CN117752649A - 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 - Google Patents
桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117752649A CN117752649A CN202410141367.9A CN202410141367A CN117752649A CN 117752649 A CN117752649 A CN 117752649A CN 202410141367 A CN202410141367 A CN 202410141367A CN 117752649 A CN117752649 A CN 117752649A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sanggenon
- thrombosis
- platelet aggregation
- mice
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- XETHJOZXBVWLLM-HUKCQOFTSA-N (5ar,10as)-2-[(1s,5s,6r)-6-(2,4-dihydroxybenzoyl)-5-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-1,3,8,10a-tetrahydroxy-5a-(3-methylbut-2-enyl)-[1]benzofuro[3,2-b]chromen-11-one Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H](CC(C)=C[C@@H]1C1=C(O)C=C2O[C@]3([C@](C(=O)C2=C1O)(O)OC=1C3=CC=C(O)C=1)CC=C(C)C)C=1C(=CC(O)=CC=1)O)C1=CC=C(O)C=C1O XETHJOZXBVWLLM-HUKCQOFTSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- SUOXGDJCEWTZIZ-UHFFFAOYSA-N Sanggenon C Natural products OC1=C2C(=O)C3(CC=C(C)C)OC4=CC(O)=CC=C4C3(O)OC2=CC(O)=C1C1C=C(C)CC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SUOXGDJCEWTZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- NUKIHHJPIBKEPM-UHFFFAOYSA-N Sanggenon D Natural products CC(=CCC12Oc3cc(O)ccc3C1(O)Oc4cc(O)c(C5C=C(C)CC(C5C(=O)c6cc(O)cc(O)c6)c7ccc(O)cc7O)c(O)c4C2=O)C NUKIHHJPIBKEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 28
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 abstract description 9
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 abstract description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 abstract description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 abstract description 9
- 206010007688 Carotid artery thrombosis Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 12
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 8
- 102100026130 Extracellular tyrosine-protein kinase PKDCC Human genes 0.000 description 7
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 5
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000581682 Sanguisorba Species 0.000 description 4
- 235000008282 Sanguisorba officinalis Nutrition 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018999 Haemorrhage subcutaneous Diseases 0.000 description 1
- 101000740112 Homo sapiens Membrane-associated transporter protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 102100037258 Membrane-associated transporter protein Human genes 0.000 description 1
- 241000218231 Moraceae Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940127424 P2Y12 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- -1 VLK small molecule Chemical class 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000000283 familial pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 101150093826 par1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940126672 traditional medicines Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及桑根酮C的新用途，具体涉及桑根酮C在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用。本发明发现桑根酮C能够显著抑制体外不同诱导剂诱导的血小板聚集活性：在体内血栓模型实验中，本发明的桑根酮C能很好地抑制FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓形成和角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓形成。同时发现本发明的桑根酮C并没有出现明显的出血倾向。表明桑根酮C有望作为抗血小板聚集、抗血栓形成药物在血栓性疾病的预防治疗中发挥一定积极作用。
Description
技术领域
本发明涉及桑根酮C的新用途，具体涉及桑根酮C在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用。
背景技术
血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的组织器官的缺血性改变和功能障碍疾病，现已成为人类健康最大杀手。在中国，每年因心血管疾病死亡的人数超过总死亡人数的40％，是城乡居民死亡的主要原因。当血管内皮发生病变或损伤时，血小板会在数秒内被激活，聚集于损伤部位周围。血小板的过度活化、聚集引起的动脉血栓是这类疾病高发的一个重要病因，故血小板的功能对血栓性疾病的发生至关重要。
根据血栓形成的影响因素，抗血小板药物通过阻止血小板黏附、聚集和释放进而预防治疗血栓形成从而减少血栓性疾病事件的发生。因此，抗血小板药物无疑是治疗血栓性疾病的重要临床用药，理论上讲，参与血小板激活的所有信号分子，都有可能是潜在的抗血小板药的靶点。目前应用的该类药物主要包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂和蛋白酶激活受体(PAR1)拮抗剂等。尽管已有抗血小板药物能够在一定程度上降低血栓性疾病的发生，但出血副作用不容忽视。因此，寻找靶向治疗血栓性疾病并能克服传统药物的不足的新型靶点，开发新的抗血小板聚集、抗血栓形成活性的小分子化合物具有重要的研究价值和社会意义。
桑白皮为桑科植物桑Morus alba L.的干燥根皮，性寒、味甘，归肺经，具有泻肺平喘、利水消肿的功效，主要用于临床治疗肺热喘咳。桑根酮C(sanggenon C)是一种从桑白皮中提取的黄酮类化合物。研究表明，作为桑白皮黄酮类活性成分之一，桑根酮C表现出肺保护、抗肿瘤、心脏保护、肝保护、神经保护、抗骨质疏松、酶抑制、抗炎、抗氧化等多方面的药理活性，具有作为临床药物的潜在价值。但目前还未有桑根酮C对血小板功能及血栓性疾病影响的相关研究及报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的之一在于提供桑根酮C在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中新用途，以扩展桑根酮C的应用范围。
技术方案：
桑根酮C在制备作为桑根酮C为脊椎动物孤独激酶抑制(VLK)剂药物中的应用，所述桑根酮C的化学结构式为：
桑根酮C在制备治疗或预防血栓形成药物中的应用。
桑根酮C在制备治疗或预防血小板聚集药物中的应用。
进一步地，作为抗血小板聚集药物应用时，所述桑根酮C在体系中的终浓度为10-100μM。
进一步地，作为抗血栓形成药物应用时，所述桑根酮C在体系中的终浓度为10-60mg/kg。
本发明提出所述桑根酮C抑制血栓形成在制备治疗和/或预防血栓形成的药物中的用途。
所述的应用，其特征在于，所述桑根酮C与药学可接受的辅料形成制剂。
所述的应用，其特征在于，桑根酮C的剂型为口服给药剂型、经皮给药剂型、吸入剂、注射剂。
所述的应用，其特征在于，所述口服给药剂型为片剂、胶囊剂、丸剂或乳剂。本发明的VLK小分子抑制剂具有抗血栓活性，可打破目前没有VLK抑制剂应用于抗血小板聚集、抗血栓形成的空白。
本发明具有以下优点和有益效果：
本发明涉及的桑根酮C首次发现其为VLK抑制剂，可显著抑制凝血酶和胶原诱导的鼠血小板聚集，而具有抗血小板聚集活性，且抑制作用呈浓度依赖性。
根据现有技术可知，抗血栓药物主要包括抗凝药物、抗血小板药物及纤溶药物，是预防、治疗血栓性疾病的主要药物，如阿司匹林，其不良反应为出血现象，如皮下出血、消化道出血、颅内出血，可引起致死或致残等，故对于脑梗等患者，抗血栓药物不能长期服用，可能导致病情加重。因此寻找不发生出血现象同时抗血栓形成的药物一直是本领域需要解决的技术难题。而本发明发现桑根酮C具有抗血栓活性，可有效抑制FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓形成和角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓形成，同时并没有明显的出血风险。
因此，本发明为血小板过度活化和/或防治血栓性疾病的新型药物研发提供一种新思路和研究基础。
附图说明
图1是实施例1中桑根酮C抑制凝血酶诱导的鼠血小板聚集的结果示意图；
图2是实施例1中桑根酮C抑制胶原诱导的鼠血小板聚集的结果示意图；
图3是实施例2中桑根酮C抑制角叉菜胶诱导小鼠尾部血栓形成及血栓长度的测量图；
图4是实施例2中桑根酮C抑制角叉菜胶诱导小鼠尾部血栓形成及血栓长度的统计图；
图5是实施例3中桑根酮C抑制FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓形成及血流截止时间观测结果；
图6是实施例3中桑根酮C抑制FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓形成及血流截止时间统计结果；
图7是实施例3中桑根酮C抑制FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓形成及血流流速统计结果；
图8是实施例4中桑根酮C对对小鼠断尾实验出血时间的统计结果；
图9是实施例5中不同浓度的桑根酮C对VLK的抑制活性的结果示意图。
具体实施方式
桑根酮C购自麦克林，货号为S916374。
实施例1桑根酮C对凝血酶和胶原诱导的鼠血小板聚集影响
实验方法：抽取大鼠腹主动脉血，以枸橼酸钠为抗凝剂按1：9比例抗凝大鼠动脉血。室温800rpm离心15min收集上层的富血小板血浆(PRP)，再次室温800rpm离心15min收集上层的富血小板血浆(PRP)，合并两次富血小板血浆，剩余血浆用室温3000rpm离心10min，收集上层的贫血小板血浆(PPP)。将合并后的PRP再次室温800rpm离心10min，尽可能除去残余白细胞和红细胞。用血小板计数仪计数PRP血小板数，用PPP调整PRP的血小板数约在2×108/mL。
实验前30分钟打开血小板聚集仪，使血小板聚集仪预热至37℃后，先用双蒸水对几个通道进行光路检测。取320μl PRP加入聚集管，分别加入终浓度为10μM、33μM、100μM的桑根酮C，在37℃条件下搅拌转速600rpm孵育10min。用PPP进行仪器调零调整基线，待基线保持稳定后加入激动剂终浓度为25μg/mL的胶原或5U/ml的凝血酶，检测血小板的聚集。血小板聚集程度由血小板聚集仪记录，记录时间为5-10min，并记录聚集过程中血小板的最大聚集度(MA)。
实验结果：如图1、图2所示，10μM、33μM、100μM的桑根酮C在大鼠血小板与对照组相比，可抑制凝血酶及胶原诱导的血小板聚集，且抑制作用呈浓度依赖性。
实施例2桑根酮C抑制角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓形成
实验方法：角叉菜胶诱导血栓模型实验。受试动物为ICR雄鼠，实验前分笼饲养与中国药科大学动物中心清洁级动物实验内。将受试小鼠分为模型组，阿司匹林组，本发明所述化合物高中低剂量等5组，每组8只。给药剂量分别为模型组为含5％DMSO的食用油，阿司匹林组为60mg/kg，所述化合物高中低剂量分别为60mg/kg,20mg/kg,6mg/kg,所用化合物用DMSO溶解，食用油稀释配成含有5％DMSO的乳剂。给药时间为提前给药，给药方式为灌胃，灌胃1小时后腹腔注射50mg/kg的角叉菜胶溶液，将小鼠放置于15℃环境下低温饲养24小时。造模成功后，测量小鼠尾部的血栓长度。测定值是用每组独立实验的平均值±平均值的标准误差表示。组间分析采用单因素方差分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
实验结果：本发明所述化合物可以抑制角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓的形成。其中,如图3、图4所示,模型组平均血栓长度为6.98±0.14cm，表明角叉菜胶诱导的小鼠尾部血栓模型构建成功。阳性药阿司匹林组平均血栓长度为3.49±0.31cm。本发明所述化合物高中低剂量组平均血栓长度分别为3.86±0.17cm，4.4±0.46cm，4.91±0.51cm。与模型组相比，所述化合物可以明显减少血栓的长度，表明所述化合物具有抑制血栓形成的效果，并且具有明显的剂量依赖性。
实施例3桑根酮C抑制FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓形成
实验方法：FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓模型实验。受试动物为ICR雄鼠，实验前分笼饲养与中国药科大学动物中心清洁级动物实验内。将受试小鼠分为模型组，阿司匹林组，本发明所述化合物高中低剂量等5组，每组6只。给药剂量分别为模型组为含5％DMSO的食用油，阿司匹林组为60mg/kg，所述化合物高中低剂量分别为60mg/kg,20mg/kg,6mg/kg,所用化合物用DMSO溶解，食用油稀释配成含有5％DMSO的乳剂。给药时间为提前给药，给药方式为灌胃，灌胃1小时后造模。造模方法为，用10％的水合氯醛麻醉受试小鼠，用灭菌器材沿颈中线纵行切开小鼠颈部皮肤，手术弯镊分离肌肉组织，暴露气管，分离出侧颈动脉约3cm，用塑胶薄膜将颈动脉与周围组织分离，用于保护周围血管组织，将吸有7.5％FeCl3溶液的小滤纸片紧贴颈动脉，敷纸片2min后，在moorFLPI-2激光散斑血流成像仪下对血管进行成像。每分钟拍摄一张血管成像图，每只鼠拍摄三十分钟后进行处死，用mFLPI2软件对每分钟的血流量进行分析，同时统计血流消失的时间，使用GraphPad Prism 6.0软件分析原始数据。测定值是用每组独立实验的平均值±平均值的标准误差表示。组间分析采用单因素方差分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
实验结果：所述化合物可以抑制FeCl3诱导小鼠颈动脉血栓形成。如图5、图6所示，模型组血流消失平均时间为6.17±0.7min，阳性药阿司匹林组血流消失平均时间为22.67±1.23min，所述化合物高中低剂量组血流消失平均时间分别为18±1.71min，11.83±0.6min，6.67±0.56min。与模型组相比，阳性药和所述化合物可以显著延长血流消失的时间，所述化合物具有明显的剂量依赖性。如图7所示，与模型组相比，所述化合物显著降低了血流量减少速率。
实施例4桑根酮C没有明显的出血风险。
实验方法：断尾实验。受试动物为ICR雄鼠，实验前分笼饲养与中国药科大学动物中心清洁级动物实验内。将受试小鼠分为模型组，阿司匹林组，本发明所述化合物高中低剂量等5组，每组6只。给药剂量分别为模型组为含5％DMSO的食用油，阿司匹林组为60mg/kg，所述化合物高中低剂量分别为
60mg/kg,20mg/kg,6mg/kg,所用化合物用DMSO溶解，食用油稀释配成含有5％DMSO的乳剂。给药时间为提前给药，给药方式为灌胃。给药后1小时，将小鼠放置与固定器上，防止其尾部乱动，准备装有生理盐水的培养皿，将小鼠尾尖2mm处进行断尾处理，将断尾处放置于培养皿中，从有血液流出开始计时，直至停止血流，统计时间，用GraphPad Prism 6.0软件分析原始数据。测定值是用每组独立实验的平均值±平均值的标准误差表示。组间分析采用单因素方差分析，p<0.05被认为具有统计学意义。
实验结果：本发明所述化合物没有明显的出血风险。如图8所示，模型组小鼠尾部平均出血时间为93±10.29s，阿司匹林组为256±31.64s，本发明所述化合物高中低剂量组平均出血时间分别107±10.15s，100±6.95s，97.5±7.16s。与模型组相比，阿司匹林具有明显的出血风险，而所述化合物组出血时间与模型组没有显著性差异，说明所述化合物对小鼠的凝血功能没有影响，没有明显的出血风险。
实施例5桑根酮C为脊椎动物孤独激酶抑制剂。
实验方法：取5μL的3.75μM纯化VLK蛋白，加入1μL的用Tris-HCL PH＝7缓冲溶液梯度稀释的桑根酮C，最高浓度为1mM，吹打混匀，置于室温(25℃)孵育1h。加入2μL的1.44mM反应底物和2μL的17.88μMATP，充分混匀，37℃反应10min。加入同体系的检测试剂，充分混匀，室温(25℃)反应10min，测定其化学发光强度。抑制率(％)计算公式如下：抑制率(％)＝[1-(RLU[背景组]-RLU[实验组])/(RLU[对照组]-RLU[模型组])]×100％。
实验结果：本发明所述化合物剂量依赖性抑制脊椎动物孤独激酶活性，其半数抑制率为7.7μM。如图9所示，本发明所述化合物可以抑制VLK活性。
Claims (6)
1.桑根酮C在制备作为桑根酮C为脊椎动物孤独激酶抑制剂药物中的应用，所述桑根酮C的化学结构式为：
2.桑根酮C在制备治疗或预防血栓形成药物中的应用。
3.桑根酮C在制备治疗或预防血小板聚集药物中的应用。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的应用，其特征在于，所述桑根酮C与药学可接受的辅料形成制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，桑根酮C的剂型为口服给药剂型、经皮给药剂型、吸入剂、注射剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述口服给药剂型为片剂、胶囊剂、丸剂或乳剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410141367.9A CN117752649A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410141367.9A CN117752649A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117752649A true CN117752649A (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=90320456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410141367.9A Pending CN117752649A (zh) | 2024-02-01 | 2024-02-01 | 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117752649A (zh) |
-
2024
- 2024-02-01 CN CN202410141367.9A patent/CN117752649A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107898782B (zh) | 一种银杏二萜内酯组合物 | |
| EP0612733B1 (en) | Use of 5-amino-Phthaloylhydrazide as Anti-Hypoxic and defensive Agent | |
| JPH0114206B2 (zh) | ||
| CN116832052A (zh) | CpG ODN 1826核酸在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用 | |
| CN117752649A (zh) | 桑根酮c在制备抗血小板聚集、抗血栓形成药物中的应用 | |
| CN110787163B (zh) | 一种用于神经保护和促进神经再生的药物组合物及其制剂 | |
| De Klobusitzky | Animal venoms in therapy | |
| CN102836152B (zh) | 酸浆苦素b在制备治疗和/或预防血吸虫病药物中的应用 | |
| CN108640979B (zh) | 一种抗凝多肽th16及其应用 | |
| US20080050426A1 (en) | Method For Preparing Extract From Wild Ginseng Showing Anticancer Activity And The Composition Comprising The Same | |
| CN117298086B (zh) | 索法酮在制备预防和/或治疗nlrp3炎性小体介导的疾病的药物中的应用 | |
| CN106822090B (zh) | 3,4,7-三羟基异黄酮或3-甲氧基大豆素在制备抑制血小板聚集和血栓药物中的应用 | |
| RU2806093C1 (ru) | Применение икаритина для получения лекарственных средств | |
| TW200423954A (en) | Compositions containing an active fraction isolated from tannins and methods of use | |
| CN114949105B (zh) | 一种用于防治因放化疗导致口腔黏膜炎的药物牙膏 | |
| CN117137897B (zh) | 索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用 | |
| CN117298095B (zh) | 野马追倍半萜内酯类化合物在制备用于治疗/预防nlrp3炎性小体介导疾病药物的应用 | |
| WO2023075361A1 (ko) | 크산틴 유도체를 유효성분으로 포함하는 죽상동맥경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP4205734A1 (en) | Application of ?-asarone in preparation of medicine for preventing or treating hemorrhagic stroke | |
| US20230103858A1 (en) | Medical use of icaritin | |
| CN115721667A (zh) | 三七总皂苷和乙酰天麻素在肌萎缩侧索硬化症中的应用 | |
| WO2008095429A1 (fr) | Glycoprotéine destinée au traitement de maladies pulmonaires obstructives chroniques | |
| CN117653730A (zh) | 二甲基丁酰基肉碱抑制剂在制备抗血栓药物中的应用 | |
| CN116270592A (zh) | 一种新型抑制外泌体释放的药物及其用途 | |
| CN105535005A (zh) | 桔梗皂苷d在制备用于防治肺动脉高压药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |