。在某些实施方案中，所述多孔表面提供以下一种或多种：(i)吸收性表面；和(ii)重新引导水分远离靶组织表面部位的通道。在某些实施方案中，所述敷料能够除去可以干扰粘附的亲水性和疏水性生物流体。在一个优选的实施方案中，所述敷料能够完整地保持就位并阻止在约1g/min至约30g/min范围内、优选约>5g/min的中度至渗出性出血。

在某些实施方案中，所述敷料能够被最终灭菌而不影响敷料特征。本文描述的敷料能够在受控条件下随时间储存而不影响敷料特征。

本文公开的主题敷料能够通过球囊装置、丝装置或内窥镜装置完整地递送。在某些实施方案中，所述球囊装置、所述丝装置或所述内窥镜装置包括具有3.8mm或更小的直径的工作通道，并且本文公开的敷料通过所述工作通道进行递送。在一个优选的实施方案中，本文公开的敷料通过包含具有3.7mm直径的工作通道的球囊装置、丝装置或内窥镜装置完整地递送。在一个实施方案中，所述敷料在粘附到靶组织部位后容易从递送装置脱离。在某些实施方案中，在腐蚀性酶和约pH 3的酸性环境存在下，所述敷料在粘附到损伤部位后至少6小时能够耐受溶出。本文所公开的主题敷料能够密封并保护靶组织部位长达约12小时，优选地长达约24小时，和更优选地长达约96小时。在一个优选的实施方案中，所述敷料能够在不超过七(7)天的时间段内从附着部位实现受控的、缓慢的溶出。

主题敷料可以被折叠或卷起而不会破裂或撕裂。在打开、铺展或展开条件下，所述敷料具有的朝外表面积可以是当它处于闭合、卷起或折叠条件时该相同敷料的朝外表面积的以下倍数之一：约六倍、约五倍或约四倍。

在某些实施方案中，本文公开的发明公开了胃肠道止血敷料递送装置。本文描述的胃肠道止血敷料递送装置适合用于所有胃肠道出血应用中，并且可以用于经由狭窄通道(诸如、例如，内窥镜通道)将敷料递送和施加至靶组织部位。本文描述的装置可以用于微创性手术中。

在某些实施方案中，本文描述的装置包含胃肠递送***，其包含丝递送装置；和可释放的创伤敷料。在某些实施方案中，所述丝递送装置包含轴、可扩张支撑件、敷料和任选的鞘。在某些实施方案中，单个结构可以充当轴和可扩张支撑件。例如，所述装置可以包含丝基轴、球囊导管可扩张支撑件以及敷料，它们通过具有小于或等于3.7mm的直径的标准内窥镜工作通道或具有游离端的镍钛诺或不锈钢的激光切割圆筒进行递送。在另一个方面，所述丝递送装置是4-臂-90°丝递送(4Arm90 WD)装置。在某些实施方案中，所述丝递送装置是篮式丝递送(篮式WD)装置；或环形丝递送(环形WD)装置。

所述胃肠递送***提供张开的高表面积敷料向靶组织治疗部位的紧凑递送。在某些实施方案中，所述止血敷料是壳聚糖胃肠道止血敷料(CGHD)。在某些实施方案中，所述敷料是儿茶酚修饰的壳聚糖敷料。在一个优选的实施方案中，所述敷料是铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料(IECD)。在某些实施方案中，所述敷料是包含儿茶酚修饰的壳聚糖和铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料(IECD)的复合敷料。

在某些实施方案中，本文公开的发明公开了控制靶组织部位出血的***，其包含止血敷料和递送装置。在某些实施方案中，所述止血敷料包含儿茶酚修饰的壳聚糖，其中所述敷料具有500微米或更小的厚度。在一个优选的实施方案中，所述止血敷料是包含铁盐的铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料(IECD)。在某些实施方案中，所述IECD具有约40-140微米的厚度。

在一个实施方案中，本文公开的装置是丝递送装置。在某些实施方案中，所述丝递送装置包含超过一条丝。在某些实施方案中，所述超过一条丝包含形状记忆合金。在一个实施方案中，所述形状记忆合金是镍钛诺。

在一个实施方案中，所述丝递送装置能够：(i)在装载期间附接到敷料；和(ii)在递送期间释放敷料。在某些实施方案中，所述丝递送装置是篮式丝递送(篮式WD)装置；或环形丝递送(环形WD)装置。在某些实施方案中，所述递送装置在敷料递送期间具有约50-100g之间的弹簧加载张力。在某些实施方案中，所述递送装置在敷料递送期间具有约150-250g之间的弹簧加载张力。在一个优选的实施方案中，所述递送装置具有250g的弹簧加载张力。在某些实施方案中，所述递送装置具有约>300g的弹簧加载张力。在某些实施方案中，所述胃肠递送***能够装配穿过以下之一：约4.0mm内径或更小的通道；约3.8mm内径或更小的通道；约3.4mm内径或更小的通道；约3.1mm内径或更小的通道；或约2.8mm内径或更小的通道。

在一个实施方案中，具有i)50-100g弹簧加载、ii)8丝x 0.24mm OD镍钛诺递送***、和iii)接近0.44mm²的减小的导管横截面面积(折叠和压缩)的初始丝递送(WD)原型提供小至2.8mm直径的胃镜通道的敷料空间，并证明对Forrest 1a出血的轻松控制。在一个实施方案中，具有i)150-250g弹簧加载、ii)32丝x 0.22mm直径镍钛诺封闭末端篮和iii)>4.5mm²的导管横截面面积(需要接近4.0mm直径的胃镜通道以容纳折叠的敷料)的丝递送原型在Forrest 1a出血的控制中表现出>90％的敷料递送成功率。

在某些实施方案中，所述篮式丝递送(篮式WD)装置包含：(i)包含封闭末端篮的可扩张支撑件；和(ii)支撑管。在某些实施方案中，所述封闭末端篮包含多丝和交织的丝螺旋，在相邻丝之间具有至少2mm的间距。

在某些实施方案中，所述环形丝递送(环形WD)装置包含可扩张支撑件，所述可扩张支撑件包含彼此以约90°偏移的两条环形丝或彼此以约60°偏移的三条环形丝。在某些实施方案中，所述环形WD进一步包含不锈钢插管。

在某些实施方案中，本文公开的发明包含生产止血壳聚糖敷料的方法。在一个实施方案中，所述方法包含：在水性反应溶液中用壳聚糖和儿茶酚进行合成；将反应溶液的pH维持在pH 5.5或以下；增加反应溶液的pH，并控制向反应溶液的氧暴露，以提供儿茶酚氧化和交联；和干燥反应溶液。在某些实施方案中，所述方法进一步包含添加铁盐。在一个优选的实施方案中，添加的铁盐是氯化铁。在某些实施方案中，所述方法包含形成铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖和儿茶酚修饰的壳聚糖的复合薄敷料。

在一个实施方案中，生产止血壳聚糖敷料的方法包含冷冻干燥包含儿茶酚修饰的壳聚糖的第一水溶液；冷冻干燥包含儿茶酚修饰的壳聚糖的第二水溶液；从步骤(a)和(b)中每一步获得具有互连多孔结构的低密度壳聚糖敷料；和压制来自步骤(a)和(b)中每一步的低密度壳聚糖敷料；和将压制的来自步骤(a)和(b)中每一步的低密度壳聚糖敷料制备成两层儿茶酚壳聚糖复合敷料。在某些实施方案中，所述第二水溶液包含铁盐，其中所述铁盐是氯化铁，且其中铁与儿茶酚反应物部分(CatH)的摩尔比是约1:5(中等Fe)或约1:1(高Fe)。

在一个实施方案中，生产止血壳聚糖敷料的方法包含冷冻包含儿茶酚修饰的壳聚糖的第一水溶液；和将第二水溶液的细雾抽吸到预冷冻的第一水溶液上，以在预冷冻的溶液上产生第二个非常薄的冷冻层并向其附着。然后将组合的两层冷冻饼冷冻干燥以使冰升华。然后将低密度干燥的海绵压缩至其最终密度。在一个优选的实施方案中，所述第一水溶液包含铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于用在本发明中的方法和材料；还可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅仅是示例性的，且无意成为限制性的。在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和附图以及从权利要求书中显而易见。

附图的几个视图的简要说明

图1显示了两个4Arm90 WD原型#1超弹性镍钛诺丝递送(WD)装置，其带有用于实现早期原型评价中的手动操作的Perspex杆手柄。在导管递送试验中，该杆手柄替代了连接到4Arm90支撑轴支柱的两个近端丝末端的丝轴远端末端递送连接器。

图2显示了4Arm90 WD原型#3WD，其展示了铰接式中央互锁环和90°扭转在“T”末端中的不存在。

图3显示了具有2cm中心轴支柱的4Arm90 WD原型#3WD装置。

图4显示了通过用编织物封闭胃肠支架的一端并围绕另一端放置紧套环而形成的简易(improvised)支架篮式形状WD。

图5显示了具有中心杆的简易篮式WD装置的圆形形状，其允许在从导管近端末端挤出简易支架时预先形成篮式形状。

图6显示了简单环路原型WD装置，其中3个环路彼此偏移60°。

图7显示了4个Arm90 WD原型#1WD装置，其具有铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料原型的胶合铰接片附件。

图8A-8B显示了在15mm x 15mm IECD上从一个角到另一个角附着有可溶性聚乙烯醇(PVA)的交叉线的Delnet背衬敷料(夹在Delnet和铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料之间)(图8A)；和4Arm90 WD原型#3WD(2cm轴支柱)，其通过将PVA线绑到WD交叉支柱末端来附接Delnet背衬敷料(图8B)。

图9显示了预折叠形成的A型敷料，其准备好紧紧地施加在压缩的篮尖上并装载到递送导管内。

图10显示了展平的敷料背侧，其显示在其中心的接近约3mm直径的薄的医用弹性体膜增强圆。在敷料上方是约4.4mm ID导管近端末端，在收缩的支架末端装载有敷料。

图11显示了直方图，其显示从胃粘膜的脱离时间的从左到右时间进展。铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料制剂导致稠度和脱离时间的显著增加。在研究中考虑的所有含铁贴剂的平均溶出时间超过12小时。含铁原型在长度和宽度方面的膨胀均满足要求，并且小于25％。

图12A-12C显示了由于血管束撕裂损伤而有快速出血(30g/min)和喷射的损伤部位(图12A)；B型敷料向损伤部位的篮式WD递送(图12B)；和粘附就位的B型敷料，其在施用的2分钟内控制先前快速的抗凝猪模型Forrest 1a出血(图12C)。

图13显示了C型敷料的4Arm90 WD递送。

图14A-14B显示了A型敷料的篮式WD递送(图14A)；和成功递送的A型敷料(图14B)。

图15显示了敷料类型A、B和C分别在12、9和10次应用中的成功和失败百分比，包括篮式和4Arm90 WD装置应用。

图16显示了敷料类型A、B和C分别成功应用9次、9次和7次的平均止血时间(以分钟为单位)，包括篮式和4Arm90 WD装置应用。

图17显示了敷料类型A、B和C的平均粘附排名，表明敷料对损伤部位的组织和周围胃粘膜的粘附程度(0.0是最低排名，且4.0是最高排名)。

图18显示了A型敷料，其表现出对其原始损伤部位的优秀组织粘附，并且在手术切除的胃内包裹20小时后几乎没有敷料变化。

图19显示了植入在中度出血的肝素化的6mm活组织检查冲孔(punch)上胃肠道(胃)粘膜损伤上以后72小时移植的组织上的A型敷料的图像。

详细描述

本公开内容总体上涉及生物相容性的、可折叠的、薄型、基于壳聚糖的敷料、胃肠道止血敷料(CGHD)以及可以在所有胃肠道出血应用中使用以将敷料递送和施加到靶组织部位的装置。合适的敷料材料可以被构造成和/或能够穿过通道，并且可以包含选自以下的敷料：儿茶酚修饰的壳聚糖、铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料、或包含儿茶酚修饰的壳聚糖和铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖的复合敷料。本文描述的敷料能够单独使用，即无需通过穿过通道辅助递送。

可替换地，本文提供的胃肠敷料和递送装置***可以与其它医疗装置组合使用，包括、但不限于内窥镜，诸如用于胃镜检查的内窥镜。

本文描述的敷料的特征在于以下特征中的一个或多个或全部，使得其：(1)能够通过球囊或丝装置、或通过内窥镜装置完整地递送；(2)能够被润湿并在施加轻压的情况下在30秒内完整地粘附到胃粘膜；(3)具有能够除去可以干扰粘附的亲水性和疏水性生物流体的毛细作用、孔隙性和吸收性；(4)能够完整地保持就位并且停止渗出性至出血性出血，例如，在约0.5ml/min至约30ml/min之间或更大的出血速率；(5)能够从递送装置释放以允许将递送装置从胃肠道环境中撤回；(6)能够耐受在胃肠道环境的腐蚀性酶和酸度(≥pH 3)中的有害快速分解(<6小时)；(7)能够保护胃肠损伤部位优选长达12小时，更优选长达24小时，且最优选长达96小时，以辅助其随后的急性愈合和闭合；和(8)能够实现从附着部位的受控的、缓慢的溶出，以允许在不到7天内无协助地完全除去，并且溶解的残留物安全地穿过消化道。

本公开内容进一步涉及胃肠道止血敷料递送装置。本文描述的装置能够在到达体内期望部位或靶组织部位之前通过狭窄通道与敷料配合并将敷料递送至靶组织部位。本文描述的装置包括用于将敷料从狭窄通道的末端引入到胃肠道环境中的机件。所述装置还涉及将敷料从紧凑条件变为张开条件。在某些实施方案中，将敷料从狭窄通道的末端引入到胃肠道环境中涉及以紧凑条件引入敷料。在替代实施方案中，将敷料从狭窄通道的末端引入到胃肠道环境中涉及当敷料从狭窄通道中出现时以过渡条件或张开条件引入敷料。在某些实施方案中，所述敷料在与靶组织部位接触后从所述装置释放。在某些实施方案中，在可扩张支撑件膨胀成膨胀形式和敷料粘附到靶组织部位中的一种或多种后，所述敷料被释放。

在某些实施方案中，所述敷料密封胃肠道中的靶组织部位。就胃肠道而言，胃衬里的粘液的凝胶样性质使密封变得复杂。与该凝胶粘液层的附着对于效力而言是重要的。在某些实施方案中，粘附的止血敷料部分地通过密封伤口而且还通过促进局部凝块形成来促进出血控制。例如，粘膜粘附壳聚糖敷料通过密封靶组织部位和通过提供局部止血促进能力，在止血方面非常有效。

在一个实施方案中，所述敷料提供用于治疗粘附凝块的独特机会，即通过加强和促进局部愈合，其否则如果不治疗的话可能会失败并导致严重出血。目前，除了密切观察受试者外，还没有对在上胃肠道中发现的大粘附凝块的治疗方法。

在某些实施方案中，所述敷料可以进一步包含药物活性剂(药物或生物剂)，其可以局部地递送并施加至靶组织部位。

在某些实施方案中，所述敷料在胃肠道中的部位处止血。在一个实施方案中，所述装置将CGHD递送至胃肠道中的靶组织部位。在某些实施方案中，所述敷料包含儿茶酚修饰的壳聚糖。在某些实施方案中，所述敷料包含铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料。在一个优选的实施方案中，所述敷料是包含儿茶酚修饰的壳聚糖和铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖的复合敷料。在另一个优选的实施方案中，所述敷料是包含铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖的单层敷料。

优选地，所述儿茶酚修饰的壳聚糖(Cs-Cat)由3,4-二羟基氢化肉桂酸(可替换地命名为3-(3,4-二羟基苯基)丙酸、氢化咖啡酸))对壳聚糖葡糖胺上的C-2胺的N-酰化形成。可替换地，产生儿茶酚修饰的壳聚糖(Cs-Cat)的壳聚糖N-酰化可以包括、但不限于用以下之一进行的修饰：3,4-二羟基肉桂酸(咖啡酸)；反式-3,4-二羟基肉桂酸(反式-咖啡酸)；和3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC、同型原儿茶酸)。儿茶酚反应物(包括、但不限于3,4-二羟基氢化肉桂酸和3,4-二羟基肉桂酸、3,4-二羟基苯乙酸)在本文中通常表示为儿茶酚反应物部分或CatH。将减去氢的儿茶酚反应物部分(Cat)在N-酰化反应后添加到壳聚糖葡糖胺上的C-2胺上以生成儿茶酚壳聚糖(Cs-Cat)。

本公开内容也涉及胃肠递送装置，其包含：可扩张支撑件；和敷料。在某些实施方案中，所述装置进一步包含保护鞘。在某些实施方案中，所述装置是丝递送装置。在某些实施方案中，所述装置能够装配穿过约4.4mm内径(ID)或更小的通道。在某些实施方案中，所述装置能够装配穿过约3.7mm内径(ID)或更小的通道。在某些实施方案中，所述可扩张支撑件包含超过一条丝。在某些实施方案中，所述可扩张支撑件能够：(i)在装载期间附接到敷料；和(ii)在递送期间释放敷料。在某些实施方案中，所述丝递送装置包含形状记忆合金。在某些实施方案中，所述形状记忆合金是镍钛诺。在另一个方面，所述丝递送装置选自：4-臂-90°丝递送(4Arm90 WD)装置；篮式丝递送(篮式WD)装置；和环形丝递送(环形WD)装置。

在一个优选的实施方案中，一旦张开的敷料被施加到靶组织部位，它就被释放，并且用于递送敷料的其它递送部件和机件被从靶组织部位除去。所述敷料可以可释放地附接至轴和可扩张支撑件中的一个或两者。所述可扩张支撑件可以在其从靶组织部位移除之前收缩。然后可以从靶组织部位除去除敷料之外的所有装置部件。

本公开内容进一步涉及本文公开的敷料用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的用途。在某些实施方案中，所述用途包含在润湿后将敷料直接粘附在损伤部位，并向敷料施加压强约30秒。在某些实施方案中，所述敷料在粘附后除去亲水性和疏水性生物流体。在某些实施方案中，所述用途进一步包含将敷料留在靶组织部位处就位。在一个优选的实施方案中，所述敷料在靶部位保留至少24小时。在某些实施方案中，所述敷料能够减慢在靶部位处的溶出，并且无需人为干预即可在7天或更短的时间内完全溶解。

实施例

提供下述实施例作为举例说明且不作为限制。

实施例1

铁儿茶酚壳聚糖敷料的制备

以下材料用于制备铁增强的儿茶酚壳聚糖敷料：壳聚糖B：Primex ChitoClear43000，TM 4167，MW＝110-150kDa，在25℃和spindle LV1在1.0％乙酸中的1.0％w/w壳聚糖溶液的Brookfield粘度为9cPs，DDA＝85％(通过FTIR)；冰醋酸:Fisher Scientific，目录号A38-212；盐酸:1.0M水溶液Sigma Aldrich，目录号H9892；氢氧化钠:5.0M NaOH水溶液Sigma Aldrich，目录号S8263-150ml；乙醇:200°Proof Decon labs Inc，目录号2701；去离子水:Ricca ACS试剂级去离子水，目录号9152-5；3,4-二羟基氢化肉桂酸(Mw＝182.17g/mol):98％ Sigma Aldrich，目录号102601；3,4-二羟基氢化肉桂酸(HCA)(MW＝180.16g/mol:Sigma Aldrich，目录号822029；反式-3,4-二羟基肉桂酸(反式-咖啡酸)(MW＝180.16g/mol):Sigma Aldrich，目录号51868；3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC，同型原儿茶酸)(MW＝168.15g/mol):98％ Sigma Aldrich，目录号850217；1-乙基-3-(-3-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺:(可替换地称作N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，常用首字母简略词EDC)Sigma Aldrich，目录号E7750；氯化铁(III)(Mw＝162.2g/mol):97％ SigmaAldrich,CAS 7705-08-0；氯化钠:Sigma Aldrich，目录号793566-500g；合成的胃溶液：胃蛋白酶-Sigma Aldrich P7000-25G,NaCl-Sigma Aldrich 793566-500G,H2O ACS试剂级,NaOH-Sigma Aldrich，目录号S8263-150ml；组织：来自Animal Biotech Industries Inc.的新鲜猪膀胱粘膜、新鲜猪胃粘膜；含柠檬酸盐的牛全血:Lampire BiologicalLaboratory Bovine CPD，目录号7720010；氰基丙烯酸酯:Permabond 910TissueAdhesive，目录号72590；透析管:3,500Da MWCO Snakeskin Dialysis Tubing(FisherScientific)，目录号PI88244；聚苯乙烯150mm x 20mm培养皿：Celltreat目录号229655。

实施例2

CGHD薄敷料制备

制备了CGHD冷冻干燥的、儿茶酚修饰的、多孔基质壳聚糖敷料原型，其具有接近40-140微米的厚度和接近0.5-1.1g/cm³的密度。通过在-40至-50℃冷冻相分离0.5％w/w儿茶酚壳聚糖水溶液来制备；通过冷冻干燥升华除去冰以提供干燥基质(按质量计残余水≤4％)；并将基质在40-80℃热压缩至最终厚度的敷料片。将敷料从压缩片切割成一定尺寸。作为提供纳米纤维垫形式的替代方案，对电纺丝进行了简要研究，但纺丝变化太大，且密度不足以与冷冻干燥方案竞争。来自Primex Iceland的北极甜虾(Pandalus borealis)来源的壳聚糖(Cs)批次具有接近150kDa的数量平均分子量和接近85％的脱乙酰度。通过希夫碱交联反应的pH控制(在pH 5.3至5.7范围内)，用壳聚糖的适度邻醌交联制备儿茶酚壳聚糖(Cs-Cat)。通过3,4-二羟基氢化肉桂酸对壳聚糖吡喃葡萄糖C-2胺的N-酰化{大约25-30％，在有1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺存在下}取代来形成Cs-Cat。在pH 6.0和6.3进行透析，并多次更换透析液以除去未反应的低分子量残留物。

引入了对Cs-Cat合成的重要修改，以解决儿茶酚修饰的壳聚糖的批次间差异，并将3,4-二羟基氢化肉桂酸加入葡糖胺C-2胺中的N-酰化百分比增加至35％以上。所述修改涉及氯化铁的添加，其有助于N-酰化，促进希夫碱交联，增强止血，并显著减少敷料批次制备中的不一致性。使用与儿茶酚修饰的敷料相同的方法制备Fe修饰的Cs-Cat敷料，但以Fe:儿茶酚反应物部分(CatH)的1:5(中等)或1:1(高)摩尔比添加FeCl₃。还研究了1:15(低)摩尔比的FeCl₃添加，但发现其提供与不添加FeCl₃类似的且不太可靠的性能。

通过将不同组成的未压缩的冷冻干燥的海绵在高负载(≥10巴)和80℃下压缩时粘合在一起，制备铁增强的儿茶酚壳聚糖(IECD)、儿茶酚修饰的壳聚糖和普通壳聚糖的一层、两层或更多层薄敷料的组合物。可替换地，在-40至-50℃的模具溶液冷冻步骤期间形成多层或单层组合物敷料，由此首先通过向模具中添加0.5％水溶液并冷冻1至4mm厚层20至40分钟来形成第一层(或单层)；然后，如果添加另外的层，则倾倒或喷射不同的稀释溶液以在前一层的顶部形成下一个冷冻层。优选的第一层溶液是铁增强的儿茶酚壳聚糖(IECD)敷料，因为在模拟的湿37℃胃治疗下，这提供最强且持续时间最长的向胃粘膜粘附。以此方式冷冻单一或复合结构以后，通过冷冻干燥将结构升华至干燥(按质量计≤4％残留水)。然后将单层或复合层的低密度(接近0.005g/cm³)冷冻干燥饼在加热(40-90℃)压盘之间压缩至≤140微米的厚度和≥0.5g/cm³的密度，并将最终敷料切成其所需尺寸。这种敷料制备方案可以轻松组合目标性能，包括可折叠性、抗膨胀性、抗胃液消化性、组织粘附性和机械强度。

下面列出的两层组合物的三种敷料类型(A、B和C)(参见表1)证明了Fe Cs-Cat(IECD)组合物在以Fe Cs-Cat表面递送在创伤上时快速地、安全地和可靠地控制出血的卓越的性能，并减少再出血的机会。该试验的结果与单层Fe Cs-Cat和超过两层形式的基底(靠在创伤上)Fe Cs-Cat干燥敷料同样相关。

表1

名称	敷料组织粘附层	敷料衬垫层
			A型	高Fe Cs-Cat	Cs
B型	Cs-Cat	高Fe Cs-Cat
			C型	中等Fe Cs-Cat	Cs

在冷冻干燥方法中引入了某些变化(敷料冷冻/解冻和再冷冻)，由此敷料结构从基本上由相对于垂直方向接近45°朝向的<5微米厚的薄层结构形成改变为相对于垂直方向基本上90°的结构(水平结构)。与主要45°结构敷料相比，由水平结构形成的敷料表现出显著更低的弯曲模量。水平结构敷料中的这种更低的弯曲模量提高了在递送期间的展开便利性以及优秀组织一致性。后面批次的敷料中的B型敷料基本上由水平结构壳聚糖薄层形成。

研究了环氧乙烷(ETO)和γ-辐照(25-40kGy)灭菌处理对敷料的可能变化。发现γ辐照造成微小变化(敷料的极限拉伸强度≥7MPa)，而ETO会增加粘附，但会损失机械强度(敷料的极限拉伸强度<7MPa)。在动物止血研究中对ETO和γ-照射的灭菌组进行了研究，与ETO灭菌的相同敷料相比，γ照射灭菌(25-40kGy)提供具有改善的递送和止血性能的敷料。在规范实例中提供的所有动物试验数据都来自γ照射(25-40kGy)样品。

实施例3

原型丝递送装置设计和开发

设计并制备了8-丝、4臂镍钛诺原型的五次迭代。Trcol Biomedical使用形成简易篮子形状的胃肠镍钛诺支架探索了镍钛诺丝递送篮子。探索了支持的镍钛诺丝环路设计的简单原型。

a.8-丝、4-臂镍钛诺超弹性原型

设计并开发了超弹性、4-臂、镍钛诺-丝原型递送***，其在折叠时将构成8-丝，其中4个环路末端被容纳在导管递送管远端末端的横截面中。所述原型由两组相同的模具约束的、盐炉固化的镍钛诺丝(0.24mm或0.32mm直径)制成。在热定形后，这两根丝形成两个独立的锥形“T”轮廓形状，每个丝末端在T的基部开始并终止(丝末端之间有2.5mm距离)。轴支柱丝在“T”的顶部处逐渐变细至7mm直径中心圆，然后延伸出去以勾勒出交叉支柱的基部轮廓。每个热成形丝的结构元件是i)T的支撑轴-支柱，和ii)T的顶部交叉支柱，与支撑轴-支柱成90°并以支撑轴-支柱为中心。通过将两个退火的T丝形式相互重叠并将其中一个T围绕长的中心T轴旋转90°并固定自由丝末端以锁定最终的对称3D构象而形成最终的装置。敷料向交叉支柱的四个角的牢固附着极大地辅助丝装置的结构稳定性。这种附着证实了在具有可释放敷料的***的设计中的挑战。从上往下看轴-支柱，最终的装置具有形成“十字”的T的顶部交叉支柱，每个臂与另一个臂成90°(即，臂形成4个类似于指南针的东、西、北和南的尖头)。在压缩时，在狭窄的导管诸如目标2.4和3.2mm内径管道(其分别可以从约2.8mm和约3.8mm直径胃镜通道展开)内，丝装置的中心轴支柱的四条丝与管道轴线对齐并且位于导管的递送末端的远端。靠近导管递送末端的丝递送装置的末端具有交叉支柱的折叠8丝中央部分，其延伸到导管递送末端的远端，并且交叉支柱臂的折叠的8丝四点末端延伸至导管递送末端的近端。折叠的8丝递送***的主要优点是i)在导管管道内8丝***的低横截面轮廓(接近0.44mm²)，诸如2.4和3.2mm ID(分别为4.5和8.0mm²)；和ii)镍钛诺丝递送***的相对低成本(批量生产成本每个<75美元)。

在原型开发的5次迭代中，第一次包括3个由0.24mm直径丝形成的装置和3个由0.32mm直径丝形成的装置，其中T中心轴为40mm，交叉支柱为20mm。四个T交叉支柱末端各自旋转90°，以提供改进的向敷料的附着(图1)。该第一个原型具有在3.5mm内径导管内折叠、压缩和展开时滑动和卡住交叉的交叉支柱的问题。丝装置的第二次迭代与第一次非常相似(3个由0.24mm直径丝形成的装置和3个由0.32mm直径丝形成的装置)，但是两个在中心互锁的紧密丝环路(每个接近1.5mm直径)被包含在两个交叉支柱的中心以将交叉支柱在中心铰接在一起，并消除在部署时缠结的可能性。此外，四个T交叉支柱末端未旋转90°，因为发现这种扭转会使丝成形变得复杂，而没有明显的额外敷料附着益处。执行原型丝开发的第三次迭代(3个具有0.24mm直径丝的装置)以引入更大直径中心丝互锁环路(2.5mm直径)，其中一个环路嵌入另一个环路中以进一步消除在折叠/递送过程中的丝卡住问题，并解决在第二次迭代中在较紧环路处镍钛诺丝失效的问题。图2提供了第三个原型的透视图(图2)。第三次迭代具有中心轴40mm和交叉支柱20mm。原型的该第三次及以后的迭代都用0.24mm直径镍钛诺丝构造，其在递送时提供较小的“卡扣”弹簧力，并因此对递送的敷料及其与丝装置的连接产生较小的应力。将打开的0.24直径、4尖头装置应用在质量天平的平盘上，证明了丝的弹性负载在50-100g负载之间，其模仿在敷料递送期间的弹性负载。递送装置开发的第四次和第五次迭代(各3个原型)制备了具有较短轴-支柱的装置(从40mm减少到20mm，参见图3中的照片)，其可以装载在3.7mm OD导管内(基础丝锁定附件直径<3.2mm直径)，并且其更好地保留丝超弹性。

b.多丝、交织的、镍钛诺超弹性篮原型

圆柱形形状的超弹性胆管和食管镍钛诺支架的样品被用来制备能够从导管递送折叠的CGHD的简易丝篮原型。所述支架由45°和135°(相对于支架圆柱形圆周)交织的镍钛诺丝螺旋形成，在相邻丝之间的间距为至少2mm。在圆周上有24到34条等距丝。丝直径为0.22或0.18mm。圆柱形胃肠支架直径是在10mm至22mm之间，支架长度在55至85mm之间。通过使用编物缝线将支架的递送(近端)末端紧密闭合，形成简易篮子形状(图4)。支架的支撑(远端)末端被压缩、拉伸并牢固地放置在适当大小的支撑管内。发现4.0/3.2mm OD/ID铝管道会提供可靠的牢固支撑，从而允许直接调整支架的未压缩篮子末端的长度，而没有丝损坏的风险。还考虑了较小直径支撑管诸如不锈钢插管管道，但为了避免在支架上的过大负载，选择4mm直径铝管道来支撑和探究篮子设计。

在敷料加载和递送的探究中，支撑在4.0/3.2mm OD/ID铝管道上的简易支架篮子在5.6/4.4mm OD/ID聚乙烯管道内配对。采用这种简易设计证明了较小直径管道(3.7/3.2mm OD/ID)是可行的，取决于篮式支撑件的外径、在支架圆周周围的丝数目和丝直径。使用两个20mm直径和85mm长度的相同食管支架(含有0.22mm直径镍钛诺丝)进行简易篮子设计的试验。将支架的末端用强力编织缝线紧紧封闭。将80mm压缩长度的支架放置在4.0/3.2mm OD/ID铝管道内，这导致可用于形成篮子的接近80mm长度的压缩支架。由1.3/0.9mmOD/ID不锈钢插管形成的中心杆穿过压缩支架及其支撑铝管手柄的中央，用围绕支架的封闭近端末端的两侧的0.34mm直径黄铜丝的紧密环路固定杆的近端末端。使用该杆的添加来辅助镍钛诺篮子的打开和变圆的起始，而不需要向目标递送表面(诸如胃壁粘膜)的任何加载力。通过拉插管杆并同时推动铝筒，容易地启动圆形篮形末端(图5)。一旦建立圆形篮形末端，随后沿其中心轴线对篮子末端的施加证实接近250g的弹簧张力。坚硬的中心插管杆还提供了轴向加载篮子末端的稳定性，而无需侧向篮子移动。发现这种侧向运动会造成轴向加载8-丝、4-臂和环形丝原型的困难。最终的篮子设计将被热成形以自动将篮子打开成圆形，而不需要中心杆来协助打开。一旦使用形状弹性记忆打开，短颈篮(长度/直径≤1.0)在加载施加过程中不易受到侧向摇动的影响，甚至更少需要中心杆装置。如果仍然需要一些中心横向支撑，则可以考虑坚硬的、但柔性的中心杆材料(例如0.5mm直径镍钛诺或石墨丝)。

c.环形丝原型

简单的第三个原型镍钛诺丝环路设计由直径接近20mm的单独丝环路组成，其中2条环形丝彼此偏移90°，或3条环形丝偏移60°(图6)，丝末端固定在1.3/0.9mm OD/ID不锈钢插管中。该原型缺乏8-丝4-臂装置和篮式递送***的有益性能，因为>300g的弹簧负载和在加载过程中的横向不稳定问题。简单环路的一个非常有用的性能是，它容易大量制备，无需花费大量费用用于加载的敷料开口的加速贮存期限试验。

实施例4

CGHD敷料丝附着和释放

a.8-丝、4-臂镍钛诺超弹性原型

最初通过氰基丙烯酸酯向3至4mm长度的外部丝支柱的附着(这通过4个在其圆周上间隔90°的铰接CGHD突出片)研究了儿茶酚和铁增强的儿茶酚修饰的CGHD敷料的附着(图7)。壳聚糖冷冻干燥的敷料与镍钛诺丝的直接氰基丙烯酸酯胶粘被证明是有问题的，因为敷料的表面容易分层。此外，在敷料附接片处的应力也可能导致在展开弹簧作用后突出片撕裂。突出片附着的一个主要问题是确保所有突出片在暴露于血液的30秒内软化并释放其敷料角，以便可以移除丝装置，留下覆盖出血损伤部位的附着的敷料。并非所有的突出片都具有同样的适应性，并且需要另一种解决方案来不仅提供可靠的递送装置附着，而且提供可靠的递送装置释放。

使用可血液溶解的聚乙烯醇(PVA)线开发了一种优选的附着敷料的方法，所述线在润湿的30秒内完全溶解。我们尝试使用氰基丙烯酸酯胶来胶粘PVA线，但这对PVA在润湿时溶解的能力产生不利影响。将CGHD敷料附着至20mm长“T”交叉支柱的PVA线方法首先尝试使用20mm直径圆形敷料，并随后使用15mm x 15mm正方形敷料。证实了所述正方形敷料更容易折叠并装入3.5mm ID导管中。使用该线将CGHD敷料边缘的四个等距角与8-丝+4臂递送原型的镍钛诺交叉支柱的末端的四个相应等距角连接。通过在丝交叉支柱末端施加2个紧密间隔的氰基丙烯酸酯小微滴，保护连接点免于沿着光滑的镍钛诺丝滑动。一旦成对的微滴完全固化以形成两个牢固粘附的小凸起点，PVA线就被紧紧地绑在它们之间，并通过修剪除去松散的线。使用热焊接的Delnet聚乙烯粘合网或带有压敏3M医用聚丙烯酸酯粘合剂薄层的薄(<20微米厚)3M聚氨酯弹性体(PUE)薄膜将PVA线原位粘附到CGHD敷料上。图8A和8B显示了Delnet背衬的CGHD敷料，其具有附接至迭代3原型的PVA线(未修剪)。证明了Delnet附着方法对PVA线和壳聚糖敷料具有不同的粘附力，因此我们将我们的精力集中在PUE薄膜上。所述PUE薄膜沿20mm对角线折叠线可靠地粘附并夹住在敷料背面从一角到另一角的PVA线，在4个敷料角中的每一个角处有接近50mm的自由PVA线可用于打结。带有PUE背衬的商业CGHD将包含医用可生物吸收的聚氨酯弹性体。

b.篮式和环形丝原型

证明了敷料从篮式和环形丝原型装置的附着和释放相对简单，因为CGHD敷料(图9)可以围绕篮子和环路的压缩近端末端紧密折叠，并然后在压缩状态下加载到近端导管末端内，以便通过将篮子或环路及其敷料从导管管道的末端挤出来递送。所述敷料可以用可溶解的PVA线的小系环路附接到篮或丝的近端尖部，所述小系环路将敷料的中心附接到近端丝尖部。在应用带有其CGHD敷料的导管递送***来快速控制目标出血部位的出血时，我们发现在原型试验中没有必要使用PVA线，因为在将敷料从导管末端挤出并打开之前，靶向总是将导管尖部靠在靶部位上。挤出的篮子的弹簧加载导致将打开的敷料准确地且牢固地夹在出血部位，而没有敷料错位的可能性。发现简易镍钛诺篮子的锋利缝合末端在紧密加载和递送过程中提供了敷料中部洞孔的最初风险。3mm直径的小而薄的医用弹性体增强圆的粘附(图10)消除了所有洞孔，从而通过篮子提供高度可靠的且有效的敷料递送。在环路丝原型的加载和递送中也观察到了类似的可靠性。

实施例5

A型和C型敷料的体外贮存期限和生物相容性试验(非止血

CGHD性能)

a.方法

i.烧杯试验

使用棉签涂抹一层薄薄的氰基丙烯酸酯粘合剂，将一片38mm x38mm的新鲜胃粘膜粘附到聚苯乙烯烧杯(250ml,Fisher目录号08-732-124)的底部。在氰基丙烯酸酯固化过程中，将近两滴合成胃肠液置于组织粘膜表面上，以防止组织干燥。在粘合前使用Texwipe纸巾将粘膜表面擦干。让粘合剂干燥2-5分钟。在完全粘附到烧杯之后，用含柠檬酸盐的全牛血液逐滴润湿顶部暴露的组织表面(通常为2滴)，并将CGHD试验物品的0.5"x 0.5"片粘附到血液覆盖的粘膜表面，并施加50g/cm²压力30秒(小心地从敷料表面移除通过25mm直径PVC平头探针/Probe在粘膜表面上的试验物品上正交施加的250g负载，避免任何敷料脱落)。在30分钟以后，将在室温的合成胃液加入烧杯中，其体积足以刚好覆盖贴片。观察该***15分钟，然后用石蜡膜密封烧杯顶部，并将烧杯直立放置在37℃培养箱中的IKA KS260定轨摇床上轻微摇动(130rpm)。每小时监测在烧杯内部的敷料的外观(包括任何尺寸变化)，直到试验物品与粘膜分离并溶解/破碎。如果在烧杯试验中附着至粘膜的敷料没有因为显著的长度x宽度变化而导致其在湿粘膜应用的6小时内脱离，则敷料在湿润时的尺寸稳定性被认为满足润湿时尺寸变化(通常膨胀)的接受标准。记录敷料尺寸变化以及达到分离、溶出和/或破碎的时间。

ii.可折叠性

将试验片(25mm x 25mm)沿长度和宽度轴折叠180°，折叠折痕线折叠紧密。将试验片展开并观察可见的撕裂和裂纹，如果不存在明显的裂纹或撕裂则记录为成功。

iii.失效机械试验

使用带有2kN负荷传感器的单轴机械测试仪(Instron 5844)来研究干燥敷料极限拉伸强度(UTS)和在断裂时的伸长百分比(％)。将ASTM D638用于指导试验方法的设计。使用夹紧压力为20psi的气动夹具来夹紧0.5"x 2"样品的胶带顶部和底部(0.5"x 0.5")。在每次试验之前使用卡尺确定每个样品的厚度。在试验中十字头速度为5mm/min。由最大负载和样品厚度确定极限拉伸强度(MPa)。标距长度设置为1.00"。在断裂时的伸长百分比确定为标距长度的％变化。

iv.粘附机械试验

使用带有10N负荷传感器的单轴机械测试仪(Instron 5844)来研究向粘膜的湿粘附。使用ASTM F2258-03“强度的标准试验方法：组织粘合剂在张力下的性能(StandardTest Method for Strength:Properties of Tissue Adhesives in Tension)”进行粘附试验。采用以下试验配置进行试验：下和上PVC探针在z垂直方向上单轴对齐，使得其x-y水平、15.2mm直径面的边缘能够在单轴降低顶部探针的情况下准确地(±0.2mm)彼此重合，所述顶部探针支撑在卡盘夹持机构中的上部可移动Instron十字头上。下部PVC探针支撑在固定的底部卡盘夹持机构中。底部PVC水平表面被用于支撑10mm x 10mm粘膜组织样品，该样品在试验前至少5分钟通过氰基丙烯酸酯胶粘附到PVC表面。顶部PVC水平表面被用于支撑10mm x 10mm CGHD试验片，其在试验前至少5分钟用3M双面胶带粘贴。在将探针降低到试验表面上之前，将正方形组织片用0.25ml去柠檬酸盐的牛全血CPD润湿。将探针以10mm/min下降，直至达到0.98N的最大负载。在接触时，试验片和组织片准确地(±0.2mm)接触并且相互共面。将单轴探针负载在0.98N保持30秒，然后以10mm/min的速度移除探针并记录最大失效应力。

v.贮存期限

根据ASTM F1980和基于满足目视检查和烧杯试验的接受标准，在45℃的加速试验中研究了CGHD的十二个月稳定性(假设环境＝23℃和Q10＝2)。

vi.生物相容性

根据ISO 10993-1对A型和C型CGHD敷料进行细胞毒性、直接接触刺激和7天植入(上胃肠道)生物相容性试验。

b.结果

结果总结在表2中。铁增强的CGHD敷料能够紧密折叠，并从手风琴样形式展开，而不会破裂或撕裂。铁增强的CGHD敷料表现出对胃粘膜的目标湿粘附，在37℃胃肠液中的膨胀小于25％。铁增强的CGHD敷料在37℃合成胃液中表现出向胃粘膜的良好粘附，并且在小于12小时内强耐受溶出，在168小时之前完全溶出。图11显示了粘膜脱离时间的汇总试验结果(图11)。

表2.CGHD敷料性能

实施例6

在Forrest 1a出血的急性猪损伤模型中，丝递送CGHD以控制上胃肠道出血(UGIB)(研究1)

a.方法

急性研究的目的是：

i)研究两种不同的递送方法及其敷料的递送容易性和准确性。

ii)研究敷料的止血时间及其递送方法。

所有动物工作都在动物福利保证编号(Animal Welfare Assurance Number)A3304-01下经俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health and Science University)批准。对麻醉的、肝素化的(ACT≥250s)的40至50kg的家养猪进行中线剖腹术以暴露胃。为了创建快速UGIH模型(Forrest Ia)，沿着胃大弯的外表面进行胃造口术，并切开5-cm左和/或右胃网膜束并将其放入胃腔中，然后将胃粘膜和浆膜肌膜组织在血管束上方重新接近。通过沿着前胃壁的12cm切口将胃脘腔暴露出来。通过血管束的部分横断造成搏动性出血损伤。

在止血试验中，如果外科医生相信刚才的先前位置继续表现出足够的出血率(>5g/min)，则相同损伤能够被重复使用，否则造成新的损伤。新损伤创建是最常见的情况，因为壳聚糖敷料施加通常促进在损伤部位周围的强烈凝血，因此当在5-10分钟后除去敷料时，经常不会再出血。在将新敷料施加到重复使用的部位或靠近刚才的先前部位的新部位之前，外科医生或手术助理用0.9％盐水溶液灌洗该区域，然后轻轻擦拭该区域(避免干扰粘膜)以除去任何残留的壳聚糖。

由外科医生和手术助理在胃打开的Forrest 1a猪损伤模型(2猪)中试验了与非篮式和篮式丝递送装置组合的CGHD敷料类型A、B、C(参见表1，实施例1)。敷料厚度是在100微米至120微米之间。篮子递送的敷料都是25mm直径和环状形状。非篮式丝递送装置敷料都是15mm x 15mm正方形敷料。通过4.4mm直径通道将折叠的CGHD敷料递送至出血损伤处。

使用0.5单位/ml肝素溶液以250ml/h的速率静脉内滴注，将猪的激活凝血时间(ACT)维持在250秒以上。如果ACT降至250秒以下，将立即静脉内施用另外1000单位的肝素，以将ACT提高到250秒以上。在研究中使用了所有出血损伤，发现出血速率从渗出到1至30g/min喷射不等，大多数出血>5g/min。施加30秒填塞敷料(100-250g/cm²)之后，成功止血被评估为在敷料施加的3分钟内基本上没有可见出血。在敷料施加3分钟之后不能控制出血被评定为失败。

在成功试验结束时，外科医生在除去敷料之前对所有CGHD敷料类型的组织粘附进行排名。在下面提供了敷料组织粘附排名：

0＝无粘附(敷料可以润湿组织表面，但没有可检测到的结合)，

1＝低粘附(一些粘附，但仅需最小努力即可抬起边缘)

2＝低到中等粘附(需要使用适度的力才能抬起边缘)

3＝中等至强粘附(至少一到两个边缘难以除去，其它边缘中等粘附)

4＝强粘附(所有边缘牢固地抓紧，并且都牢固地抵抗抬起)。

在试验结束时，最后一块敷料(A型)粘附在损伤部位处，并且一块B型敷料和一块C型敷料粘附，在靠近粘附在损伤部位上的A型敷料的胃粘膜上有和没有少量血液。然后在不久后将猪处死，并通过外科手术取出整个胃以及附着的敷料，并将其捆绑到拉链袋中，并于第二天在实验室中在室温对敷料进行研究。

b.结果

使用篮式和非篮式递送方法对敷料类型A、B和C进行了31次试验施用。对于两种类型的敷料递送，向局部出血位置的敷料递送准确度被判断为接近±3mm，这使得篮式和非篮式之间的敷料尺寸的差异无关紧要。在A、B和C型敷料即将施用之前的平均(±标准差)损伤出血速率分别为8.4±8.3、9.78±11.9和7.61±6.9g/ml。在两天近7个小时的试验期间，动物生命体征保持稳定。在所有试验中，成功止血率≥75％，其中>45％的施用在30秒内表现出止血。B型敷料(最灵活的且伤口顺应最好的敷料)在8次篮式和1次非篮式施用中在3分钟内表现出100％(9/9)成功止血。

图12A、12B和12C显示了原始未经治疗的损伤；将B型敷料篮式递送至损伤处；并且成功的敷料促进了B型附着在损伤(图12A-12C)上之后的止血。图13展示了C型敷料的非篮式丝递送装置向损伤的施加(图13)。图14A和图14B显示了在递送A型敷料之后篮式递送和成功的敷料组织附着(图14A-14B)。图15提供了敷料类型A、B和C的止血成功/失败的直方图结果(图15)。图16提供了敷料类型A、B和C的止血时间的直方图结果(图16)。

21/24篮式和4/7非篮式递送装置施用在递送的3分钟内成功控制出血，平均(±标准差)止血时间分别为1.2±0.4和1.8±1.3分钟(参见表2)。证明了与非篮式装置相比，篮式递送装置在敷料加载和递送方面更加高效和一致。此外，篮式递送装置施用显示出向胃粘膜和位于胃内部的外化动脉血管的更大的且更均匀的粘附。与篮式递送的使用相关的敷料组织粘附的这种增强是由能够通过篮式施用而递送的更均匀且一致的轴向负载造成。与快速地(在2分钟内)重新装载篮子***的能力组合的增强的篮式递送在试验初期就已经实现。篮式装置的另一个好处是，在立即将敷料递送到该部位之前，可以在胃镜可视化下将递送导管的近端末端准确地放置在出血部位处，而非篮式装置必须远离损伤处打开(遮挡该部位)，随后丧失损伤部位胃镜靶向和可见性。

A型、B型和C型敷料的粘附排序结果如图17(图17)所示。可以看出，在控制出血方面表现出100％效力的B型敷料也显示出最高水平的组织粘附，粘附等级为3.8(接近理想的4.0等级)。A型和C型分别表现出2.4和2.9的粘附等级。

在动物处死后留在手术切除的胃上的三种类型A、B和C敷料在20小时后的第二天被证明几乎没有变化。前一天粘附在损伤上的A型敷料显示仍然牢固地粘附(粘附等级4)到血管损伤部位(图18)。另外两种B型和C型敷料也贴在胃粘膜上，几乎没有变化。粘附了血液的B型敷料比直接施用至没有血液的粘膜的C型敷料(粘附等级2)更牢固地粘附(粘附等级3)。

EtO处理过的敷料在用支架装置的总共6次施用中显示出100％止血，但只有17％施用在30秒内达到止血，并且止血时间3.3(±0.5)分钟相对较长(数据未显示)。此外，EtO处理造成可折叠性的下降。

表3.篮式和非篮式WD装置对于敷料类型A、B和C的成功和失败的对比

本发明的敷料原型已经被证明通过原型丝递送***通过4.4mm内径导管管道有效地递送，在小于3分钟内实现抗凝结猪模型Forrest1a(主要里程碑1)出血的≥75％(所有三种类型)和>90％(B型)急性控制。

实施例7

CGHD的丝递送以在Forrest 1a出血的急性猪损伤模型中控制上胃肠道出血(UGIB)(研究2)

实施例7研究的目的是单独使用篮式递送方法对比A型、B型和C型CGHD敷料之间的止血效力，并且先前显示在实施例6中。在实施例6中使用的那些之后8个月制备在实施例7中使用的A型、B型和C型敷料批次。在实施例6中呈现的相同猪上胃肠道抗凝出血模型(Forrest 1a和2a型出血)中进行该研究。

在总共45次施用中，每类止血装置有15次施用，15次A型施用中的13次是成功的，15次B型施用中的11次是成功的，并且15次C型施用中的12次是成功的。在每种装置类型的15次施用中，A型的6次施用在30秒内实现止血，B型有6次，C型有3次施用在30秒内实现止血。A型平均止血时间为108±87秒，B型平均止血时间为106±88秒，C型平均止血时间为104±71秒。三种CGHD敷料类型之间的出血率、止血时间或止血成功率没有显著差异。

试验物品的成功标准是能够以至多(30+180秒)210秒的组合保持时间控制出血，并且没有观察到出血或出血显著减少(由外科医生决定)。总共210秒内不能控制出血的敷料被指定为失败。表4总结了本研究的结果。

表4.研究2的结果的总结

	A型	B型	C型
				施用的次数	15	15	15
成功的次数	13	11	12
				失败的次数	2	4	3
平均出血速率(g/min)	5.25±2.62	6.09±2.88	6.42±3.03
				平均止血时间(s)	108±87	106±88	104±71

实施例8

在慢性猪损伤模型中手动施用CGHD来控制6mm冲孔活组织检查上胃肠道出血(UGIB)

长期研究的目标是：研究：-i)通过开放手术将治疗CGHD敷料手动施用于Forrest1b(6mm冲孔活组织检查)肝素化的UGIB出血部位；ii)对4头猪通过手术关闭开放胃并进行剖腹手术并进行复苏和监测，并在3天(1头猪)和6-7天(3头猪)处死；iii)回收和检查损伤部位，以证明治疗敷料的存在以及治疗创伤相对于对照(未治疗)创伤的非更差愈合的存在。

手术前准备：兽医人员检查了所有动物以确保基线健康。在手术前72小时将动物从所有垫料中取出，并在手术前24小时不允许进食。允许动物随意饮水。在手术前20分钟，给动物施用500mg静脉内头孢替坦和250ml林格氏乳酸盐流体推注。使用glycopyrolate以及盐酸替来他明和盐酸唑拉西泮的组合(Fort Dodge Laboratories,FortDodge,IA)进行术前用药后，使用5％异氟烷通过面罩诱导麻醉。对猪进行插管，置于呼吸机上，并通过气管内插管法维持2-3％异氟烷。在手术期间监测生命指数、O₂饱和度、CO₂张力、EKG和血压。术前实验室研究包括全血细胞计数(CBC)和化学检查(chemical penal)。将手术区域剃毛、准备并以无菌方式覆盖。

创建UGIB模型：将猪使用氯己定进行准备并以无菌方式覆盖。进行中线剖腹手术以暴露胃。在前胃壁上切开约5cm长的切口进入胃腔。暴露后胃腔，并通过6-mm直径组织活组织检查冲孔造成胃出血损伤，以除去胃粘膜层。通过使用预先称重的纱布测量在15-30秒内吸收的血液的质量来确定胃粘膜的出血速率。

为了诱导凝血病，在切开胃之前，静脉内地(IV)施用5000单位的肝素。在10分钟后测定激活凝血时间(ACT)，并然后在手术过程中每20分钟测定一次，根据需要静脉内施用另外的肝素(原始剂量的50％，2500单位)以维持ACT>250秒。

壳聚糖胃止血敷料(CGHD)治疗施用：将CGHD敷在胃腔的创伤部位上。根据需要，放置一块不粘纺粘聚烯烃片以覆盖CGHD表面的内腔侧，以防止粘附到施用器。施用器是一个镍钛诺篮子，其在CGHD上均匀分布50至100g/cm²的施用器负载。用足够的手动压力来放置施用器，以将镍钛诺篮子压在CGHD或不粘纺粘片(如果使用的话)的顶部持续30秒。在30秒后，在不影响CGHD放置的情况下小心地取出施用器。在将CGHD施用于出血部位后，对该部位监测3分钟。如果在3分钟内再次发生出血，则允许施用第二次CGHD。每种治疗允许总共3次施用，其中CGHD可能重叠在较早的施用之上，或者较早的敷料会被移除并单独施用新敷料。如果在3次施用内仍未实现止血，则判定治疗施用不成功。每只动物使用三种样品处理和一种对照(仅使用纱布在创伤上保持30秒，并然后除去)。通常，纱布对照部位在纱布除去后表现出持续的低出血(未实现止血)。在闭合时，判断对照部位表现出足够低的出血以允许手术闭合。在样品处理和对照结束时，如果在最后10分钟观察期以后没有明显出血，则以标准方式沿着腹壁闭合胃切口。动物从麻醉中恢复知觉，并放置在围栏中进行长达6天的观察。在随访期间，监测动物的手术后并发症迹象，诸如胃肠道出血相关的休克、腹泻、黑便(复发性出血)和不适。在研究结束时对猪实施安乐死。进行尸检以进行粗略检查并收集组织样本进行组织学检查。

结果总结：所有12个样品(6个A型和6个C型)均成功植入，在敷料施用的3分钟内控制出血。第1、2、3和4只动物的CGHD植入时间分别为3、6、7和7天。所有动物在植入后均表现出正常的饮食和行为。在坏死时，所有植入部位都显示出正常的组织愈合。在植入第3天，发现一种A型敷料仍然附着在其伤口上(图19)，而在一种C型施用中，有证据表明C型敷料残留(如背衬材料很好地附着在创伤上所示，但没有明显的大量敷料)。在植入第6天和第7天动物坏死的情况下，在植入部位或植入部位附近没有发现敷料或敷料残留物。

表5.慢性植入的结果总结

可以组合上述不同实施方案以提供其它实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据单中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2021年6月8日提交的美国临时专利申请号63/208,209，以其整体通过引用并入本文。如果必要的话，可以修改实施方案的方面以采用不同的专利、申请和公开的概念来提供其它实施方案。

考虑到上面的详细描述，可以对实施方案做出这些和其它变化。一般而言，在下述权利要求中，使用的术语不应当解释成将权利要求限制为在说明书和权利要求书中公开的特定实施方案，而是应当解释为包括所有可能的实施方案以及这样的权利要求所具有的等同方案的整个范围。因此，本公开内容没有限制权利要求。

Claims

1.可释放的铁增强的壳聚糖敷料，其包含儿茶酚修饰的壳聚糖材料和铁，其中所述敷料是止血的。

2.根据权利要求1所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述铁是Fe^III或氯化铁(FeCl₃)。

3.根据权利要求1或2所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料包含铁向所述儿茶酚修饰的壳聚糖合成的添加。

4.根据权利要求1所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料是包含以下物质的复合薄敷料：

(a)儿茶酚修饰的壳聚糖；和

(b)铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖。

5.根据权利要求1-4中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料具有约40-140微米的厚度。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料耐受溶出。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料具有在约0.5g/cm³至约1.1g/cm³的范围内的密度。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料具有在以下范围内的密度：(i)约0.5g/cm³至约0.8g/cm³；或(ii)约0.8g/cm³至约1.1g/cm³。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料具有粘附侧和非粘附侧。

10.根据权利要求9所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述粘附侧提供在第一层上且所述非粘附侧提供在第二层上。

11.根据权利要求9或权利要求10所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中当所述IECD敷料湿润时，所述粘附侧粘附至组织表面。

12.根据权利要求9-10中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中当所述IECD敷料湿润时，所述非粘附侧不会粘附至递送装置。

13.根据权利要求1-12中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在1分钟或更短时间内粘附至胃肠粘膜。

14.根据权利要求1-13中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，所述敷料进一步包含多孔表面。

15.根据权利要求14所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述多孔表面提供以下一种或多种：(i)吸收性表面；和(ii)重新引导水分远离靶组织表面部位的通道。

16.根据权利要求1-14中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料当在湿润条件下时粘附至组织。

17.根据权利要求16所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料粘附强度大于或等于约1kPa。

18.根据权利要求1-17中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在约37℃在水、盐水溶液、血液或胃肠液中耐受溶出至少约6小时。

19.根据权利要求1-18中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料可以被折叠或卷起而不会破裂或撕裂。

20.根据权利要求1-19中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在处于打开、铺展或展开条件时具有的朝外表面积可以是当它处于闭合、卷起或折叠条件时该相同敷料的朝外表面积的以下倍数之一：约六倍、约五倍或约四倍。

21.根据权利要求1-20中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料可以被刺穿或缝合而不会破裂或撕裂。

22.根据权利要求1-21中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料是交联的。

23.根据权利要求1-22中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够通过球囊装置、丝装置或内窥镜装置完整递送。

24.根据权利要求23所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述球囊装置、所述丝装置或所述内窥镜装置包含具有3.8mm或更小直径的工作通道，且其中所述敷料通过所述工作通道进行递送。

25.根据权利要求1-22中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在湿润时能够在施加轻压的情况下在小于30秒内完整地粘附至胃粘膜。

26.权利要求25所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述轻压是约50-100g/cm²。

27.根据权利要求25或权利要求26所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够除去可以干扰粘附的亲水性和疏水性生物流体。

28.根据权利要求1-27中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够完整地保持就位并阻止以下范围内的中度至渗出性出血：1)约1g/min至约30g/min，优选2)约>5g/min。

29.根据权利要求1-28中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在粘附到靶组织部位后容易从递送装置脱离。

30.根据权利要求1-29中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在腐蚀性酶和约pH 3的酸环境存在下在粘附至损伤部位以后能够耐受溶出至少6小时。

31.根据权利要求1-29中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够密封和保护靶组织部位长达约12小时，优选长达约24小时，且更优选长达约96小时。

32.根据权利要求1-31中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够在不超过七(7)天的时间段内从附着部位实现受控的、缓慢的溶出。

33.根据权利要求1-32中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够被折叠和解折叠。

34.根据权利要求1-32中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够被卷起和展开。

35.根据权利要求1-34中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在施用后至少12小时在约37℃不易溶于水、盐水溶液、血液或胃肠液。

36.根据权利要求1-34中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中(1)在施用后至少12小时，或(2)在施用后至少24小时，或(3)(1)和(2)二者，所述敷料在约37℃不易溶于水、盐水溶液、血液或胃肠液。

37.根据权利要求1-36中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料不会粘附至递送装置。

38.根据权利要求1-37中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中在约37℃在有水、盐水溶液、血液或胃肠液存在下，所述敷料的尺寸在长度和宽度上增加或减小不超过约25％，或在厚度上增加或减小不超过约50％。

39.根据权利要求1-38中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料包含与损伤部位相互作用的粘附侧，且其中所述敷料包含当所述敷料处于干燥且折叠条件时，或处于干燥且卷起条件时与递送装置或所述粘附侧之一相互作用的非粘附侧。

40.根据权利要求1-39中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够被最终灭菌而不影响敷料特征。

41.根据权利要求1-40中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够在受控条件下随时间储存而不影响敷料特征。

42.权利要求1-41中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述铁(Fe^III)向壳聚糖修饰的儿茶酚合成的添加会辅助促进希夫碱交联，增强止血，并显著减少敷料批次制备中的不一致性。

43.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求1-42中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料。

44.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求43所述的铁增强的壳聚糖敷料，包含将所述敷料在润湿后直接粘附在损伤部位，和向所述敷料施加压力约30秒。

45.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求43或权利要求44所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在粘附后除去亲水性和疏水性生物流体。

46.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求44-45中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料，进一步包含将所述敷料留在靶组织部位处。

47.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求46所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料在所述靶组织部位处保留至少24小时。

48.用于治疗疾病、病症、障碍、创伤或损伤的根据权利要求47所述的铁增强的壳聚糖敷料，其中所述敷料能够在所述靶组织部位处缓慢溶出并且在7天或更短时间内完全溶解而无需人干预。

49.生产根据权利要求1-48中的任一项所述的铁增强的壳聚糖敷料的方法。

50.生产铁增强的壳聚糖敷料的方法，所述方法包含：

(a)在水性反应溶液中用壳聚糖和儿茶酚进行合成；

(b)将反应溶液的pH维持在pH 5.5或以下；

(c)在步骤(b)之后，增加反应溶液的pH，并控制向反应溶液的氧暴露，以提供儿茶酚氧化和交联；

(d)添加铁盐的水溶液；和

(e)干燥反应溶液，

其中所述方法不包含在步骤(b)和步骤(c)之间的中间干燥步骤，且其中所述铁盐包含氯化铁。

51.根据权利要求50所述的方法，其中，在步骤(c)中，将所述反应溶液的pH增加至约5.8至约6.2的范围。

52.生产铁增强的壳聚糖敷料的方法，所述方法包含：

(a)冷冻干燥包含儿茶酚修饰的壳聚糖的第一水溶液；

(b)冷冻干燥包含儿茶酚修饰的壳聚糖和铁盐的第二水溶液；

(c)从步骤(a)和(b)中每一步获得具有互连多孔结构的低密度壳聚糖敷料；和

(d)压制来自步骤(a)和(b)中每一步的低密度壳聚糖敷料；和

(e)从压制的来自步骤(a)和(b)中每一步的低密度壳聚糖敷料制备两层铁增强的儿茶酚壳聚糖复合敷料。

53.权利要求52所述的方法，其中所述铁盐是氯化铁，且其中所述第二水溶液中Fe与儿茶酚反应物部分(CatH)的摩尔比为约1:5(中等Fe)或约1:1(高Fe)。

54.胃肠递送***，其包含：

(a)丝递送装置；和

(b)可释放的创伤敷料；

其中所述胃肠递送***能够装配穿过约4.4mm内径(ID)或更小的通道，且其中所述丝递送装置能够：(i)在装载期间附接到敷料；和(ii)在递送期间释放敷料。

55.根据权利要求54所述的胃肠递送***，其中所述丝递送装置包含：(i)中心轴丝；(ii)包含超过一条丝的可扩张支撑件，和/或(iii)鞘。

56.根据权利要求55所述的胃肠递送***，其中所述包含超过一条丝的可扩张支撑件包含形状记忆合金。

57.根据权利要求56所述的胃肠递送***，其中所述形状记忆合金是镍钛诺。

58.根据权利要求54-57中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的创伤敷料包含壳聚糖儿茶酚修饰的材料和铁。

59.根据权利要求54-57中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的创伤敷料是铁增强的壳聚糖敷料(IECD)。

60.根据权利要求54-57中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的创伤敷料是包含以下物质的复合薄敷料：

(a)儿茶酚修饰的壳聚糖敷料；和

(b)铁增强的儿茶酚修饰的壳聚糖敷料(IECD)。

61.根据权利要求54-60中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述***能够装配穿过以下通道之一：约4.0mm内径或更小的通道；约3.8mm内径或更小的通道；约3.4mm内径或更小的通道；约3.1mm内径或更小的通道；或约2.8mm内径或更小的通道。

62.根据权利要求61所述的胃肠递送***，其中所述***能够装配穿过从约3.2mm内径至约3.4mm内径的通道。

63.根据权利要求61或权利要求62所述的胃肠递送***，其中所述通道是内窥镜的通道，或更优选胃镜的通道。

64.根据权利要求61-63中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述通道是导管、管或导管管道。

65.权利要求54-64中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述丝递送装置选自：

(a)4-臂-90°丝递送(4Arm90 WD)装置；

(b)篮式丝递送(篮式WD)装置；或

(c)环形丝递送(环形WD)装置。

66.根据权利要求65所述的胃肠递送***，其中所述4臂-90°丝递送(4Arm90 WD)装置包含可扩张支撑件，所述可扩张支撑件包含：(i)彼此以约90°相交的四个丝臂；以及(ii)用于附着可释放的敷料的交叉支柱的四个角。

67.根据权利要求66所述的胃肠递送***，其中所述4Arm90 WD装置进一步包含以下一种或多种：

(a)约0.24mm或约0.32mm的丝直径；

(b)任选地，四个交叉支柱末端中的每一个的约90°旋转；

(c)约40mm长度的中心轴丝和约20mm长度的交叉支柱；和/或

(d)被包括在交叉支柱的中心的两个中心互锁的紧密丝环路，其中每个丝环路具有选自约1.5mm、约2.4mm或约2.5mm之一的直径，其中所述丝环路将交叉支柱铰接在一起，并且其中所述装置的弹簧加载张力在敷料递送期间是在约50-100g之间。

68.根据权利要求67所述的胃肠递送***，其中所述4Arm90 WD装置包含约0.24mm的丝直径。

69.根据权利要求66-68中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述4Arm90 WD包含：

(a)8丝x 0.24mm OD镍钛诺装置；和

(b)当折叠并压缩在内径约2.4mm或约3.2mm的导管管道内时，约0.44mm²的横截面面积，其中所述导管管道从分别具有约2.8mm或约3.7mm内径的胃镜通道展开，并且其中所述装置的弹簧加载张力在敷料递送期间是在约50-100g之间。

70.根据权利要求65-69中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述4Arm90 WD进一步包含连接器，其中所述连接器将所述4Arm90WD的近端末端与所述中心轴丝的远端末端连接。

71.根据权利要求54-70中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料包含至少一个附接片，并且其中所述附接片将所述可释放的敷料附接至所述递送装置。

72.根据权利要求54-70中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料包含至少一条线，其中所述线将所述可释放的敷料附接至所述递送装置，并且其中所述线优选地在靶部位处接触血液的约30秒内完全溶解。

73.根据权利要求72所述的胃肠递送***，其中所述线是聚乙烯醇(PVA)线。

74.根据权利要求72或73所述的胃肠递送***，其中所述PVA线通过热焊接的聚乙烯粘合网或薄聚氨酯弹性体(PUE)膜附接至所述可释放的敷料，其中，任选地，所述PUE膜包含压敏医用聚丙烯酸酯粘合剂的薄层，其中，进一步任选地，所述PUE膜小于20微米厚度。

75.根据权利要求74所述的胃肠递送***，其中PUE膜包含医用可生物吸收的聚氨酯弹性体。

76.根据权利要求72-75中的任一项所述的胃肠递送***，其中通过将所述PVA线纤维系到所述递送装置的丝末端的极端而将所述PVA线附接到所述递送装置。

77.根据权利要求54-76中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料包含多种几何形状。

78.根据权利要求54-76中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料是圆形敷料，或优选地是正方形敷料。

79.根据权利要求78所述的胃肠递送***，其中所述圆形敷料是约20mm直径。

80.根据权利要求78所述的胃肠递送***，其中所述正方形敷料是约15mm x 15mm。

81.根据权利要求65所述的胃肠递送***，其中所述篮式丝递送(篮式WD)装置包含：(i)包含封闭末端篮的可扩张支撑件；和(ii)支撑管，其中所述封闭末端篮包含多丝和交织的丝螺旋，在相邻丝之间具有至少2mm的间距。

82.根据权利要求81所述的胃肠递送***，其中所述篮式丝递送(篮式WD)装置包含围绕所述封闭末端篮的圆周的约24至约34条等间隔的丝。

83.根据权利要求81或82所述的胃肠递送***，其中所述支撑管包含4.0/3.2mm外径(OD)/内径(ID)或更小，优选约4.0/3.2mm OD/ID，且其中所述支撑管包含不锈钢插管管道，或优选铝管道。

84.根据权利要求81-83中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述丝包含形状弹性记忆合金。

85.根据权利要求81-84中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述篮式WD装置包含：32丝x 0.22mm直径镍钛诺封闭末端篮，其中所述装置的弹簧加载张力在敷料递送期间是在约150-250g之间，且其中所述装置装配在横截面面积>4.5mm²的导管或约4.0mm直径的胃镜通道中。

86.根据权利要求85所述的胃肠递送***，其中所述篮式WD装置具有约250g的弹簧加载张力。

87.根据权利要求81-86中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述篮式WD装置进一步包含用于中央侧向支撑的柔性中心杆。

88.根据权利要求87所述的胃肠递送***，其中所述柔性中心杆包含约0.5mm直径的镍钛诺或石墨丝。

89.根据权利要求81-88中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料向所述篮式WD装置的附接包含围绕所述篮式WD装置的压缩近端末端紧密折叠敷料，并且在压缩下加载到导管管道或胃镜/内窥镜通道的近端末端中。

90.根据权利要求89所述的胃肠递送***，其中通过将附有敷料的篮子从在靶部位处的导管管道或胃镜/内窥镜通道的远端末端挤出，将所述敷料递送到靶部位。

91.根据权利要求81-90所述的胃肠递送***，其中所述可释放的敷料用可溶解的PVA线的至少一个小系环路附接到篮式WD装置的近端末端，所述小系环路将所述敷料的中心附接到所述装置的封闭末端篮的近端末端。

92.根据权利要求54-91中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述敷料进一步包含粘附到所述敷料的背侧的约3mm直径的薄医用弹性体膜增强圆。

93.权利要求65所述的胃肠递送***，其中所述环形丝递送(环形WD)装置包含：

(a)可扩张支撑件，其包含彼此以约90°偏移的两条环形丝或彼此以约60°偏移的三条环形丝；和/或

(b)不锈钢插管。

94.权利要求93所述的胃肠递送***，其中所述丝环路中的每个具有约20mm的直径。

95.权利要求93或94所述的胃肠递送***，其中所述环形丝偏移的至少一个末端固定在所述不锈钢插管中。

96.权利要求93-95中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述不锈钢插管具有约1.3mm的外径和约0.9mm的内径，且其中所述环形递送装置具有约>300g的弹簧加载张力。

97.权利要求91-95中的任一项所述的胃肠递送***，其中通过围绕所述环形丝偏移的压缩近端末端紧密地折叠敷料并在压缩下加载到导管管道或胃镜/内窥镜通道的近端末端中来实现所述敷料与所述胃肠递送装置的附接。

98.权利要求97所述的胃肠递送***，其中通过将附接了敷料的环形丝偏移从所述导管管道或胃镜/内窥镜通道的远端末端挤出，将所述敷料递送到靶部位。

99.权利要求93-98中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述敷料用可溶解的PVA线的小环路附接到所述递送装置，所述小环路将所述敷料的中心附接到所述环形丝偏移的近端末端。

100.权利要求54-99中的任一项所述的胃肠递送***，其中所述***可以与其它胃肠医疗装置组合使用。