CN117881415A

CN117881415A - 肥胖症和肥胖症相关障碍的治疗

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Publication number: CN117881415A
Application number: CN202280040922.8A
Authority: CN
Inventors: 斯普雷-乌尔里希 A·霍华德; A·霍华德斯普雷-乌尔里希; M·M·罗森基尔德
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2021-06-10
Filing date: 2022-06-10
Publication date: 2024-04-12
Also published as: WO2022258805A1; AU2022289247A1; EP4351630A1; CA3221661A1; KR20240021212A; BR112023024968A2; IL309128A

Abstract

本发明涉及用于在治疗肥胖症和肥胖症相关障碍中使用的葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)受体(GIPR)拮抗剂GIP肽与胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)受体激动剂如GLP‑1肽的组合，以及用于治疗肥胖症相关障碍的子集的GIPR拮抗剂GIP肽。

Description

肥胖症和肥胖症相关障碍的治疗

技术领域

本公开文本涉及用于在治疗肥胖症和肥胖症相关障碍中使用的葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)受体(GIPR)拮抗剂GIP肽与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂如GLP-1肽的组合，以及用于治疗肥胖症相关障碍的子集的GIPR拮抗剂GIP肽。

背景技术

胃肠肽和脂肪因子是涉及控制全身能量平衡的关键信号传导分子。这些循环激素调节多种生物学反应(如饥饿感、饱腹感和葡萄糖摄取)。体内实验已确立这些激素还调节骨代谢，而在人类临床研究中已观察到这些激素与骨量之间的关联。

肠促胰岛素是有助于响应于食物摄入调节碳水化合物代谢的胃肠激素。两种主要肠促胰岛素为葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，两者均由肠道上皮细胞分泌。在营养摄取后肠道胰高血糖素样肽-2(GLP-2)与GLP-1共分泌。

葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是餐后从肠道K细胞分泌的激素¹。与其姐妹激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)一样，GIP是一种强效胰岛素促分泌剂²。与GLP-1的胰高血糖素抑制作用^3,4相反，已显示，GIP在某些条件下展示出胰高血糖素释放特性(^3,5-13)。啮齿动物GIPR(GIP受体)与脂肪增多之间的关联增强了人们对了解GIP的生物学的兴趣^14-21。在人中，虽然尚不太清楚，但是也有证据表明GIP在脂肪代谢中的作用，证明了脂肪组织中的GIPR表达²²、高BMI与升高的GIP水平之间的关联^22,23、在高胰岛素和高葡萄糖状态下施用GIP后脂肪组织血流量和TAG(三酰基甘油)沉积增加²⁴、在节食的肥胖儿童中观察到基础和餐后GIP水平下降²⁵、以及在高脂饮食的健康青年男性中观察到空腹GIP水平升高²⁶。因此，作为抗肥胖症药剂的潜力吸引了对开发强效GIPR拮抗剂的额外关注。

强效GIPR拮抗剂GIP肽的例子披露于PCT/EP2020/084487中。

GLP-1是源自胰高血糖素原基因的31个氨基酸的肽。它响应于食物摄取由肠道L-细胞分泌并释放，以诱导由胰腺β细胞分泌胰岛素。除了肠促胰岛素效应外，GLP-1还减少胰高血糖素分泌，延迟胃排空并且减少热量摄入。GLP-1通过激活GLP-1受体来发挥其作用，该受体属于B类G蛋白偶联受体。GLP-1的功能受由DPP-IV酶快速降解进而导致半衰期大约为2分钟所限制。

最近，已经开发出持久的GLP-1受体激动剂(如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽和司美格鲁肽)，并且在临床上用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。此外，GLP-1受体激动剂促进患者体重减轻以及血压和血浆胆固醇水平降低。

Irwin等人2009(Diabetes Obes Metab 2009年6月；11(6):603-10)披露了与小鼠中的高脂肪对照相比，每日腹膜内注射GLP-1激动剂(d-Ala8)GLP-1或GIPR拮抗剂GIP肽(Pro3)GIP使血糖控制恢复至正常水平并且显著改善葡萄糖耐量。然而，食物摄入和体重不受影响。此外，Irwin等人2009还披露了由GLP-1激动剂(d-Ala8)GLP-1和GIPR拮抗剂GIP肽(Pro3)GIP组成的组合疗法似乎比单独治疗没什么益处，并且即使在两种化合物一起施用时，体重和食物摄入也不受影响。

West等人2021(PLOS One 2021年3月31日；16(3))披露了GIPR拮抗剂GIP肽(GIPA-1：小鼠GIP(3-30)NH₂)或GIPA-2(NαAc-K10[γEγE-C16]-Arg18-hGIP(5-42)，单独或与GLP-1激动剂利拉鲁肽组合向高脂肪饮食的小鼠或向瘦小鼠的施用。在小鼠中发现GIPA-2是比GIPA-1更强效的拮抗剂，并且抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。然而，与媒介物对照相比，单独长期施用GIPA-1或GIPA-2对绝对体重或累积食物摄入没有影响。如预期的那样，利拉鲁肽降低了体重和食物摄入两者，但是通过将利拉鲁肽与任一GIPR拮抗剂组合没有观察到对这些参数的加性效应。

发明内容

诸位发明人已发现，源自天然hGIP(3-30)的包含氨基酸取代D9E、A13Aib、D15E、H18K、D21E和/或N24E以及C末端延长的酰化GIPR拮抗剂GIP肽具有高溶解度、物理稳定性和/或优越的拮抗特性，单独以及特别地在与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽组合使用时在肥胖症的猴模型中出人意料地有效减轻体重、减少食物摄入、降低空腹血糖水平、降低空腹胰岛素的血液水平、降低胰岛素抵抗并且提高胰岛素敏感性、降低空腹甘油三酯的血液水平以及降低空腹胆固醇的血液水平。这意味着，这些仔细优化的GIPR拮抗剂GIP肽在治疗肥胖症和肥胖症相关障碍(如血脂异常)中尤其有效，尤其是在与GLP-1受体激动剂组合施用时。

本文呈现的体内数据首次证明了，本文公开的疗法(如组合疗法)与单一疗法中的任一种相比，导致改善的体重减轻、改善的食物摄入减少、改善的空腹血糖水平降低、改善的空腹胰岛素的血液水平降低、改善的胰岛素抵抗减少、改善的空腹甘油三酯的血液水平降低、改善的空腹胆固醇的血液水平降低和改善的空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平降低，并且在这些参数上至少有明显的加性效应。

因此，在一方面，本公开文本提供了葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

或其功能变体，其中所述变体的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含1、2或3个单独的氨基酸取代，

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

在另一方面，本公开文本提供了如本文公开的GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

在另一方面，本公开文本提供了用于在治疗血脂异常的方法中使用的如本文公开的GIPR拮抗剂GIP肽，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

本公开文本的另一方面提供了单独地或一起地包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的组合物，

其中所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子。

本公开文本的另一方面提供了多组分试剂盒，所述多组分试剂盒包含如本文定义的GIPR拮抗剂GIP肽和如本文定义的GLP-1受体激动剂。

在一个实施方案中，单独地或一起地包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的所述组合物或包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的所述多组分试剂盒用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和血脂异常中的一种或多种的方法中使用；和/或用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平。

此外，诸位发明人已发现，本公开文本的优化的GIPR拮抗剂GIP肽在改善包括降低空腹胰岛素的血液水平、减少胰岛素抵抗并且改善胰岛素敏感性、降低空腹甘油三酯的血液水平以及降低空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平在内的许多参数方面特别有效，所述改善不论观察到对体重减轻和肥胖症的效果如何都会发生。这证明了本公开文本的优化的GIPR拮抗剂GIP肽对胰岛素敏感性和血脂具有双重效果；直接以及间接经由减少食物摄入和体重来发挥。

因此，本公开文本的一方面涉及一种GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，

所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，iv)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平。

本公开文本的另一方面涉及一种GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用。

附图说明

图1：GIPR拮抗剂单独以及与GLP-1R激动剂利拉鲁肽组合在HFD诱导的肥胖雄性食蟹猴中显著减少能量摄入和体重，并且改善胰岛素抵抗和血脂特征。对食蟹猴(cynomolgusmonkey，Macaca fascicularis)喂养由以下组成的HFD：在上午9:00至10:00AM的50g KBI专有标准猴配方饲料，在下午14:00至15:00PM的150g苹果，在晚上16:00至17:00PM的100gKBI专有HFD。随意提供水。将猴用以下治疗42天：媒介物(安慰剂)、利拉鲁肽(以剂量递增方案经7天达到0.03mg/kg，每日一次皮下注射)、化合物1(540nmol/kg，每日一次皮下注射)、化合物1与利拉鲁肽的组合(相同的给药和频率)、化合物2(前3天1440nmol/kg并且剩下的39个研究日540nmol/kg，每日一次皮下注射)或者化合物2与利拉鲁肽的组合(相同的给药和频率)。A)累积能量摄入。B)体重变化百分比。C)对胰岛素抵抗的稳态模型评估。D)空腹甘油三酯。E)空腹低密度脂蛋白胆固醇。F)空腹低密度脂蛋白胆固醇相对于基线的变化。值表示平均值±SEM，n＝9-10/组。

定义

在本上下文中，术语“激动剂”是指能够与受体结合并且激活所述受体的下游信号传导级联的肽或其类似物。

在本上下文中，术语“拮抗剂”是指如本文所定义的GIPR拮抗剂GIP肽，其能够结合并阻断或减少激动剂介导的受体应答。在与受体结合后，拮抗剂通常自身不会引起生物学反应。拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力但是没有功效，并且拮抗剂与其受体的结合会抑制激动剂或反向激动剂对受体的功能。拮抗剂通过与受体的活性(正构)位点或变构位点结合来介导其作用，或者它们可以在通常不参与受体活性的生物学调节的独特结合位点相互作用。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，这取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，而拮抗剂-受体复合物的寿命又取决于拮抗剂-受体结合的性质。大多数药物拮抗剂典型地通过与内源性配体或底物在受体上结构确定的结合位点处竞争来实现其效力。拮抗剂可以是竞争性、非竞争性、无竞争性、沉默拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂。

如本文所用，术语“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体(GIPR)拮抗剂”是指能够结合至GIPR并且阻断或减少激动剂介导的GIPR反应的化合物，如肽。

如本文所用的术语“GLP-1受体激动剂”是指能与GLP-1R结合并且激活或增强激动剂介导的GLP-1R反应的化合物(如肽或小分子药物)。

术语“个体”是指脊椎动物，哺乳动物物种的特定成员，优选为包括人的灵长类动物。如本文所用，“受试者”和“个体”可以互换使用。

“氨基酸残基”可以是通过肽键或与肽键不同的键连接的天然或非天然氨基酸残基。氨基酸残基可以是D-构型或L-构型。氨基酸残基包含被包含碳原子或碳原子链的中心部分隔开的氨基末端部分(NH₂)和羧基末端部分(COOH)，其中的至少一个包含至少一个侧链或官能团。NH₂是指存在于氨基酸或肽的氨基末端的氨基，并且COOH是指存在于氨基酸或肽的羧基末端的羧基。通用术语氨基酸包含天然氨基酸和非天然氨基酸二者。如J.Biol.Chem.,243:3552-59(1969)所列出并且在37C.F.R.,第1.822(b)(2)节中采用的标准命名法的天然氨基酸属于此处列出的氨基酸组：Y、G、F、M、A、S、I、L、T、V、P、K、H、Q、E、W、R、D、N和C。非天然氨基酸是未紧接上文列出的那些。而且，非天然氨基酸残基包括但不限于经修饰的氨基酸残基、L-氨基酸残基、和D-氨基酸残基的立体异构体。

“等效氨基酸残基”是指能够替代多肽中的另一个氨基酸残基而基本不改变所述多肽的结构和/或功能性的氨基酸残基。因此，等效氨基酸具有类似的特性，如侧链的体积、侧链极性(极性的或非极性的)、疏水性(疏水的或亲水的)、pH(酸性的、中性的或碱性的)和碳分子的侧链组构(芳族的/脂肪族的)。因此，“等效氨基酸残基”可以被视为“保守氨基酸取代”，并且它是侧链具有相似的生物化学特性并且因此不影响肽的功能的氨基酸的取代。

在常见氨基酸中，例如，“保守氨基酸取代”也可以通过以下组的每个组内氨基酸之间的取代来说明：(1)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，(2)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，(3)丝氨酸和苏氨酸，(4)天冬氨酸和谷氨酸，(5)谷氨酰胺和天冬酰胺，以及(6)赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

在本文应用的术语“等效氨基酸取代”的含义内，一个氨基酸可以取代(在一个实施方案中，在下文所示的氨基酸的组内的)另一个氨基酸：

i)具有极性侧链的氨基酸(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、和Cys)，

ii)具有非极性侧链的氨基酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、和Met)，

iii)具有脂肪族侧链的氨基酸(Gly、Ala、Val、Leu、Ile)

iv)具有环形侧链的氨基酸(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)

v)具有芳族侧链的氨基酸(Phe、Tyr、Trp)

vi)具有酸性侧链的氨基酸(Asp、Glu)

vii)具有碱性侧链的氨基酸(Lys、Arg、His)

viii)具有酰胺侧链的氨基酸(Asn、Gln)

ix)具有羟基侧链的氨基酸(Ser、Thr、Tyr)

x)具有含硫侧链的氨基酸(Cys、Met)

xi)中性、弱疏水性氨基酸(Pro、Ala、Gly、Ser、Thr)

xii)亲水性、酸性氨基酸(Gln、Asn、Glu、Asp)，和

xiii)疏水性氨基酸(Leu、Ile、Val)

此外，本公开文本的肽的丝氨酸残基可以被选自Gln、Asn和Thr(所有氨基酸均具有极性无电荷的侧链)的氨基酸取代；并且与其独立地，甘氨酸残基(Gly)被选自Ala、Val、Leu和Ile的氨基酸取代；并且与其独立地，精氨酸残基(Arg)被选自Lys和His(均具有带正电荷的侧链)的氨基酸取代；并且与其独立地，赖氨酸残基(Lys)可以被选自Arg和His的氨基酸取代；并且与其独立地，甲硫氨酸残基(Met)可以被选自Leu、Pro、Ile、Val、Phe、Tyr和Trp(均具有疏水性侧链)的氨基酸取代；并且与其独立地，谷氨酰胺残基(Gln)可以独立地被选自Asp、Glu和Asn的氨基酸取代；并且与其独立地，丙氨酸残基(Ala)可以被选自Gly、Val、Leu和Ile的氨基酸取代。

在未指定L或D形式(光学异构体)的情况下，应理解，所讨论的氨基酸具有天然的L形式(参见Pure&Appl.Chem.第56(5)卷第595-624页(1984))或D形式，使得所形成的肽可以由L形式、D形式或混合L形式和D形式序列的氨基酸构成。

如本文所用，谷氨酸(Glu)模拟物是具有被三个碳原子隔开的两个羧基官能团的部分。例子是β-Glu、γ-Glu或戊二酸。戊二酸(glutaric acid)也称为戊二酸(pentanedioic acid)。

肽的“功能变体”是能够与功能变体所来源的肽执行基本上相同的功能的肽。具体地，功能变体可以基本上与功能变体所来源的肽结合相同的分子(如受体)或执行相同的受体介导的反应。“葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)拮抗剂GIP肽”的功能变体是可以与GIPR结合并且抑制GIPR下游信号传导(如cAMP生成)的肽。

“生物活性剂”(即在生物学上具有活性的物质/药剂)是提供可以在体内或体外证明的一些药理学作用(通常为有益作用)的任何药剂、药物、化合物、物质组合物或混合物。它是指如本文定义的GIPR拮抗剂GIP肽和包含这些的配混物或组合物，例如，包含以下的组合物：如本文定义的GIPR拮抗剂GIP肽和如本文定义的GLP-1受体激动剂，仅如本文定义的GIPR拮抗剂GIP肽，或仅如本文定义的GLP-1受体激动剂。如本文所用，此术语还包括在个体中产生局部或全身作用的任何生理学或药理学活性物质。

如本文所用的术语“药物”或“药剂”包括在人或动物体内局部或全身作用的生物学、生理学或药理学活性物质。

如本文所用的术语“治疗(treatment和treating)”是指出于对抗病症、疾病或障碍的目的对患者进行的管理和护理。该术语旨在包括对患者所患给定病症的全系列治疗，同等地是指治愈性疗法、预防性(prophylactic/preventative)疗法以及减轻或姑息性疗法，如出于以下目的施用生物活性剂：减轻或缓解症状或并发症；延迟病症的进展，部分阻止临床表现、疾病或障碍；治愈或消除病症、疾病或障碍；病症或症状的减轻或缓和、以及消退(不论是部分还是总体)，不论是可检测的还是不可检测的；和/或预防病症、疾病或障碍或降低获得病症、疾病或障碍的风险，其中“预防(preventing或prevention)”应理解为是指出于阻碍病症、疾病或障碍发展的目的对患者的管理和护理，并包括生物活性剂的施用，以预防症状或并发症或降低症状或并发症的发作风险。如本文所用，术语“缓和”及其变式意指与不施用本发明生物活性剂相比，生理状况或症状的程度和/或不期望的表现减轻和/或进展的时间进程变缓或延长。

待治疗的个体优选是哺乳动物，特别是人。然而，对动物(如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、绵羊和猪)的治疗也涵盖在本文中。

“有需要的个体”是指可以从本公开文本受益的个体。在一个实施方案中，所述有需要的个体是肥胖的或超重的个体。

根据本发明的治疗可以是预防型、减轻型和/或治愈型的。

生物活性剂的“药理学有效量”、“药学有效量”或“生理学有效量”是在施用如本文所述的药物组合物时，在待治疗的个体的血流中或作用部位(例如，肺、胃***、结直肠***、***等)中提供所希望水平的活性剂以产生预期的生理反应所需的在这种组合物中存在的生物活性剂的量。在本上下文中，生物活性剂是指如本文公开的GIPR拮抗剂GIP肽。

如本文所用的“共施用”(“Co-administering”或“co-administration”)是指本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽和最先进的包含GLP-1受体激动剂的药物组合物的施用。可以单独、依序或同时施用所述至少两种组分。

具体实施方式

组合疗法

在一方面，本公开文本提供了葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

还公开了一种GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在治疗血脂异常的方法中使用，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

还公开了包含GLP-1R激动剂和GIPR拮抗剂GIP肽的组合物在制造用于治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的药剂中的用途，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

还公开了包含GLP-1R激动剂和GIPR拮抗剂GIP肽的组合物在制造药剂中的用途，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述药剂用于抑制或减少以下中的一种或多种：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平。

还公开了包含GLP-1R激动剂和GIPR拮抗剂GIP肽的组合物在制造用于治疗血脂异常的药剂中的用途，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

本文还公开了一种用于治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法，所述方法包括向有需要的个体施用GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述方法包括共施用GLP-1R激动剂的一个或多个步骤。

本文还公开了一种用于在有需要的个体中抑制或减少以下中的一种或多种的方法：

i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，i)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平，所述方法包括施用GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

在一方面，本公开文本提供了一种组合物或一种多组分试剂盒，所述组合物单独地或一起地包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，所述多组分试剂盒包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，

其中所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

本文还公开了一种组合物或一种多组分试剂盒，所述组合物单独地或一起地包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，所述多组分试剂盒包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述组合物或所述多组分试剂盒用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用。

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，iv)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平。

还公开了组合药物，所述组合药物包含i)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，和ii)葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述组合药物用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用。

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子，所述组合药物用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，iv)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平。

在一个实施方案中，本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂一起包含在同一组合物或药物配制品中。

在一个实施方案中，本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂各自包含在单独的组合物或药物配制品中。

在一些实施方案中，将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂同时施用。

在一些实施方案中，将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂单独施用。

在一些实施方案中，将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂依序施用。

单一疗法

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

在一个实施方案中，用于在抑制或减少i)食物摄入、ii)体重、iii)空腹血糖水平、i)空腹胰岛素的血液水平、v)胰岛素抵抗、vi)空腹甘油三酯的血液水平、vii)空腹胆固醇的血液水平以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平中的任一种的方法中使用的和/或用于在治疗血脂异常的方法中使用的肽是选自以下的GIPR拮抗剂GIP肽：

i.EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

ii.XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，和

iii.XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在一个实施方案中，用于在抑制或减少i)食物摄入、ii)体重、iii)空腹血糖水平、i)空腹胰岛素的血液水平、v)胰岛素抵抗、vi)空腹甘油三酯的血液水平、vii)空腹胆固醇的血液水平以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平中的任一种的方法中使用的和/或用于在治疗血脂异常的方法中使用的肽是EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在一个实施方案中，用于在抑制或减少i)食物摄入、ii)体重、iii)空腹血糖水平、i)空腹胰岛素的血液水平、v)胰岛素抵抗、vi)空腹甘油三酯的血液水平、vii)空腹胆固醇的血液水平以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平中的任一种的方法中使用的和/或用于在治疗血脂异常的方法中使用的肽是XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在一个实施方案中，用于在抑制或减少i)食物摄入、ii)体重、iii)空腹血糖水平、i)空腹胰岛素的血液水平、v)胰岛素抵抗、vi)空腹甘油三酯的血液水平、vii)空腹胆固醇的血液水平以及viii)空腹低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平中的任一种的方法中使用的和/或用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用的肽是XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

患者组

超重和肥胖症被定义为对健康构成风险的异常或过度的脂肪积累。超过25的体重指数(BMI)被认为是超重，并且超过30是肥胖。肥胖症是一种涉及过量的身体脂肪的复杂的疾病。肥胖症增加其他疾病和健康问题(如心脏疾病、糖尿病、高血压和某些癌症)的风险。

如果个体的体重指数(BMI)为30kg/m²或更多(例如35kg/m²或更多，如40kg/m²或更多)，通常认为他们是肥胖的。如果个体的BMI为25至<30，通常认为他们是超重的。

在本公开文本的一个实施方案中，如果个体的BMI为25kg/m²或更多(如30kg/m²或更多，例如35kg/m²或更多，如40kg/m²或更多)，则他们是肥胖的。

在本公开文本的一些实施方案中，如果个体的BMI为30至<35，则认为他们为1类肥胖。在本公开文本的一些实施方案中，如果个体的BMI为35至<40，则认为他们为2类肥胖。在本公开文本的一些实施方案中，如果个体的BMI>40，则认为他们为3类肥胖。3类肥胖症有时被归类为“重度”肥胖症。

在一个实施方案中，如果个体的BMI>25并且患有一种或多种肥胖症相关障碍(合并症)，则认为他们是肥胖的。

在一个实施方案中，如果个体的腰围≥80cm(对于女人)或≥94cm(对于男人)，则认为他们是肥胖的。

在一个实施方案中，本公开文本的肥胖症相关障碍是暴食症。

在一个实施方案中，本公开文本的肥胖症相关障碍选自心脏疾病、中风、高血压、高血胆固醇、高血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血甘油三酯、血脂异常、胆囊疾病和胆石、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、骨关节炎、痛风、如睡眠呼吸暂停和哮喘的呼吸问题、胰岛素抵抗和糖尿病。

在一个实施方案中，本公开文本的肥胖症相关障碍是II型糖尿病。

在一个实施方案中，本公开文本的肥胖症相关障碍是血脂异常。

在一个实施方案中，本公开文本提供了对具有正常体重的个体、超重的个体或肥胖的个体的肥胖症相关障碍的治疗。不肥胖或不超重的个体可能出于其他原因患有肥胖症相关障碍，如本文提到的包括以下中的任一种在内的那些：心脏疾病、中风、高血压、高血胆固醇、高血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血甘油三酯、血脂异常、胆囊疾病和胆石、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、骨关节炎、痛风、如睡眠呼吸暂停和哮喘的呼吸问题、胰岛素抵抗和糖尿病。

在一个实施方案中，本公开文本提供了治疗，如优化的如本文定义的GIPR拮抗剂GIP肽单独或与GLP-1R激动剂组合，用于在治疗以下中的一种或多种中使用：心脏疾病、中风、高血压、高血胆固醇、高血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血甘油三酯、血脂异常、胆囊疾病和胆石、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、骨关节炎、痛风、如睡眠呼吸暂停和哮喘的呼吸问题、胰岛素抵抗和糖尿病。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗超重个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗肥胖个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗BMI为18至25的个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗BMI>25的个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗BMI为30至<35的个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗BMI为35至<40的个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗BMI>40的个体的肥胖症相关障碍。

在一个实施方案中，用于根据本公开文本使用的一种或多种肽或组合物用于治疗腰围≥80cm(对于女人)或≥94cm(对于男人)的个体的肥胖症相关障碍。

GIPR拮抗剂GIP肽

本公开文本在一个实施方案中涉及一种GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

其中所述肽包含附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基的脂肪酸分子；如本文公开进行组合和使用。

本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽具有基于天然人GIP3-30的序列，并且保持天然hGIP的氨基酸残基的编号用于GIPR拮抗剂GIP肽。因此，如本文提供的在位置3处的残基实际上是本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的第一个残基(在官方序列表中位置1处的残基)。类似地，位置18处的赖氨酸(其用于附接脂肪酸)实际上是官方序列表中位置16处的残基。

与天然hGIP相比，以及与hGIP3-30相比，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽特征在于具有更高的溶解度、更高的物理稳定性和/或改善的拮抗特性。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽是SEQ ID NO:1的X₁为E的GIP肽。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽是SEQ ID NO:1的X₁为戊二酸的GIP肽。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽或其变体是SEQ ID NO:1的X₂为L的GIP肽或其变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽或其变体是SEQ ID NO:1的X₂为Nle的GIP肽或其变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽或其变体是SEQ ID NO:1的X₁为E并且SEQ ID NO:1的X₂为L的GIP肽或其变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽或其变体是SEQ ID NO:1的X₁为戊二酸并且SEQ ID NO:1的X₂为L的GIP肽或其变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽或其变体是SEQ ID NO:1的X₁为戊二酸并且SEQ ID NO:1的X₂为Nle的GIP肽或其变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽的所述功能变体的氨基酸序列与SEQID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含3个单独的氨基酸取代。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽的所述功能变体的氨基酸序列与SEQID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含2个单独的氨基酸取代。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽的所述功能变体的氨基酸序列与SEQID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含1个氨基酸取代。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽的所述功能变体的氨基酸序列与SEQID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含1、2或3个单独的保守氨基酸取代。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIP肽的所述功能变体的氨基酸序列与SEQID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列在SEQ ID NO:1的位置4至8、10至13、16、17、19、20、22、23、25至39中的任一个处包含1、2或3个单独的氨基酸取代。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽选自：

EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:1；GIP(3-30)[D9E；I12Aib；M14Nle；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:2；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:3；GIP(3-30)[A13Aib；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:4；GIP(3-30)[A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:5；GIP(3-30)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:7；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:8；GIP(3-30)[D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:9；GIP(3-30)[D9E；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:10；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；N24E]XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLA QKPSSGAPPPS；SEQ IDNO:11；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:13；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:14；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，EGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:15；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:16；GIP(3-30)[D9E；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:17；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14L；H18K；N24E]

XGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:18；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；A13Aib；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:2；GIP(3-30)[D9E，A13Aib；D15E；H18K；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:20；GIP(3-30)[E3琥珀酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，以及

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:21；GIP(3-30)[E3己二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽选自：

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽是C末端羧化的(-COOH)。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子是直链脂肪酸。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子是支链脂肪酸。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子是二酰基脂肪酸分子。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含式CH₃(CH₂)_nCO-的酰基，其中n是4至24的整数。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含一个或多个选自以下的酰基：CH₃(CH₂)₆CO-、CH₃(CH₂)₈CO-、CH₃(CH₂)₁₀CO-、CH₃(CH₂)₁₂CO-、CH₃(CH₂)₁₄CO-、CH₃(CH₂)₁₆CO-、CH₃(CH₂)₁₈CO-、CH₃(CH₂)₂₀CO-和CH₃(CH₂)₂₂CO-。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：CH₃(CH₂)₁₀CO-(月桂基，C12)、CH₃(CH₂)₁₂CO-(肉豆蔻酰基，C14)、CH₃(CH₂)₁₄CO-(棕榈酰基，C16)、CH₃(CH₂)₁₆CO-(硬脂酰基，C18)、CH₃(CH₂)₁₈CO-(花生基，C20)和CH₃(CH₂)₂₀CO-(山嵛基，C22)。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含两个单独地选自以下的酰基：HOOC-CH₃(CH₂)₁₀CO-(十二酰基，C12)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₂CO-(1-十四酰基，C14)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₄CO-(十六酰基，C16)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₅CO-(15-羧基-十五酰基，C17)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₆CO-(十八酰基，C18)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₇CO-(17-羧基-十七酰基，C19)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₈CO-(二十酰基，C20)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₉CO-(19-羧基-十九酰基，C21)和HOOC-CH₃(CH₂)₂₀CO-(山嵛基，C22)。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含式COOH(CH₂)_nCO-(二羧酸)的酰基，其中n是4至24的整数。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：COOH(CH₂)₁₄CO-、COOH(CH₂)₁₆CO-、COOH(CH₂)₁₈CO-和COOH(CH₂)₂₀CO-。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₄CO-或由其组成。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₆CO-或由其组成。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₈CO-或由其组成。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子附接至SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的变体的位置18处的赖氨酸残基的侧链氨基。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子附接至SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的变体的位置18处的鸟氨酸残基的侧链氨基。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子经由接头以脂肪酸分子的羧基与接头的氨基形成酰胺键这样的方式附接至SEQID NO:1或其变体的氨基酸残基。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸分子，所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其变体的氨基酸残基，其中所述接头包含一个或多个单独选自以下的部分：

a.α-氨基酸、γ-氨基酸或ω-氨基酸，

b.一个或多个选自琥珀酸、Lys、Glu、Asp的氨基酸，

c.一个或多个选自Gly和Ser的氨基酸，

d.一个或多个选自Ala、Glu、Lys和Leu的氨基酸，

e.γ-氨基丁酰基(γ-氨基丁酸)、γ-Glu(γ-谷氨酸)、β-Asp(β-天冬酰胺酰基)、β-Ala(β-丙氨酰基)、2-氨基异丁酸(Aib)和Gly中的一种或多种，以及

f.[8-氨基-3,6-二氧杂辛酸]_n(AEEAc_n)，其中n是在1与50之间的整数，如在1-4、1-3或1-2之间的整数。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸分子，所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其变体的氨基酸残基，其中所述接头包含γ-Glu、一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEAc)或其组合，例如其中所述接头包含[8-氨基-3,6-二氧杂辛酸]_n(AEEAc)_n或由其组成，其中n是在1与50之间的整数，如在1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11、11-12、12-13、13-14、14-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50之间的整数，优选其中n是1、2或3。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸分子，所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其变体的氨基酸残基，其中所述接头包含γ-Glu和两个AEEAc或由其组成。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸分子，所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其变体的氨基酸残基，其中所述接头包含γ-Glu-AEEAc-AEEAc或由其组成。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合选自：

i.十六酰基-γ-Glu-

ii.十六酰基-γ-Glu-γ-Glu-

iii.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-

iv.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

v.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

vi.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-

vii.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

viii.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-

ix.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

x.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xi.十八酰基-γ-Glu-

xii.十八酰基-γ-Glu-γ-Glu-

xiii.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-

xiv.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xv.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xvi.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-

xvii.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

xviii.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-

xix.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xx.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xxi.二十酰基-γ-Glu-

xxii.二十酰基-γ-Glu-γ-Glu-

xxiii.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-

xxiv.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xxv.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xxvi.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-

xxvii.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

xxviii.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-

xxix.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-，和

xxx.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合是[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽包含脂肪酸，其中所述脂肪酸分子直接(即不经接头或间隔子)附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中所述脂肪酸选自：

i.[15-羧基十五酰基]，和

ii.[17-羧基-十七酰基]。

在一些实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽选自：

EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:38；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:1；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；I12Aib；M14Nle；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:2；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:3；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:4；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:4；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:5；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:5；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:7；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:7；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:8；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:9；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；M14Nle；D15E；H18K；D21EN24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-OH-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:13；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:14；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:15；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:16；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:17；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

XGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:18；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；A13Aib；H18K；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:8；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；M14L；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(GGGS-C16-二酸/18K)；SEQ IDNO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(ALEA-C16-二酸/18K)；SEQ IDNO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:10；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；N24E]，

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K)；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(Aib-C16-二酸/18K)；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(KAAAEKAAAEKAAAE-C16-二酸/18K)；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:20；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3琥珀酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，以及

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:21；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3己二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或

包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在特定实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽选自：

iii.XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在特定实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽是：EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在特定实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽是：XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

在特定实施方案中，根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽是：XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

GLP-1受体激动剂

在一些实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽与GLP-1受体(GLP-1R)激动剂共施用。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是非肽GLP-1受体激动剂。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是小分子GLP-1R激动剂。

这些包括针对GLP-1R的基于环丁烷衍生物的非肽激动剂，包括Boc5及其新发现的类似物WB4-24。

在本公开文本的一些实施方案中，所述小分子GLP-1受体激动剂选自Boc5、WB4-24、OWL833、TT-OAD2、LY3502970和PF 06882961。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是GLP-1受体激活性抗体。

在一些实施方案中，所述GLP-1R激动剂是GLP-1受体的激动剂。在一些实施方案中，所述GLP-1R激动剂是仅针对GLP-1受体的激动剂。

一些实施方案中，所述GLP-1R激动剂是主要针对GLP-1受体的激动剂。

一些实施方案中，所述GLP-1R激动剂是针对GLP-1受体和一种或多种另外的受体的激动剂。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是双重作用型GLP-1受体激动剂。在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是针对GLP-1受体和另外的受体的双重激动剂。这些可以是基于肽的或基于非肽的。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是三重作用型GLP-1受体激动剂。在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是针对GLP-1受体和另外两种受体的三重激动剂。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是GLP-1R/胰高血糖素双重激动剂。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是肽GLP-1受体激动剂。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂是GLP-1肽。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是hGLP-1(人GLP-1；SEQ ID NO:32)的蛋白酶抗性类似物。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽选自艾塞那肽(SEQ ID NO:22)、利西拉肽(Lixisenatide)(SEQ ID NO:23)、阿必鲁肽(albiglutide)(SEQ ID NO:24)、利拉鲁肽(SEQ ID NO:25)、他司鲁泰(SEQ ID NO:26)、杜拉鲁肽(SEQ ID NO:27)、司美格鲁肽(SEQID NO:19)、依培那肽、毒蜥外泌肽-4(Ex4；SEQ ID NO:22)、Ex4(1-30)(SEQ ID NO:29)、Ex4(9-39)(SEQ ID NO:30)、Ex(9-30)(SEQ ID NO:28)、hGLP-1(1-37)(SEQ ID NO:32)、hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO:33)、hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:34)、hGLP-1(1-36)(SEQ ID NO:35)、hGLP-1(9-36)(SEQ ID NO:36)、A7-hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO:37)和A10-hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO:28)或其功能变体。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是hGLP-1(7-37)或其变体，如具有一个或两个单独的氨基酸取代的变体，如具有两个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。在一个实施方案中，所述变体在位置8和34处具有一个或两个单独的氨基酸取代。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是(Arg34)hGLP-1(7-37)：

或其变体，如具有一个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子；或如包含脂肪酸分子的变体。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)或其变体(如具有一个氨基酸取代的变体)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。在一个实施方案中，所述变体在位置8处具有氨基酸取代。

在本公开文本的一个实施方案中，所述GLP-1肽是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是利拉鲁肽。

利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂并且其化学结构是N26-(十六酰基-γ-谷氨酰)-(Arg34)GLP-1-(7-37)-肽。

在本公开文本的一个实施方案中，所述GLP-1肽是包含脂肪酸分子的(Aib8)(Arg34)hGLP-1(7-37)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。

在本公开文本的特定实施方案中，所述GLP-1肽是司美格鲁肽。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是司美格鲁肽的液体配制品。

在本公开文本的一些实施方案中，所述GLP-1肽是司美格鲁肽的固体口服剂型组合物。

司美格鲁肽是GLP-1受体激动剂并且其化学结构是如例如US 8,129,343中披露的N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)。

司美格鲁肽的氨基酸序列与人GLP-1的氨基酸序列不同，因为它是截短的类似物，并且在位置8和34处具有两个氨基酸取代，并且位置26处的赖氨酸经由间隔子被硬脂二酸(C-18脂肪二酸链)酰化，对应于经修饰的残基：N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。

组合

在一个实施方案中，本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽选自：

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，和

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体；

并且GLP-1受体激动剂是(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)，

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述(SEQ ID NO:25)的位置26处的赖氨酸；

或其变体，如具有一个单独的氨基酸取代的变体。在一个实施方案中，所述变体在位置8处具有氨基酸取代。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且其中GLP-1受体激动剂是(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)，

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQID NO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述(SEQ ID NO:25)或如具有一个单独氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。在一个实施方案中，所述变体在位置8处具有氨基酸取代。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽是

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体，

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽是

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体，并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

在特定实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽是

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体，

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

药物组合物和配制品

尽管本公开文本的生物活性剂可以作为化学原料(例如，肽)施用，但是有时优选以药物配制品的形式呈现。这种药物配制品可以称为药物组合物、药学上可接受的组合物或药学上安全的组合物。

因此，进一步提供了一种药物配制品，其包含一种或多种本公开文本的生物活性剂或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物配制品可以通过常规技术制备，例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy2005,Lippincott,Williams&Wilkins中所述。

本公开文本还意图包括本发明肽化合物的药学上可接受的盐(在它们可被制备的情况下)。这些盐将是在其药物用途的应用中可接受的盐。这意味着所述盐将保留母体化合物的生物活性，并且所述盐在其治疗疾病的应用和用途中不会产生不良或有害的影响。

以标准方式制备药学上可接受的盐。如果母体化合物是碱，则可以例如在合适的溶剂中用过量的有机酸或无机酸处理它。如果母体化合物是酸，则可以例如在合适的溶剂中用无机碱或有机碱处理它。

根据本公开文本的药物配制品或药物组合物包含GIPR拮抗剂GIP肽、GLP-1受体激动剂、或根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂两者。

本公开文本涉及GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的组合疗法。

在本公开文本的一些实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂存在于同一药物配制品中。

在本公开文本的一些实施方案中，GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂存在于两种不同的药物配制品中，其可以同时、依序或单独施用于有需要的个体。

施用和剂量

根据本公开文本，将如本文定义的GIP肽、GLP-1受体激动剂或包含GIP肽和/或GLP-1受体激动剂的组合物以药学有效剂量或治疗有效量施用于需要治疗的个体。剂量要求将随所用的特定药物组合物、施用途径和正在治疗的特定受试者而变化，这取决于障碍的严重程度和种类以及受试者的体重和一般状况。本领域技术人员还将认识到，肽化合物的单独剂量的最佳量和间隔将取决于所治疗病症的性质和程度、施用的形式、途径和部位以及所治疗的特定患者，并且这样的最优条件可以用常规技术来确定。本领域技术人员还应该理解，可使用常规疗程确定测试来确定最佳疗程，即在限定天数内每天给予化合物的剂量数。

在一个实施方案中，至少每日一次，如每日一次施用每种生物活性剂。

在一个实施方案中，将每种生物活性剂以间歇性间隔或借此并非每天施用剂量的间隔来施用。

在一个实施方案中，将一个或多个剂量每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、每周、每隔一周、每隔两周、每隔三周、每月、每隔四周、每隔五周或以那些范围内的间隔(如每2至4周或4至6周)施用。

在一个实施方案中，将剂量每周施用一次，如每周一次，如每周一个剂量。

在一个实施方案中，至少每日一次，如每日一次、如每两天一次、如每三天一次、如每四天一次、如每五天一次、如每六天一次、如每周一次、如每两周一次(两周一次地)、如每月一次施用本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的剂量。

在一个实施方案中，每日一次施用本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的剂量。

在一个实施方案中，每周一次施用本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的剂量。

在一个实施方案中，每两周一次施用本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的剂量。

在一个实施方案中，每月一次施用本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的剂量。

在一个实施方案中，将本公开文本的GLP-1受体激动剂的剂量连续施用，如至少每日一次、如每日一次、如每两天一次、如每三天一次、如每四天一次、如每五天一次、如每六天一次、如每周一次、如每两周一次、如每月一次。

在一个实施方案中，每日一次施用本公开文本的GLP-1受体激动剂的剂量。

在一个实施方案中，每周一次施用本公开文本的GLP-1受体激动剂的剂量。

在一个实施方案中，每两周一次(两周一次的剂量)施用本公开文本的GLP-1受体激动剂的剂量。

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽以约15nmol/kg的剂量施用，如约20nmol/kg、如约25nmol/kg、如约30nmol/kg、如约35nmol/kg、如约40nmol/kg、如约45nmol/kg、如约50nmol/kg、如约55nmol/kg、如约60nmol/kg、如约65nmol/kg、如约70nmol/kg、如约75nmol/kg、如约80nmol/kg、如约85nmol/kg、如约90nmol/kg、如约95nmol/kg、如约100nmol/kg、如约110nmol/kg、如约120nmol/kg、如约125nmol/kg、如约150nmol/kg、如约175nmol/kg、如约200nmol/kg、如约250nmol/kg、如约300nmol/kg、如约350nmol/kg、如约400nmol/kg、如约450nmol/kg、如约500nmol/kg、如约550nmol/kg、如约600nmol/kg、如约650nmol/kg、如约700nmol/kg、如约750nmol/kg、如约800nmol/kg、如约850nmol/kg、如约900nmol/kg、如约950nmol/kg、如约1000nmol/kg、如约1050nmol/kg、如约1100nmol/kg、如约1150nmol/kg、如约1200nmol/kg、如约1250nmol/kg、如约1300nmol/kg、如约1350nmol/kg、如约1400nmol/kg、如约1450nmol/kg、如约1500nmol/kg、如约2000nmol/kg、如约2500nmol/kg。在一个实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的所述剂量以每日剂量、以每周剂量、以每两周的剂量或以每月剂量施用。

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽以约15nmol/kg的剂量每周施用一次，如约20nmol/kg、如约25nmol/kg、如约30nmol/kg、如约35nmol/kg、如约40nmol/kg、如约45nmol/kg、如约50nmol/kg、如约55nmol/kg、如约60nmol/kg、如约65nmol/kg、如约70nmol/kg、如约75nmol/kg、如约80nmol/kg、如约85nmol/kg、如约90nmol/kg、如约95nmol/kg、如约100nmol/kg、如约110nmol/kg、如约120nmol/kg、如约125nmol/kg、如约150nmol/kg、如约175nmol/kg、如约200nmol/kg、如约250nmol/kg、如约300nmol/kg、如约350nmol/kg、如约400nmol/kg、如约450nmol/kg、如约500nmol/kg、如约550nmol/kg、如约600nmol/kg、如约650nmol/kg、如约700nmol/kg、如约750nmol/kg、如约800nmol/kg、如约850nmol/kg、如约900nmol/kg、如约950nmol/kg、如约1000nmol/kg、如约1050nmol/kg、如约1100nmol/kg、如约1150nmol/kg、如约1200nmol/kg、如约1250nmol/kg、如约1300nmol/kg、如约1350nmol/kg、如约1400nmol/kg、如约1450nmol/kg、如约1500nmol/kg、如约2000nmol/kg、如约2500nmol/kg。

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽以15至20nmol/kg的剂量施用，如20至25nmol/kg、如25至30nmol/kg、如30至35nmol/kg、如35至40nmol/kg、如40至45nmol/kg、如45至50nmol/kg、如50至60nmol/kg、如60至70nmol/kg、如70至80nmol/kg、如80至90nmol/kg、如90至100nmol/kg、如100至125nmol/kg、如125至150nmol/kg、如150至175nmol/kg、如175至200nmol/kg、如200至250nmol/kg、如250至300nmol/kg、如300至350nmol/kg、如350至400nmol/kg、如400至450nmol/kg、如450至500nmol/kg、如500至550nmol/kg、如550至600nmol/kg、如600至650nmol/kg、如650至700nmol/kg、如700至750nmol/kg、如750至800nmol/kg、如800至850nmol/kg、如850至900nmol/kg、如900至1000nmol/kg、如1000至1050nmol/kg、如1050至1100nmol/kg、如1100至1200nmol/kg、如1200至1250nmol/kg、如1250至1300nmol/kg、如1300至1350nmol/kg、如1350至1400nmol/kg、如1400至1450nmol/kg、如1450至1500nmol/kg、如1500至1750nmol/kg、如1750至2000nmol/kg、如2000至2500nmol/kg。在一个实施方案中，将根据本公开文本的GIPR拮抗剂GIP肽的所述剂量以每日剂量、以每周剂量、以每两周的剂量或以每月剂量施用。

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GLP-1受体激动剂以约5μg/kg的剂量施用，如约10μg/kg、如约15μg/kg、如约20μg/kg、如约25μg/kg、如约30μg/kg、如约40μg/kg、如约50μg/kg、如约75μg/kg、如约100μg/kg、如约200μg/kg、如约300μg/kg、如约400μg/kg、如约500μg/kg、如约600μg/kg、如约700μg/kg、如约800μg/kg、如约900μg/kg、如约1mg/kg、如约5mg/kg、如约10mg/kg、如约25mg/kg、如约50mg/kg、如约100mg/kg。在一个实施方案中，将根据本公开文本的GLP-1受体激动剂的所述剂量以每日剂量、以每周剂量、以每两周剂量或以每月剂量施用。

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GLP-1受体激动剂以5至10μg/kg的剂量施用，如10至15μg/kg、如15至20μg/kg、如20至25μg/kg、如25至30μg/kg、如30至40μg/kg、如40至50μg/kg、如50至75μg/kg、如75至100μg/kg、如100至200μg/kg、如200至300μg/kg、如300至400μg/kg、如400至500μg/kg、如500至600μg/kg、如600至700μg/kg、如700至800μg/kg、如800至900μg/kg、如900至1mg/kg、如1至5mg/kg、如5至10mg/kg、如10至25mg/kg、如25至50mg/kg、如50至100mg/kg，

在一个实施方案中，将根据本公开文本的GLP-1受体激动剂的所述剂量以每日剂量、以每周剂量、以每两周剂量或以每月剂量施用。

在一个实施方案中，将GLP-1受体激动剂的剂量以约300μg/kg(如约400μg/kg)的每日剂量施用。

在一个实施方案中，将GLP-1受体激动剂的剂量与GIP肽的剂量单独施用。例如，可以在与GIP肽的剂量的同一天但在不同的时间点施用GLP-1受体激动剂的剂量。例如，可以在与GIP肽的剂量不同的日期施用GLP-1受体激动剂的剂量。

在一个实施方案中，将GLP-1受体激动剂的剂量与GIP肽的剂量单独施用，使得GLP-1受体激动剂和GIP肽包含在单独的组合物中。

在一个实施方案中，将GLP-1受体激动剂的剂量与GIP肽的剂量同时施用。同时涵盖在基本相同的时间并且确切地在相同的时间。同时施用涵盖其中所述两种组分包含在同一组合物中。

在一个实施方案中，将GLP-1受体激动剂和GIP肽的剂量依序施用，如在施用GIP肽剂量之前或之后施用GLP-1R激动剂。

施用途径

应当理解，优选的施用途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质、待治疗的组织在体内的位置以及所选择的活性成分，但是可以例如是皮下。

全身治疗

对于根据本公开文本的全身治疗，施用途径能够将生物活性剂引入血流中，以最终靶向所需作用部位。

这些施用途径是任何合适的途径，如肠内途径(包括口服、经直肠、经鼻、经肺、经颊、舌下、经皮、脑池内和腹膜内施用)，和/或肠胃外途径(包括皮下、肌内、鞘内、脑内、静脉内和皮内施用)。

肠胃外施用

肠胃外施用是指并非口服/肠内途径的任何施用途径，药剂由此避免了在肝中的首过(first-pass)降解。因此，肠胃外施用包括任何注射和输注，例如团注或连续输注，如静脉内施用、肌内施用或皮下施用。此外，肠胃外施用包括吸入和外用施用。

因此，可外用施用生物活性剂以穿过要被给予生物活性物质的动物的任何粘膜，例如在鼻、***、眼睛、口、生殖道、肺、胃肠道或直肠中的粘膜，优选鼻或口的粘膜，并且因此，肠胃外施用也可包括经颊、舌下、经鼻、经直肠、经***和腹膜内施用以及通过吸入或安装的经肺和支气管施用。此外，所述药剂也可以外用施用以穿过皮肤。

根据本发明的有利的实施方案，将GIP肽和/或GLP-1受体激动剂皮下施用。

在本公开文本的一些实施方案中，将GIP肽和/或GLP-1受体激动剂全身施用。

在本公开文本的一些实施方案中，将GIP肽和/或GLP-1受体激动剂通过输注施用。

在本公开文本的一些实施方案中，将GIP肽和/或GLP-1受体激动剂通过注射施用。

在本公开文本的一些实施方案中，将GIP肽和/或GLP-1受体激动剂肠胃外施用，包括皮下、肌内、鞘内、脑内、静脉内和皮内施用。

局部治疗

在一个实施方案中，本发明的生物活性剂可以用作局部治疗，即直接引入到一个或多个作用部位。因此，可以将生物活性剂直接施用到皮肤或粘膜，或者可以将生物活性剂注射到作用部位中，例如注射到患病组织中或者直接注射到直通患病组织的终动脉中。这些施用形式优选避开了血脑屏障。

实施例

实施例1.体内研究

测试肽

GIPR拮抗剂GIP肽：

化合物1：EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K

(GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E])，其对应于具有附接在位置16处的赖氨酸(如果考虑天然人GIP的编号，为18K)的侧链的C16-二酸的SEQ ID NO:6。

化合物2：XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K

(GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，其对应于具有经由接头2xAEEAc+yGlu附接在位置16处的赖氨酸(如果考虑天然人GIP的编号，为18K)的侧链的C18-二酸的SEQ ID NO:12。

GLP-1激动剂：利拉鲁肽。

材料和方法

食蟹猴功效研究由中国的昆明科灵生物科技有限公司(Kunming BiomedInternational，KBI)进行。该研究由KBI的研究机构动物管理与使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖食蟹猴((cynomolgus monkey，Macaca fascicularis)，雄性，>7.5kg，空腹葡萄糖<90mg/dL，空腹胰岛素<60μU/mL，>8岁)获自KBI的蓄养群体(stock colony)。动物饲养室中的照明维持在12:12小时亮:暗循环，并且环境温度和湿度范围分别设定在18℃-29℃和30％至90％。将猴单独安置在笼子里，笼子被设置为允许与同种个体进行视觉和听觉接触。为猴提供了笼中玩具以丰富环境，以确保足够的福利和心理健康。

治疗期之前8天，随意提供KBI专有的HFD，这与正常为猴提供的100g的限定量形成对比。在整个治疗期(42天)和洗脱期(14天)期间，向猴提供由以下组成的每天三餐：在上午9:00-10:00AM的50g KBI专有的标准猴配方饲料，在下午14:00-15:00PM的一个普通苹果(150g)，以及在晚上16:00-17:00PM随意的KBI专有HFD。随意提供水。在17:00PM时撤出所有食物，因此，猴总是禁食过夜。

使食蟹猴适应/训练实验程序三周，然后继续训练一周并且在开始治疗之前引入随意HFD。基于适应数据集，将猴随机分为六个单独的剂量组，其中每组10只动物。

在治疗期期间，所有猴在早餐后接受每日皮下注射对应的测试物质，持续总计42天。将利拉鲁肽经七天以剂量递增的方式给予，以避免与GLP-1R激动作用相关的恶心和呕吐问题。利拉鲁肽的最终剂量为0.03mg/kg。化合物1剂量为540nmol/kg，并且由于化合物2的半衰期长，将化合物2在前三个研究日以1440nmol/kg给药以与化合物1同时达到稳态血浆浓度，在剩余的39个研究日内的剂量为540nmol/kg。相同浓度分别用于化合物1+利拉鲁肽和化合物2+利拉鲁肽的组合治疗组。所有治疗组和媒介物组接受基于个体体重的注射体积。在42天的治疗后，监测体重、食物摄入和血液/血清化学，持续另外14天的洗脱期。在有意识的猴中进行持续整个研究的血液收集和给药。

在从适应期直到洗脱期结束的整个研究持续期间，记录每日食物摄入测量值。在每个进食时间后，撤出所有剩余的食物并且通过称重剩余的食物来确定摄入量。

在研究期期间，每三到四天测量一次体重。猴未经镇静并且被转移到小的转移笼中，并且被运送到称重秤。在对转移笼内的猴称重之前，确定转移笼的皮重。在转移笼内对猴称重两次，并且将记录精确到最接近的0.1kg。

根据指定的时间点过夜禁食后，将全血样品从外周静脉中收集并且直接转移到血清分离管(SST)中。通过在4℃下以2500x g离心10min来分离血清。使用Cobas e411免疫学分析仪分析胰岛素、CTX和PTH水平。使用Roche C311或C501生化分析仪分析其他参数。

结果

与安慰剂相比，所有治疗组具有较低的累积能量摄入。在所有组中化合物1+利拉鲁肽和化合物2+利拉鲁肽显示出最显著的能量摄入减少，参见图1A。由此可以得出结论，将我们的GIP拮抗剂与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽组合至少对总能量摄入具有加性效应。

累积能量摄入的结果与体重减轻的结果一致。安慰剂组在最后治疗日(第42天)具有9％的总平均体重增加，而用化合物1或化合物2的单一治疗在研究期期间维持体重，证明两种单一治疗的明显功效。用利拉鲁肽治疗导致4％的总平均体重减轻，并且用化合物1+利拉鲁肽和化合物2+利拉鲁肽治疗分别导致8％和9％(相比于安慰剂，17％和18％)的平均总体重减轻。这些结果清楚地表明，与单独用利拉鲁肽治疗相比，将我们的GIP拮抗剂与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽组合对体重减轻更有效。

众所周知体重减轻会引起胰岛素敏感性和脂质特征的改善，并且因此通常难以评估在体重减轻的情况下药物是否直接影响这些参数。在该研究中，用化合物1或化合物2的单一疗法治疗的肥胖NHP被保护免于在安慰剂治疗的动物中观察到的体重增加，并且重要的是，在整个研究期期间没有导致体重变化。这对于以下数据的解释是重要的。

计算胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)，并且该评估表明治疗组的胰岛素敏感性有改善，其中在组合组中观察到最高胰岛素敏感性(在第43天，对于安慰剂、利拉鲁肽、化合物1、化合物1+利拉鲁肽、化合物2以及化合物2+利拉鲁肽，平均HOMA-IR分别是25.1、11.2、13.0、6.2、12.7和5.8)，参见图1C。重要的是，由于化合物1和化合物2两者在整个研究期期间都是体重稳定的，因此对胰岛素敏感性的影响不依赖于体重减轻。

单独用化合物1治疗的或与利拉鲁肽组合治疗的动物具有减少的空腹甘油三酯(参见图1D)。两个组合组在治疗22天后均实现显著降低，这表明在降低空腹甘油三酯方面GIPR拮抗作用和GLP-1激动作用之间至少有加和性。重要的是，在两个化合物1治疗组中，存在降低LDL-c的趋势，这在任何其他治疗组中都没有见到(图1E和图1F)。计算LDL-c相对于给药前的个体变化％，表明安慰剂组和GLP-1组在研究期期间具有增加的LDL水平，而化合物1组和化合物1+利拉鲁肽组分别实现LDL-c的26％和43％降低。有趣的是，由于在单一治疗组中也观察到化合物1对甘油三酯和LDL-c的作用，这些改善是不依赖于体重减轻的。

在研究期间，评估了大量安全性生物标记物(包括骨代谢、肝功能和血液学的标记物)，没有检测到超出正常范围的变化。

序列概述

EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:10；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:13；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:14；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:15；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:17；GIP(3-30)[D9E；A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

HAibEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRG；SEQ ID NO:19；司美格鲁肽，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:20；GIP(3-30)[E3琥珀酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；SEQ ID NO:22；艾塞那肽，HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK；SEQ ID NO:23；利西拉肽，

HGEGX₁FX₂SDVSSYLEGQAAKEFX₃DAWLVKGR；SEQ ID NO:24；阿必鲁肽[X₁是别苏氨酸；X₂是别苏氨酸；X₃是aIle(别异亮氨酸)]，

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG；SEQ ID NO:25；利拉鲁肽；

HX₁EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKX₂R；SEQ ID NO:26；他司鲁泰[X₁是Aib；X₂是Aib]，

HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG；SEQ ID NO:27；杜拉鲁肽，

HAEATFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR；SEQ ID NO:28；A10-hGLP-1(7-36)，

HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG；SEQ ID NO:29；Ex4(1-30)，

DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS；SEQ ID NO:30；Ex4(9-39)，

DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG；SEQ ID NO:31；Ex4(9-30)，

HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG；SEQ ID NO:32；hGLP-1(与hGLP-1(1-37)相同)

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR；SEQ ID NO:33；hGLP-1(7-36)，

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG；SEQ ID NO:34；hGLP-1(7-37)，

HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR；SEQ ID NO:35；hGLP-1(1-36)，

EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR；SEQ ID NO:36；hGLP-1(9-36)，

AAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR；SEQ ID NO:37；A7-hGLP-1(7-36)，

EGTFISEYSIAMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:38；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；D15E；H18K；N24E]。

序列表

<110> 安泰博医药

<120> 肥胖症和肥胖症相关障碍的治疗

<130> P6007PC00

<150> EP 21178712.2

<151> 2021-06-10

<160> 38

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = 正亮氨酸

<400> 1

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Xaa Ala Xaa Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 2

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 2

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Met Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 3

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 3

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Met Asp Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 4

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 4

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 5

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = 正亮氨酸

<400> 5

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 6

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 6

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 7

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = 正亮氨酸

<400> 7

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Xaa Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 8

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(37)

<223> 肽

<400> 8

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 9

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = 正亮氨酸

<400> 9

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Ala Xaa Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 10

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 10

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 11

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 11

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 12

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 正亮氨酸

<400> 12

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Xaa Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 13

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸附接到该残基的N末端

<400> 13

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 14

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 14

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Met Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 15

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 15

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Met Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 16

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(37)

<223> 肽

<400> 16

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 17

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (11)..(11)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 17

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 18

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 戊二酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 18

Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Met Asp Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 19

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 19

His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

20 25 30

<210> 20

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 琥珀酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 20

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 21

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (1)..(1)

<223> 己二酸附接到该残基的N末端

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 21

Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys Ile Lys Gln

1 5 10 15

Gln Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 22

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(39)

<223> 肽

<400> 22

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 23

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(44)

<223> 肽

<400> 23

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys

35 40

<210> 24

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (5)..(5)

<223> Xaa = 别苏氨酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 别苏氨酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (23)..(23)

<223> Xaa = 别异亮氨酸

<400> 24

His Gly Glu Gly Xaa Phe Xaa Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Xaa Asp Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25 30

<210> 25

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(31)

<223> 肽

<400> 25

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

20 25 30

<210> 26

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<220>

<221> 尚未归类的特征

<222> (29)..(29)

<223> Xaa = 2-氨基异丁酸

<400> 26

His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Xaa Arg

20 25 30

<210> 27

<211> 275

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(275)

<223> 肽

<400> 27

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu

35 40 45

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

50 55 60

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

65 70 75 80

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

85 90 95

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

100 105 110

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

115 120 125

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

130 135 140

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

145 150 155 160

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

165 170 175

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

180 185 190

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

195 200 205

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

210 215 220

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

225 230 235 240

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

245 250 255

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

260 265 270

Ser Leu Gly

275

<210> 28

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(30)

<223> 肽

<400> 28

His Ala Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25 30

<210> 29

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(30)

<223> 肽

<400> 29

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly

20 25 30

<210> 30

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(31)

<223> 肽

<400> 30

Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu

1 5 10 15

Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

20 25 30

<210> 31

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(22)

<223> 肽

<400> 31

Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu

1 5 10 15

Trp Leu Lys Asn Gly Gly

20

<210> 32

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(37)

<223> 肽

<400> 32

His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

1 5 10 15

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

20 25 30

Val Lys Gly Arg Gly

35

<210> 33

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(30)

<223> 肽

<400> 33

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25 30

<210> 34

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(31)

<223> 肽

<400> 34

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

20 25 30

<210> 35

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(36)

<223> 肽

<400> 35

His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val

1 5 10 15

Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu

20 25 30

Val Lys Gly Arg

35

<210> 36

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(28)

<223> 肽

<400> 36

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala

1 5 10 15

Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25

<210> 37

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(30)

<223> 肽

<400> 37

Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg

20 25 30

<210> 38

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(37)

<223> 肽

<400> 38

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Glu Tyr Ser Ile Ala Met Glu Lys Ile Lys

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

Claims

1.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用，所述方法包括共施用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的一个或多个步骤。

2.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

3.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是GLP-1肽。

4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是hGLP-1的蛋白酶抗性类似物。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽选自艾塞那肽(SEQ ID NO:22)、利西拉肽(SEQ ID NO:23)、阿必鲁肽(SEQ ID NO:24)、利拉鲁肽(SEQID NO:25)、他司鲁泰(SEQ ID NO:26)、杜拉鲁肽(SEQ ID NO:27)、司美格鲁肽(SEQ ID NO:19)、依培那肽、毒蜥外泌肽-4(Ex4；SEQ ID NO:22)、Ex4(1-30)(SEQ ID NO:29)、Ex4(9-39)(SEQ ID NO:30)、Ex(9-30)(SEQID NO:28)、hGLP-1(1-37)(SEQ ID NO:32)、hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO:33)、hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:34)、hGLP-1(1-36)(SEQ ID NO:35)、hGLP-1(9-36)(SEQ ID NO:36)、A7-hGLP-1(7-36)(SEQ ID NO:37)和A10-hGLP-1(7-36)(SEQIDNO:28)或其功能变体。

6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是hGLP-1(7-37)或其变体，如具有一个或两个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)或其变体，如具有一个氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。

8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述(SEQ ID NO:25)或如具有一个氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽选自包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)或(Aib8)(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQID NO:19)，所述脂肪酸分子附接至位置26处的赖氨酸。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是利拉鲁肽或司美格鲁肽。

11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽。

12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽的液体配制品。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1肽是司美格鲁肽的固体口服剂型组合物。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是非肽GLP-1受体激动剂。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽GLP-1受体激动剂是小分子GLP-1受体激动剂。

16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述小分子GLP-1受体激动剂选自Boc5、WB4-24、OWL833、TT-OAD2、LY3502970、PF 06882961。

17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述非肽GLP-1受体激动剂是GLP-1受体激活性抗体。

18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GLP-1受体激动剂是双重或三重作用型GLP-1受体激动剂，如GLP-1/胰高血糖素双重激动剂。

19.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X₁是E或戊二酸。

20.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X₂是L或Nle。

21.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X₁是E并且SEQ ID NO:1的X₂是L。

22.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X₁是戊二酸并且SEQ ID NO:1的X₂是L。

23.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中SEQ ID NO:1的X₁是戊二酸并且SEQ ID NO:1的X₂是Nle。

24.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述变体的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含3个单独的氨基酸取代，如2个单独的氨基酸取代，如1个氨基酸取代。

25.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述1、2或3个单独的氨基酸取代是保守氨基酸取代。

26.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述变体的氨基酸序列与SEQ ID NO:1的不同之处在于所述变体的氨基酸序列包含在SEQ ID NO:1的位置4至8、10至13、16、17、19、20、22、23、25至39中的任一处的1、2或3个单独的氨基酸取代。

27.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽选自：

EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:10；GIP(3-30)

[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；N24E]

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:13；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:21；GIP(3-30)[E3己二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

28.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽选自

i.EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

ii.XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，以及

iii.XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

29.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是C末端羧化的(-COOH)。

30.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子是直链脂肪酸或支链脂肪酸。

31.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子是二酰基脂肪酸分子。

32.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含式CH₃(CH₂)_nCO-的酰基，其中n是4至24的整数。

33.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含一个或多个选自以下的酰基：CH₃(CH₂)₆CO-、CH₃(CH₂)₈CO-、CH₃(CH₂)₁₀CO-、CH₃(CH₂)₁₂CO-、CH₃(CH₂)₁₄CO-、CH₃(CH₂)₁₆CO-、CH₃(CH₂)₁₈CO-、CH₃(CH₂)₂₀CO-和CH₃(CH₂)₂₂CO-。

34.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：CH₃(CH₂)₁₀CO-(月桂基，C12)、CH₃(CH₂)₁₂CO-(肉豆蔻酰基，C14)、CH₃(CH₂)₁₄CO-(棕榈酰基，C16)、CH₃(CH₂)₁₆CO-(硬脂酰基，C18)、CH₃(CH₂)₁₈CO-(花生基，C20)和CH₃(CH₂)₂₀CO-(山嵛基，C22)。

35.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含单独地选自以下的两个酰基：HOOC-CH₃(CH₂)₁₀CO-(十二酰基，C12)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₂CO-(1-十四酰基，C14)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₄CO-(十六酰基，C16)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₅CO-(15-羧基-十五酰基，C17)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₆CO-(十八酰基，C18)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₇CO-(17-羧基-十七酰基，C19)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₈CO-(二十酰基，C20)、HOOC-CH₃(CH₂)₁₉CO-(19-羧基-十九酰基，C21)和HOOC-CH₃(CH₂)₂₀CO-(山嵛基，C22)。

36.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含式COOH(CH₂)_nCO-(二羧酸)的酰基，其中n是4至24的整数。

37.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含选自以下的酰基：COOH(CH₂)₁₄CO-、COOH(CH₂)₁₆CO-、COOH(CH₂)₁₈CO-和COOH(CH₂)₂₀CO-。

38.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₄CO-或由其组成。

39.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₆CO-或由其组成。

40.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子包含COOH(CH₂)₁₈CO-或由其组成。

41.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子附接至SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的变体的位置18处的赖氨酸残基的侧链氨基。

42.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述脂肪酸分子附接至SEQ ID NO:1的变体的位置18处的鸟氨酸残基的侧链氨基。

43.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:1的变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基。

44.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头以使所述脂肪酸分子的羧基与所述接头的氨基形成酰胺键的方式附接至SEQID NO:1或其变体的氨基酸残基上。

45.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含一个或多个部分，所述一个或多个部分单独选自：

a.α-氨基酸、γ-氨基酸或ω-氨基酸，

b.一个或多个选自琥珀酸、Lys、Glu、Asp的氨基酸，

c.一个或多个选自Gly和Ser的氨基酸，

d.一个或多个选自Ala、Glu、Lys和Leu的氨基酸，

46.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含γ-Glu、一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(AEEAc)或其组合，例如其中所述接头包含[8-氨基-3,6-二氧杂辛酸]_n(AEEAc)_n或由其组成，其中n是在1与50之间的整数，如在1-2、2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11、11-12、12-13、13-14、14-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50之间的整数，优选地其中n是1、2或3。

47.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述接头包含γ-Glu和两个AEEAc或由其组成，如其中所述接头包含γ-Glu-AEEAc-AEEAc或由其组成。

48.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合选自：

i.十六酰基-γ-Glu-

ii.十六酰基-γ-Glu-γ-Glu-

iii.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-

iv.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

v.十六酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

vi.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-

vii.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

viii.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-

ix.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

x.[15-羧基-十五酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xi.十八酰基-γ-Glu-

xii.十八酰基-γ-Glu-γ-Glu-

xiii.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-

xiv.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xv.十八酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xvi.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-

xvii.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

xviii.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-

xix.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xx.[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xxi.二十酰基-γ-Glu-

xxii.二十酰基-γ-Glu-γ-Glu-

xxiii.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-

xxiv.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-

xxv.二十酰基-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-

xxvi.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-

xxvii.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-γ-Glu-

xxviii.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-

xxix.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-，和

xxx.[19-羧基-十九酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-AEEAc-。

49.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子经由接头附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中接头和脂肪酸分子的组合是[17-羧基-十七酰基]-γ-Glu-AEEAc-AEEAc-。

50.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述脂肪酸分子附接至SEQ ID NO:1或其所述功能变体的位置18处的氨基酸残基的侧链氨基，并且其中所述脂肪酸选自：

i.[15-羧基十五酰基]，和

ii.[17-羧基-十七酰基]。

51.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽选自：

EGTFISEYSAibANleEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:1；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；I12Aib；M14Nle；D15E；H18K；N24E]，EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:2；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:4；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14L；H18K；N24E]，EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:5；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，

EGTFISDYSIAibNleDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:5；GIP(3-30)+Cex(31-39)[A13Aib；M14Nle；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:7；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:8；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIANleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:9；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；M14Nle；D15E；H18K；D21EN24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIALEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-OH-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:13；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

XGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:14；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:15；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAMEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:16；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:17；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；H18K；N24E]，

XGTFISDYSIAibMDKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:18；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；A13Aib；H18K；N24E]，EGTFISEYSIAibMEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:2；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；D15E；H18K；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(GGGS-C16-二酸/18K)；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-(ALEA-C16-二酸/18K)；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

EGTFISEYSIAibLEKIKQQDFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:10；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；N24E]，

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:20；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3琥珀酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，以及

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:21；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3己二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

52.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽选自：

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

53.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；

N24E]或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

54.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ IDNO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

55.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；

H18K；D21E；N24E]或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

56.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中至少每日一次，如每日一次、如每两天一次、如每三天一次、如每四天一次、如每五天一次、如每六天一次、如每周一次、如每两周一次、如每月一次施用所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂。

57.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中每日一次施用所述GIPR拮抗剂GIP肽。

58.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中每日一次施用所述GIPR拮抗剂GIP肽。

59.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中每周一次施用所述GIPR拮抗剂GIP肽。

60.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIPR拮抗剂GIP肽以约15nmol/kg的剂量施用，如约20nmol/kg、如约25nmol/kg、如约30nmol/kg、如约35nmol/kg、如约40nmol/kg、如约45nmol/kg、如约50nmol/kg、如约55nmol/kg、如约60nmol/kg、如约65nmol/kg、如约70nmol/kg、如约75nmol/kg、如约80nmol/kg、如约85nmol/kg、如约90nmol/kg、如约95nmol/kg、如约100nmol/kg、如约110nmol/kg、如约120nmol/kg、如约125nmol/kg、如约150nmol/kg、如约175nmol/kg、如约200nmol/kg、如约250nmol/kg、如约300nmol/kg、如约350nmol/kg、如约400nmol/kg、如约450nmol/kg、如约500nmol/kg、如约550nmol/kg、如约600nmol/kg、如约650nmol/kg、如约700nmol/kg、如约750nmol/kg、如约800nmol/kg、如约850nmol/kg、如约900nmol/kg、如约950nmol/kg、如约1000nmol/kg、如约1050nmol/kg、如约1100nmol/kg、如约1150nmol/kg、如约1200nmol/kg、如约1250nmol/kg、如约1300nmol/kg、如约1350nmol/kg、如约1400nmol/kg、如约1450nmol/kg、如约1500nmol/kg、如约2000nmol/kg、如约2500nmol/kg。

61.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中每日一次施用所述GLP-1受体激动剂。

62.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中每周一次施用所述GLP-1受体激动剂。

63.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GLP-1受体激动剂以约5μg/kg的剂量施用，如约10μg/kg、如约15μg/kg、如约20μg/kg、如约25μg/kg、如约30μg/kg、如约40μg/kg、如约50μg/kg、如约75μg/kg、如约100μg/kg、如约200μg/kg、如约300μg/kg、如约400μg/kg、如约500μg/kg、如约600μg/kg、如约700μg/kg、如约800μg/kg、如约900μg/kg、如约1mg/kg、如约5mg/kg、如约10mg/kg、如约25mg/kg、如约50mg/kg、如约100mg/kg。

64.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂全身施用。

65.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂通过输注施用。

66.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂通过注射施用。

67.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂肠胃外施用，包括皮下、肌内、鞘内、脑内、静脉内和皮内施用。

68.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽，其中将所述GIP肽和/或所述GLP-1受体激动剂皮下施用。

69.一种组合物或一种多组分试剂盒，所述组合物单独地或一起地包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，所述多组分试剂盒包含GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂，

其中所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

70.根据权利要求69所述的组合物或多组分试剂盒，所述组合物或多组分试剂盒用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用。

71.根据权利要求69所述的组合物或多组分试剂盒，所述组合物或多组分试剂盒用于在抑制或减少以下中的一种或多种的方法中使用：i)食物摄入，ii)体重，iii)空腹血糖水平，iv)空腹胰岛素的血液水平，v)胰岛素抵抗，vi)空腹甘油三酯的血液水平，vii)空腹胆固醇的血液水平，以及viii)空腹低密度脂蛋白的血液水平(LDL)。

72.根据权利要求69至71中任一项所述的用于所述用途的组合物或多组分试剂盒，所述方法包括共施用GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的一个或多个步骤；和/或施用GIPR拮抗剂GIP肽和GLP-1受体激动剂的一个或多个步骤。

73.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI>18的个体中。

74.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI为18至25的个体中。

75.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI>25的个体中。

76.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI为30至<35的个体中。

77.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI为35至<40的个体中。

78.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍发生在BMI>40的个体中。

79.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症被定义为个体的BMI>25并且患有一种或多种肥胖症相关障碍。

80.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症被定义为个体的BMI为30至<35。

81.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症被定义为个体的BMI为35至<40。

82.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症被定义为个体的BMI>40。

83.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍是暴食症。

84.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍选自心脏疾病、中风、高血压、高血胆固醇、高血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高血甘油三酯、血脂异常、胆囊疾病和胆石、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、骨关节炎、痛风、如睡眠呼吸暂停和哮喘的呼吸问题、胰岛素抵抗和糖尿病。

85.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍是II型糖尿病。

86.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述肥胖症相关障碍是血脂异常。

87.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂一起包含在同一组合物或药物配制品中。

88.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂各自包含在单独的组合物或药物配制品中。

89.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂单独、同时或依序施用。

90.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂单独施用。

91.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂同时施用。

92.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中将所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂依序施用。

93.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，或根据权利要求69至72中任一项所述的组合物或多组分试剂盒，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽和所述GLP-1受体激动剂是如权利要求1至68中任一项所规定的。

94.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，和

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体；

并且其中所述GLP-1受体激动剂是(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ ID NO:25)或其变体，如具有一个单独的氨基酸取代的变体，并且任选地包含脂肪酸分子。

95.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQ IDNO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述SEQ ID NO:25或如具有一个单独氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。

96.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。

97.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

98.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

和

XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]，或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体；

99.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

和

并且其中所述GLP-1受体激动剂是包含脂肪酸分子的(Arg34)hGLP-1(7-37)(SEQIDNO:25)，所述脂肪酸分子附接至所述SEQ ID NO:25或如具有一个单独氨基酸取代的变体的其变体的位置26处的赖氨酸。

100.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

和

并且其中所述GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽或司美格鲁肽。

101.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽选自：

和

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

102.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽是：

EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]，并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

103.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽是：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

104.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的肽或组合物，其中所述GIP肽是：

并且其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

105.一种GIPR拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ IDNO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

106.一种葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体(GIPR)拮抗剂GIP肽，所述GIPR拮抗剂GIP肽由以下组成：氨基酸序列SEQ ID NO:1：

其中X₁是E、戊二酸、己二酸或琥珀酸；

其中X₂是M、L或Nle；

所述GIPR拮抗剂GIP肽用于在治疗肥胖症、肥胖症相关障碍和/或血脂异常的方法中使用。

107.根据权利要求105和106中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽选自：

或包含1、2或3个单独的氨基酸取代的其功能变体。

108.根据权利要求105至108中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是EGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:6；GIP(3-30)+Cex(31-39)[D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]。

109.根据权利要求105至108中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是XGTFISEYSIAibNleEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-2xAEEAc+yGlu-C18-二酸/18K；SEQ ID NO:12；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14Nle；D15E；H18K；D21E；N24E]。

110.根据权利要求105至109中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述GIPR拮抗剂GIP肽是XGTFISEYSIAibLEKIKQQEFVEWLLAQKPSSGAPPPS-C16-二酸/18K；SEQ ID NO:11；GIP(3-30)+Cex(31-39)[E3戊二酸(X)；D9E；A13Aib；M14L；D15E；H18K；D21E；N24E]。

111.根据权利要求105至110中任一项所述的用于所述用途的肽，其中所述方法包括共施用GLP-1受体激动剂的一个或多个步骤。