CN117904219A - 一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法,涉及有机合成技术领域。本发明提供的方法使用低廉的铜盐作为催化剂,得到顺反异构体(endo/exo)混合物;再利用酶选择性催化水解,将反式异构体(exo)选择性水解成酸,保留顺式异构体(endo)酯。该工艺避免使用贵金属催化剂,利用酶选择性催化水解,可以得到较高纯度的中间体,纯化过程无需使用柱层析分离,大大降低了操作成本,减少了固废的产生,具有很好的工业化生产前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法。
背景技术
环辛炔醇(BCN)是一种双环对称环炔,无金属催化下,在与叠氮化合物和硝基酮化合物的应变促进的环加成点击反应中表现出优异的反应动力学(CN202111489349.2)。它已被证实在对体外的蛋白质修饰方面具有高度特异性,并且在转移性黑色素瘤细胞侵入性迁移到三维胶原晶格的过程中实现了聚糖表达的亚细胞分辨成像。BCN(环辛炔醇)的一些功能化的衍生物被应用于标记蛋白质和聚糖,以及活黑色素瘤细胞的三维可视化成像(Angewandte Chemie International Edition,2010,49(49):9422-9425)。
在现有报道的文献中,顺式环辛炔醇(endo-BCN)主要通过以下路线合成。
其中,(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1..0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo-1)是制备目标产物(endo-BCN)的关键中间体,文献大多使用昂贵的铑化合物作为催化剂,Fiala T和Wang等人报道使用醋酸铑催化合成endo/exo顺反异构体混合物,反应液后处理后,经硅胶柱层析纯化得到24%endo-1和41%exo-1(Journal of the American Chemical Society,2020,142(20):9285-9301)。Dommerholt J和Schmidt S等人也报道了使用醋酸铑作为催化剂,且采用柱层析的方法将异构体分离的制备过程(Angewandte Chemie InternationalEdition,2010,49(49):9422-9425)。
Jessica G.K.和O’Brien等人报道了使用叔亮氨酸和顺-5-降冰片烯-内型-2,3-二羧酸配位的铑催化剂(Rh2(S-BHTL)4),催化合成endo/exo(79/21)顺反异构体混合物,反应液后处理后,经硅胶柱层析纯化得到收率65%endo-1和17%exo-1(The Journal oforganic chemistry,2017,83(14):7500-7503)。虽然此反应体系中endo异构体较高,但后处理仍然要采用柱层析的方法分离顺反异构体。此外,反应所需的配位催化剂的制备本身就比较繁琐,配体铑催化剂价格高昂,所以很难实现大规模工业化生产。
G.Gential和NI Ho等人报道使用乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)作为催化剂,反应结束后,经柱层析分离,得到18%endo-1和58%exo-1。该方法虽然使用较便宜的乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)作为催化剂,但仍采用柱层析分离,且收率很低(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 26(2016)3641-3645)。中国专利202211653585.8也报道使用乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)催化反应,但也采用柱层析分离异构体。
RK Das和M Sarkar等人报道使用配位的铜催化剂[{CuI(L1)}2][OTf]2和[{CuII(L2)Cl}2],其中L1和L2是大分子吡啶配体,反应体系endo/exo比例为32/68,未报道分离方法,但此催化体系endo本身就比较低,再加上配位的铜催化剂制备就比较繁琐,配体价格很高,不适合放大生产(European Journal of Inorganic Chemistry,2012,2012(10):1680-1687)。
综上,现有技术未能提供一种避免使用贵金属催化剂、空间选择性好、反应温和、成本低的顺式环辛炔醇中间体(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的制备方法。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的方法。该工艺使用低廉的铜盐作为催化剂,避免使用贵金属催化剂,利用酶选择性催化水解,将反式异构体(exo)选择性水解成酸,保留顺式异构体(endo)酯,得到较高纯度的中间体,纯化过程无需使用柱层析分离,大大降低了操作成本,减少了固废的产生,具有很好的工业化生产前景。
为实现上述发明目的,本发明技术方案如下:
一方面,本发明提供一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法,包括以下步骤:
(1)将铜盐、1,5-环辛二烯、溶剂、重氮乙酸乙酯混合,进行反应,得双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物;
(2)将步骤(1)得到的双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物和磷酸盐缓冲溶液混合,加入酶、溶剂,反应,得到产物I;
(3)将步骤(2)得到的产物I和水相、有机溶剂混合,萃取,得顺式环辛炔醇中间体。
其中,所述顺式环辛炔醇中间体具体为:
(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型),其结构如下:
上述反应路线可表述为:
优选地,步骤(1)中,所述铜盐选自CuSO4、Cu(OAc)2、CuBr2、Cu(NO3)2、CuCl2、Cu(OTf)2、CuI、CuB、CuCl中的至少一种。
再优选地,步骤(1)中,所述铜盐选自CuSO4、Cu(OAc)2、CuBr2、Cu(NO3)2中的至少一种。
更优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述铜盐为CuSO4。
优选地,步骤(1)中,所述铜盐与所述重氮乙酸乙酯的摩尔比为0.05-0.2:1。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述铜盐的用量为0.1:1。
优选地,步骤(1)中,所述1,5-环辛二烯和重氮乙酸乙酯的摩尔比为2-10:1。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述1,5-环辛二烯和重氮乙酸乙酯的摩尔比为4:1。
优选地,步骤(1)中,所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、乙酸丁酯中的至少一种。
再优选地,步骤(1)中,所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的至少一种。
更优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述溶剂为二氯甲烷。
优选地,步骤(1)中,所述溶剂与重氮乙酸乙酯的体积质量比为5-20mL:1g。
再优选地,步骤(1)中,所述溶剂与重氮乙酸乙酯的体积质量比为6-10mL:1g。
最优选地,步骤(1)中,所述溶剂与重氮乙酸乙酯的体积质量比为7.6mL:1g。
优选地,步骤(1)中,所述混合具体为:逐滴滴加重氮乙酸乙酯。
优选地,步骤(1)中,所述反应的温度为10-40℃。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述反应的温度为25℃。
优选地,步骤(1)中,所述反应的时间为24-72h。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(1)中,所述反应的时间为48h。
优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液选自醋酸-醋酸钠缓冲溶液、氨水-氯化铵缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液中的一种。
再优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液选自磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液中的一种。
更优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液。
优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液的缓冲盐浓度为0.01-0.5mol/L。
更优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液的缓冲盐浓度为0.1mol/L。
优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液的pH值为6-12.
再优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液的pH值为6.5-8.5.
更优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液的pH值为7.5。
优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液与双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的体积质量比为10-40mL:1g。
进一步优选地,步骤(2)中,所述缓冲溶液与双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的体积质量比为20mL:1g。
优选地,步骤(2)中,所述酶催化剂选自CES L-1、CES L-2、CES L-3、CES L-4、CESE-1、CES E-2、CES E-4、CES P-1、CES P-2中的至少一种。
再优选地,步骤(2)中,所述酶催化剂选自CES L-2、CES L-3、CES L-4中的至少一种。
更优选地,步骤(2)中,所述酶催化剂选自CES L-2、CES L-3、CES L-4中的一种。
进一步优选地,且作为本发明的实例,步骤(2)中,所述酶催化剂为CES L-4。
优选地,步骤(2)中所述酶与步骤(1)中所述双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的质量比为5%-50%。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(2)中所述酶与步骤(1)中所述双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的质量比为20%。
优选地,步骤(2)中,所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、乙腈、丁腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
再优选地,步骤(2)中,所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中的一种。
更优选地,且作为本发明的一个具体实例,步骤(2)中,所述溶剂为二甲基亚砜。
优选地,步骤(2)中,所述反应的温度为20-45℃,所述反应的时间为24-72h。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(2)中,所述反应的温度为25℃,所述反应的时间为48h。
优选地,步骤(3)中,所述水相选自水、碳酸氢钠水溶液、碳酸铵水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的至少一种。
再优选地,步骤(3)中,所述水相选自水、碳酸氢钠水溶液、碳酸铵水溶液碳酸钠水溶液中的一种。
更优选地,步骤(3)中,所述水相为碳酸氢钠水溶液。
进一步优选地,且作为本发明的实例,步骤(3)中,所述水相为饱和碳酸氢钠水溶液。
优选地,步骤(3)中,所述有机溶剂选自石油醚、环己烷、正己烷、正辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石蜡油中的至少一种。
再优选地,步骤(3)中,所述有机溶剂选自石油醚、环己烷、正己烷、正辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石蜡油中的一种。
更优选地,且作为本发明的实例,所述有机溶剂为石油醚。
优选地,步骤(3)中,所述水相与有机溶剂的体积比为1:3-8。
再优选地,步骤(3)中,所述水相与有机溶剂的体积比为1:4-6。
更优选地,且作为本发明的实例,步骤(3)中,所述水相与有机溶剂的体积比为1:5。
优选地,步骤(3)中,所述萃取的次数为2-4次。
再优选地,且作为本发明的实例,步骤(3)中,所述萃取的次数为2次。
优选地,步骤(3)中,所述萃取后还包括步骤:合并有机相,洗涤,干燥,减压浓缩。
优选地,所述合并有机相具体为:将多次萃取得到的有机相进行合并。
优选地,所述洗涤为用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
优选地,所述干燥为使用无水硫酸钠进行干燥。
优选地,所述减压浓缩的温度为30-50℃。
优选地,所述减压浓缩的温度为40℃。
优选地,所述方法还包括以下步骤:
将步骤(3)中所述萃取过程得到的废弃水相调节pH、使用有机溶剂萃取、重结晶,得到副产物反式环辛炔醇中间体。
其中,所述反式环辛炔醇中间体具体为:(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型),化学式结构如下:
更优选地,所述废弃水相为合并的废弃水相。
更优选地,所述调节pH具体为调节pH值至0.5-1。
更优选地,所述使用有机溶剂萃取具体为使用石油醚进行萃取。
更优选地,所述萃取为萃取3次。
更优选地,所述重结晶之前,合并萃取有机相、干燥、过滤、浓缩。
更优选地,所述重结晶包括以下步骤:加入石油醚溶解、降温至-10℃、搅拌2h,过滤,干燥。
本发明的有益效果为:
(1)本发明提供的一种酶催化制备(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的方法,反应过程中未使用Rh等贵金属而使用低廉的铜盐作为催化剂,降低了成本;
(2)本发明利用酶选择性催化水解的特性,可以得到较高立体纯度的(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型);
(3)本发明提供的制备方法纯化过程无需使用柱层析分离,大大降低了操作成本,减少了固废的产生,利于工业化生产;
(4)本发明提供的制备方法可以提供高纯度副产品(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型);
(5)本发明提供的制备方法制得的产品(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯可以作为制备顺式环辛炔醇的中间体,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中产物(lR,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的气相色谱结果图。
图2为实施例1中反式异构体水解的酸(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型)的气相色谱结果图。
图3为实施例1的反应和拆分过程示意图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明,本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明的发明作出多种改变和修饰,而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。若无特殊说明,下文中所述含量均为质量含量。若无特殊说明,理解为在室温下进行。
下述实施例中,使用的酶来源如下:
下述实施例中,使用的仪器信息如下:
仪器名称 | 品牌 | 型号 |
气相色谱仪 | Agilent | 6890N |
核磁共振仪 | 中科牛津 | Qone AS400 |
下述实施例中,产物的收率以重氮乙酸乙酯计,其计算方法如下:
下述实施例中,采用GC(气相色谱)对产物纯度测定方法具体如下:
色谱柱型号 | HP-5(30m-0.32mm-0.25μm)P.N.:19091J-413 |
检测器 | FID |
载气 | 氮气 |
载气流速 | 1.0mL/min |
进样量 | 1μL |
分流比 | 50:1 |
进样口温度 | 300℃ |
检测器温度 | 350℃ |
空气流量 | 300mL/min |
氢气流量 | 30mL/min |
尾吹流量 | 25mL/min |
升温程序: | 起始温度80℃,保持1min,然后以10℃/min上升至300℃,保持5min |
实施例1
1、双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo/exo混合物)的合成
将CuSO4(4.8g,0.03mol)、1,5-环辛二烯(130g,1.2mol)加入到二氯甲烷(130mL)中,室温下,缓慢滴加重氮乙酸乙酯(34.2g,0.3mol)的二氯甲烷(130mL)溶液。滴加完成后,25℃下反应48h,用垫硅藻土的布氏漏斗过滤反应混合物滤除催化剂,滤液减压蒸馏去除二氯甲烷和过量的1,5-环辛二烯,得到63.4g含有双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo/exo混合物)的棕色油状物,顺反异构体比例为49:51。
2、酶催化拆分顺反异构体混合物
将双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(63.4g,endo/exo=49/51混合物)加入至磷酸盐缓冲溶液(0.1mol/L,pH=7.5,1.27L),加入酶催化剂CES L-4(12.7g),加入二甲基亚砜(120mL),酶促反应25℃搅拌48h,GC中控显示,
(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(反式构型)为0.1%,(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(顺式构型)为58.5%,(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(反式构型)为41.4%,反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)、石油醚(600mL),充分搅拌后静置分液,水相分别用石油醚(600mL)萃取2次,有机相合并后,分别用饱和碳酸氢钠水溶液(120mL)洗2次,有机相用无水硫酸钠干燥,40℃减压浓缩除去溶剂,得到19.8g淡黄色油状物,收率34%,GC纯度97.3%为(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型),0.1%为(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(反式构型)。
水相合并,用盐酸调节pH=0.5-1,然后分别用1L石油醚萃取3次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥、过滤,减压浓缩去除有机溶剂,然后加入30mL石油醚,室温搅拌溶解,降温至-10℃搅拌2h,固体抽滤,用少量石油醚洗涤固体,30℃真空干燥得到23.9g类白色固体,GC纯度反式异构体水解的酸(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型)为100%。
(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的核磁共振氢谱结果如下:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.65-5.55(m,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.56-2.43(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.11-1.99(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.70(t,J=8.8Hz,1H),1.39(tdd,J=9.0,5.3,2.6Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型)的核磁共振氢谱结果如下:
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.53(ddt,J=16.0,8.4,4.2Hz,3H),2.25(dp,J=13.7,4.8,4.1Hz,3H),2.17-2.03(m,2H),1.97-1.83(m,3H),1.78(t,J=8.7Hz,1H),1.54(ddd,J=9.9,7.7,4.0Hz,3H).
实施例1中,所述(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的GC检测结果图为图1所示,反式异构体水解的酸(1R,8S,9r,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸(exo型)的GC检测结果图为图2所示。实施例1合成、拆分的过程可由图3表示。
实施例2
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES L-2,其余皆相同。
实施例3
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES L-3,其余皆相同。
实施例4
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES E-1,其余皆相同。
实施例5
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES L-1,其余皆相同。
实施例6
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES E-2,其余皆相同。
实施例7
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES E-4,其余皆相同。
实施例8
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES P-1,其余皆相同。
实施例9
与实施例1相比,步骤2中,酶CES L-4改为使用等量的酶CES P-2,其余皆相同。
上述实施例中,使用等量不同种类的酶催化剂,(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的收率、endo/exo型产物摩尔比如下表所示。
由上表中试验结果可知,相比使用其他种类的酶,采用CES L-4作为酶催化剂进行反应,反应收率高(可达34%),endo/exo型产物摩尔比也较高(99.9%/0.1%)。
实施例10
与实施例1相比,步骤2中酶催化剂CES L-4的用量改为31.7g,其余皆相同。
实施例11
与实施例1相比,步骤2中酶催化剂CES L-4的用量改为3.17g,其余皆相同。
对比例1
与实施例1相比,步骤2中酶催化剂CES L-4的用量改为40g,其余皆相同。
实施例12
与实施例1相比,步骤2中酶促反应温度改为45℃,其余皆相同。
实施例13
与实施例1相比,步骤2中酶促反应温度改为20℃,其余皆相同。
对比例2
与实施例1相比,步骤2中酶促反应温度改为5℃,其余皆相同。
对比例3
与实施例1相比,步骤2中酶促反应温度改为50℃,其余皆相同。
实施例14
与实施例1相比,步骤2中二甲基亚砜改为使用等体积甲基叔丁基醚,其余皆相同。
实施例15
与实施例1相比,步骤2中二甲基亚砜改为使用等体积二甲基甲酰胺,其余皆相同。
上述实施例、对比例中,使用等量不同种类的酶催化剂,(1R,8S,9s,Z)-双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯(endo型)的收率、endo/exo型产物摩尔比如下表所示。
编号 | endo型产物收率 | endo/exo型产物摩尔比 |
实施例10 | 32% | 98.8%/1.2% |
实施例11 | 42% | 93.3/6.7% |
对比例1 | 31% | 98.8%/1.2% |
实施例12 | 31% | 98.2%/1.8% |
实施例13 | 36% | 96.4%/3.6% |
对比例2 | 41% | 65.3%/34.7% |
对比例3 | 3% | 98.8%/1.2% |
实施例14 | 33% | 98.5%/1.5% |
实施例15 | 33% | 98.2%/1.8% |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将铜盐、1,5-环辛二烯、溶剂、重氮乙酸乙酯混合,进行反应,得双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物;
(2)将步骤(1)得到的双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物和缓冲溶液混合,加入酶、溶剂,反应,得到产物I;
(3)将步骤(2)得到的产物I和水相、有机溶剂混合,萃取,得顺式环辛炔醇中间体。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述铜盐选自CuSO4、Cu(OAc)2、CuBr2、Cu(NO3)2、CuCl2、Cu(OTf)2、CuI、CuB、CuCl中的至少一种;所述铜盐与所述重氮乙酸乙酯的摩尔比为0.05-0.2:1。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述1,5-环辛二烯和重氮乙酸乙酯的摩尔比为2-10:1。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、乙酸丁酯中的至少一种;所述溶剂与重氮乙酸乙酯的体积质量比为5-20mL:1g。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述反应的温度为10-40℃,所述反应的时间为24-72h。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述缓冲溶液选自醋酸-醋酸钠缓冲溶液、氨水-氯化铵缓冲溶液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液中的一种;所述缓冲溶液的缓冲盐浓度为0.01-0.5mol/L,pH为6-12;所述缓冲溶液与双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的体积质量比为10-40mL:1g。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酶选自CES L-1、CES L-2、CES L-3、CES L-4、CES E-1、CES E-2、CES E-4、CES P-1、CES P-2中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酶选自CES L-2、CES L-3、CES L-4中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酶为CES L-4。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述酶与步骤(1)中所述双环[6.1.0]壬-4-烯-9-羧酸乙酯顺反异构体混合物的质量比为5%-50%。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、乙腈、丁腈、甲基叔丁基醚中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述反应的温度为20-45℃,所述反应的时间为24-72h。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述水相选自水、碳酸氢钠水溶液、碳酸铵水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的至少一种;所述有机溶剂选自石油醚、环己烷、正己烷、正辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石蜡油中的至少一种;所述水相与有机溶剂的体积比为1:3-8。
14.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述萃取的次数为2-4次;所述萃取后还包括以下步骤:合并有机相,洗涤,干燥,减压浓缩。
15.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括以下步骤:
将步骤(3)中所述萃取得到的废弃水相调节pH、使用有机溶剂萃取、重结晶,得到副产物反式环辛炔醇中间体。
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