CN117797147B - 小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 - Google Patents
小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117797147B CN117797147B CN202410232534.0A CN202410232534A CN117797147B CN 117797147 B CN117797147 B CN 117797147B CN 202410232534 A CN202410232534 A CN 202410232534A CN 117797147 B CN117797147 B CN 117797147B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- derivative compound
- berberine
- berberine derivative
- malaria
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000003832 berberine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 22
- RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-N-[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]-3-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]acetyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)COC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]4CCNC4=O)C=O)C RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N 0.000 claims abstract description 57
- -1 berberine derivative compound Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 abstract description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 9
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 abstract description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 241001505483 Plasmodium falciparum 3D7 Species 0.000 description 17
- 241000578453 Plasmodium falciparum Dd2 Species 0.000 description 17
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 241000224021 Plasmodium berghei ANKA Species 0.000 description 4
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 3
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 3
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 3
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N SYBR Green I Chemical compound CN(C)CCCN(CCC)C1=CC(C=C2N(C3=CC=CC=C3S2)C)=C2C=CC=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 CGNLCCVKSWNSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 150000003836 berberines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000825 effect on plasmodium Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用，所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种。小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85能够高度选择性地抑制恶性疟疾敏感株3D7，小檗碱衍生化合物11i选择性最高，且同样能够显著抑制多药耐药株Dd2的增殖，延长环期，降低环期疟原虫生存率，从而降低感染率。体内实验证实小檗碱衍生化合物11i对重型脑疟ANKA虫株有显著治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。
背景技术
疟疾是一种由疟原虫属寄生虫引起的致命传染病，已被世界卫生组织确认为全球三大公共卫生挑战之一。
青蒿素及其衍生物最初由中国科学家屠呦呦及其团队于1972年首次从中药植物黄花蒿中发现，近几十年来在抗疟药物治疗中发挥了关键作用。
虽然基于青蒿素的联合疗法作为一线抗疟药物，显著降低了疟疾患者的死亡率。然而，在过去几十年里，疟疾寄生虫对已批准药物的耐药性不断增强，引起了医学界的关注。此外，疟原虫对包括奎宁、乙胺嘧啶和氯喹在内的其他抗疟药物的耐药性已经得到广泛证实和广泛报道。毫无疑问，目前可用的有限抗疟药物不足以应对不断出现的耐药疟原虫的影响。
开发新的抗疟疾药物来对抗潜在的耐药性能更强的疟原虫，以避免引起疟疾大流行成为亟需解决的问题。然而，在过去的30年里，只有三种抗疟疾药物获得了美国食品和药物管理局的批准，它们的设计仍然依赖于修改现有药物的结构，例如他非诺喹和青蒿琥酯。以这种方式衍生的药物在作用机制上可能与母体药物相似，从而限制了它们克服寄生虫耐药突变的能力。因此，在可能到来的后青蒿素治疗时代，迫切需要发现安全有效的抗疟候选药物和新的化学支架，以应对疟原虫耐药性危机。
发明内容
发明目的：为了应对疟原虫耐药性危机，本发明公开了小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。
技术方案：小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用，其中：
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种；
所述小檗碱衍生化合物3的结构式如式（1）所示，所述小檗碱衍生化合物11i的结构式如式（2）所示，所述小檗碱衍生化合物85的结构式如式（3）所示；
进一步地，小檗碱类衍生物作为唯一有效成分在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。
进一步地，上述应用中，所述药物由小檗碱类衍生物和药物上能够接受的载体组成。
更进一步地，所述药物以片剂、胶囊剂、口服液体剂、颗粒剂、中药药剂的形式存在。
更更进一步地，所述片剂为普通压制片、糖衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、缓释片、控释片中的一种。
更更进一步地，所述口服液体剂为溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂中的一种。
更更进一步地，所述颗粒剂为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾型颗粒剂中的一种。
更更进一步地，所述中药药剂为汤剂、散剂、丸剂、丹剂中的一种。
一种用于预防或治疗疟疾的药物，所述药物中含有作为唯一有效成分的小檗碱类衍生物
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种；
所述小檗碱衍生化合物3的结构式如式（1）所示，所述小檗碱衍生化合物11i的结构式如式（2）所示，所述小檗碱衍生化合物85的结构式如式（3）所示；
一种用于预防或治疗疟疾的药物，其药物浓度为10 nM，对疟原虫IC50测定浓度区间为0.2~200 nM，而对哺乳动物细胞的IC50测定浓度区间为0.78~200 μM。
一种用于预防或治疗疟疾的药物，其为小檗碱类化合物或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物。
有益效果：本发明公开的小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用具有以下有益效果：
（1）、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85能够高度选择性地抑制恶性疟疾敏感株3D7，其中：小檗碱衍生化合物11i选择性最高；
（2）、小檗碱衍生化合物11i同样显著抑制多药耐药株Dd2的增殖，小檗碱衍生化合物11i延长疟原虫环期，降低环期疟原虫生存率，从而降低感染率。
（3）、体内实验证实小檗碱衍生化合物11i对重型脑疟ANKA虫株有显著治疗效果；
（4）、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85能够有效抑制多种疟原虫增殖，进而达到抗疟效果；为临床提供安全有效的抗疟候选药物，是一类新的抗疟化学支架。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对3D7疟原虫的抑制率的示意图。
图2为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对大鼠正常肝细胞BRL-3a的毒性效果的示意图。
图3为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对人类白血病细胞HL-60的抑制强度的示意图。
图4为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对人类结肠癌细胞HCT116的抑制强度的示意图。
图5为小檗碱衍生化合物11i对Dd2疟原虫的抑制率的示意图。
图6为小檗碱衍生化合物11i治疗前后恶性疟原虫3D7和Dd2的形态变化和周期进展的示意图。
图7为小檗碱衍生化合物11i对小鼠体内伯氏疟原虫ANKA株的抑制效果的示意图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了10～50的范围，理解为10～40和20～50的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1～3、1～4、1～5、2～3、2～4和2～5。在本申请中，除非有其他说明，数值的范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0～5”表示本文中已经全部列出了“0～5”之间的全部实数，“0～5”只是这些数值组合的缩略表示。
如果没有特别的说明，本申请的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
如果没有特别的说明，本申请所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
如果没有特别的说明，则反应在常温、常压的条件进行。
如果没有特别的说明，则所有份数或百分数均为重量份或重量百分数。
在本发明中，所用物质均为已知物质，可以购得或通过已知的方法合成。
在本发明中，所用装置或设备均为所述领域已知的常规装置或设备，均可购得。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用，其中：
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3（在附图中为了简洁，简写为化合物3）、小檗碱衍生化合物11i（在附图中为了简洁，简写为化合物11i）、小檗碱衍生化合物85（在附图中为了简洁，简写为化合物85）中的一种；
所述小檗碱衍生化合物3的结构式如式（1）所示，所述小檗碱衍生化合物11i的结构式如式（2）所示，所述小檗碱衍生化合物85的结构式如式（3）所示；
实施例1
1.1、恶性疟原虫的培养
恶性疟原虫3D7菌株和恶性疟原虫Dd2菌株来源于中国中医科学院青蒿素研究中心。恶性疟原虫3D7菌株为恶性疟疾敏感株。恶性疟原虫Dd2菌株为多药耐药株。
恶性疟原虫3D7菌株和恶性疟原Dd2菌株在MCM培养基中连续培养，每日更换，并保持在37℃，5% O2和5% CO2中，其中：
所述MCM培养基由RPMI 1640添加0.5% 胎牛血清、0.25%庆大霉素、0.005%次黄嘌呤、0.03% l -谷氨酸和2%健康人红细胞组成。
1.2、哺乳动物细胞培养
哺乳动物细胞（BRL-3a细胞、HCT116细胞和HL-60细胞）均购于中国医学科学院。
1.2.1、BRL-3a细胞和HCT116细胞在含有10%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的DMEM培养基中培养，37℃，5% CO2。当细胞在培养皿中占据80-90%的空间时，传代或用于细胞毒性实验。
1.2.2、HL-60细胞系在添加20%胎牛血清和1%青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基中培养，37℃，5% CO2。当HL-60细胞呈指数增长时，传代或用于细胞毒性实验。
1.3、恶性疟原虫同步化：
恶性疟原虫（包括恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2）同步化的具体步骤如下：
Step1、37℃水浴预热5%的D-山梨醇和培养基；
Step2、制作血涂片，通过吉姆萨染色观察恶性疟原虫状态并评估红细胞感染率，至少含有1％的环状期疟原虫进行下一步同步化；
Step3、吸去上清，将黏附在底部的红细胞吹打下来，收集至无菌离心管，室温，2400rpm,离心5min，弃掉上清；
Step4、加入10×体积的5%D-山梨醇，轻轻混匀，37℃孵育10min；每2分钟上下颠倒摇晃一次；
Step5、室温，2400rpm，离心5min。加入30mL培养基洗两遍。涂片观察感染率和虫期。转移至培养瓶中，加入培养基和新鲜红细胞，调整红细胞压积为2%，放入培养箱继续培养。48h后重复同步一次，使恶性疟原虫达到高度同步化。
实施例2
2.1、小檗碱衍生类化合物抗疟活性测定
本实验采用SYBR Green I荧光分析法来测定小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2的抑制作用，并测定其IC50值，具体步骤如下：
Step1、同步化疟原虫后，培养1周期，收集感染红细胞，室温，2400rpm离心2min，弃上清；
Step2、制作血涂片，吉姆萨染色后显微镜下计算感染率。疟原虫处于环状体早期(2-4h)。
Step3、铺板：分别配制含小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85的完全培养基铺设于96孔板中，100 μL/孔，配制药物浓度为:0nM、0.4nM、0.8nM、4nM、20nM、100nM、200nM、1000nM、5000nM、20000nM、40000 nM（药物终浓度随后续加入100μL含疟原虫培养基后稀释一半，初筛评价只取固定药物浓度10 nM）。
Step4、取iRBC，新鲜红细胞和完全培养基，配制成4%红细胞压积，1%感染率的体系。
Step5、设置空白组，即加入200μL含2%压积正常红细胞的培养基，实验组中加入100μL上述的含疟原虫的培养基，另设置DMSO组作为对照组。
Step6、放入培养箱，37℃，5% O2，5% CO2，90% N2，连续培养72h。
Step7、每孔吸去100μL上清，加入100μL含SYBR Green I的裂解液，混匀,避光反应1h。放入酶标仪测定:激发光Ex=485nm，发射光Em=535nm。
Step8、使用GraphPad Prism 8计算抑制率或IC50并绘图。
图1为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对3D7疟原虫的抑制率的示意图。图5为小檗碱衍生化合物11i对Dd2疟原虫的抑制率的示意图。
从图1和图5可以看出小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对恶性疟原虫3D7有显著的抑制效果，其IC50分别为3.3±0.2nM、17.0±1.5nM和8.8±0.5nM。
小檗碱衍生化合物11i对恶性疟原虫Dd2同样具有极强抑制作用，其IC50为12.5±0.8nM。
综上，小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85具有显著抗疟效果。
2.2、小檗碱衍生化合物对哺乳动物细胞活性测定
本实验测定小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对哺乳动物细胞（BRL-3a细胞、HCT116细胞和HL-60细胞）的活性进行测定，具体步骤如下：
Step1、将对数期的哺乳动物细胞（BRL-3a细胞、HCT116细胞和HL-60细胞）从培养箱取出。
Step2、将哺乳动物细胞悬液（BRL-3a细胞和HCT116细胞需先用0.05%胰酶消化处理）全部转移至离心管，1000rpm,离心5min弃去离心管上清，用适量的含血清培养基重悬。
Step3、取10uL细胞混悬液计数。根据计数结果对细胞悬液进行稀释种96孔板。设置1空白组，1对照组，9个实验组，每组设置4个复孔。每孔加100uL稀释好的细胞悬液，空白组为无细胞培养基。
Step4、接种24小时，空白组和对照组加入5uL不含药物培养基，实验组加入含不同浓度药物的培养基（终浓度：200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.56μM、0.78μM）。放入孵箱培养24小时。
Step45.各孔加入10uL cck8试剂，37℃培养细胞，1.5h后用酶标仪读取450nm的吸光度。
图2为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对大鼠正常肝细胞BRL-3a的毒性效果的示意图。图3为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对人类白血病细胞HL-60的抑制强度的示意图。图4为小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对人类结肠癌细胞HCT116的抑制强度的示意图。从图2、图3和图4可知，小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对正常肝细胞的毒性显著低于其抗疟有效性，其中：
从图2可以看出小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对BRL-3a细胞的毒性显著低于其抗疟有效性，其IC50分别为119.5±1.3μM、27.3±1.4μM和17.7±1.0μM。
从图3可以看出小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对HL-60细胞的毒性显著低于其抗疟有效性，其IC50分别为169.8±6.7μM、54.6±1.5μM和68.5±1.3μM。
从图4可以看出小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对HCT116细胞的毒性显著低于其抗疟有效性，其IC50分别为73.7±2.4μM、19.8±0.7μM和16.5±1.1μM。
小檗碱衍生化合物11i毒性最低。
小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85对于结肠癌细胞HCT116和白血病细胞HL-60的抑制作用同样显著低于抗疟效果。
小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85抗疟的选择指数详见下表
*SI为IC50 (哺乳动物细胞系)与IC50 (恶性疟原虫)之比。
从上表的结果可以看出：以小檗碱类化合物化学骨架为基础的药物的抗疟效果是具有高度选择性的。
2.3小檗碱衍生化合物11i对恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2的杀伤动力学测定
本实验测定小檗碱衍生化合物11i、对恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2的杀伤动力学，具体步骤如下：
Step1、用5%(w/v)山梨醇对恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2进行连续同步处理2周期，并通过显微镜观察同步效果，当恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2高度同步至环期用于下一步实验。
Step2、调整恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2感染率为1%，红细胞压积为2%，用小檗碱衍生化合物11i处理，药物浓度分别是对应IC50的5倍。将未经小檗碱衍生化合物11i处理的样品作为对照组。
Step3、监测寄生虫（恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2）细胞周期的进展。每个时间点(0h、6h、12h、18h、24h、30h、36h、42h、48h、54h、60h、66h、72h)取1μL沉淀红细胞制作血涂片，吉姆萨染色后于显微镜下进行计数1000个细胞，统计感染率。同时，记录了寄生物（恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2）的形态变化。
图6为小檗碱衍生化合物11i治疗前后恶性疟原虫3D7和Dd2的形态变化和周期进展的示意图。从图6可以看出：当恶性疟原虫3D7和恶性疟原虫Dd2同步到环期后，用小檗碱衍生化合物11i处理，通过研究其形态变化和周期进展，可以很容易地观察到小檗碱衍生化合物11i对疟原虫生长成熟的抑制作用，其中对环期疟原虫抑制效果更强，小檗碱衍生化合物11i能有效地抑制寄生虫从环体阶段向***体阶段的转化，并抑制新的分殖子的产生，最终导致寄生虫率迅速下降。
2.4体内疟疾治疗研究
本实验的所有动物实验均按照机构伦理委员会规定和动物福利指南进行，并经中国中医科学院批准(批准文号2022B003)。
以6周龄雄性C57BL/6小鼠（购于斯贝福（北京）生物技术有限公司）为模型。具体步骤如下：
Step1、6周雄性C57BL/6小鼠腹腔注射1×106个被伯氏疟原虫ANKA感染的红细胞(0.1mL)；
Step2、感染后第3天从尾尖静脉采血，通过随机统计1000个红细胞中寄生的红细胞数量来确定寄生虫感染率。以未感染小鼠为空白组。感染小鼠于第5天静脉注射小檗碱衍生化合物11i，连续治疗4天。期间对于感染小鼠的模型组注入同体积的水。过程中，每天通过尾静脉取血制作血涂片，监测感染率，直至第8天。
图7为小檗碱衍生化合物11i对小鼠体内伯氏疟原虫ANKA的抑制效果的示意图。从图7可知，被伯氏疟原虫ANKA虫株感染的模型组小鼠，其寄生虫感染率在连续6天的持续观察过程中呈持续升高趋势，当第5天开始给予小檗碱衍生化合物11i治疗后，感染率呈明显下降趋势。进一步说明小檗碱衍生化合物11i是非常良好的抗疟候选药物。
综上所述，小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用，其中：
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种。
小檗碱衍生化合物11i能够通过显著延长疟原虫环期，抑制其增殖，这种现象不仅体现在敏感的恶性疟原虫3D7虫株上，同样体现在多药耐药的恶性疟原虫Dd2虫株上。
对于诱发重型脑疟的ANKA虫株，小檗碱衍生化合物11i同样有显著的抑制作用。
小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物85能够显著抑制3D7疟原虫敏感株，其中：小檗碱衍生化合物11i选择性最高，同样显著抑制多药耐药株Dd2的增殖，且对重症脑疟模型鼠有显著降低其疟原虫感染率的作用。
小檗碱衍生化合物11i能延长3D7疟原虫和Dd2疟原虫的环期，对于环期疟原虫有显著杀伤作用，导致疟原虫难以继续成熟。
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (8)
1.小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用，其中：
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种；
所述小檗碱衍生化合物3的结构式如式（1）所示，所述小檗碱衍生化合物11i的结构式如式（2）所示，所述小檗碱衍生化合物85的结构式如式（3）所示；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，小檗碱类衍生物作为唯一有效成分在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，上述应用中，所述药物由小檗碱类衍生物和药物上能够接受的载体组成。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物以片剂、胶囊剂、口服液体剂、颗粒剂的形式存在。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述片剂为普通压制片、糖衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、缓释片、控释片中的一种。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服液体剂为溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂中的一种。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述颗粒剂为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾型颗粒剂中的一种。
8.一种用于预防或治疗疟疾的药物，其特征在于，所述药物中含有作为唯一有效成分的小檗碱类衍生物，其中：
所述小檗碱类衍生物为小檗碱衍生化合物3、小檗碱衍生化合物11i、小檗碱衍生化合物85中的一种；
所述小檗碱衍生化合物3的结构式如式（1）所示，所述小檗碱衍生化合物11i的结构式如式（2）所示，所述小檗碱衍生化合物85的结构式如式（3）所示；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410232534.0A CN117797147B (zh) | 2024-03-01 | 2024-03-01 | 小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410232534.0A CN117797147B (zh) | 2024-03-01 | 2024-03-01 | 小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117797147A CN117797147A (zh) | 2024-04-02 |
| CN117797147B true CN117797147B (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=90420259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410232534.0A Active CN117797147B (zh) | 2024-03-01 | 2024-03-01 | 小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117797147B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030746A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 中山大学 | 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 |
| WO2013063271A1 (en) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | U.S. Phytotherapy, Inc. | Artemisinin and berberine compositions and methods of making |
| CN107722000A (zh) * | 2017-11-03 | 2018-02-23 | 中国药科大学 | 9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途 |
| CN108752404A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-11-06 | 山东省科学院生物研究所 | 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114452229A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-10 | 中国中医科学院中药研究所 | 一种含有青蒿素的皮肤护理组合物 |
-
2024
- 2024-03-01 CN CN202410232534.0A patent/CN117797147B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030746A (zh) * | 2009-09-30 | 2011-04-27 | 中山大学 | 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 |
| WO2013063271A1 (en) * | 2011-10-25 | 2013-05-02 | U.S. Phytotherapy, Inc. | Artemisinin and berberine compositions and methods of making |
| CN107722000A (zh) * | 2017-11-03 | 2018-02-23 | 中国药科大学 | 9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途 |
| CN108752404A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-11-06 | 山东省科学院生物研究所 | 一种三氮唑糖修饰的小檗碱盐衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114452229A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-05-10 | 中国中医科学院中药研究所 | 一种含有青蒿素的皮肤护理组合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 小檗碱衍生物的合成及其生物活性构效关系研究;韩永萍等;《化学世界》;20181231;第59卷(第12期);第785-794页 * |
| 陈骏骐主编.《中药药剂》.中国中医药出版社,2003,(第1版),第1页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117797147A (zh) | 2024-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marsh et al. | Plasmodium falciparum: the behavior of clinical isolates in an in vitro model of infected red blood cell sequestration | |
| Chongsuphajaisiddhi et al. | In vivo and in vitro sensitivity of falciparum malaria to quinine in Thai children | |
| Fujioka et al. | In vitro and in vivo activities of atalaphillinine and related acridone alkaloids against rodent malaria | |
| CN112691105A (zh) | 甲基莲心碱抑制SARS-CoV及SARS-CoV-2感染的新用途 | |
| CN117797147B (zh) | 小檗碱类衍生物在制备用于预防或治疗疟疾的药物中的应用 | |
| CN111803472A (zh) | 一种抗新型冠状病毒药物及其应用 | |
| CN102250089B (zh) | β-咔啉生物碱及其在制备抗疟疾药物中的应用 | |
| CN107837270A (zh) | 一种联合用药物在治疗疟疾中的应用 | |
| CN111000851B (zh) | 丹参酮i在制备肿瘤细胞自噬诱导剂药物中的应用 | |
| CN110585189B (zh) | 三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用 | |
| CN108451905B (zh) | 一种藤黄酸纳米乳制剂及其制备方法和应用 | |
| CN106512022A (zh) | 羟基红花黄色素a‑红细胞黏附硫酸软骨素a受体蛋白多肽复合物在制备抗肿瘤药物的应用 | |
| JP4382898B2 (ja) | 抗マラリア活性を有するペルオキシド誘導体 | |
| JP5681708B2 (ja) | シマリカラクトン（Ｓｉｍａｌｉｋａｌａｃｔｏｎｅ）Ｅおよびその薬物としての使用 | |
| Fikriah et al. | In vivo antimalarial effect of yellow root stem (Fibraurea tinctoria Lour) on Plasmodium berghei | |
| CN112972438B (zh) | 一类来源于赤芍的木脂素化合物及其制法和应用 | |
| CN109602775B (zh) | 乳苣醇提物在制备抗乳腺癌药物中的用途 | |
| CN112999233B (zh) | 一类来源于赤芍的单萜苷类化合物及其制法和应用 | |
| JP4806510B2 (ja) | マラリア病の治療または予防用組成物、およびマラリア病の治療方法 | |
| CN114224893B (zh) | 喹唑啉衍生物在制备防治砷致肝损伤药物中的用途 | |
| JP6967247B1 (ja) | 抗マラリア剤 | |
| CN110963932B (zh) | 查尔酮衍生物及其制备方法和在抗弓形虫中的应用 | |
| AU2020102410A4 (en) | Method for screening chinese herbal medicine ingredients resistant to ciliated parasites of fishes by using tetrahymena thermophila | |
| CN108685900B (zh) | 白术内酯iii在抗轮状病毒的应用 | |
| CN105663120A (zh) | 青蒿烯在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |