CN117800989A - 一类含环外双键、多取代甲基醚结构的化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含环外双键、多取代甲基醚结构的化合物及其应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗KRASG12D相关疾病方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一类含环外双键、多取代甲基醚结构的化合物及其应用。
背景技术
RAS(rat sarcoma)癌基因参与人类肿瘤的发生发展。在正常细胞中，该基因编码的RAS蛋白通过结合不同核苷酸来起到“分子开关”的作用，即处于GTP结合型(活性型)和GDP结合型(失活型)之间的平衡。在肿瘤细胞中，RAS蛋白可因点突变而丧失内在GTP酶活性，导致蛋白质保持锁定在活性状态，从而刺激细胞增殖信号的传递。RAS突变约占人类癌症的30％，其中主要包括HRAS、KRAS和NRAS。
KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)是一种大鼠肉瘤病毒癌基因，因编码21kD的RAS蛋白又名p21基因。KRAS是一种小的GTP酶，介导多种细胞信号通路，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。KRAS是最常发生突变的RAS亚型，已被证明在90％的胰腺癌、45％的结直肠癌和35％的肺腺癌中发生突变。由此可见，靶向KRAS药物研究已然成为了抗肿瘤重要策略。
由于KRAS蛋白表面平滑，缺乏结合小分子的口袋，且其与GTP的亲和力高达皮摩尔级别，结合力是激酶与ATP的百万倍，而细胞内GTP的浓度相对较高，这进一步增加了药物设计上的难度。在KRAS突变的肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12中，最常见的突变是G12D(35％)、G12V(29％)和G12C(21％)。针对G12C这一特殊的KRAS变异型，突变产生的半胱氨酸可成为不可逆抑制剂结合位点，这为共价抑制剂的设计提供了良好的契机。安进公司的AMG 510于2021年5月正式经FDA批准上市，是第一个直接靶向KRAS的小分子抑制剂。然而，针对于其他KRAS的突变体尤其是突变频率更高的KRASG12D，目前仍无靶向药物上市。最近，Mirati公司针对KRASG12D这一突变体，开发了可逆的选择性小分子抑制剂MRTX1133。晶体复合物显示，该化合物通过质子化的氮原子与突变产生的天冬氨酸的羧基产生正负离子的相互作用。该化合物在分子及细胞水平均能显著抑制KRASG12D。但MRTX1133药代性质极差，口服给药无法检测到原药，静脉注射给药后具有低的暴露量(191h*ng/mL)、高的清除率(91.7mL/min/kg)。该代谢特性将极大地限制其给药途径、药效评估及安全性评价等，导致该化合物长期处于临床前研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示化合物及其在预防和/或治疗KRASG12D相关疾病方面的用途。
本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，环A为含1个N的饱和或不饱和的4-10元杂环基，所述杂环基为选自下组的环结构：单环、并环、桥环、螺环；
各R1独立地选自下组：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、环外双键、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C3烷基；
n选自下组：0、1、2、3；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基；
R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基；
Ra选自下组：
Rb选自下组：其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基取代的氨基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
在另一优选例中，环A为含1个N的饱和或不饱和的4-8元杂环基，所述杂环基为选自下组的环结构：单环、并环、桥环、螺环；
各R1独立地选自下组：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、环外双键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；
n选自下组：0、1、2、3；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；
R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基；
Ra选自下组：
Rb选自下组：其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
在另一优选例中，环A选自下组：
在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在另一优选例中，R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基。
在另一优选例中，Rb选自下组：其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述化合物。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗KRASG12D相关疾病。
在另一优选例中，所述疾病为选自下组的癌症：胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种结构新颖、具有优异KRASG12D选择性抑制活性的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I，优选为F。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。术语“C1-C3烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3-8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。术语“C3-C6环烷基”具有类似含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“杂环基”为含1个N杂原子的4-10元杂环基，包括(但并不限于)如下基团：
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6-10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“C3-C10杂芳基”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子以及3-10个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
在本发明中，术语“氘代”是指被氘取代。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基等。
在本发明中，术语1-6指1、2、3、4、5或6。其他类似术语各自独立地具有类似含义。术语“多个”指2-6个，如2、3、4、5或6个。
术语“环外双键”指R和R'独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基。
术语“烷酰胺基”指-CONR”R”’，R”和R”’独立地为烷基或相连成环。
应理解，当某一基团同时存在于化合物的多个不同位置时，其在各位置的定义是相互独立的，可以相同也可以不同。亦即，术语“选自下组：”与术语“各独立地选自下组：”具有相同含义。
化合物
本发明提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，各基团如上文所定义。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、n、p、q和环A中任一个分别独立地为本发明所述具体化合物中所对应的基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
本发明式I化合物的制备方法参见实施例，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明化合物的制备工艺中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的所述化合物。
由于本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤相关的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物(如抗肿瘤药物)联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物具有优异的KRASG12D选择性抑制活性；
(2)本发明化合物具有优异的药物代谢性质、安全性、成药性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例1化合物S1的制备：
化合物1-2的合成：
将化合物1-1(10.0g，63.6mmol)和3-氯-2-氯甲基丙烯(9.54g，76.4mmol)溶于无水四氢呋喃100毫升，氮气置换。另取双三甲基硅基胺基锂(134mL,1.0M in THF，133.6mmol)于-78℃下逐滴加入搅拌中的溶液，滴加完毕保持该温度下搅拌3小时后，加热至50℃反应过夜。反应液冷却到室温，添加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得无色油状物1-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.22(s,1H),4.99(s,1H),4.23–4.11(m,3H),3.69–3.65(m,1H),3.02–2.98(m,1H),2.78–2.66(m,1H),2.58–2.53(m,1H),2.45–2.37(m,2H),2.11–2.02(m,1H),1.24–1.19(m,3H)。
化合物1-3的合成：
将化合物1-2(3.0g，14.3mmol)溶于无水四氢呋喃15毫升，氮气置换，将氘代氢化锂铝(1.20g,28.6mmol)于冰浴下逐滴加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤后将滤液浓缩经柱层析洗脱得无色油状物1-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.93–4.81(m,2H),3.63–3.52(m,1H),3.26–3.16(m,1H),3.01(s,1H),2.47–2.35(m,1H),2.33–2.21(m,1H),1.92–1.80(m,2H),1.78–1.61(m,2H).
化合物1-5的合成：
将化合物1-4(200mg，0.467mmol，合成参考WO2021041671A1)和1-3(88mg，0.560mmol)溶于无水四氢呋喃3毫升，氮气置换，在冰浴下将氢化钠(37mg,60％purity,0.934mmol)加入到搅拌中的反应液，保持冰浴下搅拌1小时后于室温反应1小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体1-5。MS m/z(ESI):＝549.1[M+H]+.
化合物1-7的合成：
将化合物1-5(151mg，0.275mmol)和1-6(169mg，0.330mmol)溶于无水四氢呋喃2毫升，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(20.0mg，0.028mmol)和磷酸钾水溶液(0.550mL,1.5M,0.826mmol)，氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱浓缩得黄色固体。将该黄色固体溶于四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.826mL,1.0M in THF,0.826mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体1-7。MS m/z(ESI):＝743.2[M+H]+.
化合物S1的合成：
将化合物1-7(103mg,0.138mmol)溶于二氯甲烷1毫升，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应2小时后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得黄色固体。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),7.81(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),4.95(s,2H),4.64–4.49(m,2H),3.71–3.57(m,5H),3.34(d,J＝2.9Hz,1H),3.31–3.23(m,1H),2.81–2.68(m,1H),2.49–2.38(m,1H),2.15–2.04(m,1H),1.98–1.71(m,7H).
制备实施例2化合物S2的制备：
化合物2-2的合成：
将化合物2-1(3.0g,12.1mmol)溶于无水四氢呋喃20毫升，氮气置换。另取双三甲基硅基胺基锂(14.6mL,1.0M in THF，14.6mmol)于-78℃下逐滴加入搅拌中的溶液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时后，缓慢滴加入3-氯-2-氯甲基丙烯(7.58g，60.5mmol)，缓慢升至室温后反应2小时。反应液添加饱和氯化铵溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得无色油状物2-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.41(s,1H),5.15–5.06(m,0.5H),5.06(s,1H),4.99–4.94(m,0.5H),4.10–3.80(m,3H),3.73and 3.72(2s,3H),3.64–3.44(m,1.5H),3.30–3.21(m,0.5H),2.77–2.35(m,3H),1.45and 1.44(2s,9H).
化合物2-3的合成：
将化合物2-2(2.0g,5.96mmol)溶于二氯甲烷10毫升，氮气置换，加入10毫升的三氟乙酸室温下搅拌1小时。反应液浓缩后用20毫升四氢呋喃稀释，加入N,N-二异丙基乙胺(3.95mL,23.8mmol)，反应3小时。反应液添加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得淡黄色油状物2-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.31–5.09(m,1H),4.98–4.88(m,2H),3.85(d,J＝15.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.56–3.41(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.97–2.70(m,3H),2.50(d,J＝16.3Hz,1H),2.15–1.95(m,1H).
化合物2-4的合成：
将化合物2-3(700mg,3.51mmol)溶于无水四氢呋喃5毫升，氮气置换，将氘代四氢铝锂(295mg,7.03mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤后将滤液浓缩经柱层析洗脱得淡黄色油状物2-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.27–5.08(m,1H),4.98–4.83(m,2H),3.68–3.55(m,1H),3.40–3.27(m,1H),3.25–3.15(m,1H),2.90–2.73(m,1H),2.75–2.65(m,1H),2.52–2.42(m,1H),2.35–2.21(m,2H),2.13–1.95(m,1H).
化合物2-5的合成：
将化合物2-4(97mg，0.560mmol)和1-4(200mg，0.467mmol)溶于无水四氢呋喃，氮气置换，将氢化钠(37mg,60％purity,0.934mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时后于室温反应1小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体2-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.72(s,1H),5.43–5.22(m,1H),4.96(s,2H),4.61–4.27(m,3H),4.17(d,J＝10.1Hz,1H),3.82–3.45(m,4H),3.25(d,J＝14.6Hz,1H),2.96–2.80(m,2H),2.70–2.53(m,1H),2.39(d,J＝15.8Hz,1H),2.12–1.88(m,3H),1.71–1.63(m,2H),1.52(s,9H).
化合物2-6的合成：
将化合物2-5(131mg，0.231mmol)和1-6(142mg，0.277mmol)溶于无水四氢呋喃2毫升，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(17mg，0.023mmol)和磷酸钾水溶液(0.461mL，1.5M in THF,0.692mmol)氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩后溶于2毫升四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.692mL,1.0M in THF,0.692mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体2-6。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(s,1H),7.99–7.88(m,1H),7.65(s,1H),7.39–7.32(m,2H),5.38–5.21(m,3H),4.98(s,2H),4.71–4.54(m,2H),4.41–4.30(m,2H),3.79–3.66(m,3H),3.48(s,3H),3.43–3.32(m,2.5H),3.26–3.23(m,0.5H),2.98–2.76(m,2H),2.55–2.38(m,2H),2.20–2.01(m,1H),2.01–1.87(m,2H),1.86–1.74(m,2H),1.50(s,9H).
化合物S2的合成：
将化合物2-6(80mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷，添加等体积的三氟乙酸。室温下反应2h后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得黄色固体S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),5.41–5.18(m,1H),5.02–4.93(m,2H),4.69–4.48(m,2H),3.77–3.57(m,5H),3.43–3.31(m,2H),3.24(s,1H),2.97–2.74(m,2H),2.56–2.37(m,2H),2.19–2.00(m,1H),1.86–1.69(m,4H).
制备实施例3化合物S3的制备：
将底物2-1更换为N-叔丁氧羰基-顺式-4-氟-L-脯氨酸甲酯，化合物S3的合成步骤同化合物S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.82(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.42–5.18(m,1H),5.00–4.93(m,2H),4.69–4.49(m,2H),3.78–3.55(m,5H),3.44–3.33(m,2H),3.30–3.22(m,1H),2.96–2.79(m,2H),2.54–2.39(m,2H),2.19–2.00(m,1H),1.88–1.67(m,4H).
制备实施例4化合物S4的制备：
将底物2-1更换为N-叔丁氧羰基-4,4-二氟-L-脯氨酸甲酯，化合物S4的合成步骤同化合物S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.82(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),5.04–4.97(m,2H),4.63–4.50(m,2H),3.76–3.60(m,5H),3.47–3.37(m,2H),3.34(s,1H),3.18–3.04(m,1H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),2.68–2.55(m,2H),2.48–2.30(m,1H),1.86–1.71(m,4H).
制备实施例5化合物S5的制备：
将底物2-1更换为N-叔丁氧羰基-4-亚甲基-L-脯氨酸甲酯，化合物S5的合成步骤同化合物S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),5.04–4.95(m,4H),4.63–4.49(m,2H),3.79–3.58(m,6H),3.36–3.29(m,3H),2.81–2.71(m,2H),2.61–2.50(m,2H),1.88–1.71(m,4H).
制备实施例6化合物S6的制备：
将底物2-1更换为(S)-5-叔丁基-6-甲基5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸酯，化合物S6的合成步骤同化合物S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.34–7.26(m,2H),7.18(d,J＝2.7Hz,1H),4.98(s,2H),4.66–4.52(m,2H),3.78–3.59(m,5H),3.44–3.31(m,2H),2.93–2.86(m,1H),2.84–2.75(m,2H),2.58(d,J＝15.8Hz,1H),1.98(d,J＝3.5Hz,2H),1.89–1.72(m,4H),0.66–0.53(m,4H).
制备实施例7化合物S7的制备：
化合物7-2的合成：
将化合物7-1(3.0g，12.4mmol)溶于无水20毫升四氢呋喃，氮气置换。另取双三甲基硅基胺基锂(14.9mL，14.9mmol)于-78℃下逐滴加入搅拌中的溶液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时后，缓慢滴加入1，4-二溴丁烷(13.4g,62.2mmol)，缓慢升至室温后反应2小时。反应液添加饱和氯化铵溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得无色油状物7-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.01–4.86(m,2H),4.28–3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.43–3.31(m,2H),2.88–2.57(m,2H),2.36–2.08(m,1H),1.91–1.73(m,3H),1.47–1.30(m,11H).
化合物7-3的合成：
将化合物7-2(2.7g，7.18mmol)溶于10毫升二氯甲烷，氮气置换，加入10毫升的三氟乙酸室温下搅拌1小时。反应液浓缩后，用20毫升四氢呋喃稀释，加入N,N-二异丙基乙胺(4.8mL,28.7mmol)，反应3小时。反应液添加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得淡黄色油状物7-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.89(d,J＝2.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.67–3.52(m,2H),3.04–2.90(m,1H),2.86–2.75(m,1H),2.67(d,J＝15.8Hz,1H),2.50–2.35(m,1H),2.21–2.06(m,1H),1.72–1.50(m,2H),1.46–1.31(m,2H),1.30–1.13(m,1H).
化合物7-4的合成：
将化合物7-3(900mg，4.61mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃，氮气置换，反应置于冰浴，将氘代四氢铝锂(387mg,9.22mmol)加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤，将滤液浓缩经柱层析洗脱得淡黄色油状物7-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.90(s,2H),3.73–3.52(m,2H),3.30–3.04(m,1H),2.84–2.55(m,3H),2.14–2.01(m,1H),1.69–1.42(m,4H),1.31–1.12(m,2H).
化合物7-5的合成：
将化合物7-4(142mg，0.840mmol)和1-4(300mg，0.700mmol)溶于无水四氢呋喃3毫升，氮气置换，将氢化钠(56mg，60％purity,1.40mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时后于室温反应1小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体7-5。
MS m/z(ESI):＝561.1[M+H]+.
化合物7-6的合成：
将化合物7-5(149mg，0.265mmol)和1-6(163mg，0.318mmol)溶于2毫升无水四氢呋喃，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(19mg，0.026mmol)和磷酸钾水溶液(529μL，1.5M in THF,0.794mmol)氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩后溶于1毫升四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(794μL，1.0M in THF,0.794mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体7-6。
MS m/z(ESI):＝755.1[M+H]+.
化合物S7的合成：
将化合物7-6(116mg，0.153mmol)溶于1毫升二氯甲烷，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应2h后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得黄色固体S7。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),7.87–7.78(m,1H),7.36–7.18(m,3H),5.00(s,2H),4.75–4.68(m,1H),4.66–4.52(m,1H),3.73–3.59(m,5H),3.59–3.51(m,1H),3.35(s,1H),3.05–2.92(m,1H),2.83–2.72(m,1H),2.70–2.60(m,1H),2.48–2.37(m,1H),1.86–1.74(m,5H),1.75–1.51(m,4H),1.45–1.33(m,1H).
制备实施例8化合物S8的制备：
将底物2-1更换为(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧代)吡咯烷-1,2-二甲酸酯，化合物S8的合成步骤同化合物S2。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),7.84(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.65–4.53(m,2H),4.37–4.28(m,1H),3.77–3.58(m,5H),3.35(d,J＝5.0Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),3.14–3.06(m,1H),2.92–2.75(m,2H),2.45(d,J＝15.8Hz,1H),2.22–2.04(m,2H),1.90–1.71(m,4H).
制备实施例9化合物S9的制备：
化合物9-2的合成：
将化合物9-1(4.0g，14.4mmol,合成参考Synthesis 2004,3,334)溶于15毫升无水四氢呋喃，氮气置换。另取双三甲基硅基胺基锂(17.3mL,1.0M in THF,17.3mmol)于-78℃下逐滴加入搅拌中的溶液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时后，缓慢滴加入1-溴-3-氯丙烷(11.36g，72.1mmol)，缓慢升至室温后反应2小时。反应液添加饱和氯化铵溶液淬灭后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得无色油状物9-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.29–3.97(m,2H),3.71(s,3H),3.60–3.43(m,2H),2.87–2.59(m,2H),2.43–2.28(m,1H),2.07–1.89(m,1H),1.79–1.65(m,2H),1.43and1.39(2s,9H).
化合物9-3的合成：
将化合物9-2(2.60g，7.35mmol)溶于二氯甲烷10毫升，氮气置换，加入10毫升的三氟乙酸室温下搅拌1小时。反应液浓缩后用20毫升四氢呋喃稀释，加入N,N-二异丙基乙胺(4.87mL，29.4mmol)，反应3小时。反应液添加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析得淡黄色油状物9-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.79–3.67(m,4H),3.35(d,J＝14.5Hz,1H),3.24–3.15(m,1H),3.06–2.94(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.48–2.30(m,2H),1.94–1.78(m,3H).
化合物9-4的合成：
将化合物9-3(500mg，2.30mmol)溶于无水四氢呋喃5毫升，氮气置换，将氘代四氢铝锂(193mg,4.60mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤后将滤液浓缩经柱层析洗脱得淡黄色油状物9-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.63–3.51(m,1H),3.35–3.18(m,1H),3.09–2.98(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.44–2.34(m,1H),2.32–2.24(m,1H),1.96–1.82(m,2H),1.80–1.66(m,2H).
化合物9-5的合成：
将化合物9-4(107mg,0.560mmol)和1-4(200mg,0.467mmol)溶于3毫升无水四氢呋喃，氮气置换，将氢化钠(37mg，60％purity,0.934mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时后于室温反应1小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体9-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),4.56–4.26(m,3H),4.23–4.10(m,1H),3.78–3.46(m,3H),3.32(d,J＝14.1Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),2.75(d,J＝16.3Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.16–2.04(m,1H),1.96–1.87(m,3H),1.84–1.72(m,1H),1.69–1.60(m,3H),1.49(s,9H).
化合物9-6的合成：
将化合物9-5(140mg,0.241mmol)和1-6(148mg,0.289mmol)溶于2毫升无水四氢呋喃，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(18mg,0.024mmol)和磷酸钾水溶液(0.482mL,1.5M in THF,0.723mmol)氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩后溶于3毫升四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.723mL,1.5M in THF,0.723mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体9-6。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(s,1H),7.92(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),7.38–7.22(m,2H),5.32(s,2H),4.63–4.54(m,2H),4.32–4.28(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.80–3.66(m,3H),3.48(s,3H),3.42–3.36(m,1H),3.27(d,J＝3.2Hz,1H),3.16–3.02(m,1H),2.80–2.71(m,1H),2.71–2.60(m,1H),2.52–2.41(m,1H),2.19–2.01(m,1H),2.03–1.90(m,3H),1.90–1.82(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.49(s,9H).
化合物S9的合成：
将化合物9-6(75mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷，添加等体积的三氟乙酸。室温下反应2h后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得黄色固体S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),7.84(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.68–4.50(m,2H),3.82–3.73(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.45–3.36(m,1H),3.33(s,1H),3.17–3.06(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.02–1.72(m,7H).
制备实施例10化合物S10的制备：
将底物9-1更换为1-叔丁基2-甲基(S,E)4-(氟代亚甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯，化合物S10的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.85(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.37–7.25(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.71–6.47(m,1H),4.68–4.50(m,2H),3.78–3.60(m,5H),3.45–3.36(m,1H),3.32(s,1H),3.17–3.06(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.71–2.63(m,1H),2.52–2.44(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.01–1.69(m,7H).
制备实施例11化合物S11的制备：
将底物9-1更换为1-叔丁基2-甲基(S,E)4-(亚乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯，化合物S11的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),5.96–5.81(m,1H),4.68–4.49(m,2H),3.78–3.62(m,5H),3.55–3.49(m,3H),3.45–3.36(m,1H),3.32(s,1H),3.17–3.06(m,1H),2.83–2.73(m,1H),2.71–2.63(m,1H),2.52–2.44(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.01–1.90(m,2H),1.88–1.66(m,5H).
制备实施例12化合物S12的制备：
化合物12-2的合成：
将化合物12-1(5g，27.68mmol)和对甲苯磺酸(477mg，2.77mmol)溶于乙酸异丙烯酯50毫升。将反应加热回流36小时后，冷却至室温，旋干大部分溶剂后溶于二氯甲烷50毫升，反应再于冰浴下缓慢分批加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(12.57g，55.36mmol)，缓慢升至室温后反应过夜。反应液经抽滤滤除固体，将滤液浓缩，然后经柱层析得棕色油状物12-2。MS m/z(EI):＝220[M]+.
化合物12-3的合成：
将化合物12-2(3g，13.60mmol)溶于四氢呋喃15毫升，搅拌下加入水15毫升。然后取一水氢氧化锂(1.71g，40.79mmol)加入反应液，室温下反应2小时后，用1N的盐酸中和，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得2.2克粉色固体。将上述粉色固体以及(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(3.86g，14.78mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(1.13g，1.85mmol)，碳酸钾(1.70g，12.32mmol)和乙酸钠(202mg，2.46mmol)溶于20毫升1，2-二氯乙烷，40℃下反应过夜。反应液冷却至室温，减压除去大部分溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色油状物12-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.37(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.30(m,3H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),1.28–1.15(m,21H).
化合物12-4的合成：
将化合物12-3(1.8g，5.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.30g，10.03mmol)溶于二氯甲烷20毫升，氮气置换三次。冰浴下取三氟甲磺酸酐(2.12g，7.52mmol)缓慢滴加入反应液，加毕后保持该温度反应30分钟后，用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析洗脱得黄色油状物12-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),1.28–1.16(m,21H).19FNMR(376MHz,Chloroform-d)δ-71.21.
化合物12-5的合成：
将化合物12-4(250mg，0.509mmol)，双联频那醇硼酸酯(194mg，0.764mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(37mg，0.051mmol)和乙酸钾(100mg，1.02mmol)溶于1，4-二氧六环3毫升，氮气置换三次。加热110℃下反应过夜，反应液冷却至室温后加入水，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，最后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体12-5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.75(m,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),1.40(s,12H),1.21–1.12(m,21H).
化合物12-6的合成：
将化合物9-5(100mg，0.172mmol)和12-5(93mg，0.207mmol)溶于无水四氢呋喃，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(13mg，0.017mmol)和磷酸钾水溶液(1.5M,344μL，0.516mmol)氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩后溶于四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，517μL，0.516mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体9-6。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.73–7.55(m,3H),4.70–4.50(m,2H),4.44–4.25(m,2H),3.83–3.52(m,4H),3.40(d,J＝14.0Hz,1H),3.17–3.02(m,1H),2.82–2.59(m,2H),2.55–2.41(m,1H),2.12–1.75(m,8H),1.51(s,9H).
化合物S12的合成：
将化合物12-6(43mg，0.059mmol)溶于二氯甲烷1毫升，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应30分钟后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱得黄色固体S12。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.00(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.74–7.55(m,3H),4.59(t,J＝14.9Hz,2H),3.83–3.50(m,6H),3.40(d,J＝14.1Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),2.77(d,J＝15.3Hz,1H),2.73–2.62(m,1H),2.49(d,J＝15.8Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),1.99–1.74(m,7H).
制备实施例13化合物S13的制备：
将底物12-1更换为6,7-二氟-3,4-二氢-2H-1-萘酮，化合物S13的合成步骤同化合物S12。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.02(s,1H),8.33–8.25(m,1H),7.75–7.67(m,2H),7.32(t,J＝9.7Hz,1H),4.69–4.54(m,2H),4.43–4.30(m,2H),3.81–3.67(m,3H),3.45–3.36(m,1H),3.16–3.07(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.72–2.64(m,1H),2.53–2.43(m,1H),2.14–2.06(m,1H),2.04–1.83(m,6H),1.82–1.76(m,2H).
制备实施例14化合物S14的制备：
化合物14-2的合成：
将化合物9-5(200mg，0.344mmol)和14-1(221mg，0.688mmol，合成参考WO2022148422)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg，0.034mmol)和碳酸铯(336mg，1.03mmol)溶于4毫升1，4-二氧六环和1毫升水，氮气置换，90℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体14-2。MS m/z(ESI):＝742.3[M+H]+
化合物S14的合成：
将化合物14-2(113mg，0.151mmol)溶于1，4-二氧六环1毫升，添加1毫升的盐酸的1，4-二氧六环溶液(4.0M)。室温下反应30分钟后减压除去溶剂，饱和碳酸氢钠溶液中和后，二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱得白色固体S14。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),8.47(s,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),3.77–3.58(m,5H),3.30–3.26(m,1H),3.17–3.05(m,1H),2.81–2.75(m,1H),2.72–2.62(m,1H),2.54–2.43(m,1H),2.15–2.05(m,1H),2.01–1.70(m,7H).
制备实施例15化合物S15的制备：
将底物14-1更换为(2-(叔丁氧羰基)氨基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸，化合物S15的合成步骤同化合物S14。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.86(s,1H),8.01(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),4.25–4.19(m,2H),3.56–3.48(m,3H),3.47–3.39(m,2H),3.36(s,1H),3.20–3.08(m,1H),2.95–2.86(m,1H),2.79–2.71(m,1H),2.63–2.57(m,1H),1.91–1.84(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.78–1.67(m,6H).
制备实施例16化合物S16的制备：
将底物1，4-二溴丁烷更换为(Z)-1,4-二氯-2-丁烯，化合物S16的合成步骤同化合物S7。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.36–7.25(m,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.83–5.65(m,2H),4.99(s,2H),4.65–4.47(m,2H),3.73–3.52(m,6H),3.44(d,J＝18.3Hz,1H),3.35(s,1H),3.24(d,J＝18.0Hz,1H),2.79(d,J＝15.8Hz,1H),2.45–2.27(m,2H),2.11(d,J＝18.1Hz,1H),1.87–1.70(m,4H).
制备实施例17化合物S17的制备：
化合物17-2的合成：
将化合物17-1(2g，12.49mmol)以及(2-溴乙炔基)三异丙基硅烷(3.91g，14.98mmol)，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(756mg，1.25mmol)和乙酸钾(2.45g，24.97mmol)溶于20毫升1，4-二氧六环，110℃下反应过夜。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色油状物17-2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.28(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.61(s,1H),5.05(d,J＝6.7Hz,1H),1.21–1.13(m,21H).
化合物17-3的合成：
将化合物17-2(2.0g，5.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.04g，23.49mmol)溶于二氯甲烷20毫升，氮气置换三次。冰浴下取三氟甲磺酸酐(4.97g，17.62mmol)缓慢滴加入反应液，加毕后保持该温度反应30分钟后，用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经过无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析洗脱得黄色固体17-3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),1.24–1.12(m,21H).
化合物17-4的合成：
将化合物17-2(2.90g，4.80mmol)，二苯甲酮亚胺(1.74g，9.60mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(439mg，0.480mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(555mg，0.960mmol)和碳酸铯(4.69g，14.39mmol)溶于甲苯30毫升，氮气置换三次，置于100℃下反应2小时。反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体17-4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.73(m,2H),7.72–7.67(m,1H),7.62–7.52(m,2H),7.50–7.40(m,5H),7.37–7.30(m,1H),7.16–7.09(m,2H),7.09–7.02(m,2H),1.22–1.10(m,21H).
化合物17-5的合成：
将化合物17-4(200mg，0.315mmol)，双联频那醇硼酸酯(120mg，0.472mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(23mg，0.032mmol)和乙酸钾(62mg，0.629mmol)溶于1，4-二氧六环2毫升，氮气置换三次。加热110℃下反应过夜，反应液冷却至室温后加入水，硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，最后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体17-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73–7.63(m,3H),7.59–7.50(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.20(m,4H),7.19–7.13(m,2H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),1.24(s,12H),1.13–1.03(m,21H).
化合物17-6的合成：
将化合物9-5(150mg，0.268mmol)和17-5(198mg，0.322mmol)溶于2毫升四氢呋喃，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(20mg，0.027mmol)和磷酸钾水溶液(567μL，1.5M in THF,0.805mmol)氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩后溶于1毫升四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(805μL，1.0M inTHF,0.805mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体9-6。
MS m/z(ESI):＝878.4[M+H]+.
化合物S17的合成：
将化合物12-6(133mg，0.151mmol)溶于二氯甲烷1毫升，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应30分钟后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱得黄色固体S17。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),4.56(d,J＝12.6Hz,1H),4.49(d,J＝12.6Hz,1H),3.80–3.72(m,1H),3.68–3.53(m,4H),3.42–3.34(m,1H),3.32–3.26(m,1H),3.14–3.04(m,1H),2.81–2.71(m,1H),2.68–2.60(m,1H),2.51–2.41(m,1H),2.13–2.03(m,1H),1.98–1.66(m,7H).
制备实施例18化合物S18的制备：
将底物17-1更换为7-氟-1,3-萘二酚，化合物S18的合成步骤同化合物S17。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),7.71(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.64–4.50(m,2H),3.81–3.73(m,1H),3.73–3.60(m,4H),3.40(d,J＝14.4Hz,1H),3.30–3.26(m,1H),3.17–3.05(m,1H),2.77(d,J＝15.9Hz,1H),2.72–2.62(m,1H),2.54–2.43(m,1H),2.15–2.05(m,1H),2.01–1.81(m,5H),1.81–1.71(m,2H).
制备实施例19化合物S19的制备：
化合物19-2的合成：
将化合物19-1(300mg，0.722mmol,合成参考WO2022132200)和1-3(136mg，0.867mmol)溶于无水四氢呋喃3毫升，氮气置换，反应置于冰浴，将氢化钠(58mg,60％purity,1.44mmol)加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时后，缓慢升温于室温反应1小时。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体19-2。MS m/z(ESI):＝536.2[M+H]+.
化合物19-3的合成：
将化合物19-2(151mg，0.282mmol)和1-6(173mg，0.338mmol)溶于无水四氢呋喃2毫升，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(21mg，0.722mmol)和磷酸钾水溶液(564μL，1.50M,0.846mmol)，氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱浓缩得黄色固体。将该黄色固体溶于四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(846μL，1.0M in THF,0.846mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体19-3。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.37–8.94(m,1H),8.07–7.88(m,1H),7.79–7.59(m,1H),7.48–7.25(m,2H),5.35(s,2H),4.97(s,2H),4.78–4.17(m,3H),3.89–3.58(m,3H),3.58–3.44(m,4H),3.39–3.30(m,2H),3.26–3.08(m,1H),2.81–2.65(m,1H),2.52–2.41(m,1H),2.29–2.05(m,3H),2.03–1.77(m,3H),1.75–1.62(m,2H),1.59–1.20(m,9H).
化合物S19的合成：
将化合物19-3(45mg，0.062mmol)溶于1毫升二氯甲烷，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应2小时后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得白色固体。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.20–9.00(m,1H),7.89–7.78(m,1H),7.36–7.17(m,3H),4.96(s,2H),4.67–4.47(m,1H),4.25–4.18(m,1H),3.76–3.65(m,1H),3.65–3.39(m,2H),3.38–3.29(m,2H),2.76–2.61(m,1H),2.46(d,J＝15.8Hz,1H),2.25–2.07(m,2H),2.03–1.63(m,6H),1.30–1.17(m,3H).
制备实施例20化合物S20的制备：
化合物20-2的合成：
将化合物20-1(200mg，0.581mmol,合成参考WO2022031678)和1-3(109mg，0.697mmol)溶于无水四氢呋喃3毫升，氮气置换，反应置于冰浴，将氢化钠(46mg,60％purity,1.16mmol)加入搅拌中的反应液，保持该温度下搅拌1小时后，缓慢升温于室温反应1小时。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体20-2。MS m/z(ESI):＝465.1[M+H]+.
化合物20-3的合成：
将化合物20-2(150mg，0.325mmol)和1-6(200mg，0.390mmol)溶于无水四氢呋喃2毫升，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(21mg，0.722mmol)和磷酸钾水溶液(651μL，1.50M,0.846mmol)，氮气置换，70℃下反应过夜。反应液冷却至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱浓缩得黄色固体。将该黄色固体溶于四氢呋喃溶液，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(976μL，1.0M in THF,0.976mmol)反应1小时。反应液加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体20-3。MS m/z(ESI):＝659.3[M+H]+.
化合物S20的合成：
将化合物20-3(52mg，0.078mmol)溶于1毫升二氯甲烷，添加1毫升的三氟乙酸。室温下反应2小时后浓缩，缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析梯度洗脱)得白色固体S20。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(s,1H),7.85–7.76(m,1H),7.38–7.19(m,3H),5.09–5.02(m,2H),4.67–4.48(m,2H),3.71–3.65(m,2H),3.32(s,1H),3.29–3.20(m,1H),2.88–2.79(m,1H),2.71–2.62(m,1H),2.47–2.40(m,1H),2.35(s,6H),1.94–1.85(m,2H),1.36–1.20(m,6H).
制备实施例21化合物S21的制备：
化合物21-1的合成：
将化合物9-3(1.0g，4.60mmol)溶于无水四氢呋喃15毫升，氮气置换，将钛酸四异丙酯(1.57g,5.52mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，加毕再缓慢加入乙基溴化镁(13.8mL,1.0M in THF,13.8mmol)，室温下搅拌5小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液，硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤，将滤液用乙酸乙酯萃取，浓缩经柱层析洗脱得无色油状物21-1。MS m/z(ESI):＝216.0[M+H]+.
化合物S21的合成：
将底物9-4更换为化合物21-1，化合物S21的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.82(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.37–7.23(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.67–4.50(m,2H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.45–3.34(m,1H),3.33(s,1H),3.20–3.08(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.17–2.05(m,1H),2.02–1.72(m,7H),0.98–0.82(m,4H).
制备实施例22化合物S22的制备：
化合物22-1的合成：
将化合物9-3(2.0g,9.21mmol)溶于无水四氢呋喃10毫升，氮气置换，将四氢铝锂(18.4mL,1.0in THF,18.4mmol)于冰浴下逐滴加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤后将滤液浓缩经柱层析洗脱得无色油状物22-1。MS m/z(ESI):＝190.1[M+H]+.
化合物22-2的合成：
将化合物22-1(1.1g,5.81mmol)溶于无水二氯甲烷10毫升，将(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(3.70g,8.72mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，室温下反应拌1小时。反应液浓缩经柱层析洗脱得黄色油状物22-2。MS m/z(ESI):＝187.9[M+H]+.
化合物22-3的合成：
将化合物22-2(700mg，3.74mmol)溶于无水四氢呋喃10毫升，氮气置换，冰浴下缓慢加入甲基溴化镁(4.9mL,1.0M in THF,4.9mmol)，室温下搅拌3小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析洗脱得无色油状物22-3。MS m/z(ESI):＝204.1[M+H]+.
化合物S22的合成：
将底物9-4更换为化合物22-3，化合物S22的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.95(s,1H),7.81(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.37–7.17(m,3H),4.69–4.47(m,3H),3.81–3.59(m,5H),3.45–3.35(m,1H),3.31(s,1H),3.20–3.09(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.72–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.17–1.72(m,8H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
制备实施例23化合物S23的制备：
化合物23-1的合成：
将化合物9-3(800mg，3.68mmol)溶于无水四氢呋喃10毫升，氮气置换，冰浴下缓慢加入甲基溴化镁(11.1mL,1.0M in THF,11.1mmol)，室温下搅拌3小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析洗脱得无色油状物23-1。MS m/z(ESI):＝218.2[M+H]+.
化合物S23的合成：
将底物9-4更换为化合物23-1，化合物S23的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.01(s,1H),7.82(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.37–7.23(m,2H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),4.66–4.51(m,2H),3.81–3.74(m,1H),3.74–3.60(m,4H),3.45–3.35(m,1H),3.32(s,1H),3.18–3.08(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.75–2.62(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.01–1.70(m,7H),1.58(s,3H),1.54(s,3H).
制备实施例24化合物S24的制备：
化合物24-1的合成：
将化合物22-2(500mg，2.67mmol)溶于无水四氢呋喃5毫升，氮气置换，将氘代氢化锂铝(135mg,3.21mmol)于冰浴下逐滴加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下搅拌1小时。反应液缓慢加入15％的氢氧化钠溶液淬灭，抽滤后将滤液浓缩经柱层析洗脱得无色油状物24-1。MS m/z(ESI):＝191.2[M+H]+.
化合物S24的合成：
将底物9-4更换为化合物24-1，化合物S24的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),7.84(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.37–7.26(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.68–4.42(m,3H),3.82–3.73(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.45–3.36(m,1H),3.33(s,1H),3.17–3.06(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.16–2.05(m,1H),2.02–1.72(m,7H).
制备实施例25化合物S25的制备：
化合物25-1的合成：
将化合物22-2(600mg，3.21mmol)溶于无水四氢呋喃6毫升，氮气置换，将(三氟甲基)三甲基硅烷(684mg,4.81mmol)于冰浴下逐滴加入搅拌中的反应液，滴加完毕保持该温度下加入四丁基氟化铵(321μL,1.0M in THF,0.321mmol)，搅拌2小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后经过无水硫酸钠干燥，然后浓缩经柱层析洗脱得黄色固体25-1。MS m/z(ESI):＝258.0[M+H]+.
化合物S25的合成：
将底物9-4更换为化合物25-1，化合物S25的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.98(s,1H),7.82(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.37–7.23(m,2H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),4.72–4.43(m,3H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.45–3.34(m,1H),3.33(s,1H),3.20–3.08(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.73–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.17–2.05(m,1H),2.02–1.72(m,7H).
制备实施例26化合物S26的制备：
/>
化合物26-1的合成：
将化合物9-3(500mg,2.61mmol)溶于无水二氯甲烷5毫升，将(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1.66g,3.92mmol)于冰浴下加入搅拌中的反应液，室温下反应拌1小时。反应液浓缩经柱层析洗脱得黄色油状物26-1。MS m/z(ESI):＝189.1[M+H]+.
化合物26-2的合成：
将化合物26-1(327mg，1.75mmol)溶于无水四氢呋喃3毫升，氮气置换，冰浴下缓慢加入甲基溴化镁(2.3mL,1.0M in THF,2.30mmol)，室温下搅拌3小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析洗脱得无色油状物26-2。MSm/z(ESI):＝204.1[M+H]+.
化合物S26的合成：
将底物9-4更换为化合物26-2，化合物S26的合成步骤同化合物S9。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.95(s,1H),7.81(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.37–7.17(m,3H),4.69–4.47(m,2H),3.81–3.59(m,5H),3.45–3.35(m,1H),3.31(s,1H),3.20–3.09(m,1H),2.82–2.74(m,1H),2.72–2.63(m,1H),2.53–2.44(m,1H),2.17–1.72(m,8H),1.39–1.35(m,3H).
制备实施例27化合物S27的制备：
化合物S27的合成步骤参照化合物S9。
MS m/z(ESI):＝649.3[M+H]+.
制备实施例28化合物S28的制备：
化合物S28的合成步骤参照化合物S9。
MS m/z(ESI):＝667.2[M+H]+.
实验实施例：化合物对KRAS突变型与野生型细胞株增殖抑制活性评价测试方法：
取对数生长期的细胞AsPc-1(KRASG12D)、AGS(KRASG12D)、A549(KRASG12S)和H1299(KRASWT\NRASQ61K)接种于12孔板中，每孔接入1mL含2,000个细胞的悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。待细胞完全贴壁后，加入不同的药物进行处理。不同药物最高浓度设置50nM或5,000nM，再以半数递减配制药物。药物处理大概10天后，便可观察到肉眼可见的克隆。弃掉培养基，每孔加入1mL的4％多聚甲醛避光固定20分钟，然后每孔加入500μL的0.2％结晶紫染色10分钟，用自来水将染色液洗净，并放置室温晾干。晾干后使用10％的乙酸对结晶紫进行溶解，并将其转置96孔中，酶标仪595nm波长下检测各孔的吸光值。将对照组细胞存活率作为100％，其他各组吸光值与对照组吸光值相比较，计算出相应的存活率，并作图。应用GraphPad Prism 8.0软件模拟计算药物的半数抑制浓度(IC50)。
表1细胞活性测试结果：
注：A指IC50≤0.1μM，B指0.1μM<IC50≤1μM，C指IC50>1μM
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，
其中，环A为含1个N的饱和或不饱和的4-10元杂环基，所述杂环基为选自下组的环结构：单环、并环、桥环、螺环；
各R1独立地选自下组：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、环外双键、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C3烷基；
n选自下组：0、1、2、3；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基；
R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代C1-C4烷酰胺基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、氨基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基；
Ra选自下组：
Rb选自下组：其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C2-C6烯基、取代或未取代C2-C6炔基；所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷基取代的氨基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，环A为含1个N的饱和或不饱和的4-8元杂环基，所述杂环基为选自下组的环结构：单环、并环、桥环、螺环；
各R1独立地选自下组：氘、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、环外双键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；
n选自下组：0、1、2、3；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；
R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷酰胺基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基；
Ra选自下组：
Rb选自下组：其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
3.如权利要求1所述化合物，其特征在于，环A选自下组：
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R2、R3各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
5.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R4、R5不同时为氢，且各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基；或者，R4、R5与相连的碳原子形成C3-C6环烷基。
6.如权利要求1所述化合物，其特征在于，Rb选自下组： 其中，各R6和R7独立地选自下组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
p选自下组：1、2、3、4；
q选自下组：1、2、3、4。
7.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述化合物。
9.一种权利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗KRASG12D相关疾病。
10.如权利要求9所述用途，其特征在于，所述疾病为选自下组的癌症：胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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