CN117843621A

CN117843621A - 一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途

Info

Publication number: CN117843621A
Application number: CN202410003035.4A
Authority: CN
Inventors: 张哲峰; 孟月垒; 侯雯
Original assignee: Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
Priority date: 2022-12-31
Filing date: 2024-01-02
Publication date: 2024-04-09

Abstract

本发明公开了一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途；具体而言，一种涉及式(I₀‑1)或(I₀‑2)的化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐，包含这些化合物的药物组合物以及在预防和/或治疗甲状腺激素受体相关疾病中的用途。

Description

一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途

本申请要求于2022年12月31日提交中国、申请号为202211737025.0、发明名称为“一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途”，2023年04月28日提交中国、申请号为2023104791877、发明名称为“一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途”，2023年05月17日提交中国、申请号为2023105515446、发明名称为“一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途”和2023年08月01日提交中国、申请号为2023109585946、发明名称为“一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途”的中国专利申请的优先权，其内容应理解为通过引用的方式并入本申请中。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型哒嗪类化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

甲状腺激素(Thyroid hormone，TH)是应答于垂体分泌的甲状腺刺激激素，甲状腺素在生长、发育、代谢和体内平衡中起着关键作用。甲状腺激素主要有两种，3,5,3`-三碘-L-甲状腺素(T3)和甲状腺素(T4)。(T3，triiodothyronine)是甲状腺激素的一种重要组成成分。人体主要分泌T4，在外周器官中，T4被脱碘酶转化成活性更高的T3，20％的T3是由甲状腺本身产生，另外的80％都是在外周组织由血清总甲状腺素转化而来。

研究表明，甲状腺激素T3对心脏的影响，尤其是对心率的影响，是通过甲状腺受体ɑ(THRɑ)进行介导的。而甲状腺激素T3对肝脏，肌肉和其他组织的作用则主要通过甲状腺受体β(THRβ)进行介导。因此，选择性THRβ激动剂应当可以进行治疗肥胖，高血脂症，甲状腺疾病，非酒精性脂肪肝炎，而不会对心率和心律有影响。因此，寻找一种高效的选择性THRβ激动剂药物具有重要的社会意义和经济价值。

发明内容

本发明一方面提供一种如式(I₀-1)或(I₀-2)所示的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₀-1)和/或式(I₀-2)中，

L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自氘、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₁选自氢、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、或被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，这里，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₇选自氢、氘、卤素、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、或被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘和C1-C6烷氧基；

R₈和R₉分别独立的选自氢、并规定，当Y₁、Y₂和Y₃均为O时，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁选自1、2和3；

W₁为O或S；

R_a1、R_a2、R_a3和R_a4分别独立地选自氢、氘、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自氘、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；

R_b0选自氨基、其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5和6；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、或被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_e1和R_e2分别独立地选自氢、其中，

上述R_h1和R_h2分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、胍基、羧基、酰胺基、巯基、羟基、C1-C6烷基巯基、咪唑基、羟基苯基和苯基；

R_f选自R_i、-OR_i和-NR_iR_j；其中，

上述R_i和R_j分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基和硫醚基；

R_b1选自被一个或多取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基、被一个或多取代基取代或未取代的所述取代基为氘或氟；其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5和6；

R_c1和R_c2分别独立地选自氢和C1-C6烷基；

R_c3和R_c4分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或R_c3和R_c4及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_d3选自其中，

上述W₂和W₃分别独立地选自O和S；

R_c5、R_c6、R_c7和R_c8分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c5和R_c6及其连接的碳原子一起相连成环，或者，R_c7和R_c8及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；

R_e3和R_f1分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；

R_g选自羟基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基-O-，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_b2选自被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘、或氟；

并规定，

当L为O，R₈和R₉分别独立的选自其中Ra₁和Ra₂均为氢，且R_b1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基时，则C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基中必有一个或多个氢被氘或氟取代；

当L为O，R₈和R₉分别独立的选自其中Ra₃和Ra₄均为氢，且R_b2选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基时，则C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基中必有一个或多个氢被氘或氟取代；

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₀-3)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₀-3)中取代基的定义如式(I₀-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₀-4)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₀-4)中取代基的定义如式(I₀-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₀-5)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₀-5)中取代基的定义如式(I₀-2)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₀-1)或(I₀-2)的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，

Y₁、Y₂和Y₃均为O，此时R₈和R₉不同时为氢；

R₈和R₉分别独立的选自氢、

上述n₁为1；

W₁为O；

R_a1和R_a2均为氢和氘；

R_a3和R_a4均为氢和氘；

R_b1选自被一个或多取代基取代的C1-C6烷基、被一个或多取代基取代的C3-C6环烷基、被一个或多取代基取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多取代基取代的C6-C20芳基、被一个或多取代基取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多取代基取代的C6-C20杂芳基、被一个或多取代基取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘或氟；

R_b2选自被一个或多取代基取代的C1-C6烷基、被一个或多取代基取代的C3-C6环烷基、被一个或多取代基取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多取代基取代的C6-C20芳基、被一个或多取代基取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多取代基取代的C6-C20杂芳基、被一个或多取代基取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘或氟；

其它取代基的定义如权利要求1中式(I₀-1)和/或(I₀-2)所定义的。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为O、S、或Se。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，Y₁选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，Y₂选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)、(I₀-3)、(I₀-4)中，Y₃选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₁选自氢、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R₁选自氢、氰基、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R₁选自氰基。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₂选自氢、氘、和卤素；优选地，R₂选自氢、氘。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₃选自氢、氘、和卤素；优选地，R₃选自卤素；更优选地，R₃选自Cl。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₄选自氢、氘、和卤素；优选地，R₄选自卤素；更优选地，R₄选Cl。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₅选自氢、氘、和卤素；优选地，R₅选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₆选自氢、氘、和卤素；优选地，R₆选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-5)中，R₇选自氢、氘、卤素、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；优选地，R₇选自被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；更优选地，R₇为C1-C6烷基、或被氘取代C1-C6烷基；最优选的，R₇为异丙基、或任意氢原子被氘代的异丙基；

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)和/或(I₀-3)中，R₈为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-2)和/或(I₀-4)-(I₀-5)中，R₈选自规定，当Y₁、Y₂和Y₃均为O时，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁选自1、2、和3；优选地，n₁选自1、和2；更优选地，n₁为1；

W₁选自O、和S；

R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、或被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R_a1和R_a2均为氢，R_a1和R_a2均为氘，R_a1和R_a2任意一个为氢，而另一个为甲基；

R_a3和R_a4分别独立地选自氢、氘、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_a3和R_a4分别独立地选自氢、氘、被一个或多个卤素原子取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R_a3和R_a4均为氢，R_a3和R_a4均为氘，R_a3和R_a4任意一个为氢，而另一个为甲基，或R_a3和R_a4任意一个为氢，而另一个为三氟甲基；

R_b0选自氨基、其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5、或6；优选地，n₂选自1、2、和3；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_d1和R_d2分别独立地选自氢，C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R_d1和R_d2均为氢；

R_e1和R_e2分别独立地选自氢、其中，

上述R_h1和R_h2分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、胍基、羧基、酰胺基、巯基、羟基、C1-C6烷基巯基、咪唑基、羟基苯基、苯基；优选地，R_h1和R_h2均为氢，或R_h1和R_h2其中任意个为氢，另一个为甲基、异丙基、异丁基、或苯甲基；

R_f选自R_i、-OR_i、和-NR_iR_j；其中，

上述R_i和R_j分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基或取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基；优选地，R_i和R_j分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基；更优选地，R_f为羟基；

R_b1选自被一个或多取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基、被一个或多取代基取代或未取代的所述取代基为氘、或氟；优选地，R_b1选自/>三氟甲基、异丙基、氘代异丙基、特丁基、氘代特丁基、或被一个或多取代基取代或未取代的所述取代基为氘、或氟；其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5、和6；优选地，n₂选自1、2、和3；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_d1和R_d2分别独立地选自氢，C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R_d1和R_d2均为氢；

R_g选自羟基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基-O-，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_g选自羟基、或-O-C1-C6烷基-O-；

R_c3和R_c4分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c3和R_c4及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选地，R_c3和R_c4均为氢、R_c3和R_c4其中任意一个为氢，另一个为甲基、或R_c3和R_c4其中任意一个为氢，另一个为异丙基；

R_d3选自其中，

上述W₂选自O、或S；

W₃选自O、或S；

R_c5和R_c6分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c5和R_c6及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选地，R_c5和R_c6其中任意一个为氢，另一个选自苯甲基、1-甲基丙基、异丙基、氘代1-甲基丙基、或氘代异丙基；

R_c7和R_c8分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c7和R_c8及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选地，R_c7和R_c8其中任意一个为氢，另一个选自甲基、或氘代甲基；

R_e3选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选地，R_e3为氢；

R_f1选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选地，R_f1为氢；

R_b2选自被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘、或氟；优选地，R_b2选自甲基、氘代甲基、三氟甲基、乙基、氘代乙基、丙基、氘代丙基、异丙基、氘代异丙基、特丁基、氘代特丁基。

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)和/或(I₀-4)-(I₀-5)中，R₉为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₀-1)-(I₀-3)中，R₉选自规定，当Y₁、Y₂和Y₃均为O时，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁、n₂、R_a1、R_a2、R_a3、R_a4、W₁、R_b0、R_b1和R_b2分别如上述所定义的。

在一些实施方案中，提供一种如式(I₁-1)所示的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₁-1)中，

L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；

上述n₁选自1、2和3；

R_a1和R_a2分别独立地选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_b选自氨基、/>

R_c选自其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5和6；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_e1和R_e2分别独立地选自氢、

R_f选自R_i、-OR_i和-NR_iR_j；

R_g选自羟基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；其中，

上述R_h1和R_h2分别独立地选自氢、或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、胍基、羧基、酰胺基、巯基、羟基、C1-C6烷基巯基、咪唑基、羟基苯基和苯基；

R_i和R_j分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C6-C20芳基烷基、取代或未取代的C6-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₁-2)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₁-2)中取代基的定义如式(I₁-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₁-3)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₁-3)中取代基的定义如式(I₁-1)中所定义的。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)中，L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为O；

在一些实施方案中，上述式(I₁-2)-(I₁-3)中，L为O。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，Y₁选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，Y₂选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，Y₃选自O、和S。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，，R₁选自氢、氰基、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R₁选自氰基、或C1-C6烷基。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₂选自氢、氘、或卤素；优选地，R₂选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₃选自氢、氘、或卤素；优选地，R₃选自卤素；更优选地，R₃选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₄选自氢、氘、或卤素；优选地，R₄选自卤素；更优选地，R₄选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₅选自氢、氘、或卤素；优选地，R₅选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₆选自氢、氘、或卤素；优选地，R₆选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-3)中，R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；优选地，R₇选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；更优选地，R₇为氘代C1-C6烷基；最优选的，R₇为任意氢原子被氘代的异丙基；

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-2)中，R₈为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)和/或(I₁-3)中，R₈选自其中，

上述n₁选自1、2、或3；优选地，n₁选自1、或2；更优选地，n₁为1；

R_a1和R_a2分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_a1和R_a2分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R_a1和R_a2均为氢；

R_b选自氨基、/>

R_c选自其中，

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_d1和R_d2分别独立地选自氢，C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R_d1和R_d2均为氢；

R_e1和R_e2分别独立地选自氢、

R_f选自R_i、-OR_i、或-NR_iR_j；

R_g选自羟基、或-O-取代或未取代的C1-C6烷基-，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_g选自羟基、-O-C1-C6烷基-；

其中，

上述R_h1和R_h2分别独立地选自氢、或取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、胍基、羧基、酰胺基、巯基、羟基、C1-C6烷基巯基、咪唑基、羟基苯基、苯基；

R_i和R_j分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C6-C20芳基烷基、取代或未取代的C6-C20杂芳基、取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基；优选地，R_i和R_j分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基。

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)和/或(I₁-3)中，R₉为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₁-1)-(I₁-2)中，R₉选自其中，

上述n₁、R_a1、R_a2、R_b和R_c如上述所定义的。

在一些实施方案中，提供一种如式(I₂-1)或(I₂-2)所示的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₂-1)或(I₂-2)中，

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘和C1-C6烷氧基；

R₈和R₉分别独立的选自氢、并规定，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁选自1、2和3；

R_a1和R_a2分别独立地选自氢，氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_b1选自被取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基、所述取代基为氘或氟；其中，

上述R_c1和R_c2分别独立地选自氢和C1-C6烷基；

R_b2选自被取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘或氟；

并规定，

当L为O时，R_b1选自被一个或多个氘或氟取代或未取代的或被一个或多个氘或氟取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基；

当L为O时，R_b2选自被一个或多个氘或氟取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₂-3)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₂-3)中取代基的定义如式(I₂-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₂-4)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₂-4)中取代基的定义如式(I₂-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₂-5)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₂-5)中取代基的定义如式(I₂-2)中所定义的。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为O、S、和Se。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，Y₁选自O、或S；优选地，Y₁为O。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，Y₂选自O、或S；优选地，Y₂为O。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)、(I₂-3)-(I₂-4)中，Y₃选自O、或S；优选地，Y₃为O。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，，R₁选自氢、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R₁选自氰基、C1-C6烷基。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₂选自氢、氘、和卤素；优选地，R₂选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₃选自氢、氘、和卤素；优选地，R₃选自卤素；更优选地，R₃选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₄选自氢、氘、和卤素；优选地，R₄选自卤素；更优选地，R₄选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₅选自氢、氘、和卤素；优选地，R₅选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₆选自氢、氘、和卤素；优选地，R₆选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-5)中，R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；优选地，R₇选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；更优选地，R₇为C1-C6烷基、被氘代C1-C6烷基；最优选的，R₇为异丙基、任意氢原子被氘代的异丙基；

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)和/或(I₂-3)中，R₈为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₂-1)-(I₂-2)和/或(I₂-4)-(I₂-5)中，R₈选自其中，

R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；更优选地，R_a1和R_a2均为氢、R_a1和R_a2均为氘；

R_b1选自被取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基、所述取代基为氘、或氟；优选地，R_b1选自被氘、氟取代或未取代的C1-C6烷基、其中，上述R_c1和R_c2分别独立地选自氢、C1-C6烷基，优选地，R_c1和R_c2均为氢；

R_b2选自被取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘、或氟；优选地，R_b2选自被氘、氟取代或未取代的C1-C6烷基。

规定，

当L为O时，R_b2选自被一个或多个氘或氟取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基；

在一些实施方案中，提供一种如式(I₃-1)或(I₃-2)所示的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₃-1)或(I₃-2)中，

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₁选自氢、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₇选自氢、氘、卤素、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、或C1-C6烷氧基；

R₈和R₉分别独立地选自氢、并规定，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁选自1、2和3；

W₁为O或S；

R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自氘、卤素、羟基和C1-C6烷氧基；

R_a3和R_a4分别独立地选自被一个或多个卤素原子取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素原子取代或未取代的C3-C6环烷基；

R_b1选自其中，

上述R_c1和R_c2分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c1和R_c2及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；

R_d选自其中，

上述W₂和W₃分别独立地选自O和S；

R_c3、R_c4、R_c5和R_c6分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c3和R_c4及其连接的碳原子一起相连成环，或者，R_c5和R_c6及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；

R_e和R_f分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；

R_b2选自被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘或氟；

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₃-3)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₃-3)中取代基的定义如式(I₃-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₃-4)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₃-4)中取代基的定义如式(I₃-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₃-5)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₃-5)中取代基的定义如式(I₃-2)中所定义的。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为O、S、和Se。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，Y₁选自O、和S；优选地，Y₁为O。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，Y₂选自O、和S；优选地，Y₂为O。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)、(I₃-3)-(I₃-4)中，Y₃选自O、和S；优选地，Y₃为O。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，，R₁选自氢、氰基、C1-C6烷基、和C3-C6环烷基；更优选地，R₁选自氰基、和C1-C6烷基。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₂选自氢、氘、和卤素；优选地，R₂选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₃选自氢、氘、和卤素；优选地，R₃选自卤素；更优选地，R₃选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₄选自氢、氘、和卤素；优选地，R₄选自卤素；更优选地，R₄选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₅选自氢、氘、和卤素；优选地，R₅选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₆选自氢、氘、和卤素；优选地，R₆选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-5)中，R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；优选地，R₇选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；更优选地，R₇为C1-C6烷基、和被氘代C1-C6烷基；最优选的，R₇为异丙基、和任意氢原子被氘代的异丙基；

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)和/或(I₃-3)中，R₈为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-2)和/或(I₃-4)-(I₃-5)中，R₈选自其中，

W₁选自O、和S；

R_a3和R_a4分别独立地选自被一个或多个卤素原子取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素原子取代或未取代的C3-C6环烷基；优选地，R_a3和R_a4其中任意一个为氢，另一个为三氟甲基；

R_b1未其中，

上述R_c1和R_c2分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c1和R_c2及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选地，R_c1和R_c2分别独立地选自各自独立地选自氢、氘、卤素、被一个或多个氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基取代的C1-C6烷基；更优选地，R_c1和R_c2分别独立地选自氢、甲基、异丙基；

R_d选自其中，

上述W₂选自O、或S；

W₃选自O、或S；

R_c3和R_c4分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基、或者，R_c3和R_c4及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氢、氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选地，R_c3和R_c4分别独立地选自各自独立地选自氢、氘、卤素、被一个或多个氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、苯基取代的C1-C6烷基；更优选地，R_c3和R_c4分别独立地选自氢、苄基、异丙基、异丁基、氘代异丙基、氘代异丁基；

R_c5和R_c6分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基、或者，R_c5和R_c6及其连接的碳原子一起相连成环，所述取代基为氢、氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选地，R_c5和R_c6分别独立地选自各自独立地选自氢、氘、卤素、被一个或多个氘、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、苯基取代的C1-C6烷基；更优选地，R_c5和R_c6分别独立地选自氢、甲基、氘代甲基；

R_e选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基，所述取代基为氢、氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选地，R_e为氢；

R_f选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基，所述取代基为氢、氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；优选地，R_f为氢；

R_b2选自被一个或多个取代基取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘、或氟；优选地，R_b2选自甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基。

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)和/或(I₃-4)-(I₃-5)中，R₉为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₃-1)-(I₃-3)中，R₉选自其中，

上述n₁、n₂、R_a1、R_a2、R_a3、R_a4、W₁、R_b1和R_b2分别如上述所定义的。

在一些实施方案中，提供一种如式(I₄-1)或(I₄-2)所示的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₄-1)或(I₄-2)中，

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₈和R₉分别独立的选自氢、特别地，R₈和R₉不能同时为氢；其中，

上述n₁选自1、2和3；

上述R_c1和R_c2分别独立地选自氢和C1-C6烷基；

并规定，

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₄-3)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₄-3)中取代基的定义如式(I₄-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₄-4)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₄-4)中取代基的定义如式(I₄-1)中所定义的。

在一些实施方案中，本发明提供一种如式(I₄-5)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₄-5)中取代基的定义如式(I₄-2)中所定义的。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，L选自亚烷基、O、S、Se、S(O)和S(O)₂；其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L为O、S、和Se。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，Y₁选自O、和S；优选地，Y₁为O。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，Y₂选自O、和S；优选地，Y₂为O。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)、(I₄-3)-(I₄-4)中，Y₃选自O、和S；优选地，Y₃为O。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，，R₁选自氢、氰基、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R₁选自氰基、和C1-C6烷基。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₂选自氢、氘、和卤素；优选地，R₂选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₃选自氢、氘、和卤素；优选地，R₃选自卤素；更优选地，R₃选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₄选自氢、氘、和卤素；优选地，R₄选自卤素；更优选地，R₄选Cl、和Br。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₅选自氢、氘、和卤素；优选地，R₅选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₆选自氢、氘、和卤素；优选地，R₆选自氢、和氘。

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-5)中，R₇选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、和取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；优选地，R₇选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘、C1-C6烷氧基；更优选地，R₇为C1-C6烷基、被氘代C1-C6烷基；最优选的，R₇为异丙基、任意氢原子被氘代的异丙基；

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)和/或(I₄-3)中，R₈为氢；

在一些实施方案中，上述式(I₄-1)-(I₄-2)和/或(I₄-4)-(I₄-5)中，R₈选自其中，

R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；优选地，R_a1和R_a2分别独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；更优选地，R_a1和R_a2均为氢、或R_a1和R_a2均为氘；

R_b1选自被取代或未取代的下列基团：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基、所述取代基为氘、和氟；优选地，R_b1选自被氘、氟取代或未取代的C1-C6烷基、和其中，上述R_c1和R_c2分别独立地选自氢、C1-C6烷基，优选地，R_c1和R_c2均为氢；

规定，

在一些实施方案中，本发明提供的上述新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物：

/>

另一方面，本发明提供了包含上述新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

再一方面，本发明提供了上述新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物用于制备预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病药物中的用途。

再一方面，本发明提供了上述新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物，用于预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病使用。

再一方面，本发明提供了一种预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病的方法，包括对有相应需要的个体施用治疗上有效量的上述新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物

本发明提供了上述药物组合物可用于制备预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病药物中的用途或方法，其中所述的预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病为肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、高甘油三酯血症、肝脏脂肪病变。

在一些实施方案中，本发明所述新型化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。

本发明公开的化合物具有更优良的高选择性的THRβ激动作用。

本发明公开的化合物具有更优的药代动力学性质，灌胃给药时，半衰期延长约1.5倍，达峰时间缩短约1.5倍，暴露量增大2倍以上，驻留时间延长1.6倍以上，生物利用度提高1.5倍以上，并存在明显的肝肠循环特点。

本发明公开的化合物在NASH小鼠模型中，在降低肝指数、降低肝TC和TG、减少肝纤维化比例、降低NAS评分方面表现出更为优异的药效。

定义：

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，例如水合物、乙醇合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括铝、钠、钾、钙、锰、铁、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

术语“烷基”表示饱和的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基。

术语“烯基”表示含不饱和的碳碳双键的脂烃基，包括直链和支链基团烷基可以是取代的或未取代的。碳碳双键可以是一或多个。

术语“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环(“稠合”环意味着***中的每个环与***中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子***，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的。

术语“芳基”表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个。

术语“杂芳基”表示多个原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。

术语“烷氧基”表示烷基与氧相连的基团，这里的烷基可以直链、支链或环烷基。

术语“羟基”表示-OH基团.

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“羧基”表示-COOH基团。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。

术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。

本申请书中提到的数字范围，例如“C1-C6”，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括6个碳原子。

附图说明

图1为灌胃给药药时曲线。

图2为肝脏TC结果。

图3为肝脏TG结果。

图4为NAS评分结果。

图5为纤维化评价结果。

具体实施方式

下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体，所有化合物的结构均经液质确定。除有特别说明外，本申请的实施例中的物料均通过商业途径购买。

实施例1：化合物中ZJT1的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物ZJT1-03的制备：

在氮气保护下，室温下，将3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(3.82g，0.02mol)溶于二甲基亚砜(25mL)中，然后将2,6-二氯-4-氨基苯酚(3.56g，0.02mol)、无水碳酸钾(13.8g，0.1mol)和碘化亚铜(3.81g，0.02mol)依次加入上述体系。反应混合物在90℃反应24小时，然后冷却到室温并倒入水中(750mL)。用1N稀盐酸调节pH到7-8，然后加入乙酸乙酯充分搅拌，体系硅藻士过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液精制分离，收集有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化，得化合物ZJT1-03(3.15g)，收率47.4％。ESI-MS(+):m/z＝332.03。

步骤2：化合物ZJT1-02的制备：

将冰醋酸(100mL)加入反应瓶中，然后室温搅拌下依次加入化合物ZJT1-03(3.0g，9.0mmol)和乙酸钠(2.21g，27.0mmol)，加入完毕，体系加热至100℃反应24h，然后降至室温反应2天。体系浓缩，剩余物用水稀释，然后用1N氢氧化钠调节体系pH至9。体系用乙酸乙酯萃取2次，水相用浓盐酸调节pH至5后再次乙酸乙酯萃取2次，合并所有有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用甲醇稀释，加入1N氢氧化钠(63mL，63mmol)，加热至120℃反应24小时，然后降温浓缩，剩余物加入适量纯化水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，分别稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物ZJT1-02(1.29g)，收率45.6％。ESI-MS(+):m/z＝314.08。

步骤3：化合物ZJT1-01的制备：

将化合物ZJT1-02(1.2g，3.82mmol)加入到水(65mL)中，然后加入浓盐酸(25mL)。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入溶有亚硝酸钠(0.34g，4.97mmol)的水溶液(2.5mL)，然后上述体系在0℃下搅拌30分钟。然后将上述反应液快速过滤并将滤液快速加入到预冷至0℃的N-氰基乙酰尿烷(0.66g，4.23mmol)、水(100mL)和吡啶(25mL)的混合溶液中，加入完毕后0℃下搅拌30分钟，过滤，滤饼依次水和石油醚淋洗，过柱纯化，得化合物ZJT1-01(0.85g)，收率46.2％。ESI-MS(+):m/z＝481.10。

步骤4：化合物ZJT1的制备：

在室温下，将化合物ZJT1-01(0.70g，1.45mmol)加入到冰醋酸(15mL)中，然后加入醋酸钠(0.6g，7.25mmol)。将反应混合物加热至120℃并保持1.5小时，然后冷却至0℃。体系用水稀释并搅拌30分钟。过滤，滤饼溶于热乙腈中并用活性炭脱色，硅藻土过滤，淋洗，滤液减压浓缩，剩余物用水和乙腈的混合溶液打浆，过滤，干燥得化合物ZJT1(0.35g)，收率55.5％。ESI-MS(+):m/z＝435.08。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.206(brs,1H),12.255(s,1H),7.786(s,2H),7.461(s,1H),3.067(m,1H),1.185(d,J＝6.91Hz,6H)。

实施例2：化合物ZJT2的合成

反应式：

制备方法：

氮气保护下，将化合物ZJT1(0.87g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，1.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物过柱纯化分离，得化合物ZJT2(0.33g)，收率35.4％。ESI-MS(+):m/z＝465.07。

实施例3：化合物ZJT3的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物ZJT3-01的制备

反应瓶中，依次将ZJT1(0.87g，2.0mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(70mg，0.28mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃加入到1,4-二氧六环(20mL)中。加入完毕，升温至65℃反应16小时，然后减压浓缩，剩余物制备液相分离，得化合物ZJT3-01(0.53g)，收率51.0％。ESI-MS(+):m/z＝519.14。

步骤2：化合物ZJT3的制备

参考实施例2的操作工序，得到化合物ZJT3(0.24g)，收率30.1％。ESI-MS(+):m/z＝549.15。

实施例4：化合物NASH161-01的合成

反应式：

制备方法：

反应瓶中，将ZJT2(0.47g，1mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃下滴入溶有NASH161-01-SM(0.16g，1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，维持温度搅拌反应5小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH161-01(0.18g)，收率30.7％。ESI-MS(+):m/z＝586.10。

实施例5：化合物NASH161-02的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-0201的制备

反应瓶中，依次加入甲苯(10mL)、NASH161-02-SM(0.29g，1.2mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺，然后室温下滴入氯化亚砜(0.22g，1.8mmol)，滴加完毕，70℃反应1小时，体系降温，减压浓缩，剩余物再次加入甲苯后减压浓缩，除去多余的氯化亚砜，剩余物为化合物NASH161-0201，不做处理，直接用于下一步。

步骤2：化合物NASH161-02的制备

反应瓶中，将ZJT2(0.47g，1mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃下滴入溶有NASH161-0201(1.2mmol，上步收率以100％计)的二氯甲烷(5mL)溶液，维持温度搅拌反应5小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH161-02(0.19g)，收率27.7％。ESI-MS(+):m/z＝685.17。

实施例6：化合物NASH161-03的合成

反应式：

制备方法：

参考实施例4的操作工序，用NASH161-03-SM替换NASH161-01-SM制备得到化合物NASH161-03(0.21g)，收率32.8％。ESI-MS(+):m/z＝601.05。

实施例7：化合物NASH161-04的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-0401的制备

反应瓶中，依次加入甲苯(10mL)、3-磺基丙酸(0.19g，1.2mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺，然后室温下滴入氯化亚砜(0.22g，1.8mmol)，滴加完毕，55℃反应30分钟，体系降温，减压浓缩，剩余物再次加入甲苯后减压浓缩，除去多余的氯化亚砜，剩余物为化合物NASH161-0401，不做处理，直接用于下一步。

步骤2：化合物NASH161-04的制备

反应瓶中，将ZJT2(0.47g，1mmol)和三乙胺(0.15g，1.5mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃下滴入溶有NASH161-0401(1.2mmol，上步收率以100％计)的二氯甲烷(5mL)溶液，维持温度搅拌反应6小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH161-04(0.14g)，收率23.3％。ESI-MS(+):m/z＝601.07。

实施例8：化合物NASH161-09的合成

反应式：

/>

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-0906的合成

在室温下，将乙腈(10mL)、环丁砜(30mL)、水(60mL)、3,6-二氯哒嗪(4.4g，29.7mmol)、异丁酸-D6氘代(2.8g，29.7mmol)和硝酸银(2.53g，14.9mmol)依次加入到反应瓶中。加入完毕，升温至55℃，加入浓硫酸(4.8mL)的水(15mL)溶液，然后在40分钟内滴加过硫酸铵(10.2g，44.6mmol)的水(15mL)溶液，滴加完毕后升温至70℃反应20分钟，降至室温，室温下搅拌反应24小时。体系冷却至0℃，用氨水调节pH到8，体现用水稀释后过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液静置分出有机相，再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，再分别水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH161-0906(3.98g)，收率68.0％。ESI-MS(+):m/z＝197.08。

步骤2-步骤5参考实施例1的操作工序，制备得化合物NASH161-0902(0.48g)，总收率6.2％。ESI-MS(+):m/z＝441.11。

实施例9：化合物NASH161-13的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-1301的合成

参考实施例4的操作工序，用ZJT3替换ZJT2制备得到化合物NASH161-1301(0.76g)，收率31.7％。ESI-MS(+):m/z＝670.18。

步骤2：化合物NASH161-13的合成

在反应瓶中依次加入化合物NASH161-1301(0.67g，1.0mmol)和二氯甲烷(50mL)，然后向上述溶液滴加三氟乙酸(7mL)。加完后反应液在室温反应6小时，然后淬灭后减压浓缩。剩余物经制备液相纯化得目标化合物NASH161-13(0.21g)，收率35.8％。ESI-MS(+):m/z＝586.11。

实施例10：化合物NASH161-14的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-1401的合成

参考实施例5中步骤2的操作工序，用ZJT3替换ZJT2制备得到化合物NASH161-1401(0.54g)，收率28.8％。ESI-MS(+):m/z＝769.24。

步骤2：化合物NASH161-14的合成

参考实施例9中步骤2的操作工序，用NASH161-1401替换NASH161-1301制备得到化合物NASH161-14(0.16g)，收率38.2％。ESI-MS(+):m/z＝685.19。

实施例11：化合物NASH161-15的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-1501的合成

参考实施例6中的操作工序，用ZJT3替换ZJT2制备得到化合物NASH161-1501(0.43g)，收率26.7％。ESI-MS(+):m/z＝685.11。

步骤2：化合物NASH161-15的合成

参考实施例9中步骤2的操作工序，用NASH161-1501替换NASH161-1301制备得到化合物NASH161-15(0.22g)，收率36.5％。ESI-MS(+):m/z＝601.08。

实施例12：化合物NASH161-16的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-1601的合成

参考实施例7中步骤2的操作工序，用ZJT3替换ZJT2制备得到化合物NASH161-1601(0.43g)，收率26.7％。ESI-MS(+):m/z＝685.11。

步骤2：化合物NASH161-16的合成

参考实施例9中步骤2的操作工序，用NASH161-1601替换NASH161-1301制备得到化合物NASH161-16(0.36g)，收率32.8％。ESI-MS(+):m/z＝601.05。

实施例13：化合物NASH161-26的合成

反应式：

制备方法：

氩气保护下，在室温下，向溶有ZJT1(4.35g，10mmol)的无水处理过的甲苯(200mL)溶液中加入劳森试剂(14.2g，35mmol)，升温110℃反应5小时，TLC跟踪反应完成，冷却至室温。反应液硅胶垫过滤，滤液浓缩，剩余物硅胶柱分离纯化，得化合物NASH161-26(2.7g)，收率55.9％。ESI-MS(+):m/z＝482.99。

实施例14：化合物NASH161-29的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH161-2901的合成

参考实施例2中的操作工序，用NASH161-26替换ZJT2制备得到化合物NASH161-2901(0.61g)，收率30.1％。ESI-MS(+):m/z＝512.91。

步骤2：化合物NASH161-29的合成

参考实施例5中步骤2的操作工序，用NASH161-2901替换ZJT2制备得到化合物NASH161-29(0.21g)，收率25.2％。ESI-MS(+):m/z＝733.11。

实施例15：化合物NASH161-36的合成

反应式：

制备方法：

步骤1-步骤2：化合物NASH161-3602的制备

参考实施例3的操作工序，用NASH161-29替换ZJT1制备得化合物NASH161-3602(0.98g)，总收率17.3％。ESI-MS(+):m/z＝597.09。

步骤3：化合物NASH161-3601的制备

参考实施例5中步骤2的操作工序，用ZNASH161-3602替换ZJT2制备得到化合物NASH161-3601(0.46g)，收率25.7％。ESI-MS(+):m/z＝817.16。

步骤4：化合物NASH161-36的制备

参考实施例9中步骤2的操作工序，用NASH161-3601替换NASH161-1301制备得化合物NASH161-36(0.37g)，收率33.3％。ESI-MS(+):m/z＝733.11。收率40.8％。

ESI-MS(+):m/z＝287.15。

实施例16：化合物中ZJT1的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物ZJT1-03的制备：

在氮气保护下，室温下，将3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(3.82g，0.02mol)溶于二甲基亚砜(25mL)中，然后将2,6-二氯-4-氨基苯酚(3.56g，0.02mol)、无水碳酸钾(13.8g，0.1mol)和碘化亚铜(3.81g，0.02mol)依次加入上述体系。反应混合物在90℃反应24小时，然后冷却到室温并倒入水中(750mL)。用1N稀盐酸调节pH到7-8，然后加入乙酸乙酯充分搅拌，体系硅藻士过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液精制分离，收集有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物硅胶柱层析纯化，得化合物ZJT1-03(3.37g)，收率50.7％。ESI-MS(+):m/z＝332.08。

步骤2：化合物ZJT1-02的制备：

将冰醋酸(100mL)加入反应瓶中，然后室温搅拌下依次加入化合物ZJT1-03(3.3g，9.9mmol)和乙酸钠(2.43g，29.7mmol)，加入完毕，体系加热至100℃反应24h，然后降至室温反应2天。体系浓缩，剩余物用水稀释，然后用1N氢氧化钠调节体系pH至9。体系用乙酸乙酯萃取2次，水相用浓盐酸调节pH至5后再次乙酸乙酯萃取2次，合并所有有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物用甲醇稀释，加入1N氢氧化钠(63mL，65mmol)，加热至120℃反应24小时，然后降温浓缩，剩余物加入适量纯化水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，分别稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过柱纯化，得化合物ZJT1-02(1.62g)，收率52.0％。ESI-MS(+):m/z＝314.11。

步骤3：化合物ZJT1-01的制备：

将化合物ZJT1-02(1.6g，5.08mmol)加入到水(90mL)中，然后加入浓盐酸(35mL)。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入溶有亚硝酸钠(0.45g，6.61mmol)的水溶液(3.5mL)，然后上述体系在0℃下搅拌30分钟。然后将上述反应液快速过滤并将滤液快速加入到预冷至0℃的N-氰基乙酰尿烷(0.88g，5.63mmol)、水(130mL)和吡啶(35mL)的混合溶液中，加入完毕后0℃下搅拌30分钟，过滤，滤饼依次水和石油醚淋洗，过柱纯化，得化合物ZJT1-01(1.16g)，收率47.3％。ESI-MS(+):m/z＝481.12。

步骤4：化合物ZJT1的制备：

在室温下，将化合物ZJT1-01(1.10g，2.28mmol)加入到冰醋酸(25mL)中，然后加入醋酸钠(0.94g，11.38mmol)。将反应混合物加热至120℃并保持1.5小时，然后冷却至0℃。体系用水稀释并搅拌30分钟。过滤，滤饼溶于热乙腈中并用活性炭脱色，硅藻土过滤，淋洗，滤液减压浓缩，剩余物用水和乙腈的混合溶液打浆，过滤，干燥得化合物ZJT1(0.58g)，收率58.3％。ESI-MS(+):m/z＝435.06。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.210(brs,1H),12.283(s,1H),7.825(s,2H),7.502(s,1H),3.106(m,1H),1.226(d,J＝6.91Hz,6H)。

实施例17：化合物ZJT2A的合成

反应式：

制备方法：

氮气保护下，将化合物ZJT1(1.74g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入碳酸铯(6.52g，20mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，2.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物制备液相分离，得化合物ZJT2A(0.89g)，收率47.8％。ESI-MS(+):m/z＝465.11。

实施例18：化合物NASH179-01的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：氯甲基(甲基-d3)碳酸酯的制备

反应瓶中，将氘代甲醇(1.75g，50.0mol)和三乙胺(6.1g，60mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，将溶液降温至0℃，然后将氯甲酸氯甲酯(6.4g，50mmol)慢慢滴加到上述溶液中，然后在室温下反应3h，反应完全后水(12mL)淬灭，二氯甲烷(25mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得目标物(4.6g)，收率72.1％。

步骤2：化合物NASH179-0102的制备

在Schlenk管中依次加入化合物ZJT1(0.60g，1.38mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶盐(PPTs，50.3mmol，0.20mmol)，3,4-二氢吡喃(DHP，0.47g，5.59mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，加入完毕，反应液加热至65℃，并在此温度下反应18小时。降温，减压浓缩，残余物经液相制备纯化，得化合物NASH179-0102(0.37g)，收率51.7％。ESI-MS(+):m/z＝519.16。

步骤3：化合物NASH179-0101的制备

在反应瓶加入化合物NASH179-0102(0.35g，0.67mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，随后加入氢化钠(0.04g，1.67mmol)。得到的混合物搅拌10分钟后滴加氯甲基(甲基-d3)碳酸酯(0.13g，1.00mmol)。加完后反应液升至55℃，维持温度反应18小时。体系加水淬灭，然后经制备液相纯化得到化合物NASH179-0101(156mg)，收率38.0％。ESI-MS(+):m/z＝610.17。

步骤4：化合物NASH179-01的制备

在反应瓶加入化合物NASH179-0101(155mg，0.25mmol)和二氯甲烷(15mL)，随后滴入三氟乙酸(TFA，1.5mL)，加入完毕，反应5小时，体系淬灭后，减压浓缩，剩余物制备液相纯化，得化合物NASH179-01(37.9mg)，收率28.8％。ESI-MS(+):m/z＝526.22。

实施例19：化合物NASH179-03和NASH179-05的合成

反应式：

制备方法：

反应瓶中，依次加入化合物ZJT1(0.60g，1.38mmol)，碳酸铯(0.88g，2.70mmol)，氯甲基(甲基-d3)碳酸酯(0.35g，2.70mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，反应液在室温反应23小时。粗品经制备液相纯化得到两个化合物：化合物NASH179-03(23mg，31.7％)，ESI-MS(+):m/z＝526.13；化合物NASH179-05(21mg，28.9％)，ESI-MS(+):m/z＝526.18。

实施例20：化合物NASH179-13的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：异丁酰氯-D6氘代的制备

将异丁酸-D6氘代(0.13g，1.38mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后将氯化亚砜(0.33g，2.76mmol)缓慢滴入，滴加完毕，室温反应2小时，减压浓缩，剩余物直接备用。

步骤2：化合物NASH179-13的制备

反应瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)，化合物ZJT2(0.64g，1.38mmol)，三乙胺(0.88g，2.70mmol)，然后0℃下滴入溶有异丁酰氯-D6氘代(0.16g，1.38mmol，上步收率以100％计)的二氯甲烷溶液(5mL)，维持温度搅拌反应5小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH179-13(0.20g，26.9％)，ESI-MS(+):m/z＝541.19。

实施例21：化合物NASH179-19的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：三甲基乙酰氯-D9的制备

将三甲基乙酸-D9(0.15g，1.38mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后将氯化亚砜(0.33g，2.76mmol)缓慢滴入，滴加完毕，室温反应2小时，减压浓缩，剩余物直接备用。

步骤2：化合物NASH179-19的制备

反应瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)，化合物ZJT2(0.64g，1.38mmol)，三乙胺(0.88g，2.70mmol)，然后0℃下滴入溶有三甲基乙酰氯-D9(1.38mmol，上步收率以100％计)的二氯甲烷溶液(5mL)，维持温度搅拌反应5小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH179-19(0.23g，29.8％)，ESI-MS(+):m/z＝558.25。

实施例22：化合物NASH179-24的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH179-2407的制备

在室温下，将起始物料NASH179-24-SM1(4.5g,0.03mol)加入到乙腈(7mL)、环丁砜(21mL)和水(49mL)的混合溶液中，再加入异丁酸(2.8g,0.03mol)和硝酸银(2.6g,

0.0153mol)。体系升到55℃，加入浓硫酸(4.8mL)的水(15mL)溶液，随后滴加过硫酸铵(10.4g,0,044mol)的水(15mL)溶液，30分钟内滴完。体系升温到70℃，反应15分钟，然后冷却到室温，并在室温下继续反应24小时。然后体系冷却到0℃，并用氨水(20mL)缓慢调节pH到8。得到的混合物，加水(100mL)稀释，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)。收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。合并有机相，依次用水洗(40mL)、饱和食盐水洗涤(40mL)，干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析，得到目标化合物(1.758g)，产率62％。ESI-MS(+):m/z＝191.21。

步骤2：化合物NASH179-2406的制备

在25℃下，将4-氨基-2，6-二氯-苯硫醇(1.5g，7.8mmo1)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，再加入化合物NASH179-2407(1.485g，7.8mmo1)和碳酸钾(3.24g，23.4mmo1)。将体系加热到90℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入冰水和1N盐酸水溶液的混合物(15mL)中，再用1N的盐酸水溶液调节pH＝7，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析得到目标化合物NASH179-2406(1.74g)，收率65％。ESI-MS(+):m/z＝347.91。

步骤3：化合物NASH179-2405的制备

将化合物NASH179-2406(1.476g，4.2mmo1)加入到冰醋酸(40mL)中，随后加入乙酸钠(1.2g，14.7mmo1)。将体系加热到95℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入水(150mL)中，用3N氢氧化钠水溶液中和。然后再用乙酸乙酯(150mL)萃取二遍。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH179-2405(1.51g)，收率96％，为灰白色固体，不经进一步纯化，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝372.15。

步骤4：化合物NASH179-2404的制备

将化合物NASH179-2405(1.0g，2.675mmo1)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中，再加入粉状氢氧化钠(0.535g，13.375mmo1)。然后将体系加热到回流，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH179-2404(0.857g)，收率97％，为淡棕褐色固体。该化合物不经进一步纯化地，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝330.23。

步骤5：化合物NASH179-2403的制备

将浓盐酸(8.4mL)加入到化合物NASH179-2404(402mg,1.26mmol)的水(16mL)悬浮液中。然后体系冷却到0℃，再加入亚硝酸钠(109.5mg,1.587mmol)的水(3mL)溶液。然后体系在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤并快速加入到预先冷却到0℃的N-氰基乙酰尿烷(216mg,1.38mmol)、水(30mL)和吡啶(10mL)的混合溶液中。得到的悬浮液在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤。滤饼依次用水洗涤，石油醚洗涤。80℃真空干燥12h，得到目标产物(311mg)，收率51％。ESI-MS(+):m/z＝497.23。

步骤6：化合物NASH179-2402的制备

室温下，将化合物NASH179-2403(300mg,0.604mmol)加入到冰醋酸(5mL)溶液中，然后加入醋酸钠(0.25g,3mmol)，随后体系升温到120℃，反应1.5小时，随后体系冷却到0℃,用水(20mL)稀释后，搅拌30分钟。过滤，滤饼用水和石油醚依次洗涤，然后放入鼓风干燥箱，干燥60分钟后，再用乙腈和水的混合溶液打浆得到目标产物(0.138g)，收率51％。ESI-MS(+):m/z＝451.34。

步骤7：化合物NASH179-2401的制备

将化合物NASH179-2402(1.0g,2.3mmol)加入甲醇(20mL)中，然后加入37％甲醛水溶液(3.75mL，50.36mmol)。随后，体系加热到100℃，反应18h。然后，体系冷却到25℃，再倒入水(20ml)中。沉淀物析出，过滤收集，滤饼用水洗涤，放入真空干燥箱干燥，得到化合物NASH179-2401(952mg)，收率89％，为浅黄色固体。ESI-MS(+):m/z＝481.25。

步骤8：化合物NASH179-24的制备

将化合物NASH179-2401(100mg，0.225mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.115mL，0.645mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(12.9mg，0.105mmol)，随后体系冷却到0℃，再加入氯甲酸甲酯-D3(23.98mg，0.245mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(100ml)洗三遍，水(100ml)洗，饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析得到目标化合物NASH179-24(35.3mg)，收率29％。为黄色固体。ESI-MS(+):m/z＝542.33。

实施例23：化合物NASH179-38和化合物NASH179-39的合成

反应式：

制备方法：

将NASH179-2402(120mg，0.266mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，然后加入碳酸铯(173mg，0.532mmol)和氯甲基碳酸二甲酯(36.4mg，0.292mmol)。体系在室温反应20小时。粗品经制备液相分离，得到两个化合物：化合物NASH179-38(32.5mg)，收率23％，ESI-MS(+):m/z＝539.34；NASH179-39(17mg)，收率12％，ESI-MS(+):m/z＝539.23。

实施例24：化合物NASH179-47的合成

反应式：

制备方法：

将化合物NASH179-2401(150mg，0.311mmol)，加入到二氯甲烷(8mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.166mL，0.933mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(19mg，0.155mmol)，随后体系冷却到0℃，再加入三氟乙酰氯(45.3mg，0.342mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(30ml)洗三遍，水(30ml)洗，饱和氯化钠(30ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析得到目标化合物NASH179-47(48.3mg)，收率27％。ESI-MS(+):m/z＝577.18。

实施例25：化合物NASH179-50和化合物NASH179-51的合成

反应式：

制备方法：

将NASH179-2402(200mg，0.46mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入碳酸铯(186mg，0.575mmol)和异丙基碳酸-1-氯乙酯(72mg，0.43mmol)。体系在室温反应20小时。粗品经制备液相分离，得到两个化合物：化合物NASH179-50(48.6mg)，收率19％，ESI-MS(+):m/z＝581.36；NASH179-51(31.8mg)，收率12％，ESI-MS(+):m/z＝581.27。

实施例26：化合物NASH179-52的合成

反应式：

制备方法：

在反应瓶加入化合物ZJT1(0.44g，1.0mmol)(0.35g，0.67mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，溶解后，加入氢化钠(0.06g，2.50mmol)(0.04g，1.67mmol)。得到的混合物搅拌15分钟后滴加氯甲基(甲基-d3)碳酸酯(0.26g，2.00mmol)。加完后反应液升至60℃，维持温度反应24小时。体系加水淬灭，然后经制备液相纯化得到化合物NASH179-52(157mg)，收率25％。ESI-MS(+):m/z＝617.38。

实施例27：化合物NASH179-55的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH179-5504的制备

反应瓶中，将NASH179-55-SM1(1.39g，6.0mmol)和NASH179-55-SM2(1.33g，6.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF，20mL)中，加入N-甲基吗啉(NMM，0.73g，7.2mmol)，搅拌并冰水浴冷却到0℃左右，加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu，0.69g，6.0mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，1.24g，6.0mmol)，继续搅拌和冰水浴0℃反应3小时后撤去冰浴，搅拌过夜。旋蒸除去THF溶剂，加入乙酸乙酯(EA，15mL)溶解混浊油状物，过滤除去白色不溶物质。EA溶液依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH179-5504，不做处理直接备用。

步骤2：化合物NASH179-5503的制备

上述备用化合物NASH179-5504加入二氯甲烷(20mL)溶解，加入醋酸(1.0mL)，10％钯碳(1.0g)，通入氢气，室温下还原反应1.5小时，体系硅藻土过滤，大量二氯甲烷淋洗，滤液减压蒸干，剩余物过柱，得化合物NASH179-5503(1.2g)，收率58％。ESI-MS(-):m/z＝344.21。

步骤3：化合物NASH179-5502的制备

氮气保护下，将化合物NASH179-0102(2.08g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入钠氢(0.48g，20mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，2.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物过柱纯化，得化合物NASH179-5502(1.0g)，收率45.5％。ESI-MS(+):m/z＝549.36。

步骤4：化合物NASH179-5501的制备

反应瓶中，将化合物NASH179-5502(1.0g，1.83mmol)和化合物NASH179-5503(0.63g，1.83mmol)加入到THF(20mL)中，加入NMM(0.22g，2.2mmol)，搅拌并冰水浴冷却到0℃左右，加入HOSu(0.21g，1.83mmol)和DCC(0.38g，1.83mmol)，继续搅拌和冰水浴0℃反应3小时后撤去冰浴，搅拌过夜。旋蒸除去THF溶剂，加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH179-5501粗品，不做处理直接备用。

步骤5：化合物NASH179-55的制备

上述化合物NASH179-5501粗品中加入到三氟乙酸(TFA，10mL)中，室温搅拌0.5小时，减压蒸干，剩余物过柱纯化，得化合物NASH179-55(0.46g)，收率36.3％。ESI-MS(+):m/z＝692.56。

实施例28：化合物NASH179-56的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH179-5601的制备

反应瓶中，将化合物ZJT2(1.3g，2.8mmol)和化合物NASH179-5503(0.97g，2.8mmol)，加入到THF(50mL)中，加入NMM(0.43g，4.2mmol)，搅拌并冰水浴冷却到0℃左右，加入HOSu(0.32g，2.8mmol)和DCC(0.58g，1.83mmol)，继续搅拌和冰水浴0℃反应3小时后撤去冰浴，搅拌过夜。旋蒸除去THF溶剂，加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH179-5601粗品，不做处理直接备用。

步骤2：

上述化合物NASH179-5601粗品中加入到三氟乙酸(TFA，15mL)中，室温搅拌0.5小时，减压蒸干，剩余物过柱纯化，得化合物NASH179-56(0.63g)，收率32.5％。ESI-MS(+):m/z＝692.44。

实施例29：化合物PY-50的制备

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-0101的制备

将化合物硫普罗宁(11.0g，67.5mmol)、水(300mL)、二氯甲烷(300mL)、四丁基硫酸氢铵(2.3g，6.75mmol)和碳酸氢钠(22.7g，270mmol)装入三口瓶中。室温下，滴加氯甲基氯磺酸盐(13.5g，81.7mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。分离有机层和水层，并用二氯甲烷(300mL)萃取水层。合并有机相，干燥、浓缩，过柱纯化(0至5％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得化合物NASH181-0101(10.5g)，收率73.5％。ESI-MS(+):m/z＝212.33。

步骤2：化合物NASH181-01和NASH181-02的制备

反应瓶中，依次加入化合物ZJT1(1.20g，2.76mmol)，碳酸铯(1.76g，5.40mmol)，NASH181-0101(1.14g，5.40mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，反应液在室温反应24小时。粗品经制备液相纯化得到两个化合物：化合物NASH181-01(62mg，3.7％)，ESI-MS(+):m/z＝610.29；化合物NASH181-02(55mg，3.3％)，ESI-MS(+):m/z＝610.36。

实施例30：化合物NASH181-03的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-0303的制备

在Schlenk管中依次加入化合物ZJT1(1.20g，2.76mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶盐(PPTs，100.6mg，0.40mmol)，3,4-二氢吡喃(DHP，0.94g，11.18mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加入完毕，反应液加热至65℃，并在此温度下反应18小时。降温，减压浓缩，残余物经液相制备纯化，得化合物NASH181-0303(0.76g)，收率53.1％。ESI-MS(+):m/z＝519.23。

步骤2：化合物NASH181-0302的制备

氮气保护下，将化合物NASH181-0303(1.04g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入钠氢(0.24g，10mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，1.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物过柱纯化，得化合物NASH181-0302(0.49g)，收率44.5％。ESI-MS(+):m/z＝549.43。

步骤3：化合物NASH181-0301的制备

反应瓶中，将化合物NASH181-0302(1.0g，1.83mmol)和硫普罗宁(0.30g，1.83mmol)加入到THF(20mL)中，加入N-甲基吗啉(NMM，0.22g，2.2mmol)，搅拌并冰水浴冷却到0℃左右，加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu，0.21g，1.83mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，0.38g，1.83mmol)，继续搅拌和冰水浴0℃反应3小时后撤去冰浴，搅拌过夜。旋蒸除去THF溶剂，加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH181-0301粗品，不做处理直接备用。

步骤3：化合物NASH181-03的制备

上述化合物NASH181-0301粗品中加入到三氟乙酸(TFA，10mL)中，室温搅拌0.5小时，减压蒸干，剩余物过柱纯化，得化合物NASH181-03(0.52g)，收率46.6％。ESI-MS(+):m/z＝610.46。

实施例31：化合物NASH181-04的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-0402的制备

将硫普罗宁(0.45g，2.76mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，然后将氯化亚砜(0.66g，5.52mmol)缓慢滴入，滴加完毕，室温反应2小时，减压浓缩，剩余物直接备用。

步骤2：化合物NASH181-0401的制备

氮气保护下，将化合物ZJT1(1.74g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入钠氢(0.72g，30mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，4.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物过柱纯化，得化合物NASH181-0401(0.76g)，收率38.3％。ESI-MS(+):m/z＝495.41。

步骤3：化合物NASH181-04的制备

反应瓶中，依次加入二氯甲烷(20mL)，化合物NASH181-0401(0.68g，1.38mmol)，三乙胺(0.88g，2.70mmol)，然后0℃下滴入溶有NASH181-0402(0.50g，2.76mmol，上步收率以100％计)的二氯甲烷溶液(10mL)，维持温度搅拌反应5小时，体系减压浓缩，剩余物过柱纯化得化合物NASH181-04(0.35g，32.3％)，ESI-MS(+):m/z＝785.46。

实施例32：化合物NASH181-07的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-0704的制备

反应瓶中，将N-Boc-L-苯丙氨酸(4.80g，18.0mmol)和L-丙氨酸苄酯(3.3g，18.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF，60mL)中，加入N-甲基吗啉(NMM，2.19g，21.6mmol)，搅拌并冰水浴冷却到0℃左右，加入N-羟基丁二酰亚胺(HOSu，2.07g，18.0mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC，3.72g，18.0mmol)，继续搅拌和冰水浴0℃反应3小时后撤去冰浴，搅拌过夜。旋蒸除去THF溶剂，加入乙酸乙酯(EA，45mL)溶解混浊油状物，过滤。EA溶液依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷(60mL)溶解，加入醋酸(3.0mL)，10％钯碳(3.0g)，通入氢气，室温下还原反应1.5小时，体系硅藻土过滤，大量二氯甲烷淋洗，滤液减压蒸干，剩余物过柱，得化合物NASH181-0704(3.70g)，收率61.1％。ESI-MS(-):m/z＝335.21。

步骤2：化合物NASH181-0703的制备

氮气保护下，将化合物NASH181-0704(3.36g，10.0mmol)加入到乙腈(100mL)中，冰浴下缓慢加入三氯氧磷(4.60g，30.0mmol)与硫脲(0.76g，10.0mmol)化合物，加热至回流反应16小时，降温冷却，三乙胺调节为碱性，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离得化合物NASH181-0703(0.85g)，收率24.1％。ESI-MS(-):m/z＝351.26。

步骤3：化合物NASH181-0702的制备

氮气保护下，将化合物ZJT1(2.61g，6.0mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入碳酸铯(9.78g，30mmol)，然后缓慢加入甲醛水溶液(35～40％，3.0g)，升温至55℃反应8h，TLC检测反应完全，体系浓缩，加入水和二氯甲烷，振摇，分液，水相再次二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，剩余物制备液相分离，得化合物NASH181-0702(1.26g)，收率45.0％。ESI-MS(+):m/z＝465.22。

步骤3：化合物NASH181-0701的制备

氮气保护下将化合物NASH181-0703(0.80g，2.27mmol)加入到乙腈(50mL)中，冰浴下缓慢加入1-羟基苯并***(0.31g，2.30mmol)与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI，0.35g，2.27mmol)，缓慢加入三乙胺(0.46g，4.54mmol)，室温搅拌1小时后缓慢加入化合物NASH181-0702(1.06g，2.27mmol)，继续室温搅拌16小时，过滤，滤液旋蒸除去乙腈溶剂，加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH181-0701粗品，不做处理直接备用。

步骤4：化合物NASH181-07的制备

上述化合物NASH181-0701粗品中加入到三氟乙酸(TFA，10mL)中，室温搅拌0.5小时，减压蒸干，剩余物过柱纯化，得化合物NASH181-07(0.43g)，收率27.1％。ESI-MS(+):m/z＝699.56。

实施例33：化合物NASH181-08的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-0801的制备

氮气保护下将化合物NASH181-0703(1.06g，3.0mmol)加入到乙腈(50mL)中，冰浴下缓慢加入1-羟基苯并***(0.31g，2.30mmol)与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI，0.47g，3.0mmol)，缓慢加入三乙胺(0.61g，6.0mmol)，室温搅拌1小时后缓慢加入化合物NASH181-0302(1.65g，3.0mmol)，继续室温搅拌16小时，过滤，滤液旋蒸除去乙腈溶剂，加入乙酸乙酯，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水、4％NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物即化合物NASH181-0801粗品，不做处理直接备用。

步骤2：化合物NASH181-08的制备

上述化合物NASH181-0801粗品中加入到三氟乙酸(TFA，12mL)中，室温搅拌0.5小时，减压蒸干，剩余物过柱纯化，得化合物NASH181-08(0.53g)，收率25.2％。ESI-MS(+):m/z＝699.42。

实施例34：化合物NASH181-11的合成

反应式：

制备方法：

氩气保护下，在室温下，将化合物NASH181-07(1.12g，1.6mmol)加入到经无水处理的甲苯(100mL)中，冰水浴下，加入劳森试剂(0.81g，2.0mmol)，升温110℃反应5小时，TLC跟踪反应完成，冷却至室温。反应液硅胶垫过滤，滤液浓缩，剩余物硅胶柱分离纯化，得化合物NASH181-11(0.60g)，收率52.4％。ESI-MS(+):m/z＝715.28。

率52.4％。ESI-MS(+):m/z＝715.28。

实施例35：化合物NASH181-31和化合物NASH181-32的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-3101的制备

将三氟乙醛(58.0g，0.5mol)和无水氯化锌(13.6g，0.1mol)加入到反应瓶中，降温至0～5℃，然后在1小时内滴入氯甲酸乙酯(54.3g，0.5mol)。滴入完毕后，升温至室温后，继续升温至50～55℃，反应8-10小时，反应混合物经真空蒸馏得到目标物NASH181-3101(44.0g)，收率42.6％。

步骤2：化合物NASH181-31和化合物NASH181-32的制备

将ZJT1(231.6mg，0.532mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入碳酸铯(346mg，1.064mmol)和化合物NASH181-3101(120.6mg，0.584mmol)。体系在室温反应20小时。粗品经制备液相分离，得到两个化合物：化合物NASH181-31(67mg)，收率20.8％，ESI-MS(+):m/z＝605.67；NASH181-32(57mg)，收率17.7％，ESI-MS(+):m/z＝605.52。

实施例36：化合物NASH181-33的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH181-3301的制备

在反应瓶加入化合物NASH181-0302(0.56g，1.01mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，随后加入氢化钠(0.06g，2.51mmol)。得到的混合物搅拌10分钟后滴加NASH181-3101(0.32g，1.50mmol)。加完后反应液升至55℃，维持温度反应18小时。体系加水淬灭，然后经制备液相纯化得到化合物NASH181-3301(293mg)，收率42.1％。ESI-MS(+):m/z＝689.57。

步骤2：化合物NASH181-33的制备

在反应瓶加入化合物NASH181-3301(290mg，0.42mmol)和二氯甲烷(30mL)，随后滴入三氟乙酸(TFA，3.0mL)，加入完毕，反应5小时，体系淬灭后，减压浓缩，剩余物制备液相纯化，得化合物NASH181-33(92mg)，收率36.2％。ESI-MS(+):m/z＝605.64。

实施例37：化合物NASH181-34的合成

反应式：

制备方法：

在反应瓶加入化合物ZJT1(0.44g，1.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，溶解后，加入氢化钠(0.06g，2.50mmol)。得到的混合物搅拌15分钟后滴加化合物NASH181-3101(0.41g，2.00mmol)。加完后反应液升至60℃，维持温度反应24小时。体系加水淬灭，然后经制备液相纯化得到化合物NASH181-34(239mg)，收率30.8％。ESI-MS(+):m/z＝775.48。

实施例38：化合物中NASH192-05和NASH192-06的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH192-L01-7的制备：

在室温下，将起始物料NASH192-L01-SM(4.5g，0.03mol)加入到乙腈(7mL)、环丁砜(21mL)和水(49mL)的混合溶液中，再加入异丁酸-D6氘代(2.82g，0.03mol)和硝酸银(2.6g，0.0153mol)。体系升到55℃，加入浓硫酸(4.8mL)的水(15mL)溶液，随后滴加过硫酸铵(10.4g，0.044mol)的水(15mL)溶液，30分钟内滴完。体系升温到70℃，反应15分钟，然后冷却到室温，并在室温下继续反应24小时。然后体系冷却到0℃，并用氨水(20mL)缓慢调节pH到8。得到的混合物，加水(100mL)稀释，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)。收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。合并有机相，依次用水洗(40mL)、饱和食盐水洗涤(40mL)，干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析，得到目标化合物(3.49g,产率59.1％)。ESI-MS(+):m/z＝197.08。

步骤2：化合物NASH192-L01-6的制备：

在25℃下，将2,6--二氯-4-氨基苯酚(1.38g，7.8mmo1)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，再加入化合物NASH192-L01-7(1.54g，7.8mmo1)和碳酸钾(3.24g，23.4mmo1)。将体系加热到90℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入冰水和1N盐酸水溶液的混合物(15mL)中，再用1N的盐酸水溶液调节pH＝7，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析得到目标化合物NASH192-L01-6(1.69g，64.2％)。ESI-MS(+):m/z＝338.51。

步骤3：化合物NASH192-L01-5的制备：

将化合物NASH192-L01-6(1.422g，4.2mmo1)加入到冰醋酸(40mL)中，随后加入乙酸钠(1.2g，14.7mmo1)。将体系加热到95℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入水(150mL)中，用3N氢氧化钠水溶液中和。然后再用乙酸乙酯(150mL)萃取二遍。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH192-L01-5(1.36g，90.1％)，为灰白色固体，不经进一步纯化，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝362.22。

步骤4：化合物NASH192-L01-4的制备：

将化合物NASH192-L01-5(0.968g，2.675mmo1)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中，再加入粉状氢氧化钠(0.535g，13.375mmo1)。然后将体系加热到回流，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH192-L01-4(0.819g，95.7％)，为淡棕褐色固体。该化合物不经进一步纯化地，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝320.21。

步骤5：化合物NASH192-L01-3的制备

将浓盐酸(8.4mL)加入到化合物NASH192-L01-4(403mg,1.26mmol)的水(16mL)悬浮液中。然后体系冷却到0℃，再加入亚硝酸钠(109.5mg,1.587mmol)的水(3mL)溶液。然后体系在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤并快速加入到预先冷却到0℃的N-氰基乙酰尿烷(216mg,1.38mmol)、水(30mL)和吡啶(10mL)的混合溶液中。得到的悬浮液在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤。滤饼依次用水洗涤，石油醚洗涤。80℃真空干燥12h，得到目标产物(370mg，产率60.2％)。ESI-MS(+):m/z＝487.33。

步骤6：化合物NASH192-L01-2制备

室温下，将化合物NASH192-L01-3(294mg，0.604mmol)加入到冰醋酸(5mL)溶液中，然后加入醋酸钠(0.25g，3mmol)，随后体系升温到120℃，反应1.5小时，随后体系冷却到0℃,用水(20mL)稀释后，搅拌30分钟。过滤，滤饼用水和石油醚依次洗涤，然后放入鼓风干燥箱，干燥60分钟后，再用乙腈和水的混合溶液打浆得到目标产物(0.153g，产率57.4％)。ESI-MS(+):m/z＝441.26。

步骤7：化合物NASH192-L01-1的制备

将NASH192-L01-SM2(180mg，1.395mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中，随后体系冷却到-15℃降温，缓慢滴加三乙胺(155mg，1.534mmol)，控制体系内温不超过-5℃。低滴加完毕，体系再次降到-15℃，滴加氘代乙醇(79.93mg，1.534mmol)，控温体系内温不超过-5℃，滴加完毕。缓慢升到室温，继续反应3小时，体系到入水中淬灭，用二氯甲烷萃取(100ml)水相，然后有机相用饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得黄色油状物(178.0mg，产率88.9％)。ESI-MS(+):m/z＝144.52。

步骤8：化合物NASH192-05和NASH192-06的制备

将化合物NASH192-L01-2(106mg，0.240mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.107mL，0.645mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(12.9mg，0.105mmol)，随后体系冷却到0℃，再加入NASH192-L01-1(34.4mg，0.240mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(100ml)洗三遍，水(100ml)洗，饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备液相分离，得到两个目标化合物：NASH192-05(41.4mg，31.5％)和NASH192-06(29.9mg，22.8％)。NASH192-05：ESI-MS(+):m/z＝548.31；NASH192-06：ESI-MS(+):m/z＝548.11。

实施例39：化合物NASH192-04的合成

反应式：

制备方法：

将NASH192-L01-2(117mg，0.266mmol)加入到THF(8mL)中，然后加入4M正丁基锂(67μL，0.266mmol)随后体系冷却到-25℃，再加入NASH192-L01-1(38.17mg，0.266mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(100ml)洗三遍，水(100ml)洗，饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备液相分离，得到目标化合物：NASH192-04(49.5mg，34.1％)。ESI-MS(+):m/z＝548.43。

实施例40：化合物NASH192-07和NASH192-08的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH192-L02-7的制备

在室温下，将起始物料NASH192-L01-SM(4.5g,0.03mol)加入到乙腈(7mL)、环丁砜(21mL)和水(49mL)的混合溶液中，再加入2-甲基丙酸-D7(2.85g,0.03mol)和硝酸银(2.6g,0.0153mol)。体系升到55℃，加入浓硫酸(4.8mL)的水(15mL)溶液，随后滴加过硫酸铵(10.4g,0,044mol)的水(15mL)溶液，30分钟内滴完。体系升温到70℃，反应15分钟，然后冷却到室温，并在室温下继续反应24小时。然后体系冷却到0℃，并用氨水(20mL)缓慢调节pH到8。得到的混合物，加水(100mL)稀释，过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL)。收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。合并有机相，依次用水洗(40mL)、饱和食盐水洗涤(40mL)，干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析，得到目标化合物(3.38g,产率57.3％)。ESI-MS(+):m/z＝198.17。

步骤2：化合物NASH192-L02-6的制备

在25℃下，将2，6-二氯-4-氨基苯酚(1.5g，7.8mmo1)加入到N，N-二甲基甲酰胺中，再加入化合物NASH192-L02-7(1.544g，7.8mmo1)和碳酸钾(3.24g，23.4mmo1)。将体系加热到90℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入冰水和1N盐酸水溶液的混合物(15mL)中，再用1N的盐酸水溶液调节pH＝7，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取二遍。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析得到目标化合物，NASH192-L02-6(1.64g，62.3％)，得灰白色泡状物。ESI-MS(+):m/z＝339.61。

步骤3：化合物NASH192-L02-5的制备

将化合物NASH192-L02-6(1.426g，4.2mmo1)加入到冰醋酸(40mL)中，随后加入乙酸钠(1.2g，14.7mmo1)。将体系加热到95℃，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，倒入水(150mL)中，用3N氢氧化钠水溶液中和。然后再用乙酸乙酯(150mL)萃取二遍。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH192-L02-5(1.4，92.7％)，为灰白色固体，不经进一步纯化，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝363.22。

步骤4：化合物NASH192-L02-4的制备

将化合物NASH192-L02-5(971mg，2.675mmo1)加入到甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶液中，再加入粉状氢氧化钠(0.535g，13.375mmo1)。然后将体系加热到回流，反应18h。随后，将体系冷却到25℃，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物NASH192-L02-4(0.802g，93.8％)，为淡棕褐色固体。该化合物不经进一步纯化地，直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝321.21。

步骤5：化合物NASH192-L02-3的制备

将浓盐酸(8.4mL)加入到化合物NASH192-L02-4(405mg,1.26mmol)的水(16mL)悬浮液中。然后体系冷却到0℃，再加入亚硝酸钠(109.5mg,1.587mmol)的水(3mL)溶液。然后体系在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤并快速加入到预先冷却到0℃的N-氰基乙酰尿烷(216mg,1.38mmol)、水(30mL)和吡啶(10mL)的混合溶液中。得到的悬浮液在0℃下，搅拌30分钟，然后过滤。滤饼依次用水洗涤，石油醚洗涤。80℃真空干燥12h，得到目标产物(386mg,产率62.9％)。ESI-MS(+):m/z＝488.34。

步骤6：化合物NASH192-L02-2的制备

室温下，将化合物NASH192-L02-3(295mg，0.604mmol)加入到冰醋酸(5mL)溶液中，然后加入醋酸钠(0.25g,3mmol)，随后体系升温到120℃，反应1.5小时，随后体系冷却到0℃,用水(20mL)稀释后，搅拌30分钟。过滤，滤饼用水和石油醚依次洗涤，然后放入鼓风干燥箱，干燥60分钟后，再用乙腈和水的混合溶液打浆得到目标产物(0.145g,产率54.7％)。ESI-MS(+):m/z＝442.26。

步骤7：化合物NASH192-07和NASH192-08的制备

将化合物NASH192-L02-2(106mg，0.240mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.107mL，0.645mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(12.9mg，0.105mmol)，随后体系冷却到0℃，再加入NASH192-L01-1(34.4mg，0.240mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(100ml)洗三遍，水(100ml)洗，饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备液相分离，得到两个化合物：化合物NASH192-07(16.7mg，产率12.7％)和NASH192-08(28.2mg，产率21.4％)。NASH192-07：ESI-MS(+):m/z＝549.32；NASH192-08：ESI-MS(+):m/z＝549.43。

实施例41：化合物NASH192-09的合成

反应式：

制备方法：

将NASH192-L02-2(117mg，0.266mmol)加入到THF(8mL)中，然后加入4M正丁基锂(67μL，0.266mmol)随后体系冷却到-25℃，再加入NASH192-L01-1(38，17mg，0.266mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3.5h。然后再将体系升至40℃，搅拌过夜。随后,将体系冷却到25℃，然后倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机物用1N的盐酸水溶液(100ml)洗三遍，水(100ml)洗，饱和氯化钠(100ml)洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，粗品经制备液相分离，得到目标化合物：NASH192-09(47.6mg，产率32.6％)。ESI-MS(+):m/z＝549.52。

实施例42：化合物NASH179-43的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：化合物NASH179-4301的合成

将氯甲酸氯甲酯(9g，69.8mmol)加入到二氯甲烷(90ml)中，随后体系冷却到-5℃，缓慢滴加三乙胺(7.77g，76.76mmol)，控制内温不超过0℃。低滴加完毕，体系再次降到-5℃，滴加氘代乙醇(4g，76.76mmol)，控温体系内温不超过0℃，且有固体逐渐析出。滴加完毕。缓慢升到室温，继续反应3小时，TLC显示无原料。体系倒入水中淬灭，分液，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱。得黄色液体即NASH179-4301(2.5g)，收率25％。ESI-MS(+):m/z＝144.12。

步骤2：化合物NASH179-43的合成

将ZJT1(3g，6.89mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入碳酸铯(4.49g，13.79mmol)，随后体系冷却到-5℃，再加入NASH179-4301(1.99g，13.79mmol)。将体系缓慢升至25℃，反应3h。TLC显示无原料。然后将体系倒入水中，分液，水相用二氯甲烷萃取二遍，合并有机相，用饱和氯化钠洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物过柱纯化(DCM：MeOH＝5：1)，得化合物NASH179-43(650mg)，收率：17％。ESI-MS(+):m/z＝542.31。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81(s,2H),7.56(s,1H),5.74(s,2H),3.10(p,J＝6.9Hz,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例43：化合物中NASH192-05的合成

反应式：

制备方法：

步骤1：M01的制备

将SM01(7.3g，0.05mol)、异丁酸-D6氘代(6.5g，0.073mol)、三氟乙酸(5mL)、硝酸银(0.8g，0.005mol)、水(150mL)依次加入反应瓶中，加热升温70℃，滴加溶有过硫酸铵(16.7g，0.07mol)的水溶液(50nL)，保持温度继续反应1小时左右，TLC检测反应完毕。降温，乙酸乙酯萃取，分液，浓缩，剩余物柱分离得M01(2.4g)，收率24.4％。ESI-MS(+):m/z＝197.23。

步骤2：M02的制备

将M01(3.5g，18mmol)加入二甲基亚砜(DMSO，50mL)中，依次加入SM02(3.17g，18mmol)、碳酸钾(K2CO3，9.8g，71mmol)、碘化酮(CuI，3.0g，16mmol)；加毕，加热至100℃，反应8小时，TLC检测反应完全，降至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(180mL×3)，浓缩，柱层析得到棕色固体(1.6g)，收率：26.6％。ESI-MS(+):m/z＝338.32。

步骤3：M03的制备

将M02(1.6g，4.7mmol)，乙酸钠(0.8g，9.8mmol)依次加入到乙酸(60mL)中，加热至110℃回流反应，反应约10小时，TLC检测反应完全，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，浓缩得到油状物(1.4g)，粗品直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝362.16。

步骤4：M04的制备

将1M的强氧化钠水溶液(40mL)加入到甲醇(40mL)中混合均匀，然后将步骤3中所得的M03(1.4g)加入上述体系中，升温至100℃，反应8小时，TLC点板反应完毕。浓缩去除甲醇，加入3M盐酸调节PH值5～6，乙酸乙酯萃取，浓缩，剩余物柱分离得到棕灰色固体(700mg)，收率565％。ESI-MS(+):m/z＝320.24。

步骤5：M05的制备

A：将M04(700mg，2.2mmol)溶于盐酸水溶液(盐酸10mL+水30mL)中，冰浴下分批加入亚硝酸钠(0.43g，6.2mmol)，加毕，冰水浴室温下搅拌1小时；

B：将SM03(0.3g，1.9mmol)溶解在吡啶(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，冰水浴搅拌30分钟，另中，冰水浴反应30分钟；

将A快速倒入B的反应瓶中，并在冰水浴下反应1小时，TLC检测反应完毕，用25ml乙酸乙酯(25mL×3)萃取，后有机相水洗、盐洗、干燥、过滤，浓缩得到棕红色固体(2.3g)直接用于下一步。ESI-MS(+):m/z＝487.36。

步骤6：M06的制备

将上述M05(2.3g，4.72mmol)、乙酸钠(2.3g，28mmol)依次加入到乙酸(40mL)中，升温回流反应5小时，TLC检测反应完全。直接将反应液旋干，后加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥旋干得到粗品1.4g，加入到乙腈(50mL)中，然后加入活性炭(1.4g)，回流反应2小时，抽滤收集母液，母液旋干得到粗品540mg，后用制备大板二氯甲烷/甲醇(10:1)分离得M06(210mg)，收率10.1％。ESI-MS(+):m/z＝441.31。

步骤7：NASH192-05的制备

将M06(200mg，0.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA，175.3mg，1.36mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，30mg，0.25mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，后氮气保护，降温到0℃，滴加异丁酸-D6氘代(94.2mg，0.66mmol)的二氯溶液(10mL)，冰水浴反应2小时，室温搅拌反应24小时，TLC检测反应完全。直接旋干反应液，剩余物柱分离D/M(10:1)得NASH192-05(17mg)，收率6.9％。ESI-MS(+):m/z＝548.36。H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,2H),7.53(s,1H),5.72(s,2H),3.04(s,1H)。

按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。

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实施例44：体外TRα或TRβ激动试验

对TRα或TRβ的激动作用采用时间分辨荧光共振能量转移共激活肽的招募实验进行。该实验采用Europium-anti-GST抗体(Cisbio，6IGSTKLB)、biotin-SRC2-2共激活肽(angon Biotech)、streptavidin-d2(Cisbio，610SADAB)、RXRα(Pharmacon)和带GST标签的RXRα-LBD(invitrogen，PV4762)或TRβ-LBD(Invitrogen，PV4764)。Europium-anti-GST抗体通过结合到GST标签来间接标记RXRα-LBD或TRβ-LBD。Streptavidin-d2(Cisbio，6l0SADAB))通过结合到biotin标签来间接标记SRC2-2共激活肽。在RXRα存在时，TRα-LBD或TRβ-LBD可以分别与其形成异质二聚体TRα-LBD/RXRα或TRβ-LBD/RXRα。激动剂与TRα-LBD/RXRα或TRβ-LBD/RXRα结合并导致TRα-LBD或TRβ-LBD构象的变化，从而增加了异质二聚体对SRC2-2共激活肽的招募能力。同时，由此引起的d2-labeled SRC2-2共激活肽和Europium-anti-GST抗体的距离减小，增加了TR-FRET信号。根据不同浓度的化合物对TRα或TRβ活性的影响，可以评估化合物的激动能力。

阳性化合物(即ZJT1)、对比化合物1(即NASH192-L01-2)、对比化合物2、对比化合物3、和对比化合物4的结构如下：

其中对比化合物2参考CN101801960B相关合成方法合成；对比化合物3参考CN112707892A相关合成方法合成；对比化合物4参考本发明实施例38中NASH192-05的合成方法合成。

具体方法：

用二甲亚砜(DMSO)制备6mM的阳性化合物(ZJT1)和待测化合物溶液(100×，对比化合物1、对比化合物2、对比化合物3、对比化合物4以及本发明公开化合物)，阴性对照为100％DMSO；用100％DMSO将阳性化合物或待测化合物从6mM(100×)以1:3进行等比稀释，共10个浓度，转入96孔板中；用1×反应缓冲液(50mM HEPES(pH7.0)，50mM KF，1mM DTT，0.05％NP-40，0.2％BSA)制备4X经过浓度梯度稀释的化合物；加5μL的4X经过浓度梯度稀释的化合物到384孔实验板；用1×反应缓冲液制备4×TRβ-LBD以及4×RXRβ；加5μL的4×TRβ-LBD以及4×RXRβ到384孔实验板；用1×反应缓冲液制备2×biotin-SRC2-2，2×Europium-anti-GST以及2×streptavidin-d2的混合液，加10μL的2×混合液到384孔实验板；1000rpm离心1min并在室温及避光条件下孵育4小时。在EnVision 2104(PerkinElmer)酶标仪板读取器上读取665nm和615nm荧光信号值。

数据计算：

每孔相对比计算方式：Ratio＝665nm荧光信号值/615nm荧光信号值；

激动活性(％)＝(Ratio待测化合物-Ratio阴性对照)/(Ratio阳性化合物-Ratio阴性对照)×100％，然后用Graphpad8.0通过非线性回归的方法，用激动活性(％)和化合物对数浓度的关系做拟合，计算得到各待测化合物THR-βEC50(nM)。

采用上述类似的方法测得并计算出待测化合物的THR-αEC50(nM)。

对THR-β激动选择性(SI)THR-β/THR-α＝THR-αEC50/THR-βEC50。

试验结果结果见表1。

表1本发明化合物对THR-β和THR-α的激动活性及激动选择性

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对比化合物1～4与阳性化合物数据表明，单纯的进行母核氘代、母核通过羟甲基与羧酸类衍生物成酯以及母核被氘代而通过羟甲基成酯的羧酸类衍生物侧链不存在氘代时，并未显著提高对THR-β的激动活性以及选择性；而本发明中的二肽衍生物、三肽衍生物、含巯基的甘氨酸衍生物、磺酸衍生物以及存在氘代的羧酸类衍生物通过羟甲基与母核成酯后，无论母核是否存在氘代，均表现出比阳性化合物以及对比化合物1～4对THR-β更高的激动活性和激动选择性，出乎意料的，母核结构中存在氘代并且同时通过羟甲基与母核成酯的羧酸类衍生物存在氘代的时，此系列化合物均表现出对THR-β极为优越的激动活性和激动选择性。

实施例45：药代动力学试验

实验动物：54只雄性SD大鼠，体重200±20g，大鼠自由摄食饮水，在室温20～26℃，湿度40-70％，光照明：暗＝12h：12h条件下适应性饲养3天。试验动物给药前一天下午8点开始禁食，禁食12～13h后给药，给药后继续禁食4h，共禁食16～17h。实验全程不禁水。

灌胃给药样品配制：分别称取供试品适量，分别置于试剂瓶中，加入适量2％Klucel LF和0.1％Tween 80混合溶液，配制给药溶液。现配现用。

静脉注射给药样品配制：分别称取供试品适量，分别置于试剂瓶中，加入适量混合溶剂(10％DMSO：30％PEG400：60％注射用生理盐水)。配制浓度相应浓度的给药溶液，使用前在无菌台用微孔滤膜过滤(如有中转瓶应注意无菌)，现配现用。

实验分组和给药方式：将实验大鼠分为18组，每组3只，共9个供试品，每个供试品均分别采用灌胃和静脉注射两种途径给药，单次给药，如表2。

表2药代动力学试验给药方案

灌胃给药采血：灌胃给药前0.5h内(0h)，给药后0.5h、1.5h、3.0h、4.5h、6.0h、8.0h、10.0h、24.0h取血。给药4h后动物给食，全过程不禁水。

静脉注射给药采血：单次静脉注射给药前0.5h内(0h)，给药后0.15h、0.5h、1.0h、3.0h、5.0h、8.0h、10.0h、24.0h取血。给药4h后动物给食，全过程不禁水。

血浆样本处理和检测：血样采集处理：每个采血时间点，经大鼠眼眶静脉采血约300μL，加入冰水预冷的带有肝素钠的离心管中，并置于冰浴，静置后离心(4000rpm，10min)，取血浆并以50μL为单位体积分装，置于无菌EP管内，-80℃保存备用。尽快测定血浆中目标待测物的浓度。待测物信息：NASH192-05和对比化合物4检测NASH192-L01-2，对比化合物3、NASH161-24、NASH179-43、NASH179-56、NASH181-01和NASH181-07检测ZJT1。

注射给药药代动力学参数见表3，灌胃给药药代动力学参数见表4，灌胃给药药代动力学试验药时曲线见图1。

表3注射给药药代动力学参数

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表4灌胃给药药代动力学参数

对比化合物3、对比化合物4与阳性化合物数据表明，与阳性化合物(即母核)通过羟甲基相连的羧酸衍生物在没有被氘代情况下，无论母核中是否存在氘代，在暴露量(AUC_Inf)、血药达峰浓度(C_max)、半衰期(T_1/2)、驻留时间(MRT)和生物利用度方面没有表现出明显的差异，然而当母核通过羟甲基与本发明的二肽衍生物、三肽衍生物、含巯基的甘氨酸衍生物、磺酸衍生物和存在氘代的羧酸衍生物的侧链成酯后，无论母核中是否存在氘代，在暴露量、半衰期、血药达峰浓度和生物利用度方面均表现出更优的效果，其中，与阳性化合物、对比化合物3和对比化合物4相比，化合物NASH192-05灌胃给药时，半衰期延长约1.5倍，达峰时间缩短约1.5倍，暴露量增大2倍以上，驻留时间延长1.6倍以上，生物利用度提高1.5倍以上。并且灌胃给药的药时曲线表明，化合物NASH192-05与阳性化合物、对比化合物3、对比化合物4以及NASH179-43相比存在更为明显的肝肠循环特点。

实施例46：对HFD诱导小鼠NASH模型药效实验

受试化合物：对比化合物3、对比化合物4、NASH179-43、NASH192-05。

受试化合物配置：分别称取适量受试化合物，置于试剂瓶中，加入2％Klucel LF和0.1％Tween 80混合溶液，搅拌均匀，备用。每天给药前配制并涡旋均匀后给药。

试验方法：C57BL/6J小鼠80只(辽宁长生生物科技有限公司)，雄性，SPF级，6周龄，体重18g～20g，适应性饲养7天后，随机分为正常组(n＝10)和NASH造模组(n＝70)。正常组用正常饲料(北京华阜康生物科技股份有限公司，主要营养成分中粗蛋白％≥20.0％，粗脂肪％≥4.0％)喂养，NASH造模组用高脂饲料(北京华阜康生物科技股份有限公司，主要营养成分中粗脂肪％≥60％，粗蛋白％≥10％，热量(碳水化合物或糖)％≥25％)喂养。从适应性饲养结束计，喂养8周后，测定血液生化指标及体重，剔除指标明显异常的小鼠，选择指标均一的小鼠进行试验。正常组随机选取正常饲料喂养的小鼠8只；NASH造模组随机选取高脂饲料喂养的小鼠56只，随机分为7组，每组8只，分别为模型组、对比化合物3组、对比化合物4组、NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组、NASH192-05高剂量组。每天灌胃给药1次，连续给药6周。给药方案如表5。

表5药效试验给药方案

在末次给药结束后，禁食不禁水12h，麻醉小鼠后处死，分离完整肝组织。

观察、样本处理、检测指标：

1)一般临床症状观察及体重测量

每天给药前(早上10点)观察试验动物一般临床症状，每周一和周四各测量体重1次，每次测量时间均为早上8点。

称量肝湿重，计算肝指数，肝指数＝肝重(g)/体重(g)×100。

2)肝脏中甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)含量测定：

TG含量测：按甘油三酯检测试剂盒(酶法)(浙江东瓯诊断产品有限公司)说明书操作，用酶标仪进行检测；

TC含量测定：按总胆固醇含量检测试剂盒(胆固醇氧化酶法)(南京建成生物工程研究所)说明书操作，用酶标仪进行检测。

3)组织病理学分析

所有肝脏样品均通过脱水仪器(德国Leica公司，ASP300型)脱水，然后使用石蜡包埋机(德国Leica公司，EG1160型)进行包埋，再通过数据扫描切片机(德国Leica公司，SCN400型)将嵌入的肝脏样品切片。显微镜观察并对肝脏组织进行分析，采用NAS评分方法(见表6)评估各组小鼠肝脏炎症、坏死和纤维化等严重程度。

表6 NAS评分评估方法

病变评估标准：

(1)肝细胞气球样:在肝细胞中观察到类似于空泡的病理变化。由于液泡样变化，肝细胞大小增加，肝细胞核集中或偏离。

(2)炎性细胞浸润：在门静脉区域、腹侧静脉区域或肝小叶周围发现大量聚集的炎症细胞，主要是中性粒细胞和巨噬细胞。

(3)肝细胞脂肪变化：在不同大小的肝细胞中观察到规则的圆形空泡，肝细胞核位于边缘。

纤维化百分比：用Leica Aperio AT2 Brightfield扫描仪扫描所有天狼猩红染色切片，然后使用the HALO AI***计算天狼猩红阳性染色面积的百分比，以评估天狼猩红在总扫描肝脏面积上的百分比面积。

统计分析：

实验数据采用SPSS23.0软件处理，均数、标准差采用表示，组间比较采用独立样本T检验，P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

试验结果：

给药后动物体重、肝湿重和肝指数变化结果，见表7。

表7给药后动物体重、肝湿重和肝指数

注：与正常组相比*P<0.05，**P<0.01；与模型组相比^#P<0.05，^##P<0.01；

与正常组相比，模型组小鼠在HFD饮食诱导14周后，体重、肝湿重和肝指数均显著增加。与模型组相比，对比化合物3组、对比化合物4组、NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组的体重、肝脏湿重和肝指数均有所下降；与对比化合物3和对比化合物4相比，NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组的体重、肝脏湿重和肝指数均有所下降相比，其中NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组下降最为明显，NASH192-05低剂量组(5mg/kg)与NASH179-43组(10mg/kg)相当。

图2和图3为给药后小鼠肝脏TC和TG水平结果，与正常对照组相比，模型组小鼠的肝组织中TC和TG水平升高。与模型组相比，对比化合物3组、对比化合物4组、NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组中的TC和TG水平均有下降趋势。与对比化合物3和对比化合物4相比，NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组的TC和TG水平下降明显，其中NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组下降最为明显，NASH192-05低剂量组(5mg/kg)与NASH179-43组(10mg/kg)相当。

图4为NAS评分的结果，纵坐标NAS评分为肝细胞气球样变、小叶内炎症、脂肪变性三者评分之和。相对于模型组、对比化合物3组和对比化合物4组，NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组均能实现评分明显降低的效果，其中NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组评分降低极为显著，并且NASH192-05成剂量相关性；同时，NASH192-05低剂量组(5mg/kg)与NASH179-43组(10mg/kg)药效相当。

图5为纤维化评价的结果。相对于模型组、对比化合物3组和对比化合物4组，NASH179-43组、NASH192-05低剂量组、NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组均能实现纤维化比例明显下降的效果，其中NASH192-05中剂量组和NASH192-05高剂量组评分降低极为显著，并且NASH192-05成剂量相关性；同时，NASH192-05低剂量组(5mg/kg)与NASH179-43组(10mg/kg)药效相当并略优。

虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims

1.一种如式(I₀-1)和/或式(I₀-2)所示的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

式(I₀-1)和/或式(I₀-2)中，

Y₁、Y₂和Y₃分别独立地选自O和S；

R₁选自氢、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、以及取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自氢、氘和卤素；

R₇选自氢、氘、卤素、氰基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、以及被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氘和C1-C6烷氧基；

上述n₁选自1、2和3；

W₁为O或S；

R_b0选自氨基、其中，

上述n₂选自1、2、3、4、5和6；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、以及被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_e1和R_e2分别独立地选自氢、其中，

上述R_h1和R_h2分别独立地选自氢以及被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、胍基、羧基、酰胺基、巯基、羟基、C1-C6烷基巯基、咪唑基、羟基苯基和苯基；

R_f选自R_i、-OR_i和-NR_iR_j；其中，

上述R_i和R_j分别独立地选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C10杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、和被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、醚基、硫醚基；

上述n₂选自1、2、3、4、5和6；

R_c1和R_c2分别独立地选自氢和C1-C6烷基；

R_c3和R_c4分别独立地选自各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷胺基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，或者，R_c3和R_c4及其连接的碳原子一起相连成环，这里，所述取代基为氘、卤素、氰基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、三氟甲基、二氟甲基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R_d1和R_d2分别独立地选自氢，被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基，这里，所述取代基选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基；

R_d3选自其中，

上述W₂和W₃分别独立地选自O和S；

R_b2选自被一个或多个取代基取代或未取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C6环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C3-C8杂环烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20芳基烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基、被一个或多个取代基取代或未取代的C6-C20杂芳基烷基，所述取代基为氘或氟；

并规定，

当L为O，R₈和R₉分别独立的选自其中Ra₃和Ra₄均为氢，且R_b2选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基时，则C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C20芳基、C6-C20芳基烷基、C6-C20杂芳基、C6-C20杂芳基烷基中必有一个或多个氢被氘或氟取代。

2.如权利要求1所述的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式(I₀-3)：

式(I₀-3)中取代基的定义如权利要求1中式(I₀-1)所定义的。

3.如权利要求1所述的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式(I₀-4)：

式(I₀-4)中取代基的定义如权利要求1中式(I₀-1)所定义的。

4.如权利要求1所述的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式(I₀-5)：

式(I₀-5)中取代基的定义如权利要求1中式(I₀-2)所定义的。

5.如权利要求1所述的新型哒嗪类化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如式(I₀-1)和/或(I₀-2)，其中，

Y₁、Y₂和Y₃均为O，此时R₈和R₉不同时为氢；

R₈和R₉分别独立的选自氢、

上述n₁为1；

W₁为O；

R_a1和R_a2均为氢和氘；

R_a3和R_a4均为氢和氘；

6.如权利要求1～5任一项所述的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中该化合物包括但不限于下列化合物：

/>

7.包含如权利要求1～6中任一项所述的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

8.权利要求1～6中任一项所述的新型哒嗪类化合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防或治疗甲状腺激素受体相关疾病药物中的用途。

9.权利要求8所述的用途，其中，所述甲状腺激素受体相关疾病为肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺癌、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化症、、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、高甘油三酯血症和肝脏脂肪病中的一种或多种。